ETIOLOGA DE LA ICTERICIA

La ictericia puede causarla un problema en cualquiera de las tres fases de

produccin de bilirrubina.
Antes de la produccin de bilirrubina, puedes tener lo que se llama ictericia
no conjugada debido al aumento de los niveles de bilirrubina causado por:

La reabsorcin de un hematoma grande (una recoleccin de sangre

coagulada o no coagulada debajo de la piel)

Anemias hemolticas (se destruyen los glbulos y se sacan del

torrente sanguneo antes de que su ciclo de vida haya terminado)

Durante la produccin de bilirrubina, algunas de las causas de la ictericia

son:

Virus:
o

Hepatitis A

Hepatitis Crnica B o C

Infeccin por el virus Epstein-Barr (mononucleosis infecciosa)

Alcohol

Enfermedades autoinmunes

Defectos metablicos genticos raros

Medicamentos:
o

Paracetamol

Penicilina

Anticonceptivo oral

Clorpromacina (Thorazine)

Esteroides estrognicos o anablicos

Despus de que se produce la bilirrubina, la ictericia puede causarla:

Clculos biliares

Inflamacin de la vescula biliar

Cncer de la vescula biliar

Pancreatitis

PRODUCCIN DE BILIRRUBINA
La bilirrubina es el producto de degradacin del grupo hemo de las
hemoprotenas, un tipo de protenas implicadas en trasporte o el
metabolismo del oxgeno (ver figura).

Revisin general del metabolismo de la bilirrubina. La bilirrubina no

conjugada (BNC) formada por la ruptura del grupo hemo de la hemoglobina
y de otras hemoprot enas es transportada reversiblemente en el plasma,
fijada a la albmina y convertida en el hgado en monoglucurnido de
bilirrubina (MGB) y diglucurnido de bilirrubina (DGB), siendo este ltimo la
forma predominante secretada en la bilis. El MGB y el DGB juntos son
responsables de la formacin de menos del 5% de la bilirrubina srica
normal. En pacientes con enfermedad hepatobiliar, el MGB y el DGB se
acumulan en el plasma y aparecen en la orina. Los glucurnidos de
bilirrubina en plasma tambin reaccionan, no enzimticamente, con la

albmina y tal vez con otras protenas sricas, para formar conjugados de
protenas, no presentes en la orina y con una vida media similar a la de la
albmina.
Los adultos sanos producen unos 4 mg de bilirrubina por kilogramo de peso
corporal al da. Entre el 70 y el 90% de la bilirrubina procede de la
hemoglobina de los eritrocitos que son secuestrados y destruidos por las
clulas fagocitaras mononucleares en el sistema reticuloendotelial, sobre
todo en el bazo, el hgado y la mdula sea. El resto deriva
fundamentalmente
del
ciclo
metablico
de
hemoprotenas
no
hemoglobnicas, como mioglobina, citocromo P-450, catalasa y peroxidasa,
principalmente en el hgado. Una fraccin menor es reflejo de la
eritropoyesis ineficaz, que consiste en la destruccin prematura de
eritrocitos de nueva formacin en la mdula sea.
La conversin en dos fases del hemo en bilirrubina comienza con la abertura
de la molcula de hemo en el carbono del puente-a por accin de la enzima
microsmica hemo oxigenasa, proceso que da lugar a la formacin de
cantidades equimolares de monxido de carbono y del tetrapirrol verde
biliverdina. Este pigmento hidrosoluble, no txico, es el principal producto
excretor de hemo en aves, reptiles y anfibios. Sin embargo, la biliverdina no
atraviesa la placenta. En consecuencia, la reduccin de biliverdina a
bilirrubina en mamferos por accin de una segunda enzima, la biliverdina
reductasa, permite su eliminacin transplacentaria del feto a la circulacin
materna. La bilirrubina no conjugada producida en la periferia es
transportada al hgado en el plasma. Debido a su insolubilidad en medios
acuosos, se mantiene en solucin por medio de una unin estrecha, aunque
reversible, a la albmina. Diversos compuestos, entre los que se cuentan
sulfamidas, furosemida y agentes de contraste radiogrfico, desplazan
competitivamente a la bilirrubina de sus sitios de fijacin en la molcula de
albmina, fenmeno que tiene escasa significacin clnica, excepto en el
caso de los recin nacidos, en los que el aumento de la concentracin de
bilirrubina no fijada eleva el riesgo de kernicterus.
Captacin, transporte y eliminacin de bilirrubina en el hgado
La excrecin de bilirrubina en el cuerpo es una funcin destacada del hgado
(ver imagen anterior), donde la microanatoma especializada potencia la
extraccin de compuestos fuertemente fijados a protenas de la circulacin.

La translocacin heptica de bilirrubina de la sangre a la bilis se produce a

travs de 4 pasos diferenciados:
1. Captacin de bilirrubina no conjugada, principalmente un proceso de
transporte facilitado, no del todo tipificado y, en menor medida, por
difusin
2. Fijacin intracelular, sobre todo a determinadas protenas citoslicas de
la familia de la glutatin-S-transferasa
3. Conversin de bilirrubina no conjugada en monoglucurnidos y
diglucurnidos de bilirrubina por una uridina disfosfato (UDP)glucuronosiltransferasa, en una isoforma designada como UGTlAl
codificada por el complejo gnico UGTl
4. Transferencia de los monoglucurnidos y diglucurnidos de bilirrubina a
la bilis, por accin de un transportador dependiente de la adenosina
trifosfato de la membrana canalicular, designado como protena 2
asociada a resistencia a multifrmacos (MPR2), o transportador de anin
orgnico multiespecfico canalicular (MOATc).
El MPR2/MOATc es miembro de la familia gnica MRP, otros integrantes de la
cual bombean fuera de las clulas ciertos tipos de conjugados de frmacos,
as como frmacos anticancerosos no modificados.
La conjugacin de billirrubina no conjugada a monoglucurnidos y
diglucurnidos de bilirrubina es un proceso esencial, que aumenta en gran

medida la solubilidad en agua de la bilirrubina, favoreciendo su eliminacin

del cuerpo y, al mismo tiempo, reduciendo su capacidad para difundirse a
travs de las membranas biolgicas, incluida la hematoenceflica. En
lactantes, la reduccin de la capacidad de conjugacin de la bilirrubina da
lugar a una hiperbilirrubinemia no conjugada (ictericia fisiolgica del recin
nacido). Cuando es grave, esta hiperbilirrubinemia induce toxicidad
irreversible del sistema nervioso central.
La fototerapia mediante exposicin a luz azul convierte la bilirrubina en
fotoismeros hidrosolubles que son fcilmente excretados en la bilis,
protegiendo as al sistema nervioso central de la toxicidad. Los sndromes
de Gilbert y de Crigler-Najjar de tipos 1 y 2 se caracterizan por
hiperbilirrubinemia no conjugada.
En cambio, el sndrome de Dubin-Johnson, que es causado por defectos
heredables del MPR2/MOATc, queda tipificado por una hiperbilirrubinemia
conjugada o mixta.
Bilirrubina en plasma
La concentracin de bilirrubina plasmtica total en adultos normales es de
menos de 1-1,5 mg/dl, en funcin del mtodo de medicin utilizado. Las
tcnicas analticas modernas muestran que el plasma normal contiene
principalmente bilirrubina no conjugada, habiendo slo trazas de formas
conjugadas.
Los laboratorios clnicos suelen cuantificar la bilirrubina plasmtica
mediante una reaccin en la que el pigmento es desacoplado por un
reactivo diazo, como el cido sulfanlico diazitizado, para dar lugar a la
formacin
de
azodipirroles,
fcilmente
cuantificables
por
espectrofotometra. Los conjugados de bilirrubina reaccionan con facilidad
(bilirrubina de reaccin rpidao directa). En cambio, la bilirrubina no
conjugada reacciona lentamente, debido a que el punto de ataque por parte
del reactivo diazo est protegido por un enlace de hidrgeno interno. En
consecuencia, la medicin cuidadosa de la bilirrubina plasmtica total
requiere la adicin de un acelerador, como etanol o urea, para romper el
enlace de hidrgeno interno y garantizar la reaccin completa de toda la
bilirrubina no conjugada. La bilirrubina de reaccin indirecta se calcula
sustrayendo la de reaccin directa de la total.
Aunque los mdicos suelen equiparar la fraccin de reaccin directa de la
bilirrubina con la conjugada y la fraccin indirecta con la no conjugada, ello
no deja de ser una mera aproximacin. Entre el 10 y el 20% de la bilirrubina
del plasma normal da lugar a una reaccin diazo rpida (directa). No
obstante, este porcentaje es un artefacto de la cintica de la reaccin diazo,
en tanto que ms del 95% de la bilirrubina total en el plasma normal es no
conjugada.

En consecuencia, una interpretacin indebida de las fracciones directa e

indirecta como reflejos de la bilirrubina conjugada y no conjugada,
respectivamente, puede dar lugar a errores, en especial en el diagnstico de
la hiperbilirrubinemia hereditaria aislada.
Interpretacin de las mediciones clnicas de la concentracin de
bilirrubina
Para casi cualquier concentracin de bilirrubina total, una fraccin de
reaccin directa de menos del 15% de la bilirrubina total puede considerarse
como no conjugada en su totalidad. Cuando la fraccin de reaccin directa
es mayor del 15%, una simple prueba de orina con tira reactiva para
bilirrubinuria puede aclarar la situacin. La bilirrubina no conjugada no se
excreta por la orina con independencia de la magnitud de su concentracin,
ya que su fijacin a la albmina es demasiado firme para una filtracin
glomerular adecuada y no es secretada por los tbulos. El mecanismo de
transporte canalicular para la excrecin de conjugados de bilirrubina es
especialmente sensible a las lesiones. En consecuencia, en la enfermedad
hepatocelular, al igual que en la obstruccin de los conductos biliares, sea
sta colesttica o mecnica, los conjugados de bilirrubina del interior del
hepatocito o del tracto biliar pueden refluir a la circulacin sangunea y dar
lugar a hiperbilirrubinemia conjugada, mixta o, con menor frecuencia, pura.
La bilirrubina conjugada, que normalmente est escasamente enlazada a la
albmina, es filtrada con facilidad en el glomrulo. Incluso pequeos niveles
de hiperbilirrubinemia conjugada inducen bilirrubinuria, que siempre resulta
ser un hallazgo patolgico. En la hiperbilirrubinemia conjugada prolongada,
parte de la bilirrubina conjugada est enlazada covalentemente con la
albmina, y produce lo que se conoce como fraccin de bilirrubina delta (o).
Aunque la bilirrubina-o da lugar a una reaccin diazo directa, no es filtrable
por el glomrulo y no aparece en la orina, sino que desaparece lentamente
del plasma, con una vida media de entre 14 y 21 das de la albmina a la
que est enlazada. La bilirrubina-0 es responsable de la velocidad, en
ocasiones reducida, a la que la bilirrubinemia conjugada (directa) se va
reduciendo a medida que la hepatitis mejora o que la obstruccin se va
atenuando. Aunque la bilirrubina-0 no es fcil de medir, su presencia puede
deducirse cuando persiste un nivel elevado de bilirrubina directa tras la
remisin de la bilirrubinuria.
Bilirrubina en bilis
La bilis normal contiene una media de menos del 5% de bilirrubina no
conjugada, el 7% de monoconjugados y el 90% de diconjugados de
bilirrubina. La proporcin de monoconjugados aumenta, tanto al
incrementarse la carga de bilirrubina (hemlisis) como al reducirse la
capacidad de conjugacin de la misma (p. ej., en el sndrome de CriglerNajjar tipo 1).

Aspectos posthepticos de la captacin, transporte y eliminacin de

bilirrubina
La bilirrubina no conjugada no suele alcanzar el intestino, excepto en recin
nacidos o, a travs de vas alternativas de tipo patolgico, en presencia de
hiperbilirrubinemia no conjugada grave (p. ej., en el sndrome de
CriglerNajjar tipo 1). En tales circunstancias, la bilirrubina no conjugada es
reabsorbida del intestino, con la consiguiente ampliacin de la
hiperbilirrubinemia.
Tras la secrecin canalicular, la bilirrubina conjugada atraviesa el rbol
biliar, alcanza el duodeno y pasa al tracto gastrointestinal sin ser
reabsorbida ni por la vescula biliar ni por la mucosa intestinal. Aunque parte
de la bilirrubina llega a las heces, la mayor parte de ella es convertida en
urobilingeno y compuestos relacionados por bacterias del leon y el colon,
donde ese urobilingeno es reabsorbido, regresa al hgado a travs de la
circulacin portal, y es reexcretado a la bilis en un proceso de recirculacin
enteroheptica. Cualquier parte de este urobilingeno que no sea captada
por el hgado alcanza la circulacin sistmica, desde la cual es aclarado por
los riones. La excrecin urinaria normal de urobilingeno es de 4 mg/da o
menos. Con la hemlisis, que aumenta la carga de bilirrubina que entra en
el intestino y, en consecuencia, la cantidad de urobilingeno formado y
reabsorbido, o en caso de enfermedad heptica, que reduce la extraccin
heptica de bilirrubina, los niveles plasmticos de urobilingeno aumentan
y, por tanto, es mayor la cantidad del mismo que se excreta en la orina. La
colestasis grave, la obstruccin de conductos biliares o los antibiticos de
amplio espectro, que reducen o eliminan la conversin bacteriana de
bilirrubina en urobilingeno, limitan significativamente la formacin y
excrecin urinaria de urobilingeno.