Revista Mdica Vallejiana.

Universidad Csar Vallejo. Facultad de Medicina.

Canales activados por voltaje y canalopatas.

Ftima Solansh Benites Otiniano.
fati-369@hotmail.com

Resumen

Los canales inicos son molculas proteicas que contienen poros acuosos que
permiten el flujo de iones a travs de las membranas celulares. Son componentes esenciales
en la actividad de todas las clulas. Se pueden clasificar en funcin del tipo de estmulo para su
apertura o cierre en: canales activados por voltaje, canales activados por ligando y canales
mecanosensibles; sin embargo en este ensayo se muestra atencin por los canales activados
por voltaje. En los mamferos determinan importantes procesos como: la excitacin del nervio y
del msculo, la secrecin de hormonas y neurotransmisores, la transduccin sensorial, el
control del equilibrio hdrico y electroltico, la regulacin de la presin sangunea, la proliferacin
celular y los procesos de aprendizaje y memoria. Los genes que codifican para estas protenas
se han clonado, expresado y caracterizado mediante tcnicas de biologa molecular y
electrofisiologa. El concepto recientemente propuesto de canalopata hace referencia a las
alteraciones en la estructura y funcin de los canales inicos que pueden producir una variedad
de enfermedades en muchos tejidos. Este ensayo adems revisa los conceptos bsicos de los
canales inicos activados por voltaje como protenas funcionales y la mayora de las
canalopatas reportadas hasta la fecha y se enfoca de manera particular sobre la Parlisis
Peridica Hipocalcmica.
Palabras clave: Canal inico. Voltaje. Canalopata. Parlisis Peridica Hipocalcmica.

Abstract

The ionic channels are membrane proteins containing aqueous pores that
permit ion flow through cell membranes. They are essential components in the activity of all kind
of cells. They can be classified in function of stimulus necessary to open or shut the channel in:
voltage-gated, ligand-gated and mechanosensitive channels; eventhought this essay shows
atention for voltaje-gated channels. In mammals they play important roles like: nerve and
muscle excitation, hormone and neurotransmitter secretion, sensory transduction, the control of
water and electrolyte balance, regulation of blood pressure, cell proliferation and learning and
memory process. By techniques of molecular biology and electrophysiology the genes that
codify for the ionic channels have been cloned, expressed, and characterized. The recently
proposed concept of channelopathy refers to the alterations in the structure and function of ion
channels that could produce a variety of diseases in many tissues. This work reviews the basic
concepts about voltage-gated ionic channels as functional proteins and the most of the
channelopathies reported at date and focuses in Hypokalemic periodic paralysis.
Key words: Ionic cannel. Voltage. Channelopathy. Hypokalemic periodic paralysis

I.

INTRODUCCIN

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Nuestra capacidad de hacer gimnasia, para percibir un mundo colorido y para procesar el
lenguaje se basa en la rpida comunicacin entre las neuronas. Tal sealizacin, la ms rpida
en nuestro cuerpo, implica mensajes elctricos producidos como canales inicos en las
membranas celulares abiertos o cerrados.
Varios canales inicos median la transduccin sensorial, clculos elctricos, propagacin
sobre largas distancias y transmisin sinptica. Aqu, nos centramos en los canales inicos
operados por voltaje, la familia de canales que incluye los canales de Na+, K + y Ca + de
excitabilidad de nervio y msculo y sus correspondientes canalopatas.
En la metafrica computadora del cerebro, los canales inicos operados por voltaje son como
los mediadores de circuitos lgicos, deteccin, amplificacin y remodelacin de mensajes
elctricos. Nuestra comprensin bsica de estas protenas mantiene el marco y el rigor
establecido hace 50 aos por Hodgkin y Huxley (1952), famosos por obtener nueva
informacin molecular y conocimientos de mtodos de patch-clamp.
El objetivo de este ensayo es profundizar en el conocimiento sobre la estructura y funcin
especficas de los canales inicos activados por voltaje, reconocer su importancia y entender
las canalopatas que genera su alteracin conformacional o funcional.

II.

CONTENIDO

Las caractersticas estructurales de los canales inicos de Na+, Ca+ y K+ que se

muestran en las Fig. 1, pertenecen a esquemas de sus subunidades. Muchos
canales tienen en su secuencia de aminocidos, regiones capaces de ser reguladas
por distintos ligandos, por cambios de presin, temperatura y uno de los ms
conocidos, el voltaje. Algunos canales inicos tienen en su estructura una regin
conocida como regin sensora de voltaje. Esta regin comprende una secuencia de
aminocidos cargados, que tienen la capacidad de sensar un campo elctrico, y as,
cambiar el estado de conformacin de la protena. Aquellos canales que comparten
esta caracterstica se los conoce como canales activados por voltaje.
Es de destacar que esta caracterstica no es lo mismo que la voltaje dependencia,
mencionada anteriormente, en otras palabras, no todos los canales voltaje
dependientes son activados por voltaje. Sin embargo, aquellos canales que son
activados por voltaje, son necesariamente voltaje dependientes (existen voltajes
donde su PO es cero, y otros voltajes a los que su PO es distinto de cero). Ejemplos
de estos canales son, los canales de K+, de Na+ y de Ca2+ involucrados en el
potencial de accin neuronal y muscular.
Los canales activados por voltaje se caracterizan por pasar a una conformacin
abierta una vez que un determinado potencial es impuesto a la membrana, cada
canal tendr su potencial de activacin. Por ejemplo, los canales de Na+ activados
por voltaje, se abren cuando la membrana es despolarizada (cuando alcanza
aproximadamente -60 a -50 mV). De este modo los canales se abren rpidamente.
En la figura 2. Podemos apreciar un esquema sobre los 3 estados del canal de Sodio
en la despolarizacin. Los canales de K+ involucrados en el potencial de accin
tambin se abren a un potencial similar al de los canales de Na+ activados por
voltaje, con la diferencia, de que su cintica de apertura es mucho ms lenta, y por
ello el aumento de la conductancia al K+ se observa cuando el potencial de accin
ya ha avanzado en el tiempo. Estos dan lugar a una repolarizacin de la membrana.
Los canales de Ca2+, que estn involucrados fundamentalmente en el potencial de
accin cardaco, se abren entre -40 a -10 mV (dependiendo del subtipo),
produciendo el enlentecimiento de la repolarizacin, y dando lugar a lo que se
conoce como la fase de meseta.

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Caractersticas estructurales.
Canales de Na+ y Ca+.
Estructuralmente ambas familias de canales constan de 4 dominios, conformadas
por seis dominios transmembranales. Los canales de Na+ y Ca2+ involucrados en
el potencial de accin, estn conformados por 4 zonas llamadas dominios. Cada uno
de estos dominios se forma de 6 segmentos transmembranales (S1 a S6, Fig. 1). La
regin del poro, es decir aquella que da lugar al paso de los iones, se encuentra
comprendida entre los segmentos S5 y S6. El segmento S4 conforma la regin
sensora del potencial, que le confiere la caracterstica de ser activados por voltaje.
Particularmente para el canal de Na+, la secuencia de aminocidos que se
encuentra entre los dominios III y IV, conforma lo que se conoce como la regin de
inactivacin del canal. Esta inactivacin es la caracterstica que permite dividir al
potencial de accin en dos regiones claramente marcadas: el perodo refractario
absoluto y el perodo refractario relativo. Para comprender esto, se debe mencionar
que muchos canales que oscilan entre ms de dos estados conformacionales. Por
ejemplo, el canal de Na+, oscila al menos entre tres estados: abierto, cerrado, e
inactivo. (Fig.2)
Canales de K+
Los canales de K+ involucrados en el potencial de accin, estn conformados por 4
monmeros. Cada uno de estos monmeros est formado a la vez por 6 segmentos
transmembranales (S1 a S6, Fig. 1). La regin del poro se encuentra comprendida
entre los segmentos S5 y S6, al igual que los canales de Na+ activados por voltaje.
El segmento S4 conforma la regin sensora del potencial, que le confiere la
caracterstica de ser activados por voltaje.
Canalopatas de Calcio en el msculo esqueltico.
-Parlisis Peridica Hipocalcmica.
Una bsqueda sistemtica de todo el genoma en los miembros de tres familias
demostr que la enfermedad est relacionada con el cromosoma 1q31-32 y con el
gen que codifica el canal de tipo L de calcio (DHPR) un 1S subunidad que se
encuentra en este regin. La secuenciacin de ADN derivado a partir de biopsias
musculares de pacientes revel tres mutaciones hasta ahora. Dos de estos son
anloga, la prediccin de arginina a histidina sustituciones dentro de las regiones S4
altamente conservadas de repeticiones II y IV (Arg-528-His y Arg-1239-His,
respectivamente); la tercera predice una arginina raro sustitucin de glicina en IVS4
(Arg-Gly-1239). A pesar de que el primer informe sobre la corriente de tipo L en
miotubos de un solo paciente parlisis peridica hipopotasmica que porta la
mutacin R528H y expresar tanto de tipo salvaje y canales mutantes revel una
desviacin a la izquierda en la inactivacin en estado estacionario, estudios
posteriores no pudieron confirman ella. En su lugar, se encontr una disminucin
significativa de la velocidad de activacin y la reduccin leve de la densidad de
corriente usando preparaciones modificados con los miotubos. La expresin del
canal de conejo en una lnea celular fibroblastos mostr una reduccin de la
densidad de corriente para ser el nico efecto detectable del intercambio del
aminocido.
Del mismo modo, la expresin funcional de un msculo esqueltico de conejo de la
subunidad, que porta la mutacin humana, en una lnea celular muscular de ratn
disgenesia (ODM) mostr normal de tipo L y las corrientes de calcio transitorios de

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calcio. La Arg-1239-Su mutacin hasta ahora slo ha sido estudiado en pacientes
miotubos que revelaban la reduccin de tipo L amplitudes de corriente.
Cmo un potencialmente patolgico de tipo L corriente de calcio est relacionado
con ataques hipopotasemia inducida de debilidad muscular? Dado que la actividad
elctrica del msculo, evocada por la estimulacin del nervio, se reduce o incluso
ausente durante los ataques, es ms probable que un fracaso de acoplamiento CE,
una
falta
de

excitacin. No obstante, la, gran membrana despolarizacin hipopotasemia inducida

observada en las fibras musculares cortadas tambin podra reducir la liberacin de
calcio mediante la inactivacin del sarcolema y los canales de sodio t-tubular y
explicara por qu la repolarizacin de la membrana por la activacin de los canales
de potasio sensibles de ATP restaura la fuerza. El hecho de que los pacientes
parlisis peridica hipopotasmica a menudo muestran una desviacin de los
controles normales en la prueba de contractura in vitro para maligna susceptibilidad
a hipertermia tambin podra ser debido a la despolarizacin de fibras. Nuevas
pistas sobre los inicios de los patgenos podran ser descubiertas identificando
causas adicionales subyacentes segn lo sugerido por la heterogeneidad gentica
de la enfermedad.

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Figura 1 Organizacin transmembrana de las subunidades de los canales inicos. Son

ilustradas las estructuras primarias de las subunidades de los canales inicos activados
por voltaje.

Figura 2 Esquema de 3 estados del canal de sodio que se abre rpidamente durante la
despolarizacin y luego se cierra a un rpido estado inactivo del cual se vuelve a abrir
raramente.

III.

CONCLUSIONES

Es fascinante cmo la evolucin ha resuelto el problema de la deteccin de tensin

mediante la localizacin de los aminocidos con carga permanente de la protena
en contacto con el medio conductor penetrar en el ncleo de la protena. Esto
permite que el movimiento de una carga muy grande a travs del campo elctrico,
que se requiere para una tensin muy empinada dependencia, sin la necesidad de
un gran cambio conformacional en la estructura del canal. La informacin obtenida
de la accesibilidad y la fluorescencia etiquetado combinada con la informacin
detallada que se da por electrofisiologa nos ha dado un modelo fsico preliminar de
los cambios en la conformacin que conducen a canalizar apertura. Este tipo de
modelos son todava bastante peligroso, pero sirven como una hiptesis de trabajo
para poner a prueba nuevos resultados de estructura y funcin. Esperamos que en
un futuro prximo, el etiquetado dirigida al sitio de fluorescencia, los estudios
cesibilidad ms acciones y medidas dirigidas al sitio de distancias utilizando
tcnicas de FRET y lRet nos deben proporcionar una imagen ms completa de los
cambios conformacionales que conducen a la activacin. El refinamiento re fi de los
pasos activacin puede venir del estudio de inactivacin, ruido de la corriente como
una funcin de la tensin usando rampas de tensin (87) o mediante el anlisis del
ruido de la corriente inactivadora con los protocolos de impulsos complejos que
aslan pasos particulares de la activacin, o despus de la neutralizacin de los
grupos bsicos implicados en la compuerta. Estos estudios pueden extenderse
hasta el nivel de un solo canal utilizando sondas fluorescentes fl como marcadores
del sensor de movimiento. Esto permitira que la correlacin de las imgenes
individuales, indicado por la luz, con la apertura del canal. Adems, el estudio de las
etiquetas de fluorescencia de localizacin dirigida en las posiciones S2, S3 y S4
segmentos con protocolos seleccionados que pueden aislar los diferentes

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componentes de inactivacin pueden producir las contribuciones de los residuos
individuales de los diferentes pasos de compuerta. Las tcnicas de etiquetado de
fluorescencia y LRET pueden extenderse a sitios internos del canal, lo que permite
la medicin de cambios conformacionales en la cara intracelular de la canal y de
este modo descubrir los detalles del acoplamiento entre el sensor y la puerta. Todas
estas tcnicas en combinacin con la estructura cristalina eventual de un canal de
segmento de seis transmembrana deben dar una base slida para desarrollar una
cuenta de nivel atmico de los cambios estructurales durante el funcionamiento del
sensor de tensin que cierra finalmente la brecha entre puramente cintica de
modelos y un modelo fsico detallada del canal.

IV.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

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