Transportadores de glucosa y ejercicio

fsico.
Dra. Patricia S. Minuchin
Resumen:
La informacin cientfica disponible acerca de la regulacin de la entrada de glucosa
a la clula muscular es amplia y ha crecido exponencialmente en los ltimos aos
debido a las nuevas tcnicas de estudio. Hasta hace poco tiempo, se pensaba que este
mecanismo dependa exclusivamente de la insulina y su receptor en la
membrana. Hoy se sabe que el ejercicio puede estimular el transporte de glucosa
hacia el interior de la clula muscular por una cascada de activacin diferente que el de
la insulina, y sin su presencia (durante el ejercicio y por un determinado tiempo
postejercicio). Esto es sumamente importante, no slo a tener en cuenta como recurso
teraputico para las personas que padecen diabetes, sino tambin para los deportistas
que dependen de sus reservas de glucgeno muscular para posponer la fatiga.
Qumica y clasificacin de los transportadores de glucosa:
Los Gluts son una familia de protenas con una secuencia determinada, codificada
por diferentes genes. Todos los Gluts tienen una estructura en comn de 12 zonas
hidrfobas que permanecen en contacto con una membrana (citoplasmtica o del
Sistema retculo endoplasmtico) de las clulas, mientras que las terminaciones amino
en un extremo y carboxi en otro extremo son intracitoplasmticas. Se han identificado
12 Gluts. Se numeran segn su orden de descubrimiento. El primero (Glut1), se
identific en 1985. Algunos se ubican en todas las clulas, mientras que otros slo en
algunos tejidos u rganos. Los ms relacionados con el ejercicio son el Glut1 y Glut4.
GLUT1:
Se encuentra en todas las clulas . Tienen una elevada afinidad por la glucosa,
aunque tambin por la galactosa. Su funcin principal sera la de mantener la glucosa
basal en la clula y posibilitar la entrada de glucosa en reposo. No aumenta en el
msculo con el entrenamiento, ni consumiendo carbohidratos durante y posterior al
entrenamiento. Tampoco lo aumenta el ayuno. Aumentan su expresin en las
hipoglucemias por lo que tratara de proteger al cerebro de las mismas (se encuentra
disminuido en algunas epilepsias refractarias al tratamiento en nios con glucemias
normales pero reduccin de la glucosa cerebroespinal). El glut1 y glut2 se han hallado
en cerebros de fetos de 10 a 21 semanas (etapas tempranas del desarrollo) con lo que
se sugiere que interviene en el desarrollo del SNC (10).
La insulina estimula el Glut4 que se halla en tbulos transversos para que se dirijan
a la membrana celular y as captar glucosa (2). Sin embargo, no parecera alterar la
posicin o distribucin de los Glut1 ya presentes en el sarcolema. La glucosa, una vez
dentro del msculo, se queda para unirse a un fosfato, y luego, depositarse como
glucgeno.
Otro estudio demuestra que el Glut1 aumenta tras 31 das (no antes ) de ejercicio
aerbico (2 hs, al 60% del Vo2 mximo) a diferencia del Glut4 que, como veremos
mas adelante, aumenta en slo 5 das (53).
GLUT4:

Se expresa en tejido adiposo y en el msculo (cardaco y esqueltico).

Estara relacionado a la incorporacin de glucosa mediada por insulina, que afecta
los tbulos transversos en la fibra muscular, pero muchos estudios prueban que existe
un mecanismo no insulino dependiente, como veremos ms adelante.
El Glut4 est presente en vesculas intracitoplasmticas. Ante la ingesta de
alimentos se dirigen a la membrana celular donde se fusionan ,quedando expuesto al
medio extracelular y capturando la glucosa. Esto ocurre por la fosforilacin de la
tirosina presente en la subunidad beta del receptor insulnico lo cual sera la seal que
la insulina unida al receptor provoca para que el Glut4 capte glucosa , pero est
probado que con el ejercicio la seal sera otra (47).
El ejercicio aumenta la expresin de glut4 permitiendo este mecanismo de traslacin
hacia la membrana celular y aumentando la captacin de glucosa an sin insulina (2).
El msculo denervado tiene menor concentracin de Glut4, lo que sugiere una
relacin directa del Glut4 con la actividad neuromuscular.
La estimulacin elctrica de stos msculos denervados (10 Hz, 8 hs/d por 20 das)
aumentan su contenido de Glut4 y tambin de la citrato sintetasa . La estimulacin por
30-40 das no aumenta ms los Glut4 pero s contina aumentando la citrato sintetasa.
A los 60-90 das se encuentra el plateau de la citrato sintetasa. Esto sugiere que el
Glut4 y la citrato sintetasa aumentan con la actividad neuromuscular, aunque su vida
media sea diferente (17).
Algunos estudios recientes demuestran que el ejercicio aumenta la transcripcin
gentica del Glut4 dependiente de la concentracin de energa intracelular y la
concentracin de calcio (31). Sera la disminucin en la concentracin de ATP
intramuscular inducida por el ejercicio, lo que estimula el aumento de Glut4 y de la
enzima Citrato sintetasa (enzima que transforma la Acetyl CoA en citrato, precursor de
cidos grasos en el ciclo de Krebs). Ciertos cidos grasos no esterificados tambin
inhiben a la citrato sintetasa (12).
El ejercicio a travs del AMP, activado por la proten kinasa trasladara a los Glut4 a
la membrana (32). La AMPK (AMP kinasa, isoforma alfa 2 ) aumenta entonces la
traslocacin del Glut4 y aumenta tambin la oxidacin de cidos grasos (57).
Tambin el ejercicio mejora la distribucin de las vesculas reclutndolas en la
superficie celular. En la DBT tipo 2 estara fallando este mecanismo de traslocacin .No
la cantidad de glut4 muscular, sino su mecanismo (la transduccin de la insulina con su
receptor estara dependiente del sustrato 1-fosfatidil-inositol 3-kinasa que s estara
alterado en la DMNID (26)(29). Tambin se hallaron anomalas genticas en la
expresin del Glut4 del tejido adiposo, pero el ejercicio fsico modifica la proten kinasa
asociada al aumento de la transcripcin del Glut4 en el tejido muscular(27).
Se han hecho estudios de lo que sucede con la clula adiposa ante el ejercicio en
ratas, y se lleg a la conclusin que el ejercicio aumenta la traslacin
insulinodependiente del Glut4 en la clula adiposa, (aunque el tamao del adipocito
disminuye por uso de su reserva de sustrato) (45).
En adipositos se ha encontrado que los AGL reducen la expresin gentica del Glut4
(56). Quizs este sea el mecanismo por el cual ante la presencia de AGL , disminuye la
captacin de glucosa a nivel celular (a travs de inhibir a su transportador pero por su
mecanismo insulino dependiente). Un estudio demuestra que el lactato disminuye la
utilizacin de la glucosa en fibras tipoI (pero no en las tipo II). Y se hall una
disminucin correlativa de Glut4 RNAm. O sea que acta a nivel gnico. El lactato
tambin aument la PDH (piruvato dehidrogenasa) y su RNAm tambin. O sea, que el
lactato declinara la utilizacin de glucosa a travs de su transportador, sin embargo,
aumenta el glucgeno muscular. No se sabe an si por accin directa sobre la
hexoquinasa o por aumento de la gluconeognesis heptica (56).
Algunos estados patolgicos como la diabetes y la obesidad que cursan con
hiperlactacidemia crnica, podran ser una causa fisiopatolgica mas de la insulino

resistencia (56).
Aparentemente, el ayuno postejercicio aumenta el RNAm del Glut4, pero es la
disponibilidad de glucosa la que aumenta la expresin de Glut4 en la membrana. Los
dos mecanismos regularan la captacin muscular de glucosa y protegeran al msculo
contra la hipoglucemia postejercicio (11)Las fibras lentas poseen una mayor respuesta
de deplecin ante ejercicios aerbicos, y una mayor replecin post ejercicio. Esta
ltima respuesta se ve aumentada con la suplementacin con carbohidratos durante y
post ejercicio.
Y es proporcional a la concentracin de glut4 (en ambas fibras). Sin embargo, la
suplementacin con carbohidratos parece disminuir el RNAm, por lo que el aumento del
gut4 y del glucgeno muscular cuando se suplementa, estara determinado por un
mecanismo insulino dependiente que optimiza la traslocacin del RNAm. Se deduce
que el aumento de Glut4 tiene dos controles:
1)Pretraslacin (dependiente del RNAm ) que se estimula con el ejercicio, pero no con
el ayuno o la suplementacin con carbohidratos sola.
2) Traslacional: la suplementacin optimiza la traslacin del Glut4 solo con el ejercicio
(a pesar de disminuir el RNAm) comparado con el ejercitado en ayunas (20).
Los patrones de resntesis de glucgeno muscular postejercicio tienen 2 fases.
La primera fase rpida es insulino-independiente, (es la primera hora post-ejercicio)
sta es seguida por una fase ms lenta insulino-dependiente.
Por otro lado parecera que el aumento de glucgeno muscular, autolimita su
sntesis, como un mecanismo de autorregulacin que protegera al msculo de la
hipercompensacin contra niveles dainos para la misma fibra muscular. Los
mecanismos ntimos an se desconocen, pues la actividad de sntesis de glucgeno
disminuye (si el glucgeno muscular est aumentado), aunque aumente el Glut4 y la
hexoquinasa postejercicio. Posiblemente tenga que ver con la disminucin de la
sensibilidad a la insulina (6) con las molculas de proglucgeno (75%) mas utilizable
y las de macroglucgeno (25%), menos utilizables y ms unidas a las vesculas de
Glut4 (hiptesis de Adam, Tarnopolski,98). Y no existiran diferencias entre sexo
masculino y femenino en la proporcin de pro y macroglucgeno (s en la cantidad
total de glucgeno que es menor en la mujer slo por menor ingesta calrica) (54).
Sin embargo recin se prob la corta vida media del glut4 con el trabajo de Helen
Host, John Holloszi y col. (19) Ellos entrenaron 2 grupos, uno por 5 das y otro por 5
semanas. (6 hs por da = dos veces 3 hs separadas por 45 minutos de descanso) y los
compararon con controles no entrenados.
El glut4 aument un 90% (inesperadamente ms que en los trabajos anteriores), la
citrato sintetasa un 23%, y la hexoquinasa un 28% en los que entrenaron por 5 das
(respecto de los controles) y valores similares a los que se entren 5 semanas
(aument 2,5 veces la glut4). Se midi el glut4 por anticuerpos monoclonales y luego
por densitometra .
Pero 40 hs post ejercicio los valores de glut4 ya eran similares a los del grupo
control, tanto en los que entrenaron 5 das como 5 semanas. La hexoquinasa y la
citrato sintetasa a las 40 hs an estaban aumentadas. Esto significa que la vida media
del glut4 oscila de 8-10 hs, a diferencia de la vida media de la citrato sintetasa que es
de 7 das.
El ejercicio aumenta el glut4 por corto tiempo, y aumenta la sensibilidad a la
insulina por ms tiempo, lo que aumenta el glucgeno muscular an cuando los glut4
descendieron a niveles de reposo. Esta sensibilidad se revierte proporcionalmente a la
supercompensacin de glucgeno, producida al ingerir carbohidratos durante y
postejercicio) por mecanismos ntimos an no muy estudiados.
Conclusiones:
El estmulo elctrico aumenta el glut4

La fase temprana post-ejercicio: es independiente de la insulina (aumenta el RNAm

del glut4 y su sntesis)
La insulina estimula glut4 especialmente en la fase tarda (5 a 24 hs postejercicio)
La suplementacin con carbohidratos durante y postejercicio aumenta los niveles de
glucgeno muscular (aunque disminuye el RNAm del glut4).
Cuando el glucgeno muscular es muy alto, su sntesis no aumenta postejercicio
aunque aumente el Glut4 y la hexoquinasa, posiblemente por aumento de la
sensibilidad a la insulina
El glut4 tiene una vida media breve (importante la ejercitacin diaria para DBT II)
El ejercicio reduce la posibilidad de desarrollar DBT II (39)
La creatina ayuda a que el Glut4 no disminuya a causa de una inmovilizacin y se
recupere mas rpidamente el glucgeno muscular tras 3 semanas de rehabilitacin.
Futuras direcciones:
Durante mucho tiempo se ha tratado de saber cules son los mecanismos que
regulan la captacin de glucosa por la clula muscular. Hoy en da se sabe que las
seales celulares son muchas y an no se conocen todas, pero la insulina no es la
nica seal que permite la entrada de glucosa , como se pensaba antiguamente. El
ejercicio , por mecanismos de cascada de activacin diferentes produce un aumento en
su transportador de membrana.
Esto debe ser utilizado no slo para tratar a personas con diabetes, sino para saber
qu, cunto y cundo es el momento de ingerir alimentos ricos en carbohidratos,
mejorando as la carga de glucgeno muscular y posponiendo la fatiga.
Si bien sabemos que estadsticamente los partidos se ganan en los segundos
tiempos; una de las respuestas posibles es que aquellos deportistas que estn menos
agotados podrn realizar tcnicamente lo mismo en los segundos tiempos de lo que
realizaron los primeros 45 minutos. Por lo que aquellos que optimicen sus reservas
glucognicas junto a una preparacin fsica adecuada (periodizacin de la nutricin
junto con el entrenamiento) tendrn mas chance de convertir mas goles. La nutricin,
muchas veces hace la diferencia.
(1) Dr. G. Waeber Dr. G. Waeber Transportadores de glucosa Diabetographia 2000; 26: 2-5
(2) A.Zorzano y col Insuline-induced redistribution of glut4 glucose carriers in the muscle fiber Diabetes 45 (suppl.1):S70-81,1996
(3) K. Rett y col Insulin-induced transporter translocation in cardiac muscle Tissue is mimicked by bradykinin Diabetes 45 (suppl 1):
S66-S99,1996
(4) P. Hespel y col Significance of insulin for glucose metabolism in skeletal muscle during contractions Diabetes 45 (supl.1): S99S104, 1996
(5) H. Wan et al. Intracerebroventricular administration of antisense oligodeoxynucleotide against glut2 transporter mRNA reduces
food intake, body weight change and glucoprivic feeding response in rats. The Journal of Nutrition Vol. 128 No. 2 February 1998, pp
287-291
(6) Hollosky J., Host H. et al glycogen supercompensation mask the effect of a training-induced increase in glut4 on muscle glucose
transport J. Apll. Physiol. 85 (1):133-138,1988.
(7) Burnham. R. et al Funcional electrical stimulation exercise increases GLUT1 and GLUT4 in paralyzed skeletal muscle
Metabolism. 1999 nov; 48(11): 1409-13
(8) Schwaiger M. et al Myocardial glucose transporter GLUT1: traslocation induced by insulin and isquemia J-Mol-Cell-Cardiol. 1999
jul; 31(7): 1337-44
(9) Ismail-Beigi et al Regulation of glucose transport by hipoxia AM. J. Kidney Dis,1999 jul; 34(1): 189-202
(10) Reinicke K. et al Expression of the hexose transporters Glut1 and Glut2 during the early development of the human brain Brainres. 1999 apr 3; 824(1): 97-104
(11) Kuo CH, Ivy et al. Effect of carbohydrate supplementatio on post exercise GLUT4 protein expression in skeletal muscle J Appl
Physiol 1999 dec, 87(6) : 2290-5
(12) Ivy JL et al. Attenuating the decline in ATP arrests the exercise training induced increases in muscle Glut4 protein and citrate
synthase activityActa Physiol Scand 1999 Jan: 165(1): 71-9
(13) Ivy JL , Kuo CH Regulation of Glut4 protein and glycogen synthase during muscle glycogen synthesis after exercise Acta
Physiol Scand 1998 Mar; 162(3): 295-304
(14) Ivy JL et al. Exercise training reverses insulin resistance in muscle by enhanced recruitment of GLUT-4 to the cell surface. Am
J Physiol 1997 May; 272 (5 Pt 1): E864-9.
(15) Ivy et al Fiber type-specific effects of clenbuterol and exercise training on insulin-resistant muscle J Appl Physiol 1995 Jul;79
*1): 163-7.
(16) Ivy et al Glucose uptake an GLUT-4 protein distribution in skeletal muscle of the obese Zucker rat. Am J Physiol 1994 Jul; 267
(1 Pt 2): R236-43.
(17) Ivy JL et al Effect of chronic electrical stimulation on glut4 protein content in fast twitch muscleAm J Physiol 1993 Apr; 264 (4

PT2) : R 816-9
(18) Nakatami et al Effect of endurance exercise training on muscle glycogen supercompensation in ratsJ. Appl. Physiol. 82:711715, 1997
(19) H. Host, Hollosky et al Rapid reversal of adaptative increases in muscle Glut4 and glucose transport capacity after training
cessationJ. Apll. Phisiol. 84(3): 798-802,1998
(20) kuo,Ivy et al. Efect of carbohydrate supplementation on postexercise GLUT-4 protein expression in skeletal muscleJ. Appl.
Physiol. 87(6):2290-2295,1999
(21) Ho Y, Yang, De Vivo Methylxantines potentiate Glut1, haploinsuficiency in vitroPediatr.Res 50(2):254-60, Ag. 2001
(22) Gaster M et al Glucose transporters expression in human skeletal muscle fiber Am. J. Physiol. Endoc. Metab. 279(3):E52938,sept.2000.
(23) Stephenson K, Haspel H et al nhibition of glucose transport and direct interactionsBiochem. Pharmac. 60(5):651-9, sept 2000.
(24) Scholtka B et al. cute increase stimulated by PGE2 in glucose absorptionInternat. Journal of Gastroen. And hepatology
44(4):490-6 Ap,1999
(25) Daugaard J. Ritcher E. relationship between muscle fibre composition, Glut4 and exercise training: possible consequences in
NIDDMActa Physiol Scan, 171(3):267-76, mar 2001
(26) Ryder J et al Intracellular mechanisms underlying increases in glucose uptake in response to insulin or exercise in skeletal
muscleActa-Physiol-Scand, 171(3):249-57, Mar 2001
(27) Gautier J., Mauvais-Jarvis F. Physical exercise and insulinosensibilite Diabetes-Metab 27(2-2):255-60 Apr 2001
(28) Kawanaka K, Notle L, Han D, Hansen P, Holloszy J Mechanisms underlyin impaired Glut4 traslocation in glycogen
supercompensated muscles of exercised ratsAm. J. Physiol.Endocrin-Metab 279(6):E1311-8, Dec 2000
(29) Ryder J, Gilbert L, Zierath J Skeletal muscle and insuline sensitivity: pathophysiological alterations Front Biosci, 1(6): D154-63,
feb 2001
(30) Musi N et al AMP activated proten kinasa (AMPK) is activated in muscle of subjects with type 2 diabetes during exercise
Diabetes 50(5):921-7 may2001
(31) Mac Lean, P. et al Muscle glucose transporter (GLUT4) gene expression during exercise Exerc-Sport-Science-Rev 28(4):14852 Oct 2000
(32) Goodyear,L AMP-activated protein kinase: a critical signaling intermediary for exercise-stimulated glucose transport? ExercSport-Science-Rev 28(3): 113-6; Jul 2000
(33) Jonsdottir,I et al Muscle contractions induce interleukin-6-mRNA production in rat skeletal muscles J- Physiol 528:1157-63,
2000 oct.
(34) Derave W. Et al Muscle glycogen content affects insulin stimulated glucose transport and PKB activity Am J Physiol.
Endoc.Metab 279(5):E947-55 2000 Nov
(35) Gaster et al Induction Glut1 protein in adult human skeletal muscle fibers Am J Physiol. Endoc.Metab 279(5): E1191-5, 2000
Nov
(36) Greiwe,J, Holloszy J, SemenkovichC. Exercise induces lipoprotein lipase and Glut4 protein in muscle independent of
adrenergic receptor signaling J Appl Physiol 89(1): 176-81, Jul 2000
(37) Taguchi T et al Involvement of bradykinin in acute exercise induced increase of glucose uptake and Glut4 translocation in
skeletal muscle: studies in normal and diabetic humans and rats Metabolism 49(7): 920-30, Jul 2000
(38) Kim, C. Et al ffects of high-fat diet and exercise training on intracellular glucose metabolism in rats Am J Physiol. Endoc.Metab
278(6): E977-84, 2000 Jun
(39) JAMA Vol 282(15):1433-39, 1999)
(40) Hargraves et al. Effects of exercise on Glut4 and glycogenin gene expression in human skeletal muscle J Appl Physiol
88(2):794-6, Feb 2000
(41) Young, L et al Regulation of myicardial glucose uptake and transport durin ischemia and energetic stressAm. J. Cardiol
83(12):25H-30H; 1999 Jun
(42) Goodyear et al Exercise and insulin cause Glut4 translocation in human skeletal muscle Am J. Physiol 277(4-1): E733-41; Oct
1999
(43) Cox J et al ffect of aging on response to exercise training in humans: skeletal muscle Glut4 and insulin sensitivity J Appl
Physiol 86(6):2019-25; 1999 jun
(44) Kennedy J et al Acute exercise induces Glut4 translocation in skeletal muscle of normal human subjects and subjets with type 2
diabetes Diabetes48 (5):1192-7;1999 May
(45) Ferrara C et al Short term exercise enhances insulin stimulated Glut4 translocation and glucose transport in adipose cells J
Appl Physiol. 85 (6):2106-11;1998 Dec
(46) Rogers S, Best J et al Identification of a novel glucose transporter like protein Glut12AJP Endoc. Metab 282(3):E733-8;March
2002
(47) Holloszy J et al Increased Glut4 translocation mediates enhanced insulin sensitivity of muscle glucose transport after exercise
J Appl Physiol.85(4):1218-22;1998Oct.
(48) Ruiz M. Diabetes Mellitus2da. Edicin. Edit. Akadia Cap2:25-30 Cap3:47-56;1994
(49) Stuart CH. Et al Glut3 expression in human skeletal muscle AJP Endoc Metab,279(4):E855-861,oct20000
(50) Fisher J., Nolte L et al Activation of AMP kinasa enhances sensitivity of muscle glucose transport to insulinAJP 282(1):E1823,Jan2002
(51) Kristiansen S et al Fructose transport and Glut5 protein in human sarcolemmal vesicles AJP273(3):E543-8;Sep1997
(52) Roberts C et al Exercise stimulated glucose transport in skeletal muscle is nitric oxide dependent AJP273(1):E220-5; Jul 1997
(53) Phillips et al Increments in skeletal muscle Glut1 and Glut4 after endurance training in humans AJP270(3): E456-62; 1996 Mar
(54) Tarnopolski M. Gender differences in carbohidrate loadin are related to energy intake J Appl Physiol 91(1):225-30;Jul 2001
(55) Hayashi T, Wojtaszewki J, Goodyear L Exercise regulation of glucose transport in skeletal muscleAJP 273(6):E1039-51; Dec1
997
(56) Lombardi Ana et al Hyperlactatemia reduces muscle glucose uptake and Glut4 mRNA while increasing PDH gene expression in
ratAJP276(5):E922-29; May 1999
(57) Zhi Ping Chen et al AMPK signaling in contracting human skeletal muscle: acetyl-CoA carboxylase andf NO synthase
phosphorylationAJP279(5):E1202-6;Nov2000
(58) Joost and Thorens The extended Glut family reviewMol Membr Biol18(4):247-56;Oct 2001
(59) B. Op Eijne, et al Effect of oral creatine supplementation on human muscle Glut4 protein content after inmobilizationDiabetes
50:18-23, 2001

(60) Richter E. Kristiansen S et al Sarcolemmal glucose transport and Glut4 transolation during exercise are disminished by
endurance training AJP 274(1):E:89-95, Jan 1998 .