Revista de Neuro-Psiquiatria, 58: 224-233, 1995 AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Por JUAN ALTAMIRANO* RESUMEN Se revisa los avances en el conocimiento de la fisiopatolog(a de la Enfermedad de Alzheimer, con el objeto de presentar cientfficamente los enfoques terapéuticos actuales. En el tratamiento de los trastornos cognitivos de la enfermedad se destaca los agentes inhibidores de la acetilcolinoesterasa, los factores neurotréficos y los inhibidores de la MAO-B. Se presenta también avances en el tratamiento de desérdenes no cognitivos, y {finalmente la orientacién de estudios en curso y de las investigaciones futuras. SUMMARY We review the advances in the physiophatology knowledge of Alzheimer's disease, with the objective to present the terapheutic approach scientifically, In the treatment of cognitive disturbances we emphasize in acetylcholinesterase inhibitor factors, neurotrophic ‘factors and MAO-B inhibitors. We present too, the advances in treatment of non-cognitive disturbances and finally the orientation of present and future studies. PALABRAS-CLAVE: Enfermedad de Alzheimer, inhibidores de acetilcolinoesterasa, factores neurowdficos, inhibidores de MAO-B, agonistas muscarinicos, factor de crecimiento neuronal. Key worps: Alzheimer’s disease, acetylcholinesterase inhibitors, neurotrophic factors, MAO-B inhibitors, muscarinic agonist, nerve growth factor. * Director General. Instituto de Ciencias Nenrol6gicas "Oscar Trelles Montes”. Jr. Ancash 1271. Lima 1, Pent.TRATAMIENTO 225 INTRODUCCION ‘Hasta hace pocos aflos, la Enfer- medad de Alzheimer (E.A.) era considera- da como una tipica enfermedad degenera- tiva, concepto que ain podemos aceptar con ciertas obscrvaciones, pues con los avances en el conocimiento de la fisiopa- tologia de esta enfermedad, actualmente se vislumbra factores genéticos, metab6- licos e inclusive inflamatorios. Anterior- mente, las posibilidades terapéuticas eran nulas, ante la idea de que "lo degenerativo no tenfa tratamiento", y s6lo era factible el manejo sintomético de los aspectos con- ductuales. Sin embargo, ahora se abren nuevas perspectivas, y si bien atin dispo- nemos de pocos férmacos para trataresta terrible enfermedad que afecta a lo mds importante del ser humano, su inteligen- cia, en unos afios més el arsenal terapéu- tico sera vasto. Las investigaciones realizadas en la Hamada "Década del Cerebro” han co- menzado a dar sus frutos, sobre todo en ‘enfermedades como la de Alzheimer que ha merecido especial apoyo. Los concep- tos cldsicos estén cambiando radicalmen- te. En los estudios sobre fisiopatologia de E.A., existen varias lineas de trabajo, a través de las cuales se est intentando Hegar a la explicacién del proceso patolé- gico, Su comprensién dar lugar a posi- bilidades terapéuticas con contenido légi- co, cientifico yposiblementeexitoso, pues se orientardn a la génesis de la enferme- dad. Entre las diferentes hipstesis de tra- bajo se consideran mecanismos que revi- saremos a continuacién, muy brevemen- te, los mismos que sirven de base en la Diisqueda de nuevas posibilidades de tra- tamicnto. La hip6tesis colinérgica'? postula Ja inicial y selectiva afecci6n del sistema colinérgico, del nicleo basal de Meynert yu proyeccién al hipocampo ya lacorte- za cerebral. Ello explica principalmen- te los trastornos de memoria, y ¢l pos- terior compromiso de otras funciones ‘cognitivas. Las evidencias son miiltiples y se ha demostrado anormalidades en la ‘sintesis, liberacién y catabolismo de la acetilcolina (ACh), asf como trastornos en sus receptores de membrana, Estos hhallazgos son el sustrato de las anorma- Tidades clinicas**, En la hipétesis amiloide** se in- volucra a todos los mecanismos por los cuales el metabolismo de la proteina pre- cursora de amiloide sigue un curso anor- mal, para luego depositarse en tejidos como los vasos arteriales y a nivel intra- neuronal, formando parte del proceso de muerte neuronal. La relacién entre el de- pOsito de amiloide y E. A., comienza con Ja descripcién histopatolégica del mismo Alois ALzieIMeR en 1907, hasta la actual relaci6n con las mutaciones cro- mosémicas’, Hipétesis energética (mitocon- drial): se ha encontrado trastomos mito- condriales, que atin no s¢ define si son parte inicial del proceso patégeno, o son el resultado de otros procesos. Asimismo, se postula que existen depésitos de oxi- dacién anormales que se relacionan con Ia muerte neuronal, a semejanza de lo que ocurre en la enfermedad de Parkin- son. Hipétesis inflamatoria, cuyo susten- to est en el hallazgo de citokinas impli- cadas en la muerte neuronal* y su posible relacién con observaciones epidemiolé- gicas sobre el uso de antiinflamatorios no esteroides (AINE) que retardarian cl ini- cio y curso de la E.A*, Hipétesis neuro- trofical’?, surge del descubrimiento de diversok factores que participan en la pre- vencién de la muerte neuronal en pacien-226 J-ALTAMIRANO tes con Enfermedad de Alzheimer. Se postula ademés su accién selectiva sobre los sistemas colinérgicos y sobre el creci- miento de terminaciones nerviosas. Los mds estudiados son el factor de creci- miento nervioso (NGF), Ja neurouofina 3, neurotrofina 4/5, factor de crecimien- to fibroblistico y factores neurotréficos citiares. EnelcuadroclinicodelaE.A.,hay 3 aspectos a remarcar: los trastornos de memoria, que por suimportancialossepa- ramos; os trastomos cognitivos y los tras- tornosconductuales. Obviamente lasalte- ‘acionesdeamemoriasonpart principal de los trastornos cognitivos. En esta sin sobre terapéutica de la E.A., di remos el tratamiento farmacolégico en dos lineas de trabajo, La primera dirigida mejorar fos trastomos cognitivos, diree- tamente relacionados con las alteraciones primarias del cerebro; y la segunda, diri- gida al tratamiento de las anormalidades conductuales, también denominadas no cognitivas por algunos autores y que in- cluyen fundamentalmente el uso de psi- cofirmacos, TERAPEUTICA DE LOS ASPECTOS COGNITIVOS Agentes colinérgicos ‘Su uso se fundamenta en la de- mostracién del compromiso selectivo del niicleo basal de Meynert, sistema coli- nétgico que se extiende a la corteza cere- bral. Esto dio lugar a tempranas pruebas terapéuticas utilizando el precursor de la ACh, la colina, bajo la hip6tesis que su- ministrando abundante precursor podria conseguirse mayores niveles colinérgi- cos corticales. Sin embargo los estudios realizados por Sau et al.®, RENVOIZE & Jerran' entre otros, presentan resultados negativos, Del mismo modo, los resulta: dos de trabajos realizados con lecitina reportados por BRINKMAN et al."*, DisKEN et al y Lin et al." fueron desfavora- bles. Otra estrategia posterior fue utili- zar inhibidores de la acetil colinoesterasa (ACHE) que algunos autores han llamado "Primera generacién de agentes terapéuti- cos para la E.A."*, Entre ellos destaca la fisostigmina que se us6 por via oral, endovenosa y subcutanea, en escaso nii- mero de pacientes y con resultados diver- 08", Estos ensayos comenzaron en 1981 yseextendieron hasta finales deesa déca- da, Casi simulténeamente comenzaron a emplearse las aminoacridinas: tetrahidro- aminoacridina (THA) y suandlogo hidro- xilado HRP-029, La THA es un potente inhibidor reversible de la ACHE y tiene efectos directos en los receptores musca- rinicos y posiblemente también en los nicotinicos, Se cree que tendria efecto en otros neurotrasmisores disminuyendo ta recaptacién de la noradrenalina, serotoni+ na y dopamina. Las primeras pruebas terapéuticas con THA” mostraron resultados satisfac- torios en el rendimiento de los pacientes en pruebas neuropsicolégicas, pero tem- pranamente también mostraron hepato- toxicidad en un tercio de los probandos a dosis de 75 a 150 mg/dia, El estudio multicéntrico americano realizado por Davis etal." en 632 pacientes con proba- ble E. A., mostraron resultados modestos, sin efectos clinicos globales y la mitad de ellos presentaron efectos indescables di- versos. Es el trabajo de FARLOW ef al.” realizado con disefio doble de 12 y 30 semanas, con THA Tacrine (Cognex®), ccon grupos de 468 y 663 pacientes res- ectivamente, el que proporciona infor-TRATAMIENTO, 227 macién de resultados estadisticamente significativos en pacientes con posible E. A. El disefio de 12 semanas se orien- 16 a confirmar la efectividad de Tacrine (Cosnex®) en los desérdenes cognitivos, yel disento de 30 semanas fue para evaluar los efectos de dosis mayores en mayor tiempo. Asf se demostr6 los beneficios de su uso en estadios clinicos I y II de la enfermedad, que no altera el cursonatural de la enfermedad, y que la hepatoxicidad y sintomas cotinérgicos en el aparato di- gestivo se presentan en algo més de un tercio de los pacientes. Con estos resulta- dos y los de otros trabajos es que la FDA aprobé el uso de Tacrine (Cognex®) en USA desde 1993 siendo la recomenda- cién fundamental el llegar a dosis épti- mas, generalmente altas, con ef menor datio hepitico posible, por lo que el trata- miento se inicia con cApsulas de 10 mgs 4 veces al dia (40 mg/Aia) por 6 semanas. Se realiza dosaje de transaminasas sema- nalmente para detectar a los pacientes susceptibles de presentar hepatoxicidad, se acepta la elevaci6n de hasta tres veces el valor normal. Si las transaminasas se mantienen dentro de Ifmites normales, se puede aumentar la dosis a partir de la sex- ta semana a 20 mgs 4 veces por dia (80 me/dia), y se continia con los controles seriados de transaminasas. Puede seguir elevandose la dosis a 120mg y ain a 160 mp/dia si la tolerancia hepatica es satis- factoria. Parece ser que la dosis ideal fluctéa entre 80 y 120 mg/dta, La hepa- toxicidad es reversible y algunas veces basta disminuir ta dosis para bajar las transaminasas a cifras tolerables. En ge- neral se estima que un 30% de pacientes 1no podrdn beneficiarse con los efectos del farmaco. La posibilidad de lentificar la progresiéndelaE.A. con el uso prolonga- do de Tacrine (Cognex*) a dosis de 80 a 160 mg/dia, aunque en pocos casos cli- nicos y en un seguimiento hasta de 42 meses, ha sido reportada por NorpBErc etal, Otro férmaco actualmente en prue- ba en pacientes con E, A., es el eptas- tigmine, también inhibidor de la AChE, pero de accién profongada, Ivsimao & ‘LuccHELu encontraron en un estudio aleatorio, doble ciego, en 100 pacientes, tratados durante 4 semanas, buena tolera- bilidad y resultados significativos en los disturbios cognitivos con dosis de 60 mg/ dia, Otro mecanismo empleado para ele- var la actividad colinérgica cerebral es a través del uso de agonistas de los recep- tores. Es conocido que en la E.A., son los receptores nicotinicos los mayormente afectados y en mucho menor grado los muscarinicos, particularmente los M2, mayoritariamente presinapticos*. Hay hasta 5 sub-unidades de receptores nico- tinicos, N1 a NS. Estos receptores se han hallado muy disminuidos en la corteza cerebral particularmente en el 16bulo temporal. Los receptores muscarinicos también tienen 5 subtipos, MI a MS, pero s6lo los subtipos Ml y M2 han recibido - atencién por su caracterizacién farma- col6gica. Con esta orientacién se esté realizando experimentacién en animales y también algunas pruebas en ancianos sanos y en pacientes con E. A., con un agonista del receptor MJ, la xanome- Tina y el CI-979/RU 35926. Se ha demostrado que la xanomelina a dosis de 50 mg/dia es bien tolerada, pero a 100mg ‘causa problemas gastrointestinalesenmés det 50% de casos. Ademés puede produ- cirse hipotensién arterial, cambios me- nores en Ta frecuencia urinaria y trastor- ‘nos del suefio, particularmente de la fase REM. Futuras prucbas cn grupos mas grandes de pacientes con E.A., nos dirdn228 ALTAMIRANO si podré agregarse este férmaco al arsenal terapéutico. Se ha realizado otras pruebas clf- nicas con agonistas colinérgicos como arecholina,oxotremorina,RS-86,pilocar- pina y betanccol intraventricular, ain sin resultados satisfactorias”,Lanicotina,por via transdérmica, ha sido empleada con - fines terapSuticos por WiLsox et al.™, re- portindose mejoria en algunos aspectos cognitivos pero con empeoramiento de des6rdenes conductuales, acentuacién de disturbios del suefio y problemas cardio vasculares. Se requiere estudios con ma- yor niimero de pacientes para definir los posibles beneficios. Tratamientos neurotréficos El desarrollo y el mantenimiento de los sistemas neuronales durante la ‘embriogénesis y en la vida adulta, se rea- liza por accién de factores neurotréficos. El primero en ser descubierto fue el factor de crecimiento nervioso (NGF) hace 40 aiios®, Posteriormente han sido descritos varios més, algunos de gran interés para la E. A., como la ncurotrofina 3 y la neu- rotrofina 4/5, que han demostrado tener relaci6n directa con el mantenimiento del sistema colinérgico cerebral y con su po- tencial capacidad de crecimiento selecti- vo de terminaciones nerviosas a nivel cortical”, El NGF depende de un gen localizado en el brazo corto del cromoso- ma 1°. Se ha demostrado, en animales, ‘que protege al sistema colinérgico ante la injuria; regula la actividad de la acctilco- Tinotransferasa en la corteza post-infarto no dafiada en ratas, y sobre todo que aumenta las varicosidades ¢ hipertrofia os sinaptosomas colinérgicos en forma casi selectiva™, HourzMan er al. demos- traron asimismo, Ia posibilidad de rever- lir los cambios degenerativos del siste- ma colinérgico en ratas, estudiadas como modelo experimental de la trisomia 21 del ser humano, enfermedad que como sabemos, desarrolla los cambios histo- patologicos de la E. A., en a tercera y cuarta década de vida, Sin embargo, exis- ten observaciones de posibles efectos adversos del NGF que pueden deberse a crecimiento aberrante de las terminacio- nes colinérgicas y que se expresa en em- peoramiento de los sintomas cognitivos cenratas'®, Orsox, NoraEG & VonHoist™, reportaron en 1992, el caso de un pacien- te con E. A., tratado con NGF mediante infusién intraventricular, durante un pe- iodo de 3 meses. Los resultados no fue- ron satisfactorios en el aspecto cognitivo, y se preseni6 activacién de Herpes z6ster, Jo que dificulté realizar observaciones confiables en mayor tiempo. Otros auto- res apoyan los posibles beneficios del NGF en el ser humano, en base a experi- mentacién animal; entre ellos destaca Hern, pionero en demostrar los bene- ficios de este factor en las neuronas colinérgicas del nécleo de Meynert y su royeccién al hipocampo, Agentes que enlentecen la progresién de la enfermedad Es conocido que el curso de la E. A.,esde progresién inexorable, que desde el punto de vista clinico no existe tiempos definidos para pasar del estadfo I al esta- dio I, ni del estadio II al TIL. También es ‘conocido que hay diversos factoresimpli- cados en el proceso de muerte neuronal, centre fos que destaca la disregulacién de laskinasasproteicas que asu vez incideen aberraciones de la fosforitacién proteica. Asimismo, cambios metabélicos comore- ducci6n del metabolismo energético rela-TRATAMIENTO. 229 cionado con trastornos mitocondriales y con clevacién del ién calcio. Todas estas observaciones, son denominadas “altera- ciones en la tansducci6n de sefiales” en la. A.”, Entre los farmacos que dismi- nuirfan la velocidad de progresiGn de esta enfermedad estén la desperoxinamine, acetil-L-carnitina, indometacina, inhibido- res de la MAO-B, lazabemide y deprenil. Atin no se ha demostrado concluyente- mente la efectividad de estos farmacos, se requeriré observaciones por tiempo pro- Jongado para afirmar las premisas actua- les, En relacién a los anti-inflamato- rios no esteroides (AINE), como ia indo- metacina, se ha reportado observaciones interesantes. Asi, en estudios histopato- l6gicos post mortem de tejido cerebral de pacientes con E, A., se encontré activi- dad inflamatoria al identificarse macr6- fagos cerebrales activados, infiltrados linfocitarios y activacién del comple- mento cerebral en ciertas Areas”. Asimis- mo, hay observaciones epidemiol6gicas, como la realizada en Rochester’, en la que se estudié comparativamente a 302 pacientes, que comenzaron su enferme- dad entre los afios 1980 y 1985. Se com- paré a aquellos que usaron aspirina o acetaminofen durante el afio de inicio de a enfermedad, con Jos que no los utiliza- on, Los resultados son sugestivos, pero no concluyentes, de un efecto protector de los AINE. Sobre la homeostasis del i6n cal- cio, hay observaciones que relacionan su activacién con muerte neuronal. Inicial- mente se le involucré con el proceso anor- mal dela proteina precursora de amiloide, posteriormente se postulé su participa- ci6n en procesos de neuroexitotoxicidad de esta enfermedad, y en los receptores NMDA. Enese sentido, se estiiensayando con férmacos bloqueadores de canales de calcio, como nimodipina, y otros agentes queactian sobre receptores NMDA como cicloserina, d-serina, milacemide y azeti- dine®, Farmacos inhibidores de la MAO- B, particularmente selegilina (Deprenil®) parecen ser eficaces en la E. A. Su uso se fundamenta en Ja demostracién, cn estu- dios cerebrales post mortem, de aumento de la actividad de MAO-B particularmen- teenel hipocampo y contezacerebral. Por otro lado, se ha demostrado que inhibien- doata MAO-B, se disminuye la cantidad de radicales libres que son t6xicos endé- ‘genos capaces de alterar las membranas neuronales de pacientes con E. A., lo mis- mo ocurre en enfermedad de Parkinson. ‘También existen reportes recientes en los cuales se postula que selegilina no s6lo tendria capacidad de neuroproteccién, sino también de recuperar neuronas a través de una accién "tipo uéfica". En ratas se ha demostrado ademas que selegilina per- mite mayor rendimiento en pruebas cog nitivas comparando con grupos control. Pero atin hay evidencias mAs prometedo- ras sobre el beneficio de selegilina al haberse realizado mas de 16 pruebas tera- éuticas con diversos diseftos de trabajo en 790 pacientes con E. A.,450recibieron, este férmaco por un periodo de un afio y hasta 18 meses. Los resultados muestran mejoria cognitiva y retardo en la evolu- cidn de la enfermedad. La combinacién: de sclegilina e inhibidores de la AChE. parece ser una buena estrategia ya que se afirma que habria efecto aditivo. Se re- quicreun sistemaadrenérgicointacto para que los efectos colinérgicos de la fisos- tigmina sean éptimos, esto se ha demos- tradoen animales de experimentaci6n. La casi ausencia de efectos indeseables de la selegilina hace ain mds factible !acombi-230. J. ALTAMIRANO_ nacién con inhibidores de la ACHE, y posibilita el empleo de dosis menores de estos diltimos, evitdndose de este modolos efectos hepatotéxicos. Un estudio disefta- do para realizarse en dos afios ha sido desarrollado por THAL et al." la muestra de pacientes se termin6 de reunir en no- viembre de 1993. En este trabajo se com- para grupos de pacientes que reciben selegilina, vitamina E, placebo y trata- miento combinado, y se investiga aspec- tos como deterioro y pérdida de activi- dades de la vida cotidiana, necesidad de institucionalizaci6n, progresiGn de la de- mencia y muerte, TERAPEUTICA DE LOS ASPECTOS NO COGNITIVOS ¥ CONDUCTUALES Dentro de los desérdenes no cognitivos se incluye a los cambios del humor, alteraciones dela percepci6n (alu- cinaciones ¢ ilusiones), delusiones, agre- sividad, apatia, desérdenes del suefio, dis- turbios psicosexuales, vagabundeo, incon- tinencia urinaria deprivaci6n social entre los mds importantes. Dysken ef al.® encuentran trastomos no cognitivos en 97% de pacientes hospitalizados con E. A,, repartidos de la siguiente manera: 97% present6 agresividad, 62 % ansie- dad y fobias, 62% paranoias y delusiones, 59% disturbios del ritmo circadiano, 28% trastomos afectivos y 17% alucinaciones. ‘Muchas veces son cambios que Haman la atencién de la familia en primera instan- cia, mientras que en otros casos son refe~ ridos como posteriores a los disturbios cognitivos. Depresién Es unolos sintomasacompafiantes mas frecuentes de la E. A., y al mismo tiempo es el primer diagnéstico diferen- cial que debe hacerse, alli radica tal vez su mayor importancia, Una vez definido que este proceso es parte de la E, A., su mane- jo es de mucha importancia. El estudio pionero de RemrrLr et al utilizando imi- ramina y consultas semanales, demostr6 Ja mejoria en el estado animico y en la cognicién. Hay autores que recomiendan el uso de otros agentes antidepresivos co- mo nortriptilina, fuoxetina o trazodone, farmacos con pocos efectos anticolinér- gicos. El planeamiento de multiples acti- vidades cotidianas es sin embargo, un. recurso terapéutico que ha demostrado. tener mucho valor en a mejoria de estos pacientes sin requerirse el uso de farma- coterapia. Delusiones y paranoia Son sintomas frecuentes y deben ser advertidos a Ia familia y a los cui dores de estos enfermos, pues de no ser asf, se generan graves problemas de in- terrelacién y aun abandono del paciente. Su comprensién y tolerancia son los aspectos mas importantes. Desde el pun- to de vista farmacolégico, se ha demos- trado la efectividad del uso de antipsi- céticos, particularmente de las butiro- fenonas como el haloperidol”, se reporta que controla estos cuadros hasta en un 55%. Las dosis son variables ¢ indivi- duales. Vagabundeo y conductas violentas Habitualmente se presenta vaga- bundeo a partir del estadfo II de ta en- fermedad. Se complica frecuentemente con caidas y extravios. No hay un trata- miento farmacoldgico efectivo y es pre- ferible no intervenir. S610 queda advertirTRATAMIENTO. 231 a la familia y a los cuidadores de estos riesgos. Manifestaciones tales como agi- taci6n y agresividad verbal y fisica pue- den causar grandes molestias si no se advierte a la familia y a los cuidadores. Son estos sintomas donde tiene impor- tancia Ia personalidad premérbida del paciente*. Son causa de demanda de tra- tamiento, y se recomienda el empleo de neurolépticos. Incontinencia urinaria y trastornos del suefio La incontinencia urinaria se pre- senta en estadios avanzados de la enfer- medad, habitualmente en el II] No exis- ten farmacos para evitarla, se recomienda instruir a la familia para realizar un pro- gxama de visitas al urinario cada 2 horas y evitar las infecciones urinarias, Las al- teraciones del suefio no son muy frecuen- tes, en algunos casos puede presentarse insomnio. De ser asi puede usarse induc- tores del suefio, deaccién corta paraevitar somnolencia durante el dia, TERAPEUTICA EN UN FUTURO PROXIMO La gran cantidad de informacién que se est presentando en los iiltimos meses y sobre todo la que aparecerd pr- ximamente, nos traerd perspectivas in- ‘sospechadas, dentro de las cuales, obvia- mente, son las medidas preventivas las queatraerdn lamayoratenciGn, Alrespec- to se esta trabajando en torno a marcado- res biol6gicos que permitan detectar a los individuos con factores de riesgo de hacer la enfermedad durante la tercera edad. Hasta ahora lo més avanzado es el estudio de los mecanismos del alelo 4 de la apo- lipoprotefna E (APOE4)’ en la génesis de laenfermedad, Ft consejo genético tendrd entonces un lugar prioritario en una en- fermedad hasta ahora no concebida como tal. Entre tanto, como mencionara THAL” se busca agentes que impidan el depésito de beta amiloide o mejoren su remocién, firmacos que estabilicen los neurofila- mentos, agentes que mejoren la regenera- cién sindptica colinérgica entre otros. RESUME En partant de la fisiopathologie, une révision des connaissances actuelles en traitement de la maladie d'Alzheimer est fait. Les inhibiteurs de l'acétilcholinestérase, les facteurs neurotrophiques et les inhibiteurs de la MAO-B. Le traitement des manifestations non-cognitives, les investigations en cours sont presentés. 2USAMMENFASSUNG Es wurde die Physiopathologie der Alzheimer Krankheit untersucht. Der Verfasser behauptet, dass sehr wichtig die Kenntnisse Uber kognitive Beschwerden, die Acetyl- colinoesterease Hemmung, dic neutrotrophische Faktorea und die MAO-B Hemmende sei. Schiliesslich hat man dic zukiinftigen Untersuchugen diskutiert.232 J.ALTAMIRANO BIBLIOGRAFIA 1. Zupexno GS et al. 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