PENDAHULUAN

Penggunaan antibiotika/kemoterapetika dalam 5 dekade

terakhir sangat meningkat. Namun angka morbiditas dan
mortalitas penyakit infeksi masih tetap tinggi. Seiring dengan
perkembangan

IPTEK,

penemuan

dan

pengembangan

antibiotika baru juga makin pesat, dan masalahpun timbul antara

lain: biaya kesehatan makin tinggi, pemilihan antibiotika yang
makin beragam serta penggunaan antibiotika/kemoterapetika
cenderung tidak rasional sehingga diiringi makin banyaknya
bakteri yang resisten terhadap antibiotika/ kemoterapetika.
Banyaknya pilihan antibiotika tidak menjamin bahwa setiap
antibiotika dapat digunakan pada setiap infeksi. Diharapkan
dengan

pemahaman

antibiotika,

penggunaan

antibiotika/

kemoterapetika dapat lebih rasional.

Penisilin merupakan salah satu produk antibiotik yang
meningkat penggunaannya dewasa ini. Peningkatan kebutuhan
medis akan pensilin telah membuka peluang bagi pengembangan
industri pembuatan penisilin secara komersial yang menuntut
peningkatan

kualitas

dan

kuantitas

dari

penisilin

yang

dihasilkan. Perbaikan kualitas dan kuantitas penisilin dapat

tercapai apabila parameter-parameter metabolik dari proses
fermentasi adalah optimum.

1 Penisilin dan Derivatnya

a. Sejarah Dan Struktur Kimia

Pada tahun 1928 di London, fleming menemukan
antibiotik pertama yaitu penisilin yang satu dekade kemudian
dikembangkan oleh florey dari biakan Penicillinum notanum
untuk

penggunaan

sistemik.

Kemudian

digunakan

P.

Chrysogenum yang menghasilkan lebih banyak penisilin.

Penisilin yang digunakan dalam pengobatan pengobatan
terbagi dalam penisilin alam dan penisilin semisintetik.
Penisilin semisintetik diperoleh dengan cara mengubah
struktur kimia penisilin alam atau dengan cara sintetis dari
inti penisilin yaitu asam 6- amino penisilanat (6-APA).
Sebagai bahan dasar untuk penisilin semisintetik, 6- APA
dapat pula disintesisi dengan memecah rantai samping
(Mardjono 2007).
Penisilin merupakan jenis antibiotik -laktam yang
paling banyak diproduksi dan digunakan di dunia, sekitar 19
% dari pasar antibiotik dunia. Hal ini karena penisilin
memiliki daya hambat yang kuat terhadap dinding sel bakteri,
spektrum aktivitas antibakteri yang luas dengan toksisitas
yang rendah, dan merupakan antibiotik yang efektif untuk
berbagai jenis bakteri gram positif (Parmar, et al., 2000).
2 Penisilin dan Derivatnya

Menurut

Mardjono

(2007)

menuliskan

bahwa

penisilin dan sefalosporin merupakan kelompok antibiotik

betalaktam yang telah lama dikenal. Pada permulaan tahun
1970

telah

didapatkan

kelompok

ketiga

antibiotika

betalaktam yaitu kelompok asam 6- amidinopenisilanat,

dengan mesilinam sebagai antibiotik pertama dari kelompok
ini. Penisilin merupakan asam organik, terdiri dari satu inti
siklik dengan satu rantai samping. Inti siklik terdiri dari
cincin tiazolidin dan cincin betalaktam. Rantai samping
merupakan gugus amino bebas yang dapat mengikat berbagai
berbagai jenis radikal. Dengan mengikat berbagai radikal
pada gugus amino bebas tersebut akan diperoleh berbagai
jenis penisilin misalnya penisilin G untuk suntikan biasanya
tersedia sebagai garam Na atau K. Bila atom H pada gugus
karboksil diganti dengan prokain, diperoleh penisilin G
prokain yang sukar larut dalam air, sehingga dengan suntikan
IM akan diperoleh absorbsi yang lambat dan masa kerja yang
lama.

Beberapa

penisilin

akan

berkurang

aktivitas

antimikrobanya dalam suasana asam sehingga penisilin

kelompok ini harus diberikan secara parenteral. Penisilin lain
hilang

aktivitas

antimikrobanya

dipengaruhi

enzim

betalaktamase (dalam hal ini penisilinase) yang akan

memecah cincin betalaktam. Penisilinase adalah enzim yang
membuat penisilin menjadi aktif (Muda, 2003).
3 Penisilin dan Derivatnya

Selanjutnya diungkapkan oleh mardjono (2007).

Golongan penisilin bersifat bakterisid dan bekerja dengan
mengganggu sintesis dinding sel. Antibiotika pinisilin
mempunyai ciri khas secara kimiawi adanya nukleus asam
amino-penisilinat, yang terdiri dari cincin tiazolidin dan
cincin betalaktam. Spektrum kuman terutama untuk kuman
koki Gram positif. Beberapa golongan penisilin ini juga aktif
terhadap kuman Gram negatif. Golongan penisilin masih
dapat terbagi menjadi beberapa kelompok, yakni (Mardjono,
2007):
1. Penisilin yang rusak oleh enzim penisilinase, tetapi
spektrum anti kuman terhadap Gram positif paling kuat.
Termasuk di sini adalah Penisilin G (benzil penisilin) dan
derivatnya yakni penisilin prokain dan penisilin benzatin,
dan penisilin V (fenoksimetil penisilin). Penisilin G dan
penisilin prokain rusak oleh asam lambung sehingga tidak
bisa diberikan secara oral, sedangkan penisilin V dapat
diberikan secara oral. Spektrum antimikroba di mana
penisilin golongan ini masih merupakan pilihan utama
meliputi infeksi-infeksi streptokokus beta hemolitikus grup
A,

pneumokokus,

meningokokus,

gonokokus,

Streptococcus viridans, Staphyloccocus, pyoneges (yang

tidak memproduksi penisilinase), Bacillus anthracis,

4 Penisilin dan Derivatnya

Clostridia,

Corynebacterium

diphteriae,

Treponema

pallidum, Leptospirae dan Actinomycetes sp.

2. Penisilin yang tidak rusak oleh enzime penisilinase,
termasuk di sini adalah kloksasilin, flukloksasilin,
dikloksasilin, oksasilin, nafsilin dan metisilin, sehingga
hanya digunakan untuk kuman-kuman yang memproduksi
enzim penisilinase.
3. Penisilin dengan spektrum luas terhadap kuman Gram
positif dan Gram negatif, tetapi rusak oleh enzim
penisilinase. Termasuk di sini adalah ampisilin dan
amoksisilin. Kombinasi obat ini dengan bahan-bahan
penghambat enzim penisiline, seperti asam klavulanat atau
sulbaktam, dapat memperluas spektrum terhadap kumankuman penghasil enzim penisilinase.
4. Penisilin antipseudomonas (antipseudomonal penisilin).
Penisilin ini termasuk karbenisilin, tikarsilin, meklosilin
dan piperasilin diindikasikan khusus untuk kuman-kuman
Pseudomonas aeruginosa.
b. Derivat Penisilin
Penisilin asilase merupakan enzim yang mengkatalisis
reaksi hidrolisis benzil penisilin menjadi asam 6-amino
penisilinat dan asam fenil asetat (Sebayang, 2005). Penisilin
asilase merupakan enzim anggota serin hidrolase dengan
mekanisme aksi transfer gugus asil dari satu nukleofil ke
lainnya, mengkatalisis reaksi deasilasi penisilin menjadi 6APA. Penisilin asilase juga dikenal dengan penisilin amidase,
5 Penisilin dan Derivatnya

yang dalam biosintesis dapat dihasilkan dari bakteri seperti:

Bacillus

megaterium,

Streptomyces

lavendulae,

Achromobacter sp., Bovista plumbea, Kluyvera atrophila,

Pseudomonas melanogenum, Fusarium sp., dan Chainia
(Cascaval, et al., 2002). Selain itu, terdapat beberapa bakteri
yang menghasilkan enzim penisilin asilase dengan stabilitas
yang tinggi, terutama kaitannya dengan pengaruh suhu
seperti; Alcaligenes faecalis (t1/2 15 menit, suhu 55C),
Bacillus

badius

(t1/2

20

menit,

suhu

55C)

and

Achromobacter xylosoxidans (t1/2 55 menit, suhu 55C)

(Poedjadi, 1994).
Klasifikasi enzim penisilin asilase dibagi menjadi tiga
kelompok berdasarkan spesifisitas substratnya, yaitu penisilin
G asilase yang dihasilkan oleh bakteri, mengkatalisis
hidrolisis benzilpenisilin (penisilin G) lebih cepat daripada
fenoksimetil penisilin (penisilin V), penisilin V asilase yang
umumnya dihasilkan oleh fungi dan beberapa spesies bakteri
dan ragi tertentu, mengkatalisis hidrolisis penisilin V lebih
cepat dari penisilin G, dan yang terakhir adalah ampisilin
asilase yang secara spesifik memiliki kemampuan untuk
mengkatalisis hidrolisis ampisilin.
a. Penisilin G
Penisilin G merupakan substrat yang sering digunakan
dalam reaksi penting biokonversi menjadi 6-APA dalam
produksi antibiotik semisintetik, yang merupakan bahan
6 Penisilin dan Derivatnya

baku penisilin semisintetik. Penisilin G merupakan

penisilin alami dengan nama lain benzil penisilin yang
memiliki rumus struktur C16H18N2O4S. Penisilin G
memiliki struktur utama cincin -laktam pada strukturnya
dengan benzil sebagai rantai samping.
Penisilin G dapat diperoleh melalui ekstraksi dari
fermentation broth menggunakan solven organik, seperti
metil isobutil keton (MIBK), atau butilasetat, pada pH
rendah (Harrison dan Gibson, 1984). Kemudian penisilin
G dihasilkan kembali ke fase aqueous pada pH yang lebih
tinggi, dan dilakukan kristalisasi lebih lanjut menghasilkan
garam potasiumnya (KPen-G). Sesudah itu, KPen-G
dilarutkan pada medium aqueous dan dihidrolisis dengan
penisilin

asilase

(PGA)

pada

pH

7-8

untuk

menghasilkan 6-APA dan PAA.

b. Penisilin V
Penisilin V merupakan turunan fenoksimetil dari
penisilin G. Penisilin v sedikit larut dalam air, mudah larut
dalam alcohol dan aseton (Wattimena, 1991). Penisilin V
memiliki spektrum antimikroba yang sama dengan
penisilin G. Metisilin spektrumnya lebih sempit dari pada
penisilin G, karena tidak efektif sama sekali terhadap
mikroba

Gram-negatif.

Indikasinya

hanyalah

untuk

mengatasi infeksi stafilokokus penghasil penisilinase.

Aktifitasnya terhadap mikroba Gram-positif lainnya juga
7 Penisilin dan Derivatnya

kurang dari penisilin G. Sifat metisilin ini juga merupakan

sifat umum penisilin isoksazolil. Secara infitro, aktifitas
dikloksasilin dan flukloksasilin melebihi kloksaksilin dan
oksasilin, tetapi perbedaan ini tidak terlalu bermakna sebab
tingkat aktifitas antimikroba yang dikehendaki dapat
dicapai dngan penyesuaian dosis. Terhadap stafilokokus
yang tidak menghasilkan penisilinase, aktifitas penisilin
isoksazolil, metisilin dan nafsilin umumnya kurang bila
dibandingkan dengan penisilin G. Penisilin V walaupun
ralatif tahan asam, 30% mengalami pemecahan disaluran
cerna bagian atas sehingga tidak sempat diabsorpsi
(Mardjono, 2007).
c. Amoksisilin
Amoksisilin adalah antibiotika golongan -laktam
dengan spektrum luas, digunakan untuk pengobatan
infeksi pada saluran napas, saluran empedu dan saluran
seni, gonorhu, gastroenteritis, meningitis dan infeksi
karena Salmonella sp., seperti demam tipoid. Amoksisilin
merupakan turunan penisilin yang tahan asam tetapi tidak
tahan

terhadap

penisilanase.

Beberapa

keuntungan

dibandingkan ampisilin adalah penyerapan obat dalam

saluran cerna lebih sempurna, sehingga kadar darah dalam
plasma dan saluran seni lebih tinggi, serta adanya makanan
tidak mempengaruhi penyerapan obat (Siswandono dan
Soekardjo, 1995).
8 Penisilin dan Derivatnya

Mekanisme Kerja Amoksisilin

Setelah diabsorpsi amoksisilin didistribusikan ke
berbagai jaringan tubuh. Kadar terapi dalam jaringanjaringan seperti cairan sendi, pleural, pericardium dan
empedu. Dalam jumlah kecil ditemukan dalam sekresi
prostate, jaringan otak, dan cairan intraokuler (Munaf,
1994).
Amoksisilin adalah derivat penisilin dengan
aktivitas sama dengan ampisilin. Tetapi resorbsinya
lebih lengkap dan pesat dengan kadar darah dua kali
lipat. Waktu paruhya 1-2 jam. Persentasi pengikatan
pada protein jauh lebih ringan daripada penisilin-G
dan penisilin-V. Difusinya ke jaringan dan cairan
tubuh lebih baik, antara lain ke dalam air liur pasien
bronchitis kronis. Kadar bentuk aktifnya dalam kemih
jauh lebih tinggi daripada ampisilin (ca 70%) hingga
lebih banyak digunakan pada infeksi saluran kemih.
Efek samping. Gangguan lambung usus dan rash lebih
jarang terjadi (Tjay dan Kirana, 2002).
Amoksisilin merupakan antibiotika dari penisilin
semisintetik yang stabil dalam suasana asam, kerja
bakterisida,

atau

pembunuh

bakterinya

seperti

ampisilin. Amoksisilin diabsorbsi dengan cepat dan

baik di saluran pencernaan, tidak tergantung adanya
makanan

dalam

9 Penisilin dan Derivatnya

lambung

dan

setelah

jam

konsentrasinya dalam darah sangat tinggi sehingga

efektivitasnya tinggi. Amoksisilin diekskresikan atau
dibuang terutama melalui ginjal, dalam air kemih
terdapat dalm bentuk aktif. Amoksisilin sangat efektif
terhadap organisme gram positif dan gram negatif.
Penggunaan amoksisilin seringkali dikombinasikan
dengan asam klavulanat untuk meningkatkan potensi

dalam membunuh bakteri.

Dosis: oral 3 dd 375-1000mg, anak-anak < 10 tahun 3
dd 10 mg/kg, 3-10 tahun 3 dd 250 mg, 1-3 tahun 3 dd
125 mg, 0-1 tahun 3 dd 100 mg. juga diberikan secara

i.m./i.v (Tjay dan Kirana, 2002).

d. Ampisilin
Asam 6 aminopenisilinat dialisasi dengan D-(-)glisin menghasilkan ampisilin. Ampisilin berupa
bubuk, hablur putih, tak berbau. Garam trihidratnya
stabil pada suhu kamar. Dalam air kelarutannya 1
g/ml, dalam etanol absolute 1g/250ml dan praktis tak
larut dalam eter dan kloroform (Wattimena, 1991).

10 Penisilin dan Derivatnya

c. Struktur Kimia

11 Penisilin dan Derivatnya

12 Penisilin dan Derivatnya

d. Farmakodinamik Penisilin
a. Mekanisme Kerja
Mekanisme Kerja penisilin adalah dengan mengganggu
sintesis dinding sel, khususnya ketika proses transpeptidasi
pada sintesis peptidoglikan dinding sel. Pada proses ini,
penisilin memiliki struktur yang sama dengan struktur Dalanil-D-alanin terminal pada peptidoglikan, sehingga
enzim transpeptidase bereaksi dengan penisilin. Hal ini
membuat struktur peptidoglikan yang dibentuk menjadi
tidak sempurna dan melemahkan kekuatan dinding sel
pada bakteri (Volk dan Wheeler, 1993).
Mekanisme kerja antibiotik betalaktam dapat diringkas
dengan urutan sebagai berikut:
1. Obat bergabung dengan penicillin-binding protein
(PBPs) pada kuman.
2. Terjadi hambatan sintesis dinding sel kuman karena
proses

transpeptidasi

antar

ranta

peptidoglikan

terganggu.
3. Kemudian terjadi aktifitas enzim proteolitik pada
dinding sel
Diantara semua penisilin, penisilin G mempunyai
aktifitas terbaik terhadap kuman gram positif yang sensitive.
kelompok ampisilin, walaupun spectrum antimikrobanya
lebar, aktifitasnya terhadap golongan mikroba gram positif
tidak sekuat penisilin G, tetapi efektif terhadap beberapa
13 Penisilin dan Derivatnya

mikroba gram negative dan tahan asam, sehingga dapat

diberikan peroral (Mardjono, 2007).
b. Spektrum Antimikroba
Penisilin G efektif terutama terhadap mikroba grampositif dan Spirocheata, selain itu beberapa mikroba gramnegatif juga sangat sensitive terhadap penicilin G misalnya
gonokokus yang tidak menghasilkan penisilinase (Mardjono,
2007)
Diantara

kokus

Gram-positif,

enterokokus

yang

sensitivitasnya paling rendah. Hampir semua infeksi oleh

stafilokokus disebabkan oleh kuman penghasil penisilinase
dan oleh karena itu harus diobati dengan penisilin yang tahan
penisilinase (penisilin isoksazolil). Stafilokokus yang resisten
terhadap metisilin harus dibasmi dengan vankomisin. Obat
lain

yang juga aktif terhadap MRSA ialah kombinasi

kuinupristin-dalfopristin dan linezolid. Genokokus yang

dahulu sangat sensitive terhadap penisilin G, juga sudah
banyak yang

resisten, obat

terpilih sekarang

adalah

seftriakson, fluorokuinolon oral dan sefiksim (Mardjono,

2007).
Penisilin V memiliki spektrum antimikroba yang sama
dengan penisilin G. Metisilin spektrumnya lebih sempit dari
pada penisilin G, karena tidak efektif sama sekali terhadap
mikroba Gram-negatif. Indikasinya hanyalah untuk mengatasi
infeksi stafilokokus penghasil penisilinase. Aktifitasnya
14 Penisilin dan Derivatnya

terhadap mikroba Gram-positif lainnya juga kurang dari

penisilin G. Sifat metisilin ini juga merupakan sifat umum
penisilin isoksazolil. Secara infitro, aktifitas dikloksasilin dan
flukloksasilin melebihi kloksaksilin dan oksasilin, tetapi
perbedaan ini tidak terlalu bermakna sebab tingkat aktifitas
antimikroba

yang

dikehendaki

penyesuaian

dosis.

Terhadap

dapat

dicapai

stafilokokus

dngan

yang

tidak

menghasilkan penisilinase, aktifitas penisilin isoksazolil,

metisilin dan nafsilin umumnya kurang bila dibandingkan
dengan penisilin G (Mardjono, 2007).
Ampisilin merupakan prototip

golongan

amino-

penisilin yang memiliki spectrum luas, tetapi aktifitasnya

terhadap kokus Gram-positif kurang dari pada penisilin G.
Semua penisilin golongan ini dirusak oleh betalaktamase
yang diproduksi kuman Gram-positif maupun Gram-negati.
Kuman meningokokus, pneumokokus, genokokus sensitive
terhadap obat ini. Selain itu H.influenza, E. coli dan
P.mirabilis merupakan kuman Gram-negatif yang juga
sensitif. Tetapi dewasa ini telah dilaporkan adanya kuman
resisten diantara kuman yang sangat sensitif tersebut.
umumnya pseudomonas, klebsiela, serratia, acinetobacter, dan
pteus

indol

positif

reisten

terhadap

aminopenisilin lainnya (Mardjono, 2007).

e) Farmakokinetik Penisilin
15 Penisilin dan Derivatnya

ampisilin

dan

Cabang

farmakologi

yang

mempelajari

pengaruh

organisme hidup terhadap obat atau dapat diartikan sebagai

ilmu yang mempelajari kinetika dari suatu obat didalam
tubuh. Obat dalam tubuh dapat mengalami peristiwa (nasib
obat dalam tubuh), absorpsi, distribusi, biotransformasi dan
eksresi. Adapun farmakokinetik dari obat penisilin adalah
sebagai berikut:
a. Absorpsi Penisilin
Penisilin G mudah rusak dalam suasana asam (pH 2).
Cairan lambung dengan pH 4 tidak terlalu merusak
penisin. Bila dibandingkan dengan dosis oral terhadap IM,
maka untuk mendapatkan kadar efektif dalam darah, dosis
penisilin G oral haruslah 4 sampai 5 kali lebih besar dari
pada dosis IM. Oleh karena itu penisilin G tidak
dianjurkan untuk diberikan oral (Mardjono, 2007).
Pada larutan garam Na-penisilin G 300.000 IU (=180
mg) yang disuntikkan IM, cepat sekali diabsorpsi dan
menghasilkan kadar puncak dalam plasma setinggi 8 IU (=
4,8 g)/mL dalam waktu 15 sampai 30 menit. Untuk
memperlambat absorpsinya penisilin G dapat diberikan
dalam bentuk repositori, seperti penisilin G benzaltin,
penisilin G prokain sebagai suspensi dalam air atau
minyak (Mardjono, 2007).
Penisilin tahan asam

pada

umumnya

dapat

menghasilkan kadar obat yang dikehendaki dalam plasma

16 Penisilin dan Derivatnya

dengan penyesuaian dosis oral yang tidak terlalu

bervariasi, walaupun beberapa penisisn oral diabsopsi
dalam proporsi yang cukup kecil. Adanya makanan akan
menghambat

absopsi,

tetapi

beberapa

diantaranya

dihambat secara tidak bermakna. Penisilin V walaupun

ralatif tahan asam, 30% mengalami pemecahan disaluran
cerna bagian atas sehingga tidak sempat diabsorpsi
(Mardjono, 2007).
Jumlah ampisilin dan senyawa sejenisnya yang
diabsorpsi pada pemberian oral dipengaruhi besarnya dosis
dan ada tidaknya makanan dalam saluran cerna. Dengan
dosis lebih kecil persentase yang diabsorpsi relatif lebih
besar. Absorpsi ampisilin oral tidak lebih baik dari pada
penisilin V atau fenetisilin. Adanya makanan dalam
saluran cernaakan menghambat absorpsi obat. Perbedaan
absorpsi ampisislin bentuk trihidrat dan bentuk anhidrat
tidak memberikan perbedaan bermakna dalam penggunaan
klinik (Mardjono, 2007).
Absorpsi amoksisilin disaluran cerna jauh lebih baik
dari pada ampisilin. Dengan dosis oral yang sama,
amoksisilin mencapai kadar dalam darah yang tingginya
kira-kira 2 kali lebih tinggi dari pada yang dicapai oleh
ampisilin, sedang masa paruh eliminasi yang dicapai
olehkedua obat ini hampir sama. Penyerapan ampisislin
17 Penisilin dan Derivatnya

terhambat oleh adanya makanan dilambung, sedangkan

amoksisilin tidak (Mardjono, 2007).
Metisilin tidak diberikan per oral karena cepat dirusak
oleh asam lambung dan memiliki absorpsi yang buruk.
Adapun kaerbensilin tidak diabsorpsi disaluran cerna. Pada
pemberian 1g IM, kadar puncak karbenisilin dalam plasma
mencapai 15 sampai 20 g/mL dalam 0,5 sampai 2 jam.
Aktifitasnya hilang sekitar 6 jam setelah pemberian. Waktu
paruh eliminasi pada individu dengan fungsi ginjal normal,
sekitar 1 jam dan dapat memanjang hingga 2 jam bila ada
kelainan fungsi hati. Sekitar 50% obat ini terikat pada
protein plasma (Mardjono, 2007).
Tikarsilin, suatu bentuk ester lain dari karbenisilin,
tidak stabil pada pH asam sehingga harus diberikan
parenteral.

Sulbenisilin,

azlosilin,

mezlosilin

dan

piperasilin juga merupakan beberpa antibiotik derivat

penisilin

yang diberikan dalam bentuk parenteral

(Mardjono, 2007).

18 Penisilin dan Derivatnya

 Peroral
Penicilin-G

dan

garam-garamnya

di

dalam

lambung mamalia berlambung tunggal mengalami

inaktifasi oleh asam lambung sampai 70%. Pada
individu tua yang produksi asam lambung sangat
menurun atau bahkan achlorhidri, pemberian penicillin
dapat memberikan hasil yang lebih baik dalam proses
absorbsinya di duodenum. Pemberian phenoxy-methil
dan phenoxy aethyl penicillin (penicillin V) absorbsinya
juga baik, karena tidak dirusak oleh asam lambung
hewan kesayangan, kadar penicillin dalam plasma
meningkat dengan cepat.
Intramusculer
Garam-garam Na dan K-penicillin diserap cukup
cepat, dengan puncak kadar penicillin di dalam plasma
segera dicapai, begitu pula ekskresinya lewat ginjal.
Dengan dosis baku efek baktersidal berlangsung selama
4 jam. Kadar minimal di dalam plasma adalah 2,5 ppm
dan untuk mencapainya dosis penicillin-G diberikan
antara

10.000-40.000

IU/kg

(kuda).

Untuk

memperlambat absorsi nya dapat dilakukan dengan

jalan antara lain :

Penicillin dijadikan garam dengan procain

hingga terjadi garam procain-penicillin yang

19 Penisilin dan Derivatnya

berupa suspensi dalam air. Partikel yang tidak

larut akan memperlambat penyerapan sampai

18-24 jam setelah disuntikan.

Garam procain-penicillin-G

diemulsikan

di

dalam minyak nabati atau 2% aluminium

monostearat.

Penyerapan

penicillin

dengan

emulsi ini berlangsung selama 36-72 jam.

Biasanya suntikan intramuskuler menyebabkan

radang lokal (myositis).

Penicillin dijadikan garam benzathine-penicilinG.

Efek

diperpanjang

terapi

yang

sampai

diperoleh

7-14

hari

dapat
pasca

penyuntikan.
Intravena
Penyuntikan secara intravena menghasilkan kadar
tinggi di dalam plasma, yang segera diikuti eliminasi
yang cepat pula selama 4-6 jam. Penyuntikan ini harus
dilakukan berulang kali dengan interval pendek.
Penicillin yang digunakan hanya garam Na dan K,
karena keduanya mudah larut dalam air.
Intratracheal
Cara ini banyak dilakukan untuk penderita radang
paru-paru infeksi, dan kadar yang tinggi diperlukan di
dalam jaringan paru-paru.
Intrauterin
20 Penisilin dan Derivatnya

Absorbsi

penicillin

terjadi

setelah

infusi

interauterin,dengan dosis 1,5 juta IU procain penicillin

yang diberikan secara intrauterin,ekskresi melalui
kelenjar susu berlangsung selama 60-48 jam pasca
infusi,infusi intrauterin dilakukan untuk pengobatan
metritis dan pyometra pada sapi.
Intramamari
Absorbsi

obat

yang

diinfusikan

intramamer

berlangsung secara difusi jaringan lokal. Penicillin

untuk mengobati mastitis dapat berupa garam penicillin,
dan tergantung pada vehikelnya, penicillindapat efektif
dalam beberapa jam sampai hari atau minggu (penicillin
intramamer retard)
b. Distribusi dalam Jaringan
Dalam keadaan normal penicillin didistribusikan
dengan cepat dari plasma ke dalam jaringan tubuh .
persentase

volume

disribusi

(apparent

volume

distribotion, AVD) sebesar 50% memperlihatkan cepat dan

mudahnya didistribusi penicillin ke dalam jaringan .
c. Ekskresi
Penicillin diekskresikan mlalui ginjal,kelenjar susu,
hati dan usus. Melalui ginjal penicillin diekskresikan
dengan cepat, serta mencapai 60-80% dari obat yang
dimasukkan. Ekskresi renal tersebut terdiri dari ekskresi
21 Penisilin dan Derivatnya

glomerular (20%) dan ekskresi tubuler (80%). Eksresi

lewat kelenjar susu,dalam keadaan seimbang, atau
Equilibrium state, jumlah yang diekskresikan mencapai
16% dari yang ada di dalam plasma, waktu bebas obat,
atau withfrawal time, penicillin dari air susu adalah 96
jam. Ekskresi penicillin lewat keringat, empedu, tinja dll
cairan tubuh jumlahnya tidak berarti.
d. Distribusi penisilin
Penisilin G didistribusi luas dlam tubuh. Kadar obat
yang memadai dapat dicapai dalam hati, empedu, ginjal,
usus, limfe dan semen, tetapi dalam CSS sukar dicapai.
Adanya raddang menigen lebih memudahkan penetrasi
penisilin G ke CSS tetapi tercapai tidaknya kadar efektif
tetap sukar diramalkan. Pemberian intratekal jarang
diberikan karena karena resiko yang lebih tinggi dan
efektivitasnya tidak lebih memuaskan (Mardjono, 2007).
Distribusi fenoksimetil penisilin, penisilin isoksazolil
dan metisilin pada umumnya sama dengan penisilin G.
Dengan dosis yang sama kadar puncak dalam serum
tertinggi dicapai oleh diklosasin, sedangkan kadar tertinggi
obat bebas dalam serum dicapai oleh flukloksasilin.
Perbedaan nyata terlihat antara lain adalah dalam hal
pengikatan oleh protein plasma. Penisilin isokasazolil
memiliki angka ikatan protein tertinggi. dengan dosis yang
sama, dikloksasilin oral maupun IV menghasilkan kadar
22 Penisilin dan Derivatnya

dalam darah lebih tinggi dari pada oksasilin maupun

kloksasilin karena adanya perbedaan distribusi dan
eliminasi (Mardjono, 2007).
Ampisilin juga didistribusi luas didalam tubuh dan
pengikatannya oleh protein plasma hanya 20%. Ampisilin
masuk dalam empedu mengalami sirkulasi enterohepetik,
tetapi yang dieksresi bersama tinja jumlahnya cukup
tinggi. Penetrasi ke CSS dapat mencapai kadar yang
efektif pada keadaan peradangan manigen. Pada bronkitis
atau pneumonia ampisislin dieksresi kedalam sputum
sekitar 10% kadar serum. Bila diberikan sesaat sebelum
persalinan, dalam satu jam kadar obat dalam darah fetus
menyamai kadar obat dalam darah ibunya. Pada bayi
prematur dan neonatus, pemberian ampisilin menghasilkan
kadar dalam darah yang lebih tinggi dan bertahan lebih
lama dalam darah (Mardjono, 2007).
Distribusi Amoksisilin secara garis besar sama dengan
ampisilin. karbenisilin pada umumnya memeperlihatkan
sifat distribusi yang sama dengan penisilin lainnya
termasuk distribusi kedalam empedu, dan dapat mencapai
CSS pada meningitis (Mardjono, 2007).

23 Penisilin dan Derivatnya

e. Biotransformasi dan Eksresi

Biotransformasi penisilin umumnya dilakukan oleh
mikroba berdasarkan pengaruh enzim penisilinase dan
amidase. Proses biotransformasi oleh hospes tidak
bermakna. Akibat pengaruh pengaruh penisilinase terjadi
pemecahan cincin betalaktam, dengan kehilangan seluruh
aktifitas antimikroba, amidase memecah rantai samping,
dengan akibat penurunan potensi antimikroba (Mardjono,
2007).
Diantara semua penisilin, hanya penisilin isoksazonil
dan metisilin yang tahan terhadap pengaruh penisilinase,
sedangkan amidase dapat mempengaruhi semua penisilin
tanpa terkecuali. Tetapi tidak semua mikroba dapat
menghasilkan enzim amidase (Mardjono, 2007).
Penisilin umumnya dieksresi melalui proses sekresi
ditubuli ginjal, yang dapat dihambat oleh probenesid.
Masa paruh eliminasi penisilin dalam darah dapat
diperpanjang oleh probenesid menjadi 2-3 kali lebih lama.
Selain

probenesid

beberapa

obat

lain

juga

dapat

meningkatkan masa paruh eliminasi penisilin dalam darah,

antara lain fenilbutazon, sulfinpirazon, asetosal dan
indometasin.

Kegagalan

fungsi

ginjal

sangat

memperlamabat eksresi penisilin. Sebagai contoh masa

paruh eliminasi karbenisilin yang pada ginjal sehat sekitar
satu jam dapat memenjang menjadi 15 jam. Akumulasi
24 Penisilin dan Derivatnya

umumnya

tidak

terjadi

karena

peningkatan

biotreansformasi di hepar (Mardjono, 2007).

f) Sifat-sifat yang harus dimiliki Penisilin
Menurut (Waluyo, 2004), sifat-sifat yang harus dimiliki
oleh penisilin adalah sebagai berikut:
1. Menghambat atau membunuh patogen tanpa merusak
inang (host).
2. Bersifat bakteriosidal dan bukan bakteriostatik.
3. Tidak menyebabkan resistensi pada kuman.
4. Berspektrum luas, yaitu dapat menghambat pertumbuhan
bakteri Gram-positif dan bakteri Gram-negatif.
5. Tidak bersifat alergenik atau menimbulkan efek samping
bila digunakan dalam jangka waktu yang lama.
6. Tetap aktif di dalam plasma, cairan badan, atau eksudat
7. Bacteriosidal level, di dalam tubuh cepat dicapai dan dapat
bertahan untuk waktu yang lama.
g) Kegunaan Klinis
Infeksi Kokus Gram-Positif
1. Infeksi pneumokokus
Pneumonia
Meningitis
Endokarditis
2. Infeksi streptokokus
Feringitis dan Skarlatina
Demam rematik
Meningitis
Pneumonia
Otitis media akut dan mastoiditis
Endokarditis
3. Infeksi stafilokokus
25 Penisilin dan Derivatnya

Infeksi Kokus Gram-Negatif

1.
2.
3.
4.

Infeksi meningokokus
Infeksi gonokokus
Sifilis
Aktinomikosis

Infeksi Batang Gram-Positif

1.
2.
3.
4.
5.

Difteria
Klostridia
Antraks
Listeria
Erisipiloid

Infeksi Batang Gram-Negatif

1. Salmonela dan shigela
2. Haemophilus influenzae
3. Fuso-spirochaeta
4. Pasteurela
5. Rat bite fever
h) Efek Samping
Efek samping dari penisilin alam maupun sintetik dapat
terjadi pada semua cara pemberian, dapat melibatkan
berbagai organ dan jaringan secara terpisah maupun bersamasama dan dapat muncul dalam bentuk yang ringan sampai
fatal. Frekuensi kejadian efek samping bervariasi, tergantung
dari sediaan dan cara pemberian. Pada umumnya pemberian
oral lebih jarang menimbulkan efek samping daripada
pemberian parenteral (Mardjono, 2007).
Reaksi merugikan yang sering dari pemberian penisilin
adalah hipersensitifitas dan super infeksi (timbulnya infeksi
sekunder jika flora tubuh terganggu). Mual, muntah atau diare
26 Penisilin dan Derivatnya

merupakan gangguan gastrointestinal yang sering. Ruam kulit

merupakan indikator dari adanya reaksi alergi yang ringan
sampai sedang. Reaksi alergi yang berat dapat menjadi syok
anafilaksis. Efek alergi terjadi pada 5-10% orang yang
menerima senyawa penisilin; oleh karena itu, pemantauan
ketat sewaktu pemberian dosis penisilin pertama dan dosis
selanjutnya perlu dilakukan (Kee, 1996).
1) Penisilin G (Deglin, J dan Vallerand, A. 2005)
Penisilin G Kalium
SSP
: Kejang
GI
: Mual, muntah, diare, distres epigastrik
Distribusi : Didistribusi secara luas, meskipun penetrasi
SSP buruk bila meninges tidak terinflamasi,

menembus plasenta dan memasuki ASI.

Waktu paruh : 30-60 menit.
Penisilin G Natrium
SSP
: Kejang
GI
: Mual, muntah, diare, distres epigastrik
GU
: Nefritis interstisiel
Derm
: Ruam, urtikaria
Hemat
: Eosinofilia, anemia hemolitik, leukopenia
Lokal
: Nyeri pada tempat penyuntikan IM
Lain-lain
: Superinfeksi, reaksi elergi, termasuk

anafilaksis dan serum sickness

2) Penisilin V (Deglin, J dan Vallerand, A. 2005)
SSP
: Kejang
GI
: Mual, muntah, diare, distres epigastrik
GU
: Nefritis interstisiel
Derm
: Ruam, urtikaria
Hemat
: Eosinofilia, anemia hemolitik, leukopenia
27 Penisilin dan Derivatnya

Lain-lain

: Superinfeksi,

reaksi

alergi,

anafilaksis dan serum sickness

28 Penisilin dan Derivatnya

termasuk

3) Amoxicillin
Residu penisilin yang berlebihan dapat menyebabkan
reaksi hipersensitivitas yaitu reaksi alergi, gatal, urtikaria dan
demam (Subronto dan Tjahjati, 2001).
Reaksi kepekaan spterythematosus maculopapular, rash
urtikaria, serum sickness, reaksi kepekaan yang serius dan
fatal adalah anafilaksis terutama terjadi pada penderita yang
hipersensitif pada penisilin, gangguan saluran pencernaan,
mual, muntah, diare, reaksi-reaksi hematologik (IAI, 2012).
4) Ampicillin
Efek samping yang umum dari ampicillin adalah nausea,
vomiting, kehilangan selera makan, diarrhea, ruam, rasa gatal,
sakit

kepala,

kebingungan

dan

pusing.

Pasien

yang

mempunyai sejarah alergi dengan penicillin tak boleh

menerima obat ini (IAI, 2012).
i) Kontra Indikasi
1) Penisilin G (Deglin, J dan Vallerand, A. 2005)
Penislin G Kalium
Hipersensitivitas sebelumnya terhadap penisilin;
Dapat terjadi sensitivitas silang dengan sefalosporin;
Beberapa produk mengandung tatrazin hindari
penggunaannya pada pasien dengan hipersensitivas
terhadap tatrazin.
Gunakan secara hati-hati pada: kerusakan ginjal
berat (dianjurkan untuk mengurangi dosis); Kehamilan
(meskipun keamanan penggunaan belum ditetapkan,
namun telah digunakan dengan aman; Laktasi.
29 Penisilin dan Derivatnya

Penisilin G Natrium
Dikontraindikasikan hipersensitivitas sebelumnya
terhadap penisilin; Dapat terjadi sensitivitas silang
dengan sefalosporin.
Gunakan secara hati-hati pada: kerusakan ginjal
berat (dianjurkan untuk mengurangi dosis; Kehamilan
(meskipun keamanan pengorganisme gram negatif,

seperti Neisseria meningitis dan Neisseria gonorrheae.

2) Penislin V(Deglin, J dan Vallerand, A. 2005)
Dikontraindikasikan
pada
hipersensitivitas
sebelumnya terhadap penisilin; Dapat terjadi sensitivitas
silang dengan sefalosporin; Hipersensitivitas terhadap
prokain atau benzatin (hanya sediaan benzatin dan prokain
saja).
Gunakan secara hati-hati pada: kerusakan ginjal berat
(dianjurkan

untuk

mengurangi

dosis);

Kehamilan

(meskipun keamanan penggunaan belum ditetapkan,

namun telah digunakan secara aman pada kehamilan;
Laktasi.

30 Penisilin dan Derivatnya

3) Amoxicillin
Hipersensitif, pasien alergi terhadap penisilin (IAI,
2012).
4) Ampicillin
Hipersensitif, pasien alergi terhadap penisilin (IAI,
2012).
j) Toksisitas
Pada manusia, penisilin umumnya tidak toksik. Banyak
diantara reaksi yang digolongkan sebagai efek toksik terjadi
berdasarkan sifat iritatif penisilin dalam kadar tinggi. Batas
dosisi tertinggi penisilin yang dapat diberikan secara aman
belum dapat dipastikan. Sejumlah orang pernah diberi
penisilin G IV sebanyak 40-80 juta unit sehari selama 4
minggu tanpa memperlihatkan efek samping. Pada pasien
tertentu

kandungan

natrium

sediaan

ini

mungkin

menyebabkan gangguan keseimbangan elektrolit (Mardjono,

2007).
Efek

toksik

penisilin

terhadap

susunan

saraf

menimbulkan gejala epilepsi grand mal, dan ini dapat

ditimbulkan dengan pemberian penisilin IV dosisi besar
sekali. Dasar kejadiannya diperkirakan akibat depolarisasi
parsian dan peningkatan eksitabilitas membran neuron
(Mardjono, 2007).

31 Penisilin dan Derivatnya

k) Interaksi Obat
1) Penisilin G (Deglin, J dan Vallerand, A. 2005)
Penisilin G Kalium
Obat-obat: Probenesid menurunkan ekskresi ginjal
dan meningkatkan kadar penisilin dalam darah. Tetapi
dapat dikombinasikan untuk tujuan ini; Efektivitas
penisilin dapat berkurang pada penggunaan bersama
kloramfenikol; Waktu paruh kloramfenikol dapat

meningkat pada pemberian bersama penisilin.

Penisilin G Natrium (Deglin, J dan Vallerand, A. 2005)
Obat-obat: Probenesid menurunkan ekskresi ginjal
dan meningkatkan kadar penisilin dalam darah. Tetapi
dapat dikombinasikan untuk tujuan ini; Efektivitas
penisilin dapat berkurang pada penggunaan bersama
kloramfenikol; Waktu paruh kloramfenikol dapat

meningkat pada pemberian bersama penisilin.

2) Penisilin V (Deglin, J dan Vallerand, A. 2005)
Obat-obat: Dapat menurunkan efektivitas agens
kontrasepsi oral; Probenesid menurunkan ekskresi ginjal
dan meningkatkan kadar penislin dalam darah. Tetapi
dapat dikombinasikan untuk tujuan ini; Neomisin dapat
menurunkan absorpsi penisilin V; Efektivitas penislin
dapat berkurang pada penggunaan bersama kloramfenikol;
Waktu paruh kloramfenikol dapat meningkat pada
pemberian bersama penisilin.
3) Amoxicillin
32 Penisilin dan Derivatnya

Amoksisilin merupakan

turunan

ampisilin

dan

memiliki spektrum antibakteri yang sama. Obat ini

diabsorpsi lebih baik daripada ampisilin bila diberikan per
oral dan menghasilkan kadar yang lebih tinggi dalam
plasma dan jaringan. Tidak seperti ampisilin, absorpsinya
tidak terganggu dengan adanya makanan dalam lambung.
Amoksisilin digunakan untuk profilaksis endokarditis.
Contoh: amoksiklav terdiri dari amoksisilin dan asam
klavulanat (penghambat beta-laktamase) yang tersedia
dalam bentuk kombinasi tetap. Asam klavulanat sendiri
hampir tidak memiliki efek antibakteri. Tapi dengan
menginaktifkan penisilinase, kombinasi ini aktif terhadap
bakteri penghasil penisilinase yang resisten terhadap
amoksisilin.

Termasuk

Escherichia

coli,

strain Staphylococcus

dan Hemophilus

juga Bacteroides dan Klebsiella

spp.

influenzae,
Co-

aureus,
serta

amoksiklav

hanya diberikan (dicadangkan) pada infeksi yang diduga

diketahui atau diketahui disebabkan oleh strain yang
menghasilkan beta-laktamase yang resisten terhadap
amoksisilin (Subronto dan Tjahjati, 2001).

33 Penisilin dan Derivatnya

4) Ampicillin
Ampicilin aktif terhadap organisme gram positif dan
gram negatif tertentu, tapi diinaktivasi oleh penisilinase,
termasuk yang dihasilkan oleh Staphylococcus aureus dan
basilus Gram negatif yang umum seperti Escherichia
coli. Hampir semua stafilokokus, 50% strain Escherichia
coli dan 15% strain Hemophilus

influenzae, resisten

terhadap ampisilin. Oleh karena itu, kemungkinan

resistensi

sebaiknya

dipertimbangkan

sebelum

menggunakan ampisilin sebagai terapi infeksi tanpa

penetapan diagnosa. Di rumah sakit, obat ini tidak boleh
digunakan tanpa adanya hasil uji sensitivitas (Subronto
dan Tjahjati, 2001).

34 Penisilin dan Derivatnya