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CAMPUS CENTRAL
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
CARRERA: DOCTOR EN MEDICINA
CTEDRA:
GENTICA MDICA
PROFESORES:
Luis Sotillo
Celia Llanusa
Traduccin del artculo: Microcephaly and Zika virus: a clinical and
epidemiological analysis of the current outbreak in Brazil
ELABORADO POR:
Chan, Esther 8-902-2059
Gonzlez, Luznela 8-908-2350
GRUPO: 5.2
FECHA DE ENTREGA: LUNES, 4 DE JULIO
QUINTO SEMESTRE
-2016Microcefalia y el virus del Zika: un anlisis clnico y epidemiolgico del reciente
brote en Brasil
Magda Lahorgue Nunes, Celia Regina Carlini, Daniel Marinowic, Felipe Kalil Neto, Humberto Holmer Fiori,
Marcelo Comerlato Scotta, Pedro Luis vila Zanella, Ricardo Bernardi Soder, Jaderson Costa da Costa.
Resumen:
Objetivo: Este estudio va destinado a revisar crticamente la literatura disponible acerca del brote en
Brasil del virus del Zika y su posible asociacin con los casos de microcefalia.
Fuentes: Los expertos del Instituto do Crebro de Rio Grande do Sul realizaron
una revisin crtica de la literatura (no sistematica) en cuanto a los diferentes
Palabras claves aspectos del brote del virus del Zika en Brasil, como lo son la trasmisin,
epidemiologa, criterios diagnosticos, y sus posible asociacin con el aumento
de casos de microcefalia reportados. La bsqueda en PubMed usando las
palabra clave virus del Zika en Febrero de 2016 arroj como resultado 151
Virus Zika
artculos.
Los
manuscritos
fueron
revisados,
asi
como
las
Microcefalia
publicaciones/directrices del Ministerio de Salud brasileo, la Organizacin de
Embarazo
Desarrollo cortical Salud Mundial y los Centros de Control de Enfermedades y Prevencin (CDC
Neuroimagen
por sus siglas en ingls- Center for Disease Control and Prevention)
Resumen de los hallazgos: Los datos epidemiolgicos sugieren una temporal
asociacin entre el incremento del nmero de casos de microcefalia notificados en Brasil y el brote del
virus del Zika, primariamente en el noreste de Brasil. Ha sido documentado previamente en que
muchos distintos tipos de virus pueden causar microcefalia congnita adquirida. Aun no existe un
consenso de la mejor medicin de la circunferencia ceflica, en especial para los neonatos pretermino.
Opiniones encontradas respecto al diagnstico de microcefalia (por debajo de 2 o 3 desviaciones
estndar) se deben utilizar para las notificaciones tambin fueron encontrados en la literatura.
Introduccin
La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) ha emitido internacionalmente una alerta en estado de
emergencia debido al incremento de incidencia de casos de microcefalia en reas endmicas con la
proliferacin del virus del Zika (vZika).
Esta enfermedad, que lleg a Brasil posiblemente en el 2014, se ha propagado hacia la regin noreste y
est migrando hacia las Amricas. Se cree que se continuara propagando y su principal vector, el
mosquito Aedes aegypti, est pasando por un periodo de diseminacin debido a un periodo de verano
con temperaturas altas en el hemisferio sur.
Una posible asociacin con la infeccin intrauterina, el vZika y la microcefalia temprana fue
primariamente propuesto basndose en observaciones de doctores en el noreste de Brasil que
detectaron una aumento repentino del nmero de casos de nios nacidos con microcefalia despus de la
verificacin de entrada del vZika en Brasil. Sin embargo, esta asociacin de causa-efecto an necesita
ser probada. El hecho de que el vZika entre al SNC (Sistema Nervioso Central), rompiendo la barrera
sangre-cerebro, ha sido demostrado previamente en experimentos con animales.
El reciente descubrimiento de otras formas de trasmisin de este virus, en adicin a la picada del
insecto infectado, como lo son el contacto sexual o con secreciones (saliva, orina), y la falta de vacunas
o de tratamiento especfico, ha alarmado a la poblacin. Adems, la falta de marcadores de larga
tangencialmente en direccin cortical. Durante el proceso de migracin, las neuronas pasan a travs de
las neuronas que ya estn posicionadas en la corteza, dando lugar a una laminacin donde las ltimas
neuronas que llegan se posicionan en la superficie ms externa de la corteza. Esta organizacin final de
seis capas, histolgicamente distintas, comprende una extraordinaria diversidad de subtipos neuronales,
trabajando como unidades para la formacin de un potente circuito neural. En los ltimos aos, se han
hecho un notable progreso para comprender los acontecimientos moleculares que controlan el
desarrollo de la corteza cerebral, as como de trastornos asociados con alteraciones en este proceso
Las alteraciones en el desarrollo de la corteza cerebral se muestran como un grupo de diferentes
malformaciones cuya patognesis todava no est bien definida. Entre los defectos corticales, un
subconjunto de condiciones se ha asociado con alteraciones en la migracin celular y
neurodiferenciacin, entre ellos: la lisencefalies, polimicrogiria, y las displasias focales corticales.
Algunos investigadores sugieren que, adems de alteraciones en la migracin celular y
neurodiferenciacin, se tienen que considerar otros factores en la patognesis de las malformaciones
corticales como la proliferacin celular, la muerte celular, crecimiento intracortical y el desarrollo
despus de la migracin celular, y la formacin de los axones y dendritas.
La mayora de las patologas asociadas con la migracin celular tienen una variedad de genes que
pueden estar asociados con el fenotipo enfermo, pero en algunos casos su aparicin es espordica. La
alta epileptogenicidad de la corteza en estos casos es notable.
Varios factores ambientales han sido identificados como causantes de defectos corticales; la exposicin
materna durante embarazo hasta a agentes tales como etanol, algunos cidos, anticonvulsivos,
mercurio, radiacin, y agentes virales, entre otros, que puede dar lugar a trastornos del desarrollo
cortical en el feto.
Diagnstico de Microcefalia
La asociacin observada entre la infeccin fetal por vZika y la aparicin de microcefalia al nacer ha
aumentado la importancia de un diagnstico preciso de la microcefalia. Es necesario identificar los
posibles casos y, al mismo tiempo, evitar investigaciones costosas y un estado de alerta en el sistema
sanitario. En la prctica, una circunferencia de la cabeza al nacer menor de dos desviaciones estndar
de la media para la edad gestacional se ha utilizado para el diagnstico clnico de la microcefalia. Los
informes sobre la prevalencia de microcefalia de uso este criterio fueron de aproximadamente 0,5%, lo
que est muy por debajo de lo que se esperara para dos deviaciones. Esto es probablemente debido a
una distribucin no normal de la medicin de la circunferencia de la cabeza. La microcefalia severa, es
decir menor de tres desviaciones estndar de la media, se produce en 1 por cada 1000 nacidos vivos.
A pesar de que es relativamente simple y fiable el mtodo de diagnstico, la simple medida del
permetro ceflico no podra reflejar un pequeo cerebro anormal y no ofrece datos para demostrar una
forma anormal del crneo. Por lo tanto, es extremadamente importante que la medicin y su
interpretacin sean correctos.
La medida de circunferencia del crneo es llevada a cabo con una cinta de medicin flexible e
inelstica. El dimetro del crneo es medido a los largo de la circunferencia, usando la cinta alrededor
de la cabeza, colocndola en la frente por arriba de los ojos, pasndola por arriba de las orejas y de la
porcin ms prominente de la parte trasera del crneo. En bebes a trmino completo, este permetro
debe ser mayor de 32 cm (con pequeas desviaciones de acuerdo a la edad gestacional y al gnero). La
circunferencia aumenta casi linealmente cerca de las semanas 37-38 de gestacin.
La escogencia de la curva y el criterio utilizado para definir la microcefalia ha sido sujeto de extensas
discusiones, en especial en nios pre trmino. La Organizacin Panamericana de la Salud sugiera que
se usen: la curva de Fenton y la curva InterGrowth. Sin embargo, una anlisis hecho por Victoria et al.
Muestra como la escogencia de la curva puede tener un impacto en el nmero de casos sospechosos,
incrementando exponencialmente el nmero de nios que sern expuestos a investigaciones y a
radiaciones de TC. Estos autores sugieren que las herramientas que tienen mayor especificidad se les
deben dar prioridad, como a la curva InterGrowth en vez de sensibilidad.
Es tambin importante que se lleve a cabo un anlisis de la proporcin de la circunferencia de la cabeza
en relacin a otras medidas de crecimiento, como son el peso y talla, de modo de definir la etiologa
por la cual se sospecha la microcefalia.
A pesar de ser una medida objetiva, un estudio que evalu las variaciones inter observadas, mostr
diferencias de ms de 2 cm en el 5% de ellos. Por lo tanto, el personal que realiza la medicin debe
estar capacitado y, cuando la medicin est en el lmite o anormal, debe ser repetida.
En presencia de crneo anormal formas debido a caractersticas familiares, caractersticas genticas, o
moldeo causado por los procesos de nacimiento, la medida de la circunferencia de la cabeza puede ser
errnea y no reflejar una reduccin en el tejido cerebral. Una sugerencia para reducir diagnstico
errneo de microcefalia sera repetir las mediciones en uno o ms das despus del nacimiento,
especialmente en presencia de suturas primordiales en el nacimiento con medidas borderline. La forma
anormal debera permitir evaluar presencia de craniosinostosis futuras y/o enfermedades genticas.
Diagnostico etiolgico diferencial de Microcefalia
El trmino ms adecuado es microcefalia, teniendo en cuenta las diferentes formas, etiologas, y las
expresiones clnicas. La patognesis de la microcefalia es heterognea, desde causas genticas hasta los
factores ambientales que pueden tener un impacto en el desarrollo neurolgico y, por lo tanto, la
influencia en el crecimiento del cerebro. Por lo tanto, cualquier factor que puede interferir con la
proliferacin y / o diferenciacin celular, muerte celular, entre otros, puede inducir la microcefalia.
Estos factores pueden afectar el desarrollo del cerebro nicamente o a otras partes del cuerpo,
determinando dimorfismos (microcefalia sindrmica). Para facilitar la investigacin clnica y el
diagnstico diferencial de la microcefalia, ser primariamente clasificado basado en el momento del
diagnstico. Por lo tanto, la microcefalia puede dividirse en dos categoras: microcefalia congnita, que
est presente desde el nacimiento y microcefalia post natal, que se desarrolla despus del perodo
neonatal y, en general, en los dos primeros aos de vida. La microcefalia puede ser gentica o
adquirida, este ltimo abarca externamente factores ambientales que son potencialmente perjudiciales
para el cerebro.
En microcefalias congnitas adquiridas, los factores agresivos actan durante el desarrollo cerebral
intrauterino. Estos factores incluyen las infecciones maternas (toxoplasmosis, citomegalovirus, virus de
herpes, la sfilis, rubola, virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], y ahora la posible asociacin
con vZika), la exposicin a las drogas / sub-txicas, especialmente el consumo materno de alcohol
(Sndrome fetal alcohlico), la radiacin, los factores perturbadores que interrumpen el desarrollo
normal del cerebro (por ejemplo, hemorragia, isquemia, hipoxia - Sndrome de isquemia y lesin
Descripcin
Periodo en
el que
ocurren
Neurulacin
primaria
3era 4ta
semana de
gestacin
Neurlacin
Secundaria
4ta 5ta
semana de
Malformaciones o
enfermedades resultantes
Craneorraquisquisis total
Anencefalia
Mieloquisis
Encefalocele
Mielomeningoencefalocele
Malformacin ArnoldChiari
Espina bfida oculta
(Mielocistoceles,
la columna espinal
gestacin
Desarrollo del
prosencfalo
2ndo 3er
mes de
gestacin
Proliferacin
Proliferacin neuronal, de
las clulas gliales radiales y
de las glias
3er 4to
mes de
gestacin
Migracin
Neuronal
3er- 5to
mes de
gestacin
Organizacin
Diferenciacin de neuronal
(alineamiento, formacin de
las capas corticales),
desarrollo sinptico
(ramificacin axonal y
dendrtica), apoptosis,
proliferacin y
diferenciacin de las glias
5to mes
postnatal
Mielinizacin
Adquisicin de la cubierta
de mielina que cubrir a los
axones
Nacimiento
y postnatal
diastematomielia,
meningocele, lipoma,
teratoma, quiste dermoide)
Aprosencefalia
Atelencefalia
Holoprosencefalia
Agenesis del cuerpo
calloso
Agenesis del septum
pelucido
Displasia del septo-optico
Microcefalia
Macrocefalia
Lisencefalia
Ezquinocefalia
Paquigiria
Polimicrogiria
Heterotopia neural
Displasias focales
Retardo mental idioptico
Sndrome de Down
Sndrome del X-frgil
Sndrome de Angelman
Autismo
Desordenes potenciales
asociados a ser prematuro
y a malnutricin
Daos peri y postnatales
Hipoplasia postnatal
Malnutricin
Premadurez
Acidemias orgnicas y
aminocidopatias
El vZika
El vZika, que pertenece a la familia Flaviviridae, est en relacin con otros flavivirus de relevancia
mdica transmitidos por vectores artrpodos, tales como los agentes causantes de la fiebre del dengue,
la fiebre de Chikungunya, fiebre amarilla, y la encefalitis del Oeste del Nilo. El vZika fue aislado en
1947 de primates no humanos (monos centinelas para el monitoreo de fiebre amarilla) en el bosque
Zika en Uganda, que fue aprobado como el nombre para este virus. Hay al menos dos linajes de vZika,
el linaje africano (que algunos autores dividen en Este y Oeste de frica) y el linaje asitico. Estudios
filogenticos indican que el virus que actualmente se difunde en las Amricas son derivados del linaje
Aproximadamente el 80% de las personas infectadas son asintomticas. Cuando estn presentes, los
sntomas pueden durar desde unos pocos das a una semana. Los sntomas son leves, con la
caracterstica aparicin repentina de la fiebre, artralgia, erupcin maculopapular, o conjuntivitis no
purulenta. Conforme a los datos de brotes anteriores, las formas severas son raras y esa es la razn por
la cual las hospitalizaciones y muertes son inusuales. Segn CDC, el diagnstico de Zika se debe
sospechar cuando dos o ms sntomas (incluyendo fiebre, exantema, artralgia, o conjuntivitis) estn
presentes durante o dentro de un perodo de hasta dos semanas despus de permanecer en una zona
endmica para la virus. Durante el brote de 2007 Zika en Micronesia, la mayora de los sntomas
frecuentes fueron erupcin cutnea, fiebre, artralgia, y conjuntivitis; dolor de cabeza, mialgia, dolor
retro-orbital, edema y vmitos fueron menos comunes. De los
49 confirmados casos,
hospitalizaciones, manifestaciones hemorrgicas, o muertes fueron reportadas.
La fiebre del dengue
El dengue se debe sospechar en todos los pacientes que residen en reas endmicas o que viajaban a
estas regiones en las pasadas dos semanas. El diagnstico debe ser considerado en pacientes con fiebre
(inicio sbito, con un pico de 39 --- 40 C), difuso, enrojecimiento de la piel, leucopenia y
trombocitopenia. Los sntomas duran aproximadamente de cinco a siete das. Dolor de cabeza,
artralgia, dolor de espalda, mialgia, dolor de huesos, y sntomas gastrointestinales (anorexia, vmitos y
malestar) son comunes. Dolor retro-orbital, despus de una ligera presin se aplica al globo ocular,
tambin se usual. Signos sugestivos de hemorragia incluyen petequias, prpura, epistaxis gingival y el
sangrado vaginal, melena, hematemesis y. En esta situacin, los mdicos deben estar alerta de dengue
hemorrgico, que puede resultar en el colapso circulatorio y, en consecuencia, shock.
Chikungunya
A diferencia de dengue y Zika, la mayora de las personas infectadas con el virus Chikungunya son
sintomticas, con menos de 15% siendo asintomticos. El tiempo de la viremia suele ser una semana.
La fiebre tiene un inicio rpido, con altas temperaturas (Generalmente> 39 C), acompaada de
mialgia, astenia, cefalea, artralgias y exantema. Poco despus de la aparicin de fiebre, hay quejas de
mialgia y artralgia grave, que incluso puede prevenir la deambulacin del paciente. El rash ocurre en 20
--- 80% de los casos con presentacin y maculopapular por lo general se encuentra en el tronco.
Sntomas menos comunes e inespecficos incluyen prurito, linfadenopata y desrdenes digestivos. Los
pacientes que requieren hospitalizacin son por lo general ancianos y personas con trastornos
coexistentes (cardiaca, respiratoria, neurolgica o diabetes). Otro grupo con un alto riesgo de infeccin
grave es el grupo neonatal (especialmente madres que llevaban el virus durante el embarazo y la
exposicin durante el parto) y nios pequeos.
El diagnstico de laboratorio
El diagnstico de laboratorio de las infecciones se basa principalmente en la biologa molecular y las
pruebas de amplificacin del virus del Zika. Pruebas serolgicas del ARN viral a travs de la RT-PCR
se puede realizar en varios materiales biolgicos tales como suero, lquido cefalorraqudeo, amnitico
fluidos, saliva, y orina. En pacientes con sospecha de infeccin por transmisin horizontal, su
positividad se asocia con la fase aguda de la infeccin entre tres y siete das despus de la aparicin de
los sntomas, cuando generalmente ocurre una baja viremia. Cuando estn disponibles, son las pruebas
diagnsticas de eleccin despus de la fase aguda. La interpretacin de pruebas serolgicas para virus
del Zika, tales como ELISA IgM e IgG o placa de reduccin de prueba de neutralizacin (PRNT) se
deben llevar a cabo con cuidado, ya que muestran reactividad cruzada con otros arbovirus,
especialmente en pacientes infectados con anterioridad con otros flavivirus, como dengue. Idealmente,
la serologa para el dengue se debe realizar de forma concomitante y repetidamente despus de dos
semanas para la comparacin de los ttulos; positividad en ttulos de anticuerpos neutralizantes cuatro
veces mayor que el dengue la fiebre se considera confirmatoria.
En casos sospechosos, ya que no hay conocimiento completo de la exactitud de varias pruebas en el
diagnstico de la infeccin congnita, RT-PCR debe ser efectuada si est disponible, idealmente dentro
de los dos primeros das en la sangre del cordn, cerebroespinal fluido, y la placenta, asociado a las
mediciones de anticuerpos en el lquido cefalorraqudeo y el suero. La inmunohistoqumica de la
prueba para el virus del Zika en el cordn umbilical y la placenta tambin debe llevarse a cabo siempre
que sea posible. La deteccin del virus del Zika en cualquiera de los materiales antes mencionados a
travs de RT-PCR o inmunohistoqumica establece un diagnstico de infeccin congnita. La serologa
es confirmatoria cuando los ttulos son ms altos que en la serologa dengue, como se describi
anteriormente. En el caso de la muerte fetal, el diagnstico consiste de llevar a cabo RT-PCR e
inmunohistoqumica en tejido fetal
Neuroimagen y virus del Zika
De acuerdo con las directrices de la Academia americana de neurologa, en microcefalia, los estudios
de neuroimagen son tiles en la identificacin de lesiones estructurales en la evaluacin de nios con
microcefalia, ayudando en la investigacin de la gentica, adquirida o etiologas ambientales;
resonancia magntica (MRI) es el mtodo ms preciso para la identificacin de patrones especficos
que pueden ayudar al diagnstico. En cuanto a las infecciones congnitas, el mecanismo de la infeccin
y dao cerebral depende del agente etiolgico, la determinacin de las manifestaciones patolgicas y
neurorradiolgicas con distintos patrones. Agentes virales, por ejemplo, tienden a producir una necrosis
selectiva de tipos celulares especficos, mientras que las bacterias y los hongos son menos selectivos.
Adems, diferentes patrones de calcificaciones observadas en la imagen y los estudios patolgicos son
tpicos de las infecciones STORCH (Sfilis, toxoplasmosis, rubola, CMV, VIH y herpes simple), y el
momento de la lesin durante la vida fetal est relacionado al teratognico. El principal objetivo de la
evaluacin de imgenes de una posible infeccin intrauterina por virus del Zika es la deteccin de
complicaciones neurolgicas relacionadas con la infeccin transplacentaria, tales como microcefalia,
calcificaciones cerebrales, trastornos neuronales de la migracin, la prdida de tejido cerebral, y
dilatacin del sistema ventricular. El alcance y la gravedad de las alteraciones intracraneales estn
directamente relacionados con el perodo de gestacin de cuando el feto fue infectado por el virus; es
ms severa y extensa durante el primer trimestre del embarazo y ms suave en el tercer trimestre. La
evaluacin de imgenes de la feto o recin nacido se ha indicado en casos de maternidad con infeccin
del virus del Zika, ya sea confirmada o no concluyente, as como a travs de pruebas de laboratorio o
cuadros clnicos compatibles. Durante el perodo prenatal, ecografa obsttrica es el examen de
eleccin y se recomienda para la investigacin de posibles anomalas estructurales del sistema nervioso
central y para la monitorizacin fetal y del crecimiento del cerebro cada tres a cuatro semanas. En el
perodo postnatal, la ecografa transfontanelar es el mtodo inicial de la investigacin para el recin
nacido con una circunferencia de la cabeza 32 cm. La presencia de cualquier anormalidad detectada
por el ultrasonido debe transfontanelar debe ser investigado a travs de exmenes ms detallados con
una mayor precisin diagnstica, como la tomografa computarizada o la resonancia magntica. Las
anomalas cerebrales resultantes de la infeccin intrauterina por virus del Zika se han descrito
con un mayor '' agresividad '', reforzando su neurotropismo y capacidad de causar enfermedad en
humanos. La situacin requiere enfoques mltiples y multidisciplinares para regulacin del vector y la
infeccin del virus Zika, incluyendo la educacin de la poblacin. Un bien informado pediatra es una
parte central de este proceso .E s un hecho que el virus Zika puede superar la barrera de la placenta y
llegar a los tejidos, fluido amnitico y fetal. Es necesario para tranquilizar a las mujeres embarazadas,
que no es posible afirmar que este aumento de las notificaciones es microcefalia exclusivamente
relacionado con el virus, ya que muchos casos inicialmente sospechosos se descartaron; casos con
confirmacin de laboratorio son pocos en relacin con el elevado nmero de notificaciones; sin
embargo, medidas de prevencin siguen siendo necesarias. La disponibilidad de pruebas para el
diagnstico de laboratorio de infeccin por virus Zika, tanto en la fase aguda y tarda, es todava muy
restringida. La dificultad para confirmar o descartar la infeccin tambin afecta a la comprensin del
curso natural de la enfermedad y su asociacin con microcefalia y tambin el sndrome de Guillain
Barr. Debido a la gran preocupacin de todo el mundo por el potencial teratognico de del virus del
Zika, habr un mayor esfuerzo para el desarrollo pruebas ms asequible, con mayor precisin, tales
como serologa con menos riesgo de reaccin cruzada.
En conclusin, existe una clara asociacin temporal entre el aumento de las denuncias de casos de
microcefalia y la epidemia Zika, principalmente en el noreste de Brasil. Sin embargo, el desarrollo de
tcnicas de diagnstico para confirmar una relacin de causa y efecto, la patognesis de los
mecanismos de infeccin por Zika en el sistema nervioso central, y an se requieren criterios de
diagnstico mejor definidos para la identificacin de los casos de microcefalia que estn sujetos a
investigacin.
Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.