Neuroinmuno

endocrinologa

TEMA 1 INTRODUCCIN.

Desde un punto de vista funcional el sistema nervioso se divide en dos tipos,

voluntario y autnomo, visceral o vegetativo.
1. Sistema nervioso autnomo.
El sistema nervioso autnomo o vegetativo, es la parte del sistema nervioso
central y perifrico que se encarga de la regulacin de las funciones involuntarias, del
mantenimiento de la homeostasis interna y la adaptacin al medio externo e interno.
Ayuda a controlar, entre otras cosas, la presin arterial, motilidad y secreciones
digestivas, la emisin urinaria, la sudoracin, la temperatura corporal
[Estrs: cambio en el equilibrio interno.]
En cuanto a la estructura autonmica central del SNA, no encontramos centros
definidos en la parte central, pero toda la investigacin de este sistema ocurre a todos
los niveles del eje cerebroespinal. Habr reflejos espirales autnomos y otros
controlados por el cerebro. La actividad eferente puede ser iniciada a partir de centros
localizados en la mdula espinal, en el tronco enceflico y en el hipotlamo. La corteza
central es el nivel ms alto de integracin somtica y del sistema nervioso autonmico.
Para que hagan su funcin, las fibras tienen que llegar a los rganos
susceptibles de este sistema y normalmente no suelen ser rganos que controlamos
voluntariamente. Si es el corazn, ser a sus clulas musculares. Entre los efectores se
incluye el msculo cardaco, liso y glandular.
El sistema lmbico, el troncoencfalo, la protuberancia, el hipotlamo, el
cerebelo (no modula endocrino, ni inmunitario) son zonas de regulacin del SNA, pero
no hay ncleos definidos que lo controlen, es algo difuso.
El principal centro regulador es el hipotlamo (tambin en el sistema endocrino
y en el sistema inmunitario), controla la parte simptica y parasimptica. No los
mismos ncleos controlan una y otra, hay ncleos para el simptico y otros para el
parasimptico.
Dentro del perifrico hay una divisin en parasimptico o colinrgico y
simptico o adrenrgico. En general, los efectos de uno y otro sobre los rganos suelen
ser antagnicos de tal manera que el resultado final depender del balance entre los
dos (las glndulas sudorparas son una excepcin, slo tienen inervacin simptica).

Dentro de las vas efectoras hay dos tipos de neuronas:

Una neurona preganglionar. Tiene su soma en la sustancia gris

correspondiente o en la mdula. Sale y va a parar a un ganglio donde
hace sinapsis con el soma de otra neurona, cuyo axn se extiende.

Una neurona postganglionar. Sale del ganglio, con ella sinapta la

anterior.

Las neuronas preganglionares pueden salir desde los niveles superiores de las
vrtebras torcicas hasta la parte sacra de la mdula.
Los ganglios autnomos se localizan a nivel de la cabeza, en el esquema muchas
fibras preganglionares salen del mesencfalo y pares craneales, de la zona sacra,
constituyendo el sistema craneosacro. Tenemos otras fibras que salen de la zona
torcica y lumbar (torcico-lumbar). Las fibras preganglionares sinaptan en los ganglios
que estn paralelos a la columna. Hay ganglios, el celaco (hgado), el mesentrico
superior y el mesentrico inferior.
Una neurona motora llega hasta el msculo, a diferencia de las sinpticas que
llegan al msculo liso o glandular a travs de: Fibra corta + Ganglio + Fibra larga
(torcico-lumbar). Las neuronas postganglionares son largas.
En el parasimptico, la neurona preganglionar es larga y encuentra el ganglio
muy cerca o incluso dentro del rgano efector. La fibra postganglionar es muy corta.

2. Neurotransmisores
En el sistema nervioso simptico y parasimptico, en fibras postganglionares
tenemos noradrenalina y acetilcolina respectivamente.
Todas las neuronas preganglionares son colinrgicas.
Un caso en el que una fibra preganglionar simptica llega al rgano es la mdula
adrenal, pero es un caso especial, ya que la mdula se trata de un ganglio
enmaraado.
La mayora de neurotransmisores son del simptico.
Un mismo neurotransmisor o una misma hormona puede causar distintos efectos en
segn el receptor.
Las fibras preganglionares simpticas y parasimpticas actan por receptores
nicotnicos. Las fibras postganglionares que liberan Ach (acetilcolina) actan sobre

receptores muscarnicos, de tal manera que los receptores nicotnicos abren canales
inicos creando un potencial excitador postsinptico. Los neurotransmisores
muscarnicos no crean potenciales, dependen del efector, por ejemplo, si es una
glndula, desencadena los mecanismos de sealizacin celular interna, pero no es un
pda.
En el simptico, las fibras postganglionares liberan fundamentalmente
noradrenalina que llega hasta receptores adrenrgicos y . La NA catecolaminrgica
est relacionada con estos receptores y . La NA har mejor sus efectos antes los
receptores , mientras que la adrenalina tiene la misma afinidad por ambos
receptores.
Predomina ms lo que haga el receptor que lo que haga la hormona, el
neurotransmisor o la citoquina. Si la NA se libera antes que la adrenalina, esta ltima
tendr los receptores ocupados, por tanto, son los receptores los determinantes.
Los receptores pueden dividirse en 1 y 2 al igual que los receptores . Los
receptores 1 actan sobre los inositoles fosfato, aumentando el Ca. Los receptores 2
inhiben la adenilato y provoca descensos en la AMPc. Los receptores estimulan la
adenilato ciclasa y aumenta el AMPc. Las fibras nerviosas llegar a casi todos los sitios,
pero no a todos; la sangre s que llega (mdula adrenal -> catecolaminas).
[Efectos del sistema simptico, respuesta de lucha o huida]
Se activa la liberacin de NA desde las fibras postganglionares y la Adrenalina
desde la mdula adrenal fundamentalmente, esto prepara el cuerpo para una
actividad intensa:

Aumento de la frecuencia cardaca

Dilatacin de los bronquios
Incremento de la dilatacin de Glucosa.

Se suele dar prioridad a rganos nicos, como el corazn o el cerebro, pero

tambin suelen activarse otros sistemas. El aumento de la frecuencia cardaca no slo
sirve para un mejor aporte, tambin para movilizar leucocitos por una posible lesin.
[Efectos del sistema parasimptico]
La estimulacin de los nervios parasimpticos es separada, no como un total.

Libera AcCol.
Procura efectos relajantes:
o Disminucin de la frecuencia cardaca.
o Dilatacin de los vasos sanguneos.

o Incrementos de la actividad de las glndulas.

3. Relacin entre los sistemas nerviosos y endocrinos.
Ambos se consideraban los dos grandes sistemas de regulacin, y esa es su funcin
principal. En cualquier parte de nuestro cuerpo encontramos terminaciones nerviosas
y restos del endocrino. En la actualidad se considera el sistema neuroendocrino (o
neuroinmunoendocrino).
Existe una estrecha coordinacin entre ambos sistemas:

Las clulas cromafines de la mdula adrenal son iguales al tejido

embriolgico que da lugar a las neuronas postganglionares simpticas,
lo que significa que la mdula adrenal proviene de una estructura
nerviosa.
A travs del eje hipotalmico hipfisis-adrenal. El hipotlamo es una
estructura nerviosa, la hipfisis es nerviosa y endocrina y la glndula es
endocrina (aunque posee fibras modificadas).
Neurosecrecin-Neurotransmisor: Se libera a la sangre. Las clulas
neurosecretoras estn a caballo, entre las neuronas y las endocrinas.
Producen neurohormonas. Funcionalmente distinguimos un rgano
neurosecretor, un rgano neurohemal y un tejido diana. El ncleo, por
ejemplo, en el hipotlamo produce neurotransmisores, viajan por el
axn y vierten su contenido a la sangre, a capilares. A la estructura
donde vierten, rgano neurohemal y tambin sobre un tejido diana.

4. Naturaleza de las hormonas y clasificacin.

Dijimos que son molculas producidas por glndulas endocrinas que ejercen un
efecto en otras dianas alejadas (relativamente) del lugar de origen. Pero esta difusin
no es tan precisa. Nos encontramos:

Pptidos: su lugar de accin es la membrana, porque no son

liposolubles. Ej.: insulina y ADH
Glucoproteinas: Tambin actan en la membrana: FSH, LH, TSH.
Catecolaminas: Receptores membranosos. Dopamina, NA y A.

Todas estas hormonas producen segundos mensajeros.

Derivados de la tirosina. Actan en el ncleo, son T3 y T4 (este ltimo

tambin conocido como tiroxina). Se forman en el coloide del tiroides y
acaban estimulando la transcripcin.
Esteroides: Totalmente liposolubles, llegan al citosol y es aqu donde se
pega a su receptor. Ej.: corticoides, estrgenos Amplifican la
transcripcin.

Tambin podemos dividir las hormonas segn su efecto en el tejido diana.

Cintico
Control muscular
Concentracin/dispersin de pigmentos
Secrecin glandular endocrina
Secrecin glandular exocrina
Metablico
Control de la respiracin
Balance de glcidos y proteinas
Balance de agua y electrolitos
Balance de Ca y P

A y oxitocina
Melanina
ACTH, FSH, TSH
Secretina
Tiroxina
Insulina, glucagon, GH
ADH y aldosterona
Parathormona (desmineraliza) y
Calcitonina (mineraliza.

Morfognico o comportamental
Crecimiento
GH
Maduracin de gnadas
FSH y LH
Crecimiento de conductos gonadales y
Estrgenos, tetosterona.
caracteres sexuales secundarios

5. Matices a aadir en la definicin de hormona

Autocrino: La hormona acta sobre la misma clula que la genera (no
hay transporte en la sangre.
Paracrino: la hormona acta sobre la vecindad inmediata (tampoco hay
transporte)
Se dice que algo tiene ttulo en sangre de algo es la concentracin de ese algo en
sangre. A las concentraciones en las que nos movemos fisiolgicamente suelen ser de
10-12 hasta 10-9. Esto es importante porque no es lo mismo la concentracin que hay en
algn sitio de forma basal que la concentracin que haba en sangre. Por ejemplo, de
los glucocorticoides nos encontraramos 1-2M, pero a la sangre slo llegara una
cantidad muy baja. Nos encontramos con concentraciones altas en comparacin a la
fisiologa para obtener una respuesta farmacolgica.

6. Fenmenos de amplificacin.
0.1 g CRH 1 g ACTH 50 g CTC (corticotropa).
Fisiolgicamente hay mucha importancia entre tener 110-9 y 210-9, aun sigue
siendo poco, pero es el doble. Los receptores son tan sensibles que pequeas
variaciones absolutas pueden generar grandes cambios. Y como dijimos, el efecto
depende mucho de los receptores y su nmero. Si tenemos un receptor nada ms nos
importa, pero que haya una unidad de hormona u otra, pero si tenemos muchos ms,
la cosa cambia. Para ello, la clula puede regular el n de receptores.

7. Mecanismos de accin hormonal.

Despus de la unin a los receptores se produce:

Cambio en la permeabilidad celular (ej., entrada de iones)

Aumento en la sntesis de encimas.
Aumento en la actividad enzimtica.
Formacin del segundo medidor hormonal, que acta de inhibidor en una
respuesta en otro tejido diana.

Los mecanismos generales de interaccin hormona-clula pueden ser:

Accin a nivel gentico

A travs de mediadores hormonales intercelulares del citosol (2 mensajeros)

[Importante: Si un antgeno estimula un macrfago y produce interleucina (IL-1),

sta citoquina estimula en el hipotlamo la liberacin de CRH que induce la liberacin
de HCTH y luego de glucocorticoides, que paran la produccin de interleucina cuando
la respuesta inmune se produce y as se evita una respuesta autoinmunitaria. Por
primera vez una molcula del sistema inmunitario informaba al nervioso acerca de la
respuesta inmunitaria para que regulase la respuesta. Un fallo en esta regulacin
provoca daos al propio organismo.]

8. Cmo se sintetizan, almacenan y transportan las hormonas?

Tras la sntesis se empaquetan en vesculas y, en general, por procesos de
exocitosis se liberan fuera de la clula. Esto se hace porque muchas no atraviesan la
membrana. La excepcin son los esteroides, que no necesitan vesculas porque son
lipoflicos.
Hasta que actan, las hormonas son almacenadas. Tener hormonas dentro de la
clula no implica que estas funcionen, ya que no sabemos siquiera si son capaces de
realizar su funcin. La excepcin es la glndula tiroidea, que almacena sus hormonas
en el coloide. El transporte en la sangre es normalmente asociado a proteinas
transportadoras, Ej.: albmina.
9. Qu forma tenemos de valorar o saber los efectos de las hormonas?
El mtodo biolgico es el ms efectivo. Consiste en extraer un tejido, rgano, lo
que sea y ver qu pasa. Se establecen estndares biolgicos para usarlos como
referencia.

o RIA (radioinmunoensayo)
o ELISA (enzime-linked InmunoSorbent Assay)
Los diferentes tipos de quinasas explican las diferentes acciones que provocan
distintas hormonas, pese a tener en comn el AMPc como mensajero. Ejemplos de
estas quinasas son: Quinasa dependiente de AMPc, quinasa C.

10. Cmo se controlan las secreciones hormonales?

Generalmente por retroalimentacin negativa: el efecto de una hormona genera una
molcula (hormona) que a su vez inhibe la liberacin de la primera.
En los mamferos es predominante, es ms barato, pero hay otros mecanismos ms
costosos, como los de retroalimentacin positiva: hasta que no se acaba lo que se est
produciendo, no se inhibe lo primero.
No necesariamente una retroalimentacin negativa tiene que ser otra
hormona, a veces, el efecto de la primera hormona inhibe la liberacin de esta misma.
No es estrictamente retroalimentacin negativa, pero se considera como tal.
Tambin puede ser que la hormona ejerza su efecto sobre un tejido diana no
endocrino y puede hacer que al cumplir su efecto se inhiba su produccin. Ej. La ADH
impide la diuresis. El hipotlamo libera Adh que acta en los tbulo colectores de los
riones, haciendo que la orina sea concentrada para eliminar electrolitos. La sangre
ms diluida para por el hipotlamo, sus osmorreceptores detectan que la
concentracin de electrolitos baja y paran de producirla.
Como un circuito de retroalimentacin negativa tarda en estabilizarse o no
haga el resultado sera fatal para el organismo.
11. Hormonas de la mdula suprarrenal.
a. Catecolaminas
Noradrenalina, Adrenalina y dopamina. Las tres estn en intercambio y pueden
pasar de una a otra por oxidaciones, carboxilaciones o metilaciones.
Todas salen de la tirosina, tras una oxidacin da dopa (L-dihidroxifenilalaninia),
que se descarboxila para dar dopamina; la oxidacin de esta ltima da noradrenalina
que mediante metilaciones da adrenalina.
En el hombre y en el perro generalmente la adrenalina es mayor en circulacin
que la noradrenalina. Adems de hormonas son neurotransmisores del SNC.

b. Secrecin
Por la mdula adrenal. Est inducida por la liberacin de Ach (acetilcolina) en
fibras preganglionares colinrgicas. La vida media es de 5-6 min, los productos de
degradacin se liberan en la orina.
Se produce una liberacin pequea en reposo y mayor en condiciones de estrs
y en situaciones de emergencia con sobrecargas emocionales por actuacin colinrgica
preganglionar. Tambin actan en el ayuno y el ejercicio.
c. Lugar de accin
Iguales que las neuronas postganglionares sinpticas, actuando sobre
receptores adrenrgicos ( y ).
[ = NA>A y = A>NA]
Su actuacin, aunque es en los mismos sitios que en el caso del simptico
permite hacer llegar catecolaminas a efectores que simpticamente no estn
inervados (hepticos, adiposos o inmunitario mviles).
Otra importancia fisiolgica: como mecanismo de seguridad tambin. Sin
catecolaminas duramos apenas unos minutos.
d. Efectos.
Aparte de los efectos como neuro transmisores tenemos:
-Metablicos: obtencin rpida de energa mediante glucogeneolisis
(receptores ), gluconeognesis tambin en hgado y en receptores , lipolisis en tejido
adiposo e inhibe la secrecin de insulina (aumento de los niveles de glucosa).
-Inmunitarios: Regulan la recirculacin (trfico) de clulas inmunitarias
(leucocitos) y funcin de clulas inmunitarias

12. Integracin neuroendocrina

Eje hipotlamo-hipfisis:
*Hormonas de la neurohipfisis
*Hormonas del lbulo anterior en la hipfisis

[Hipfisis]
Dentro del eje hipotlamo-hipfisis, la hipfisis es crucial para la regulacin
endocrina. La hipfisis sera ms un rgano endocrino y el hipotlamo un rgano
nervioso, pero ambos estn a caballo entre nervioso y endocrino.
Liberan hormonas que en su mayora ejercen control sobre otras glndulas.
Constituyen el nexo entre el sistema nervioso y endocrino.
La informacin del ambiente se integran en centros nerviosos del hipotlamo o
que acaban llegando a l. Esta informacin se lleva a la hipfisis, que establece una
respuesta en lenguaje endocrino a partir de lenguaje nervioso. La neurohormona
llegar a tejidos diana.

a. Partes de la hipfisis.
Lbulo anterior o adenohipfisis.
Parte intermedia. (Desde el punto de vista funcional podramos incluir la parte
intermedia en el lbulo anterior)
Lbulo posterior o neurohipfisis.

b. Comunicacin funcional entre hipotlamo-hipfisis.

A travs del tracto hipotalmico-hipofisario.
A travs del sistema porta hipotalmico-hipofisario.

El tracto hipotalmico hipofisaria conecta el hipotlamo con la neurohipfisis y su

estructura es de fibras nerviosas.
El sistema porta, implica vasos sanguneos que conectan el hipotlamo con la
adenohipfisis.

c. Neurohipfisis.
Nos encontramos:
-

Conjunto de axones hipotalmicos neurosecretores (fibras nerviosas que

liberan su contenido a un espacio sinptico o a la sangre, en forma de
neurohormonas.
Plexo capilar: vertido de neurohormonas.
Clulas gliales: soporte estructural.

Los axones neurosecretores llegan de los ncleos supra pticos o para

ventriculares. Las dos neurohormonas son la ADH y la Oxitocina. No se liberan libres,
sino a proteinas transportadoras, las neurofisinas.

Las neurofisinas por s solas no tienen actividad hormonal y deben hidrolizarse

de la hormona transportadora para que cumpla su funcin.
En general, las hormonas hipofisarias ests formadas por anillos de 5 aa. En
vertebrados hay 7 hormonas diferentes que pueden variar en un aa. En mamferos hay
una oxitocina y dos vasopresinas. Si varan algunos aa, los que son constantes son los
responsables de la funcin fisiolgica.
d. ADH
Efectos anti diurticos, implica la reabsorcin de agua por los tbulos renales y
tambin participa en la contraccin del msculo liso de los vasos sanguneos.
El estmulo osmtico es captado por receptores neuronales (osmorreceptores)
del ncleo supra ptico. Este estmulo va por el tallo hipotlamo-hipfisis has la
neurohipfisis y aqu se libera al plexo capilar.
La sntesis de ADH es en el hipotlamo y se libera a nivel de la neurohipfisis. La
ADH hace su efecto en el tejido diana.
Otros estmulos: una hemorragia puede favorecer su liberacin (ya que es una
vasopresina), al igual que el calor o el dolor. El fro, el alcohol y las drogas la inhiben,
por tanto hay una mayor diuresis.
e. Oxitocina.
Produce un efecto oxitocnico. Inicia y mantiene la eyeccin de leche
(prolactina, sntesis, desarrollo de glndulas, estrgenos y oxitocina) y las
contracciones internas.
En el reflejo de eyeccin recibe un impulso en el ncleo para ventricular (y en
menor medida sobre el supra ptico), se libera oxitocina y leche al contacto, incluso el
llanto del nio puede inducir la eyeccin en su madre, con muy poco margen de error.
La contraccin interna induce la salida del nio. Slo se produce cuando en el
ltimo estadio del embarazo la progesterona est alta y los estrgenos bajos.
f. Hormonas de la parte intermedia de la hipfisis.
Se producen hormonas para la sntesis de melanina, la MSH (hormona
estimulante de melanforos) induce la sntesis de melanina, aunque en el caso del
hombre no tiene mucha importancia.

Existe un control de secrecin doble:

-

Por un factor liberador de MSH

Por hormona inhibidora de MSH

Llegan hasta la hipfisis por los vasos porta.

g. Hormona del lbulo anterior de la hipfisis.
Estas hormonas no se originan en clulas nerviosas hipotalmicas, sino en
clulas endocrinas de origen no neural que estn en la hipfisis. Las hormonas son:
GH, prolactina, FSH, LH, TSH y ACTH.
13. Control de la adenohipfisis.
Del hipotlamo, tejido nervioso, salen axones a la sangre y a partir del sistema
porta llegan a la adenohipfisis. Las hormonas hipotalmicas salen de la sangre y se
ponen en contacto con el microambiente de las clulas endocrinas de la adenohipfisis
y provocan la liberacin en estas clulas.
Las neurohormonas que van a la adenohipfisis son CRH (corticotropina), TRH
(tiroides), GRH (crecimiento), LH-RH, PRH (prolactina) y MRH. Adems tenemos la GHI,
PIH y MIH (control hipotalmico doble).
Todas aquellas hormonas producidas en la adenohipfisis cuyo tejido diana no
sea endocrino requieren control hipotalmico doble, puesto que carecern del factor
de retroalimentacin negativo.
Ventaja: liberando una pequea cantidad a las clulas endocrinas de la
adenohipfisis estas producen ms hormona a la sangre.
Esquema general.

14. Efectos de las hormonas adenohipofisiarias.

a. Hormona del crecimiento GH.
Cuando el SNC recibe una informacin que indica el inicio de liberacin de GH
se envan seales al hipotlamo. Dentro de las neuronas, encontraremos las que
producirn el factor de liberacin (GHRH) y las que producirn el factor de inhibicin
(GIH).
Las neurohormonas llegan a la hipfisis a travs del sistema porta,
concretamente llegan a la adenohipfisis. Se libera GH al torrente circulatorio, esto
puede tener efectos directos o indirectos:

Directos: lipolisis y gluconeognesis, as se moviliza energa para el crecimiento

(efecto opuesto a la insulina)
Indirecto: a travs de somatomedinas que inducen al hgado a su produccin.
Aumenta la condrognesis y el crecimiento del tejido seo, la sntesis de
proteinas y la divisin celular.

La GH se libera a pulsos, 3 o 4 veces al da durante el sueo profundo. No acta

sobre una glndula diana, sino sobre todos los tejidos del organismo que puedan
crecer.
Los efectos in vitro no siempre coinciden con los in vivo. El efecto conjunto de
GH y somatomedinas afectan a la glucosa. La glucosa en sangre disminuye al principio
por accin directa de la GH.
b. Prolactina
Influencia del entorno sobre el SNC, se informa al hipotlamo, a las neuronas
que producen el factor de inhibicin (dopamina o neuronas TIDA) o liberacin
(neurona PRH). Llega a la adenohipfisis y libera prolactina a su tejido diana,
principalmente las glndulas mamarias. La consecucin del efecto hace que se inhiban
las neuronas que producen.
La produccin de prolactina est potenciada por los estrgenos. Se sabe que la
prolactina puede estimular a las neuronas TIDA para que produzcan factor de
inhibicin (no es retroalimentacin).
Pero la prolactina tambin puede tener efectos sobre las clulas del sistema
inmune. Entre la PHR est el TRH, el VIP (pptido vaso intestinal), angiotensina II y
-endorfina.
La prolactina acta principalmente en situaciones de estrs crnico.

15. Psiconeuroinmunologa
Se encarga de estudiar la relevancia fisiolgica del intercambio de seales entre el
sistema inmunitario, el endocrino y el nervioso con el fin de conocer la
inmunorregulacin y cmo se regulan las funciones cerebrales.
Hasta no hace mucho se pensaba que eran independientes, el sistema inmune
puede incluso regular el nervioso.
Por lo tanto, estudia tambin los circuiros involucrados en estas interacciones y
las molculas implicadas.

Clulas inmunitarias y productos.

Eje hipotalmico hipofisario adrenal y molculas que liberan.
SNS y neurotransmisores.

Entre ellos modulan la funcin inmunitaria y el desarrollo de enfermedades

inflamatorias, autoinmunitarias e infecciosas, aunque en la actualidad tambin se sabe
que lo hace con otras enfermedades.
La inmunofisiologa estudia interacciones entre el SI, eje hipotlamo
hipofisario adrenal y SNS, el papel de las citoquinas centrales y perifricas en estas
interacciones. El SI opera regulando la homeostasia fisiolgicamente, pero tambin en
condiciones patolgicas. El sistema inmune no acta slo en condiciones de
enfermedad.
Se habla de psiconeuroinmunofisiologa por la intuicin de que el SI est
regulado por el sistema neuroendocrino, ya que todos los otros as lo estaban. Esta
intuicin empez a corroborarse al encontrar receptores de neurotransmisores y
hormonas en clulas inmunitarias.
Los cambios neuroendocrinos en una respuesta inmunitaria no es resultado del
estrs de estar enfermo o de la enfermedad. Cuando una persona estaba enferma
haba cambios neuroendocrinos paralelos a la respuesta inmunitaria, pero que eran
independientes. Sin embargo, se empez a tener consciencia de que era consecuencia
de seales de SI.
La respuesta neuroendocrina inmunolgicamente alterada afecta a la respuesta
inmune. El SI informa al neuroendocrino, lo procesa, se altera y su funcin es modificar
la respuesta inmune para que sea ms fuerte.
a. Cmo participa el SNS?
Las primeras evidencias de que las concentraciones de neurohormonas
disminuyen en los rganos linfticos durante la respuesta inmunitaria in vivo, permiten
la proliferacin de clulas linfoides en estos rganos, cambiaron el concepto.
Se vio tambin que las clulas tumorales inducan respuestas endocrinas para
combatirlas. Siempre que se produce una respuesta inmunitaria aunque sea frente a
antgenos que no producen la enfermedad, se produce una activacin neuronal
hipotalmica y eso implica que el sistema inmune realmente fuera un receptor
perifrico capaz de transmitir al cerebro informacin sobre las respuestas a estmulos
antignicos tanto externos como internos.
Las clulas inmunitarias, adems de producir molculas para sealizarse
tambin producen hormonas pituitarias, adems de que el cerebro produce
citoquinas. A esto se le llama ahora sexto sentido.

En la segunda dcada se observa que muchas citoquinas empiezan a actuar el

eje hipotalmico hipofisario adrenal (IL1, IL8, IL6, IL2) e intervienen sobre todo a
nivel hipotalmico.
Se empieza a conocer la relevancia del eje HHA durante la enfermedad:
-

La estimulacin por LPS (lipopolisacardiso) del eje HHA est mediado por
citoquinas.
Las conexiones entre el sistema inmune y el eje HHA est determinada (ahora
se sabe mejor) en casi todos las enfermedades autoinmunitarias y
enfermedades raras. Hay modelos de pollos que desarrollan tiroiditis
autoinmune que tiene esa conexin deteriorada.
Otro ejemplo son las ratas de Lewis, con propensin a enfermedades
inflamatorias como la artritis reumatoide tiene definiciones en la respuesta de
los corticoides a la IL1 (que inhiben).
b. Qu pasa con el SNS?

La adrenalina y la noradrenalina que se saba que actuaba a travs de

receptores y adrenrgicos de clulas inmunes pueden inhibir la produccin de
citoquinas proinflamatorias. En condiciones de salud, las catecolaminas inhiben la
produccin de citoquinas (como IL1) y por tanto, inhiben la presentacin de antgenos,
pero estimulan la produccin de citoquinas antiinflamatorias (IL10, TGFN) por Th2.
Las catecolaminas a concentraciones fisiolgicas suprimen la inflamacin
mediada por Th1, favoreciendo la inmunidad humoral, y esto se hace para proteger al
organismo de un exceso de citoquinas inflamatorias, as se evita la inflamacin crnica.
Estos efectos son sinrgico a los de los glucocorticoides (atenan, pero no inhiben).

TEMA 2 CIRCUITOS NEURONALES CENTRALES INVOLUCRADOS

EN LAS INTERACCIONES NEURO - INMUNES.

Cualquier actividad neural puede alterar una respuesta inmunitaria, y la

alteracin de sta puede activar una actividad neural, puede ser detectada por
cambios en lo pda.
El origen de todo esto es que factores psicolgicos como el luto, la separacin,
depresin o estrs de los exmenes altera la actividad inmunitaria aunque no siempre

produciendo una enfermedad. Esta fue de las primeras intuiciones de que entre el SN y
en SI haba una conexin y era porque no siempre produca una enfermedad.
En general cualquier agente estresante puede estimular o inhibir la RI y a su
vez, cualquier alteracin en dicha respuesta puede estimular o inhibir una respuesta
nerviosa. Esto implica la participacin de circuitos neuronales propios.
1. Circuitos neuronales.
Cuando se lesionan estructuras como el hipotlamo, la corteza cerebral, regiones
reticulares (sobre todo el tallo) o el sistema lmbico (tejidos que se quieren estudiar) se
producen alteraciones en la RI.
Para controlar el SI de manera perifrica distinguimos:
-

Conexin neuroendocrina: la hipfisis es el lugar de transduccin

neuroendocrina, por tanto, el eje hipotalmico - hipofisario y los rganos
endocrinos son fundamentales aqu, ya que a travs de hormonas puede
regularse el SI.

Conexin autnoma: Hay estructuras del SNS y SNP que inervan msculos,
glndulas, rganos inmunocompetentes y tejidos locales donde se sueltan nt
cuando se lesionan. Todas estas regiones estn estrechamente involucradas y
todas provocan alteraciones en la respuesta inmunitaria porque estn
estrechamente relacionadas. Todas o casi todas las reas involucradas estn
relacionadas con procesos afectivos y cognitivos. Estn involucradas en:
o
o
o
o

Respuesta a agentes estresantes

Estados afectivos (depresin)
Condicionamientos adversos
Contextos emocionales

Muchas regiones del SNC responden a la inmunizacin o a las citoquinas

alterando su actividad neuronal. Esto se hace mediante hormonas, neurotransmisores
o citoquinas.
2. Efectos de las lesiones en el SNC sobre el SI
Hipotlamo

Disminuyen las clulas esplnicas y timocitos (clulas del bazo)

Disminucin de TTL (test de transformacin linfoblstica, respuesta de la
accin de linfocitos) frente a Concanavalina A (proliferacin de clulas T)
Disminucin de clulas o actividad K
Disminucin en la produccin de anticuerpos
Produccin de un nmero alterado de clulas tumorales
El hipotlamo interviene en la estimulacin inmune humoral y celular

 Estructuras lmbicas: hipotlamo y amgdala

Aumentan los esplenocitos y los timocitos.
Aumenta la respuesta proliferativa de linfocitos T.
Estn involucradas en la inhibicin de la respuesta lmbica.
Tanto en un caso como en otro no se producen si se ha practicado una hipofisectoma,
por lo que los efectos han de estar mediados por la hipfisis.
Tallo Cerebral
Involucin tmica: implicado en el sistema monoaminrgico.
Disminucin en la respuesta proliferativa linfoide.
Involucrado en la estimulacin del sistema inmunitario.
Corteza Cerebral
A)

Hemisferio izquierdo
Disminucin del nmero y funciones de linfocitos T.
Disminucin de actividad NK.
No afecta a clulas B ni macrfagos.

B) Hemisferio derecho
Funciones opuestas.
Efecto lateralizado: estimulador o inhibidor de la respuesta inmune. El SNC tiene
acceso directo al sistema inmune.
[Conclusin: el SNC tiene un acceso directo al SI. Los efectos de las lesiones sobre el
SNC indican que actan sobre cosas especficas, no inespecficas (respuestas
inespecficas)
Si no decimos que los pulmones no sirven para hacer la digestin es porque no hace
falta, pero si no decimos que pasa algo en esta materia es porque no se sabe
3. Respuesta del SNC en la inmunizacin
Cuando hay una inmunizacin se produce un aumento en la actividad hipotalmica,
paralela a un pico en la produccin de anticuerpos. En condiciones de salud el
hipotlamo se activa antes (ladrido de perro, maratn) es decir, previene. En
condiciones de patogenicidad acta antes el SI informando al hipotlamo.
Cuando se produce una respuesta inflamatoria por liberacin de anticuerpos se
modifican estructuras del SNC y conlleva cambios en la concentracin de
noradrenalina (baja).

En una respuesta inmunitaria se liberan citoquinas que actan en distintas partes

del SNC (hipotlamo, sistema lmbico, tallo cerebral) modulando el metabolismo de las
monoaminas (endorfinas, catecolaminas) que son principalmente neurotransmisores
regulados que actan sobre los rganos que tienen que participar en el equilibrio
homeosttico: alteran vsceras, neuroendorfinas y tambin la propia respuesta
inmunitaria, fundamentalmente rganos linfoides.
4. Mediadores en la comunicacin entre el SI y el SN
Hormonas producidas por el timo
Efectos de la timosina sobre el Sistema Inmunitario:

Estimulacin de la linfopoyesis.
Estimulacin de la maduracin de clulas T.
Restauracin de la actividad de clulas T en animales timoctomizados.
Aumenta la respuesta a mitgenos.
Aumenta la produccin de anticuerpos.
Aumenta la produccin de linfoquinas

Efectos sobre circuitos neuroendocrinos:

Aumenta la secrecin de ACTH, -endorfinas, CTC (corticosterona), GH y Prolactina

(hormonas del estrs).
Bloquea la unin de corticosteroides a sus receptores en los linfocitos.

Productos de los linfocitos

Neurohormonas
Los linfocitos tambin pueden producir:
, , -endorfinas (cuando son activadas por un antgeno LPS).
ACTH (pptidos de la POMC).
Prolactina (pptidos relativos a la prolactina).
TSH (inmunorreactiva)

[EJE LINFOCITO-ADRENAL: las clulas inmunitarias producen hormonas que pueden

pasar a la sangre o activar de forma autocrina y paracrina sobre las propias clulas
inmunitarias. Adems se encuentran sometidas a los propios controles
neuroendocrinos que modulan la funcin de las propias clulas inmunitarias.]

 Citoquinas

Paralelamente a una inmunizacin tambin se produca un aumento en los tejidos

circundantes de glucocorticoides que a esas concentraciones son inmunosupresores de
linfocitos y tambin del inicio de la respuesta especfica mediada por macrfagos. Se
vio que el aumento de glucocorticoides inducido no se produca en animales
hipofisectomizados ni en animales adrenoleptomizados. Por tanto, se necesita la
presencia de estos rganos para que se produzcan ya que la ACTH es producida
tambin por otras clulas.
Habra citoquinas que induciran al eje hipotlamo-adrenal a aumentar los niveles
de glucocorticoides.
Los linfocitos producan un aumento de glucocorticoides, factor incrementador de
glucocorticoides; se vio que era la IL-2.
La IL-1 estimula la liberacin de CRH (o CRF) en el hipotlamo, acta en la hipfisis
liberando ACTH que actuar sobre las glndulas adrenales para producir los
glucocorticoides que inhiben la IL-1 producida por los macrfagos.
La IL-1 a concentraciones fisiolgicas modula la estimulacin de TSH, GH y LH e
inhibe la produccin de prolactina. La IL-2 acta en la hipfisis para producir liberacin
de ACTH y cortisol.
El interfern (neuromodulador) tiene la capacidad de atravesar la barrera
hematoenceflica.

TEMA 3 TEJIDOS LINFOIDES .

La inervacin de los tejidos linfoides es la primera evidencia fsica de la
modulacin del SI por el SN. Los dos principales rganos linfoides inmunocompetentes
son el timo (rgano primario) y el bazo y los ganglios (rganos secundarios, donde se
desarrollan respuestas inmunitarias).
El bazo responde a los antgenos que viajan por la sangre, mientras que los
ganglios linfticos se recogen los antgenos que drenan de la linfa. Posteriormente la
linfa sale por un vaso eferente que acaba en la sangre; el bazo fundamentalmente
recoge antgenos y clulas inmunitarias sensibilizadas de la sangre. Por otra parte, el
bazo responde a los antgenos que circulan por la sangre. Gracias a la capacidad de
recircular (entrar y salir), la larga vida media que tienen los linfocitos y a su alta
especifidad, permiten a estas clulas ser las responsables de la inmunidad adaptativa.
La situacin o la mezcla de clulas inmunitarias en rganos linfoides no es
azarosa, sino que les tienen que permitir un estrecho contacto con las clulas
presentadoras de antgenos, para que una vez llevado a cabo se permita la salida o
entrada de clulas de memoria especfica para ese antgeno.
En casi todos los rganos secundarios las clulas inmunitarias estn mezcladas
pero cada subtipo se encuentra localizado en regiones concretas del rgano
inmunocompetente.
Adems de estos rganos distribuidos por todo el cuerpo, hay acmulos de
clulas linfoides que participan tambin en la captacin y reconocimiento de antgenos
y en la sensibilizacin y actividad de las clulas inmunitarias: faringe, piel, tracto
intestinal, mamas sobre todo en las zonas ms en contacto con el exterior.
Estos acmulos tanto de clulas T como de clulas B ayudan a los rganos
linfoides secundarios para una correcta deteccin de los antgenos y respuesta
inmunitaria. Los principales acmulos son MALT y SALT. Los acmulos de cada uno de
estos sitios se cree que se deben a la existencia de factores quimioatrayentes que se
producen en esa zona concreta y que son especficos para cada subtipo celular
inmunitario.
[Malt: tejidos linfoides asociados a mucosas. Dentro de los Malt nos
encontramos los GAT (tejidos asociados al tracto gastrointestinal) pero tambin
los encontramos en respiratorios, manos]
[Salt: tejidos linfoides asociados a la piel, distribuidos por toda la piel. Cuando
un patgeno es capaz de atravesar las barreras fsicas (piel, pej) se desarrolla la
respuesta inmunitaria]

1. Circulacin de los linfocitos por rganos linfoides, linfa y sangre.

La linfa llega a la periferia arrastrando linfocitos y antgenos que vienen de los
focos infecciosos de los tejidos. Llegan al ganglio por el vaso linftico aferente.
En los ganglios linfticos la linfa procedente del drenaje de los tejidos entra en los
ganglios arrastrando antgenos y linfocitos que entran por un vaso aferente. En el
ganglio se concentra el antgeno y se sensibilizan los linfocitos contra ese antgeno de
manera que salen por un vaso linftico eferente que contribuyen en la cisterna de
Pequet (se encuentra en el canal torcico de las vrtebras lumbares).
La linfa sube por el canal torcico para desembocar en la sangre a nivel de la vena
subclavia y vierte al corazn (tanto circulacin mayor como menor) y se distribuye por
todo el organismo incluidos rganos linfoides secundarios: bazo.
En la sangre los linfocitos se encuentran en la circulacin general para llegar a
todos los lugares del organismo, incluidos los ganglios, bazo Los linfocitos tienen un
nivel basal de recirculacin.
La vena linftica grande sirve para la afluencia de los vasos linfticos no
tributarios al canal linftico (termina en la subclavia derecha).

2. Inervacin de los rganos linfoides.

Estn inervados por fibras perifricas del SN. Un rgano linfoide consta de:

Un estroma reticular que es el soporte para clulas inmunitarias que estn

en ellos, pero estas clulas inmunitarias son mviles existiendo adems
compartimentos especficos para funciones especficas. Adems todos los
rganos linfoides estn inervados por fibras nerviosas quimioespecficas
que a su vez regulan funciones especficas.
En los rganos linfoides hay compartimentos especficos con funciones
concretas. Estos compartimentos estn inervados de manera diferente, con
fibras qumicamente especficas que van a regular funciones concretas,
todo ello encaminado a regular el trfico linfocitario que se desarrolla
fundamentalmente en las vnulas post-capilares.

Para que se produzca, las clulas tienen que pasar del rgano linfoide a la
sangre y viceversa y se hace de forma especfica en las vnulas postcapilares, donde las
paredes dejan ms huecos para que pasen las clulas a la sangre, adems en este
punto la presin es ms baja.

Este trfico viene desarrollado por neurotransmisores vasoactivos que tambin

son especficos, fundamentalmente noradrenalina (NA), neuropptido , sustancia P, el
pptido vaso-intestinal (VIP) y CGRP (calcitonina gene related-peptide).
Estos neuropptidos controlan el flujo sanguneo, la presin de perfusin
(presin a la que la sangre entra o sale del rgano), el volumen total de sangre que
entra finalmente, el movimiento de los linfocitos. Si el flujo y la presin se regulan las
salidas y entradas, todo enfocado en el cambio en el trfico celular de forma especfica
hacia uno u otro lado o quedando en espera dependiendo del nt.
Todos tienen en comn ser vasoactivos y por tanto tienen capacidad para
regular el flujo de sangre que le llega al tejido linfoide, presin de perfusin, volumen
de sangre que entra y el movimiento de los linfocitos. Todo ello permite cambio de
trfico celular en un sentido u otro.
Encontramos integrinas y adesinas en ambos lados de los vasos (son molculas
de adhesina) y tambin en los linfocitos.
Aumenta el flujo y el volumen de sangre modulndose el movimiento de forma
que se estimula o inhibe la presencia de estas molculas de adhesin en uno y otro
lado del vaso. Si se activan las del interior se induce al linfocito a pasarse a la parte
externa o a la interna segn el caso.
Cuando hay una infeccin se producen factores quimioatrayentes que tambin
ayudan a una cosa u otra. En ausencia de antgeno tambin se producen recirculacin
y una situacin de estrs.
3. Cmo estn inervados los rganos linfoides?
Dentro de un rgano linfoide hay reas B-dependientes, T-dependientes y zonas de
presentacin antignica.

Las reas T-dependientes son muy inervadas.

Las reas B-dependientes, con forma de ndulo o folculo, estn muy poco
inervadas.
Las zonas de presentacin antignica estn moderadamente inervadas: hay
linfocitos B,T, macrfagos y granulocitos. Estn asociadas a venas sanguneas y
vasos linfticos grandes. Se libera noradrenalina y neuropptidos.

Dentro de estas reas es ms fcil hacia la presentacin, ya que hay sangre embalsada.
1. Nt especficos segn comportamientos especficos.
2. Los nt tambin van a modular la funcin, macrfagos y PMN
3. Estos nt son finales, no siguen una sinapsis, se liberan al microambiente, pero
tampoco con neurohormonas porque no se liberan al torrente, sino este
microambiente.

Los neurotransmisores se liberan en los microambientes prximos a las clulas

inmunitarias en esas zonas donde encuentran receptores en la superficie de clulas
inmunitarias y les induce una seal intracelular que las convierte en clulas activas
tanto para desarrollar su funcin inmunitaria como para inducirles movimiento.
Modulan las fibras nerviosas que modula el rgano inmunocompetente de forma
local. A mayor distancia modulan neuronas del SNC.
Hay un sinergismo entre neurotransmisores y citoquinas, este sinergismo permite
que los dos grandes sistemas de regulacin y memoria: el sistema neuroendocrino y el
inmunitario actan sinrgicamente para regular la homeostasis y preservar la
integridad biolgica del organismo presentado los dos sistemas (neuroendocrino e
inmunitario), convergencia y plasticidad para responder a nuevos cambios.

4. Qu seales ocurren en las clulas de los vasos?

Hay dos tipos de molculas, las integrinas y selectinas, que son molculas de
adherencia inmunolgica, de manera que estas proteinas se expresan tanto en las
clulas endoteliales como en la superficie de las clulas inmunitarias a la pared de las
clulas endoteliales y permiten que se anclen las clulas inmunitarias a la pared de las
clulas endoteliales, la externa o la interna.
Dependiendo de que se expresen en la pared interna o en la externa las clulas se
pegarn a un lado o a otro. Si se pegan por dentro, un vez unidas saldrn fuera y
viceversa. Los nt hacen que estas molculas de adherencia se expresen ms en la cara
interna o externa y en mayor o menor nmero en la membrana de los linfocitos.
Todo esto es ms complejo. Los linfocitos liberan durante la RI citoquinas y estas
pueden pasar a la sangre y a travs de la sangre llegan a todos los lados, incluidos el
SNC, as informan de lo que ocurre en el rgano linfoide. El SNC integra esas
respuestas y manda ms o menos nt.
Para las citoquinas adems pueden modular las terminaciones nerviosas de la
vecindad, as que regulan la liberacin de nt a nivel basal.
A esto incluso llegan hormonas por la sangre. Aqu se empieza a desarrollar, junto
con el SN, la RI, con sus cambios de comportamiento, rdenes de prioridad
En una muestra tambin de que el SI y el SN son dos grandes sistemas de
comunicacin y memoria que responden a cambios internos (patgenos). Son dos
sistemas interdependientes a travs de plasticidad (deben ser rpidos para establecer
el orden de prioridad) y convergencia (deben estar siempre intercambiando).
Cuando estos mecanismos fallan, falla todo.

TEMA 4 PROPIEDADES INMUNOLGICAS DE LA SUSTANCIA P Y

EL PPTIDO VASO-INTESTINAL (VIP).
Neuropptido: Pptido producido por una hormona fundamentalmente, no
siempre son especficos para su neurotransmisor. Se pueden liberar junto con un
neurotransmisor para ayudar en la transmisin.
1. Sustancia P. Propiedades inmunolgicas:
Es un nt, pero tambin un neuromodulador del SN. Podemos encontrarla en el
cerebro y en la mdula espinal (lquido cefalorraqudeo), pero adems se libera tanto
por neuronas sensoriales perifricas (aferentes) y por terminaciones nerviosas de todo
el cuerpo, en las que interviene en funciones inmunitarias muy localizadas
relacionadas con respuestas inflamatorias, pej, piel, tejidos vasculares,
gastrointestinales y en las mucosas.
Importancia inmunofisiolgica:
4. Se encuentra en el SNC (cerebro y mdula) y en tejidos perifricos.
5. Cuando vemos cmo se libera y dnde est vemos que es un nt liberado por
neuronas de todo el cuerpo. Se considera como uno de los nt ms importantes
liberados en nocicepcin (dolor asociado a la inflamacin). Est asociado a
respuestas simpticas porque estn relacionados con las catecolaminas.
En cualquier desorden inflamatorio, en los tejidos y fluidos lesionados aumenta
la concentracin de la sustancia P, junto con el VIP tambin interviene en las
reacciones alrgicas o de hipersensibilidad, revascularizacin tras quemadura, en el
pulmn de individuos asmticos y en desrdenes inflamatorios crnicos (artritis).
2. Interacciones celulares de la sustancia P
Monocitos y macrfagos. En ellos, el estmulo es quimiotaxis y adems es
quimioatrayente. Un agente quimiotctico
a su vez quimioatrayente
(quimioatrayente: sustancia que atrae; quimiotctico: induce una quimioatraccin,
provoca un movimiento).
Si se toma la Sustancia P y se obtiene 170 ser quimioatrayente pero con
menor incidencia: la Sustancia P atraera clulas inmunitarias al tejido en
cuestin. En un ensayo un quimioatrayente da en torno a un ndice de
quimiotaxis de 250.

 Si se lleva a cabo el mismo ensayo pero con neutrfilos (tienen receptores para
la Sustancia P) da un ndice de quimiotaxis de 700; se tratara de una sustancia
quimiotctica porque se estimulan ante una sutancia quimioatrayente.
Quimiocinesis: produce un movimiento no dirigido. Una sustancia
quimioatrayente es quimiotctica normalmente, es quimiocintica. (Sustancia
quimiocintica porque sin quimioatrayente tambin se mueve).

La Sustancia P adems estimula la liberacin de muchos mediadores

inflamatorios: producen citoquinas por monocitos y macrfagos (IL-1,6 e INF) a
concentraciones de orden de nanomolar. Adems participan sobre linfocitos B de
forma indirecta porque la IL-6 transforma linfocitos B en clulas plasmticas; sobre los
linfocitos T acta aumentando la proliferacin.
La IL-6 tambin, indirectamente, estimula la formacin de Ac especficos para
ese patgeno, pero a su vez estimula tambin la capacidad fagoctica de los
neutrfilos, con lo cual contribuye a la eliminacin de los patgenos. Si la inflamacin
persiste provoca que los linfocitos T se movilicen. Por ltimo, tambin participa en la
regeneracin del tejido. La reparacin se hace por linfoblastos, fibroblastos y clulas
endoteliales.

3. El VIP y su funcin inmune.

El Pptido vaso intestinal (VIP) es pequeo, tiene 28 aminocidos. Su estructura es
parecida a la secretina y el glucagn. Se encuentra en neuronas del SNC y del SNP,
sobre todo en las que llegan al sistema entrico.
Se aisl por primera vez en tractos intestinales, fundamentalmente por efecto
vasodilatador (facilita la absorcin a la sangre) pudiendo funcionar como hormona; en
la actualidad se le considera como un neurotransmisor aunque tambin acta de
forma endocrina. Su secuencia est muy conservada en mamferos, con esto se indica
su gran importancia fisiolgica.
En el SNC se encuentra en la corteza cerebral, en el hipocampo (sistema lmbico) y
en la mdula espinal, lo que implica que regula respuestas del comportamiento. En el
SNP se encuentra en nervios perifricos que van a los ganglios linfticos, el timo, las
placas de Pequer, lo que indica que modula el sistema inmunitario involucrado en la
circulacin de linfocitos.

4. Circulatorio.
El VIP se encuentra en el plasma a unas concentraciones del orden de
picomolar, en cambio, en las terminaciones nerviosas intersticiales est presente a
unas concentraciones de nanomolar.
Tiene una vida media muy corta: de 1-2 minutos. Existen fuentes no neurales,
puede ser producido por mastocitos, neutrfilos y eosinfilos, estas fuentes no
neurales son importantes durante las reacciones inflamatorias.
5. Unin del Pptido Vaso-Intestinal a clulas inmunitarias
En general, todas las investigaciones se encuentran con la existencia de
linfocitos con alta afinidad para el VIP que adems funciona: saturabilidad,
reversibilidad (Si las uniones al receptor fueran irreversibles, las clulas actan siempre
haciendo lo que el ligando diga) y especificidad. Tambin hay poblaciones de clulas
inmunes que presentan baja afinidad.
La mayora reconocen el VIP, pero en condiciones basales no todas la unen. La
constante de disociacin (concentracin mnima a la que se une) es de 10 -10 10-9 M.
Se espera ocupacin escasa en las clulas que van en la sangre. A esa concentracin no
se une el VIP. Pero s se une de forma local en los tejidos y focos inflamatorios.
[Dnde ejercer su efecto?]
El VIP se puede unir en lugares muy concretos, lugares intersticiales donde haya
respuesta inflamatoria debido a que se alcanzan concentraciones ms altas y tenemos
dos fuentes: las terminaciones nerviosas y clulas inmunitarias. Para modular el VIP las
cantidades efectivas slo se alcanzan en esas circunstancias.
Efectos del VIP sobre clulas inmunitarias
A) In vitro
- El VIP usa el AMPc como mensajero intracelular.
- Produce los siguiente efectos:
o Estimulacin de los monocitos (quimiotaxis).
o Estimula la liberacin de histamina por los mastocitos.
o Inhiben muchas de las funciones de los linfocitos, por ejemplo:
respuesta proliferativa (10-7 M, 10-10 M); se duda que se produzca in
vivo debido a la baja concentracin.
o Inhiben la respuesta mixta de linfocitos, la produccin de
inmunoglobulinas (y la actividad NK)
Estimula la respuesta innata cuando se inhiben
los ms especficos.

B) In vivo
- Se observan en cuanto a la regulacin de la maduracin de la respuesta
inmunitaria. Es decir en la capacidad de los linfocitos de pasar de tejidos a la
sangre y viceversa: recirculacin.
- Con concentraciones del orden de 10-8 M se observa una disminucin del 75 %
en la salida desde los ganglios. Los linfocitos T se ven ms afectados que los B y
los TCD8 tambin se ven ms afectados que los TCD4.
- Hay un mayor paso desde la sangre a los tejidos de los linfocitos (Placas de
Peyer y rodos).
- Esto se produce a nivel de las vnulas capilares ms que a los linfocitos ya que
sobre estos se activa indirectamente.
- Afecta a vnulas post-capilares: afecta a la movilidad de las clulas a travs del
cambio en la expresin de molculas que interaccionan en el cambio de sentido
(afectan a la adhesin).
6. Produccin y reconocimiento de neuropptidos por clulas del SI
Casi todas las clulas del sistema inmunitario producen, secretan, degradan,
reconocen y responden a neuropptidos y neuromoduladores. Esto implica que tienen
una alta capacidad de actuar con la respuesta inmunitaria. Los neuroptidos y los
neuromoduladores son liberados por terminaciones aferentes nociceptivas (sustancia
P), por terminaciones del SNS (en zonas locales para respuesta inflamatoria y
redistribucin), pero tambin las clulas inmunes para mediar reacciones inmunes no
especficas (inflamatorias).
Buscando moduladores de la respuesta neuroendocrina se vio que casi todas
las clulas inmunitarias secretan pptidos.
[Qu pptidos pueden ser liberados?]
-

Linfocitos y monocitos: ACTH y -endorfinas

Linfocitos: CRH y HCG
Linfocitos Tc y Th: endorfinas
Mastocitos, monocitos y eosinfilos: Sustancia P
Mastocitos: SOM
Monocitos, eosinfilos y polimorfonucleares: VIP

Adems las clulas del Sistema Inmunitario tienen capacidad de degradacin de

los neuropptidos; esto permite que la vida media sea mayor o menor (lo que permite
es la concentracin efectiva de neuropptidos y por tanto su actividad metablica).
Neuropeptidasas: degradan neuropptidos.

Los neuropptidos participan en la preparacin de la respuesta inmune y en la

inflamacin. Fundamentalmente actan, los que producen los mastocitos, en
reacciones alrgicas y los dems actan en la respuesta inflamatoria.
7. Qu importancia tiene la conversin y degradacin de neuropptidos por
clulas del SI?
La degradacin es un circuito rpido que determina la actividad biolgica en las
reacciones inflamatorias y de hipersensibilidad. Significa que cuando una molcula es
liberada y se pega a una clula activndola desde el punto de vista funcional para
atacar al antgeno, hay que evitar que se prolongue en el tiempo, de tal manera que
una vez que se pega al receptor son degradados. De este modo la reaccin es
reversible. La rapidez con que se degrada determina la potencia de la actividad
biolgica y evita reacciones de hipersensibilidad.
Regulan las respuestas inflamatorias en las que los neuropptidos participan en
la regeneracin de tejidos. Podemos decir que:
Participan en respuestas alrgicas a travs de sus efectos sobre monocitos.
Participan en respuestas inflamatorias mediante la participacin de neutrfilos,
monocitos y macrfagos.
o Todos son quimioatrayentes.
o Sobre los monocitos son quimioatrayentes (a concentraciones de
picomolar y nanomolar). Se ha visto sobre -endorfinas, encefalinas,
Sustancia P, pptido liberador de gastrina, bombesina, arginina y
vasopresina.
o Intervienen en la fagocitosis sobre todo la Sustancia P, aunque tambin
intervienen -endorfinas y gastrina.
o Sobre los linfocitos en la redistribucin por tejidos (proliferacin y
citotoxicidad)
o En la reparacin de los tejidos, sobre todo la Sustancia P. En la
proliferacin: clulas musculares lisas, fibroblastos y clulas
endoteliales.
o Endorfinas: fagocitosis y estallido respiratorio (liberacin de radicales
libres)
o Somatostatina, generacin de ROS
o En reparacin de tejidos intervienen en revascularizacin, sntesis de
fibras de colgeno y en reconstruccin del tejido a travs de los
fibroblastos.

8. Neuropptidos y Neuromoduladores.
A) Liberados por:
- Terminaciones nerviosas aferentes nociceptivas.
- Terminaciones nerviosas del Sistema Nervioso Simptico.
o Las clulas inmunes contribuyen a la sntesis y secrecin
B)
-

Efectos sobre clulas diana:

Reacciones de Hipersensibilidad.
Inflamacin.
Regeneracin de tejidos.
Redistribucin.
o Mediacin de las reacciones inmunes no especficas.

TEMA 5 ACCIN DE LAS CATECOLAMINAS SOBRE EL SISTEMA INMUNITARIO .

1. Introduccin.
Las catecolaminas son aminas bigenas (adrenalina, noradrenalina y
dopamina). Surgen de la L-tirosina por un proceso de formacin.
Noradrenalina: es un nt, pero tambin una hormona. La mayora de la NA se
sintetiza en las neuronas.
Adrenalina: Es principalmente una hormona liberada a la sangre por la glndula
adrenal.

[Cul es ms rpido actuando sobre el sistema inmune?]

Los vasos sanguneos y los ganglios linfticos estn inervados, por tanto, la
noradrenalina es la que viaja ms rpidamente. Los rganos linfoides primarios y
secundarios estn muy inervados por fibras simpticas.
En la degradacin, los metabolitos de degradacin de las catecolaminas se
liberan en la orina. Estos metabolitos tambin hacen efectos modulando la actividad,
al igual que las catecolaminas de los que proceden.
Los nt del SNS son catecolaminas.
a. [Bloqueantes y agonistas.]
Agonistas adrenrgicos: se unen a receptores adrenrgicos y simulan efecto de
catecolaminas. Hay agonistas y adrenrgicos segn se unan al receptor o
al .
Bloqueantes adrenrgicos: Molcula que se une al receptor adrenrgico y
bloquea el efecto del agonista (catecolaminas o agonistas qumicos). El
bloqueante no en un antagonista. Los hay y . Los receptores producen
mayor concentracin de AMPc, los producen mayor concentracin de Ca y
GMPc.

b. Relacin entre las catecolaminas y la respuesta de los linfocitos in

vitro.
Se vio que era una inhibicin de la respuesta linfocitaria
Se vio que tambin producan estimulacin.
Alteracin de catecolaminas sobre la respuesta de macrfagos y clulas NK.

[Inhibicin de la respuesta de linfocitos.]

Sobre 1970, Haden y Col realizaron estudios con linfocitos. Se pensaba que la
respuesta especfica era la ms importante y se estudiaron sus procesos y su
funcionamiento, y a los neutrfilos (resp inespecfica) le dieron menos importancia.
Incubaron linfocitos con mayor concentracin de catecolaminas, tanto con
adrenalina como con noradrenalina e isoproterrenol. Echaron 10 -4 M de cada uno en
tubos separados mientras comparaban con un control. Aadan un mitgeno
(fitohematoglutinina), un antgeno que induca a la proliferacin. Se quera comprobar
si afectaban a las clulas. Se vio que disminuan por interaccin con receptores
adrenrgicos. Dichos receptores eran -adrenrgicos. Haba menos proliferacin. Si
bloqueaban no haba disminucin. Cuando repitieron el estudio con concentraciones
bajas (entre 10-7 y 10-9M) se produca un aumento.
A este experimento se aadi hidrocortisona (cortisol), el efecto estimulador
era a travs de -receptores. Cuando haba inhibicin por se produca un aumento
en la concentracin de AMPc en la clula y el aumento de la proliferacin con
concentraciones bajas provocaban una disminucin en dicha concentracin y un
aumento en la de GMPc.
La conclusin fue que un aumento en la concentracin de catecolaminas inhiba
y actuaban por receptores ; mientras que una disminucin estimulaba el crecimiento
y se daba por receptores .
Midieron adems la capacidad de produccin de anticuerpos, de IL-2 y
citoquinas citotxicos

[Estimulacin de la respuesta de linfocitos.]

Se emplearon clulas productoras de placa (PFC = linfocitos B) que se cargaban
los eritrocitos sensibilizados con anticuerpos y molculas del complemento.
Las catecolaminas producan un aumento de la produccin de anticuerpos
conforme aumentaba su concentracin (el tamao de las placas era proporcional a los
anticuerpos que producan). Funcionaban a travs de receptores en lugar de , que
era lo esperado.
En cultivos de linfocitos mixtos, cuando las catecolaminas se aadan al 5 da
se produca un aumento de la capacidad citotxica de los linfocitos T c (a
concentraciones altas). Se vio que iba por receptores 2. Tambin se crea que el
efecto estimulador de la noradrenalina a 10-4M bloqueaba receptores , as que estos
tenan que ser en un sentido u otro.

Excepto linfocitos a 10-7 o

en el estudio del complemento, el resto es por .

[Alteraciones en macrfagos y en clulas Nk]

6. Con respecto a los macrfagos, se vio que tienen que estar asociados por INF-
para eliminar clulas tumorales y clulas infectadas por virus.
A concentracin de adrenalina y noradrenalina de 10-7, suprima e iba
acompaado de un aumento en la concentracin de AMPc en la clula y
mediada por -adrenrgicos. Cuando se estudi una propiedad de sntesis de
componentes del complemento con adrenalina, noradrenalina o fenilnefrina
(- agonista) se produca un aumento en la sntesis del complemento. Este
efecto era bloqueado por fentolamina (-bloqueante). El prazosn es un bloqueante especfico de -L. Los receptores no te intervienen.
7. Efectos sobre la actividad NK: Inhibida por -agonistas (isproterenol) y otros
inductores de AMPc. Efectos duales dependientes de concentraciones. A altas
concentraciones y por receptores, actividad alta (al contrario que los
linfocitos). Se sabe porque se usaba proparrolol como bloqueante.

2. Estudios in vivo
- Relacin entre catecolaminas y migracin de linfocitos.
- Efectos de la inervacin simptica en el organismo.
- Disminucin del papel de las catecolaminas en la regulacin de la
reactividad inmunolgica.
Se suprime la inervacin simptica en rganos linfoides, no les llega entonces
adrelanina ni noradrelanina y aumenta la actividad NK tanto en organismos como in
vivo. La actividad NK est regulada, controlada in vivo por la inervacin simptica.
a. Accin de las catecolaminas sobre la actividad linfocitica in vivo
Las catecolaminas actan sobre la migracin linfocitaria. Se inyect adrenalina a
humanos, se esperaron dos horas y se vio que la adrenalina aumenta el nmero de
linfocitos y monocitos circulantes, salieron ms de rganos linfoides y aument la
proliferacin de linfocitos T a mitgenos (contradictorio) y se redistribuyeron las
subpoblaciones de linfocitos, menos T4 y ms NK (contradictorio con animales de
ensayo).
La epinefrina es ms lenta que la nor-epinefrina, como dijimos, inyectar norepinefrina
es ms complicado, as que no es que los datos se contradigan, es que son
experimentos distintos. Esto estudios in vivo se realizan de dos modos:

8. Simpatectoma: En rganos linfticos en el estudio del sistema inmune. Su

problema es que es irreversible, se usa para estudiar el sistema inmune con o
sin noradrenalina.
9. Simpatectoma qumica: Mediante inyeccin de 6-hidroxidopamina, 100 mg/kg.
La ventaja es que no es irreversible, la actividad se recupera a los 4-5 das.
En animales simpatectmicos no haba cambios en la entrada/salida de linfocitos en
rganos. Esto cortaba la noradrenalina, pero el organismo segua liberando adrenalina.
La noradrenalina modula la respuesta inmune. Se vio que no haba liberacin esplnica
de linfocitos, pero se inyect noradrenalina externa y s que se liberaron despus.
Cuando el animal est sano si se liberan porque hay noradrenalina.
b. Regulacin del papel de las catecolaminas en la regulacin de la
actividad inmune
Se pensaba que el sistema inmune se regulaba solo. Ahora se sabe que hay hormonas
que regulan el sistema inmune, adems de que s que se regulan solos.
Nos centraremos en el papel de la noradrenalina, porque es la que primero acta y
regula en mayor medida el sistema inmune. Tres fases:
a) Influencia de la NA en la fase inductiva de la respuesta inmune (comienzo)
Llega un antgeno, se estimulan los macrfagos y los linfocitos T y B e interaccionan
entre ellos. La Na facilita la presentacin antignica, la localizacin linfocitica, la
expresin de la clase II del MHC y activa las clulas B, todo esto por receptores y/o
adrenrgicos, segn la clula. A continuacin, estas clulas inmunes producen
citoquinas que inhiben la liberacin de NA.
b) Potenciacin e inhibicin por NA de la proliferacin de linfocitos.
En un primer momento, venimos de una disminucin de la liberacin de NA, por eso a
bajas [NA] los linfocitos que estn proliferando ayudan a la proliferacin, junto con la
IL2. Conforme avanza la respuesta inmune hay ms linfocitos e IL (entre ellas IL1). La
IL1 que sale de los linfocitos de la respuesta inmune, acta a nivel del sistema nervioso
y este libera ms NA. En estas condiciones, las altas [NA] inhiben la proliferacin de
linfocitos. Tenemos mucha IL1, muchos linfocitos y como consecuencia, mucha NA,
que inhibe la produccin cuando hay muchos linfocitos.
c) Inhibicin de la NA en la fase efectora de la respuesta inmune.
Ayuda a la inhibicin. El sistema nervioso no lo hace solo. Disminuye la produccin de
Ac y la actividad Tc. A altas [NA], por receptores se inhibe la produccin de AC y la
actividad citotxica (OJO! Es disminucin, no inhibicin).

TEMA 6 HORMONA DEL CRECIMIENTO Y FUNCIN INMUNITARIA.

1. Efectos de la GH
La hormona del crecimiento o somatotropina, Induce a crecer a todos los tejidos
susceptibles de crecer, entre ellos los inmunes. Dentro del crecimiento de rganos
inmunocompetentes, el timo es el que ms afectado se ve. Hace que aumente la
produccin y el nmero de clulas.
Los ratones enanos, con deficiencia de GH, tambin tenan deficiencias en la sntesis de
Ac. Tras inyectar GH se restauran. En ratas sin hipfisis disminua la sntesis de
anticuerpos y se inhiban las reacciones de hipersensibilidad al contacto. Se retomaba
parcialmente al inyectar de nuevo.
Los perros enanos tambin tienen un timo involucionado que se revierte con la
inyeccin de GH.
Estas fueron las primeras evidencias. Hoy se sabe que sus dianas en el SI son las clulas
epiteliales del timo y los macrfagos. Adems, la IL1 estimula la liberacin de GH y las
clulas inmunitarias tambin pueden producir y liberar. Todo ello hizo tener la certeza
de que la GH era moduladora del SI.
2. GH, involucin tmica y envejecimiento.
Si relacionamos la somatotropina con la involucin tmica y el envejecimiento, la GH
alcanza su mximo nivel en la pubertad, y a partir de ese momento disminuye su
concentracin hasta la muerte.
o Envejecimiento:
Se produce una disminucin de la GH. Adems, est asociada a la involucin tmica
(parcialmente debida a la somatotropina), que se revierte parcialmente con la adiccin
de GH, que estimula la timulina.
Ambas cosas, pero sobre todo la involucin, provocan una disminucin de la funcin
inmunitaria que afecta al n y funcin de los linfocitos T. Adems:
-

Inhibicin de TTL
Menor sntesis de IL2
Menor actividad citoltica
Disminucin de la sntesis de Ac frente a Ag T-dependientes (antgenos que
requieren la activacin previa de LT para que los B produzcan Ac).

o Es reversible la involucin tmica y el envejecimiento?

Cuando se inyectaba somatotropina en exceso se obtena un balance endocrino
asociado a la edad. Por manipulacin hormonal, cuando se trata con ccteles
hormonales.
Se sabe que una dieta hipocalrica y la castracin alargan la esperanza de vida.

o Cmo funcionan la GH sobre las clulas inmunitarias?

Sobre clulas linfoides:

Tienen receptores, unos 7000, en la membrana de los leucocitos mononucleares

(principalmente linfocitos, aunque tambin monocitos) y la afinidad es buena a
concentracin de 10 -9 M.
Fisiolgicamente, la GH slo revierte parcialmente la funcin NK en animales
hipofisoctomizado, sin claro efecto en animales intactos. Conclusiones: No la revierte
de manera total, la somatotropina no acta sola, tambin acta la prolactina. Tambin
ejerce una funcin inmunitaria cuando se revierte un estado de deficiencia, es decir, es
importante tenerla para una respuesta ptima, pero si aadimos GH no se refuerza la
respuesta.
In vivo, la GH estimula efectos de la RI no observados in vitro:
-

Sntesis de Ac
Respuestas proliferativas de linfocitos
Actividad CT2, (citotoxicidad de linfocitos T)

Adems, estas son algunas funciones que disminuyen con la edad, debido al descenso
en la produccin de GH.
No se ven efectos in vitro porque participan las somatomedinas (hgado, efectos
indirectos de la GH).

Sobre clulas fagoctica:

A los macrfagos le aadimos GH y tienen aspecto activado (pasan de tener forma

esfrica a una forma desparramada, irregular, amorfa) y concentraciones de g/l
(M). Inducen la produccin de aniones superxidos o actividad microbicida
oxigenodependiente.
Pero raras veces a concentracin fisiolgica tambin se estimulan los macrfagos in
vivo.
La GH estimula las funciones de los neutrfilos slo in vivo, porque est mediado por la
IGF-1 (factor productor de insulina).

En general, los efectos de la GH sobre la respuesta inmunitaria es una hormona

inmune permisiva (no inmunoestimuladora). En humanos, funciona junto a la
prolactina, pero en vertebrados inferiores est interaccin es incluso ms efectiva
incapaces de producir IFN . En vertebrados superiores juega un papel importante en
la integracin y coordinacin de la RI, sobre todo los linfocitos T que han madurado en
el Timo.
Mientras que los glucocorticoides , la GH sigue un proceso de retroalimentacin +. El
coste es que si no regulan bien no paran.
En una situacin de RI, nos ataca un virus o una bacteria. Esa infeccin induce la
liberacin de IL-1, TNF (inflamacin), pero tambin aumenta la produccin de GH,
de forma directa por los patgenos e indirecta por estos mediadores inflamatorios.
Al aumentar la GH aumenta su acceso a los tejidos intersticiales de foco inflamatorio.
All aumenta la liberacin de radicales libres por macrfagos, aumenta la produccin
de IGF-1 (estimula a clulas inmunidad innata), TNF y como consecuencia ayuda a
destruir las bacterias que han fagocitado los macrfagos.
El Ag estimul la liberacin de GH y como cada vez hay menos Ag, la GH tambin
disminuye si todo va bien. Cuando hay una infeccin fuerte se libera mucha IL-1
(pirgeno > estirn).
3. Otras funciones
Inhibe los efectos inmunosupresores sobre los linfocitos y sobre la liberacin de IL-1.
Las concentraciones de GH no solo son reflejo de lo que produce la hipfisis sino que
en las zonas inflamadas hay ms porque las clulas inmunitarias producen tambin
GH. Finalmente, en condiciones normales la hipfisis puede estimular el timo por GH y
este por liberacin de timosina estimula la liberacin de GH. Este circuito no se para,
simplemente se deteriora con la edad y con ello las respuesta inmunitarias son menos
efectivas.

TEMA 7 PROLACTINA Y SISTEMA INMUNITARIO.

1. Introduccin
La prolactina no solo acta en el sistema inmunitario, sino que en mamferos
interviene en la lactancia y en el ciclo reproductor. Pero tambin tiene efectos en
vertebrados, en infecciones.

Peces: osmorregulacin
Salamandra: estmulo retorno al agua
Rana: metamorfosis
Aves: secrecin del buche y crecimiento del mismo
Rata: estimula el comportamiento maternal
Mamferos: regulacin del S.I. en situaciones de estrs, la prolactina se
considera en humanos una hormona de estrs.

Estructuralmente es muy parecido a la GH y a la hormona lactgena placentaria, pero

tiene un receptor propio que le permite llevar a cabo sus acciones trficas,
metablicas, reproductivas, inmunitarias independientemente de los anteriores.

o Evidencias:
En animales hipoprolactinmicos era una hormona inmunopermisiva (al
igual que la GH), es decir, en condiciones normales no estimula tanto la
funcin inmunitaria pero mantiene la funcin inmune a un nivel basal alto y
cuando falta es necesario aadirla para que se estimule. Slo favorece la
respuesta inmunitaria cuando hay un dficit. Cuando tenernos
hipofisectoma slo se restaura una parte de la respuesta si aadimos la GH,
esto es porque falta la prolactina (tambin hipfisis).
Otra evidencia de la importancia de la prolactina en el sistema inmunitario
es que las clulas inmunes producen prolactina.
La prolactina reverta la inmunosupresin que induce la morfina y los
glucocorticoides.
Productos de las clulas inmunitarias, como la IL1, afecta a la liberacin de
prolactina (no hemos dicho que inhiban o estimulen, en el caso de la IL-1 se
inhibe su liberacin).

2. Mecanismo de secrecin de la prolactina

Tiene cortisol hipotalmico doble.
Dentro de los factores inhibidores de la liberacin est la dopamina, de modo que la
principal regulacin es dopaninrgica. Consiste en la inhibicin tnica de la liberacin
de prolactina por la liberacin de dopamina en clulas dopaminrgicas, que acta
sobre receptores DA 2 ** en la membrana de las clulas lactotrficas de la hipfisis.

** Existen dos tipos de receptores dopaminrgicos, D1 y D2

A las clulas que producen prolactinas las llamamos lacttrofas. La dopamina acta a
travs de receptores DA - , inhiben AC y bajan AMPc, as se inhibe la liberacin de
prolactina.
Todo aquello que inhiba la liberacin de dopamina permitir que aumenten los niveles
de prolactina. Cuando aumentan mucho la prolactina se activa la liberacin de
dopamina, no sera una retroalimentacin negativa estricta.
Todos los agonistas de los receptores DA-2 suprimen la liberacin de prolactina,
mientras que los antagonistas la estimulan.
Otras aminas bigenas afectan a la liberacin de la prolactina. La serotonina y la
histamina la inhiben. El GABA estimula la sntesis de prolactina (inhibe la liberacin de
dopamina).
Otra forma de regular la secrecin ser mediante neuropptidos reguladores
(liberadores) de prolactina. La TSH estimula la liberacin de prolactina y de TSH y
tambin el VIP la estimula. Los opioides endgenos (-endorfinas) o sus agonistas (ej:
morfina). Tambin aumentan los niveles circulantes de prolactina, mientras que los
agonistas (naloxona) disminuye los niveles de prolactina. Las neuronas dopaminrgicas
tienen receptores para opioides, otro era la angiotensina II.
Otra manera es mediante estrgenos. Cuando se elevan los niveles de estrgenos
tanto de forma aguda como crnica, se estimula la liberacin de prolactina.

3. Situaciones de estrs.
En cualquier situacin de estrs se libera prolactina, importante para regular la
respuesta inmune, sin embargo, a diferencia de los glucocorticoides el patrn que
sigue la prolactina es difsico.
Estrs agudo: elevacin de prolactina

Estrs prolongado: El estmulo sigue estresando, los niveles de prolactina liberada van
disminuyendo con el tiempo hasta un nivel basal. Con los glucocorticoides pasa lo
contrario, acaba manteniendo niveles elevados actuando como inmunosupresores
tnico.
Si otro estmulo estresante diferente acta, los niveles de glucocorticoides suben ms,
deprimiendo el sistema inmunitario, pero a la vez, hay un pico de prolactina que
compensa. Mientras los efectos agudos del estrs estn mediados por la dopamina, la
vida a niveles basales de prolactina en estrs prolongado depende de una adaptacin
hipotalmica, las clulas dejan de liberar prolactina.

Por ltimo, las citoquinas, fundamentalmente IL-1 (inhibe, al contrario que en GH) e IL6 (estimula). Es importante en la regulacin de procesos inflamatorios. Por ejemplo, la
IL-1 liberada por macrfagos en la respuesta fuerte inhibe la prolactina para que no le
pase leche la madre al nio, as no le pasa el patgeno. La IL-6 sera una seal de que
todo ha pasado.
Los cambios en la secrecin de la prolactina en respuesta a estmulos antignicos
pueden tener una fase circadiana restringida (por el da ni se mide, parece que no se
altera). Este efecto puede estar mediado tambin por las citoquinas y por respuestas
del SNC, como la fiebre.

TEMA 8 PPTIDOS DERIVADOS DE LA PROPIOMELACORTINA Y S.I.

1. Introduccin de pptidos derivados de la POMC (propiomelacortina).

El hipotlamo produce CRH (hormona estimulante de la corticotropina), que indica
sntesis y liberacin de POMC en la hipfisis, un pptido grande que por escisin da endorfinas y ACTH. Adems se sabe que la CRH induce la liberacin de POMC en
linfocitos (los linfocitos podan producir -endorfinas y ACTH).
Los monocitos y macrfagos son los que presentan receptores para CRH. Los cuales
liberan IL-1 y hacen que los linfocitos B liberan -endorfinas. Los linfocitos T tambin
producen -endorfinas siempre y cuando estn en presencia de macrfagos, pero
tienen que estar previamente activados (ej: las Ac monoclonales), por tanto para que
produzcan endorfinas los linfocitos deben estar tambin activados. Modulan muy
finamente durante una respuesta inmunitaria.

Regulacin por GC de la produccin de POMC

Al aadir dexametasona: los G C inhiben la liberacin de IL 1 por macrfagos que han

captado Ag, inhiben as la liberacin de endorfinas por linfocitos B, por tanto
podemos encontrar una similitud de linfocitos con clulas hipofisarias.
Los macrfagos presentan sitios de unin de alta afinidad por CRH y tienen alta
similitud con los receptores de CRH de hipfisis, cerebro y ****
2. Influencia de los POMC sobre la funcin inmunitaria.
Tanto ACTH como endorfinas tienen influencia sobre el sistema inmune. Las
endorfinas de manera directa y la ACTH directa e indirectamente (GC).
Por escisin encimtica de POMC da ACTH y endorfinas.
-

La ACTH acta de manera indirecta a travs de GC, pero tambin puede

afectar directamente a la funcin inmunitaria. Se ha comprobado in vitro
que suelen inhibir las respuestas linfoides.
Suprimen la produccin de Anticuerpos (linfocitos B)
Intervienen en la funcin tumoricida de los macrfagos.
Modula la funcin de la clula B (linfocitos B)
Suprime la funcin de IFN (Th1).

Los leucocitos mononucleares (monocitos y linfocitos) tienen receptores de alta

afinidad para ACTH (lgico, si tienen directos sobre ellos).

-endorfinas

Son pptidos inmunomoduladores tan finos, que segn tenga ms o menos

aminocidos tendr un efecto u otro. La -endorfina (31aa), la primera en salir tras la
escisin, est en concentraciones de picomolar (en sangre). Puede escindirse y dar endorfinas (desde el aa 1 al 17 de la -endorfina) y endorfina (del aa 1 al 16). Slo
esta diferencia provoca que tenga una estructura y efectos diferentes.
Todas las endorfinas modulan la proliferacin de linfocitos, con carcter inhibitorio o
estimulador, dependiendo del donante, persona o animal donde se evala, de la
concentracin de endorfinas que haya y del tipo de endorfina (, o ).
En general, pero segn el donador, como la y tienen estructura helicoidal estimulan
la respuesta proliferativa, mientras que la , sin esa estructura, inhibe la proliferacin
de linfocitos.

Influencia de POMC sobre la respuesta primaria a Ac

La ACTH y la endorfina (estructura lineal) inhiben la respuesta primaria a Ac,

mientras que las endorfinas la aumentan. Mientras que la inhibicin por
endorfinas se realiza a travs de receptores opioides especficos, las endorfinas
estimulan a travs de los receptores no opioides.
Las primeras en liberarse son las endorfinas (carcter estimulador), pero a medida
que transcurre la respuesta inmunitaria, la endorfina podra escindirse en
endorfina para regular o controlar esta respuesta.

Efectos de los polipptidos de la POMC sobre la respuesta secundaria a Ac

Depende mucho de la situacin del donante, del estado del individuo para restaurar un
equilibrio propio y de la concentracin. Se producirn efectos estimulantes o
inhibitorios.
Intervienen las metencefalina ( endorfinas desde el aa 1 al 5) y estos fragmentos
tan pequeos ajustan la respuesta.
Son inmunorreguladores muy finos que evitan que se despendolen las respuestas
inmunitarias.

Receptores en las clulas inmunitarias.

Tambin tienen efectos en la expresin de receptores en clulas inmunitarias segn los

individuos. Por ejemplo, el 50% de los donantes tienen linfocitos que responden a
ACTH y endorfinas, la otra mitad no.

Aunque los efectos de la POMC son dosisdependientes, en este caso pueden ser
estimuladores o inhibidores dentro de ese 50% de organismos.
No todas las personas regulan la expresin de receptores en linfocitos por ACTH y
endorfinas. En el caso de los receptores CD3, se altera la especifidad y la afinidad de
unin en un 60% de donantes.
En el caso del receptor de IL 2, la regulacin es muy fina, cuando se ponen en
contacto esas hormonas y los linfocitos, se eliminan los sitios de alta afinidad en estos
receptores para IL -2.

Fagocitosis.

Por ltimo las endorfinas estimulan la fagocitosis de forma dosis-dependiente sobre

todo la quimiotaxis, fagocitosis y la capacidad microbicida de partculas inertes,
adems de ser quimioatrayentes (es quimiotctica y quimioatrayente).

Resumen final: Modelo de actuacin global.

La POMC producida por la hipfisis tiene su funcin, pero tambin puede ser
producida por clulas inmunitarias (linfocitos B, por ejemplo).
La producida en las clulas inmunitarias tiene funcin auto y paracrina en su contexto.
Las de la hipfisis tienen funcin endocrina. Est conservada evolutivamente.
Encontraremos dos tipos de receptores, de alta y baja afinidad, Qu papel juegan?
Los de alta afinidad estn ocupados por las endorfinas sistmicas (liberadas por la
hipfisis) en concentraciones de picomolar. Las de baja afinidad tienen capacidad de
detectar del orden de 10 -9 M, es decir, slo en linfocitos activados que ya necesitan
una concentracin mayor.
La IL-1 y los Ag tienen la capacidad de inducir la liberacin de estos pptidos por las
clulas inmunes y es aditivo con la concentracin de endorfinas sistmica, que es
capaz de actuar de forma paracrina y autocrina en receptores de alta afinidad.

TEMA 9 GLUCOCORTICOIDES Y S.I.

1. Introduccin
La primera evidencia de su relacin con el sistema inmunitario se interpret a partir de
la enfermedad de Addison, en la que se observ que los individuos con deficiencia de
produccin de esteroides adrenocorticales (entonces no se conocan las diferentes
capas de la glndula adrenal) tenan un exceso de glbulos blancos.

o Evidencias inmunosupresoras
Animales sin adrenales tienen hipertrofia tmica.
El estrs agranda los adrenales y causa atrofia tmica (Seyle 1936). Seyle
habl por primera vez de estrs y lo relacion con los glucocorticoides.
Durante mucho tiempo se asociaron los GC con la inmunosupresin.
La administracin de esteroides de la corteza adrenal (GC) causan
involucin tmica.

Se generaliz la respuesta ya que slo se evaluaba el efecto de los GC sobre los

linfocitos. Se asumi que eran inmuno supresores. Pero White y colegas vieron que
animales inyectados con ACTH provocaban rotura de linfocitos y aumento en el ttulo
de Ac (se les llam breakdown de linfocitos B. Este hombre empez a decir que el eje
HHA reforzaba la respuesta del sistema inmunitario y la resistencia en condiciones de
estrs a las enfermedades infecciosas.
Los GC liberados en situaciones de estrs aumentan la respuesta estimulando los
mecanismos de defensa (muy prximo a la realidad). Se abandon el estudio de GC en
este sentido.
Se demostr que los GC tenan funcin anti-inflamatoria en esa misma dcada. Hasta
el final de la dcada de los 80, Besedovsky, lo que hizo fue intentar dar una relevancia
fisiolgica al efecto anti-inflamatorio que se observaba slo a concentraciones
farmacolgicas. Hizo experimentos en los que de manera paralela a la inyeccin de Ag,
aumentaba los GC paralelos al aumento de la respuesta inmunitaria.
Conclusin: El S.I. regula el eje HHA a travs de citoquinas (IL-1). La IL-1 afecta al
hipotlamo para que libere GC.
En estos laboratorios, Munk y Guyre vieron que las reacciones inmunitarias e
inmunosupresoras tambin podan ser reconocidas como manifestaciones de un papel
fisiolgico general de los GC en estrs, para prevenir a los mecanismos de defensa del
dao al propio organismo; de tal manera que las reacciones fisiolgicas y

farmacolgicas no son tan diferentes, operan a travs de los mismos mecanismos

moleculares y por los mismos receptores.

2. Mecanismos moleculares de la accin de los glucocorticoides.

Los Glucocorticoides son esteroides y pueden pasar la membrana. El receptor lo
encuentran dentro de la clula, tiene dos subunidades. El ligando se une a una de las
subunidades, se conforma una estructura que ya es HR (hormona-receptor). Debido a
la regulacin tan fina, el complejo HR est en equilibrio con lo que sera el receptor
libre.
El complejo HR debe activarse y para ello se desprende de una subunidad Hsp 90. Una
vez activo hace de factor de transcripcin. Las protenas expresadas pueden quedarse
en la clula e influir en los metabolismos o salir fuera.
En cada tipo celular, cada GC puede influenciar en diferentes tipos de genes y
proteinas. Por ejemplo, cmo la insulina induce a que las clulas tomen glucosa, sus
acciones van dirigidas a los mismos genes. En el caso de los glucocorticoides, en cada
tipo celular va a producir un efecto distinto sobre los genes. Diferencias en el nmero
de receptores entre subpoblaciones de linfocitos no siempre lo hacen ms sensibles a
los GC. En distintas fases del ciclo, los receptores en la membrana varan, pero la
sensibilidad de la clula a los glucocorticoides es la misma.
La cantidad de receptores de una clula no predice su sensibilidad a los GC.
3. Modulacin por los GC de mediadores inmunes y reacciones inflamatorias.
Por lo general, los GC inhiben a la mayora de mediadores. Podemos separarlos en 3
grupos:
Son activados por diferentes cambios homeostticos: desrdenes metablicos, fiebre,
dolor, infeccin, dao, hemorragia
Paradjicamente, en muchas ocasiones inhiben la liberacin de estos mediadores pero
sus acciones pueden estar potenciadas por los mediadores.
La accin inmunosupresora de los GC es ms efectiva en estadios tempranos de la R I.
IL 1 e IL 2 son claves.
Para que esto se produzca, se necesita una concentracin de glucocorticoides de 5 M
porque tiene que ser capaz de unirse al menos al 50% de los receptores para que los
GC ejerzan su efecto inhibitorio sobre lo que hemos visto, as se regula en fases
tempranas.

Los GC tienen gran capacidad de afectar el balance de liberacin de CTk pro o

antiinflamatorias por linfocitos Th1 y Th2 respectivamente. En general, los GC, al igual
que las catecolaminas, inhiben la liberacin por Th1 (citoquinas inflamatorias que
median en la respuesta inmunitaria: IL-2, TFN, IFN ). Pero a la vez refuerzan la
respuesta inmunitaria de Th2 (IL-4, IL-10, IL-13), que participan en la respuesta
inmunitaria humoral. En algunos casos, inhiben la liberacin de CTk pro inflamatoria
por macrfagos (IL-1, IL-12, TFN ). Todo esto en individuos fisiolgicos normales.
Durante una respuesta inmunitaria o inflamatoria se estimula un mecanismo de
actuacin del eje HHA, como consecuencia, se liberan glucocorticoides que favorecen
que la respuesta se balancee a favor de Th2 frente a Th1. Se evita as una respuesta
inflamatoria exagerada e incontrolada. Se protege al organismo frente a un exceso de
actividad Th1 y de otros productos que causan daos a los tejidos (oxidaciones).
En ocasiones, en respuestas locales especficas y en situaciones concretas (estrs,
embarazo) los GC pueden estimular la respuesta Th1 porque sea necesario. Casi
todas las enfermedades raras tienen un defecto en el feed-back GC-CTk inflamatorio.
4. Condiciones asociadas a los cambios significativos en niveles de FC
Ek estrs agudo o crnico, el caso drstico del estrs crnico, el ejercicio severo,
embarazo y post-parto requieren grandes liberaciones de GC y regula el balance
Th1/Th2. La importancia de este balance influye en la susceptibilidad o agravamiento
de infeccin, enfermedades autoinmunes y en las atpicas y alergias.

Efectos de los GC sobre los fagocitos mononucleares (R. innata)

Suele ser o producir efectos favorecedores. Los primeros investigadores demostraron

lo contrario, pero no producen bloqueo de todo o nada, incluso a altas
concentraciones slo producen inhibicin parcial, siendo los efectos ms importantes
indirectos, a travs de las CTk.
Incluso las respuestas innatas primarias (quimiotaxis, fagocitosis) pueden estar
favorecidas por los GC.
Sin embargo, la presentacin de Ag suele estar inhibida, el proceso se conoce poco
(aparte de la IL- 1). Es decir, benefician el principio y evitan que luego nos hagan dao
a nosotros mismos.
Los glucocorticoides inhiben la liberacin de prostaglandinas, la activacin de
plasmingeno, elastina y colgeno por macrfagos, una vez que se han liberado por la
presencia de los Ag.

Efectos de los GC sobre la fagocitosis y la actividad CCDA (citotoxicidad celular

dependiente de )

Ambos estn mediados por receptores Fc. El IFN estimula que los macrfagos
expresen este receptor y que produzcan O2- para el reconocimiento de Ag y la
destruccin del patgeno. Si los glucocorticoides inhiben el IFN , estas funciones se
inhiben en determinadas circunstancias.
El efecto anti-inflamatorio de los GC depende ms de su efecto previo inhibitorio sobre
la liberacin de citoquinas activadoras de macrfagos y de destruccin de Ag.
De las principales citoquinas activadoras de macrfagos, IFN activa a los macrfagos
en sus funciones inflamatorias y de destruccin de Ag.
Muchos de los efectos anti-inflamatorios de los GC es inhibir la liberacin de IFN y que
estimule esas respuestas. La temporalidad de la respuesta es importante, esto se libera
cuando el patgeno ha entrado, de modo que la accin anti-inflamatoria de los GC
acta despus, cuando la inflamacin se ha provocado.
Mediante la inhibicin de citoquinas estimuladoras se inhibe la respuesta inflamatoria
de fagocitos.
Para que tengan los GC efectos directos sobre los monocitos se necesitan
concentraciones altas y al menos, 24 h. Si durante este tiempo se aade IFN, se
revierte todo. Es ms potente el efecto del IFN.
La supresin de receptores Fc en macrfagos est mediada por IFN .
El IFN estimula la expresin de receptores Fc, de modo que aumenta la fagocitosis o
la CCDA. Los GC inhiben la liberacin de IFN , de modo que estas actividades se
inhiben, pero si el IFN est ejerciendo sus efectos, los GC en este caso los potencia.
Los GC podran estar inhibiendo a una clula TH1 para que no libere IFN, pero si el
interferon ya est y se libera GC se potencia la accin de IFN.
Fallos en el Timing se producen en la mayora de las enfermedades raras,
autoinmunes y autoinflamatorias.
Glucocorticoides y catecolaminas inhiben la liberacin de citoquinas inflamatorias pro
Th1, y restaurar la liberacin por los Th2 de citoquinas antiinflamatorias.
Adems, estas citoquinas inhiben la liberacin de los inflamatorios, y las inflamatorias
inhiban la liberacin de antiinflamatorias. Debe haber un feedback muy fino, puesto
que los glucocorticoides inhiben la liberacin de citoquinas inflamatorias y estimulan la
liberacin de las antiinflamatorias, y esta a su vez inhibe a las proinflamatorias.

Pero aun hay ms, en situaciones de estrs, cese de estrs crnico o embarazo esto
cambia, no se sabe por qu, en un sitio local de la inflamacin en estas circunstancias,
los GC y las catecolaminas pueden potenciar en Th1 la liberacin de las citoquinas
proinflamatorias cuando se considera que el dao que se le provocara a los propios
tejidos merece la pena si as se elimina al patgeno.
Conclusin: Se necesita un perfecto equilibrio entre inhibicin, liberacin y
potenciacin de mediadores inflamatorios.
Los glucocorticoides favorecen la fagocitosis (quimiotaxis y capacidad microbicida) y
hasta la presentacin antignica, luego ya los glucocorticoides inhiben las citoquinas
liberadas por los macrfagos.
Si el fagocito no puede con el Ag, se liberan interleuquinas, que hace que se liberen
glucocorticoides. Es distinta la liberacin y el tiempo, los glucocorticoides liberados por
la interleuquina son los que tienen la capacidad de inhibir en ese tiempo la liberacin
de citoquinas proinflamatorias.
Los ratios GC/IFN es la clave en la modulacin de los monocitos y macrfagos.
La mayora de las situaciones de estrs son nicas. La liberacin de prolactina es
situacin de estrs pasaba a nivel basal, pero con los glucocorticoides pasa lo
contrario.
Si en un determinado momento hay estrs agudo diferente el crnico habr sendos
picos adicionales en GC y prolactina. La respuesta de glucocorticoides es
inmunosupresores pero la prolactina compensa los efectos.

TEMA 10 HORMONAS SEXUALES Y FUNCIN INMUNE

Los esteroides sexuales contribuyen a la aceptacin del feto en la hembra. Otra gran
evidencia es que existen diferencias sexuales en la respuesta a diferentes
enfermedades, y sin prevalencia, adems depende del sexo.
Los efectos de los esteroides en su mayora pueden mediarse a travs de rutas
indirectas en las que se ve involucrado el timo. Los esteroides sexuales provocan
involucin tmica, por lo que la gonodectoma induce hipertrofia tmica, mientras que
la inyeccin de esteroides provoca involucin.

Seran inmunosupresores de la respuesta linfoide. Hay diferencias en cuanto a la

inmunidad entre machos y hembras:
-

Las hembras son ms reactivas inmunolgicas

Ms Ig plasmtica
Mayor respuesta 1 y 2
Mayor respuesta mediada por clulas
Mayor nmero de enfermedades autoinmunes.

Todo esto es un sacrificio ms de la hembra, como un acto altruista a favor de la

reproduccin. Permite inmunosupresin fitoespecfica (slo de respuesta celular
linfoide, en lo dems siguen superando a los hombres). Durante el embarazo la
respuesta celular especfica es ms baja, al igual que la inmunidad humoral y la
respuesta fagoctica en ciertas fases y esto se deben a cambios endocrinos que afectan
a la inmunidad especfica y no especfica. La especfica se atena y la inespecfica es
ms potente.

Andrgenos
- Tetosterona

Aumenta la susceptibilidad a infeccin, pero favorece la propensin a enfermedades

autoinmunes. Esto pasa porque hay receptores para antgenos en clulas epiteliales
tmicas e intervienen en su involucin. Tambin hay receptores en las bolsas de
Fabricio.
Inducen menos capacidad de diferenciacin en clulas B y tienen influencias indirecta
sobre linfocitos a travs de factores inmunorreguladores tmicos.

Estrgenos
- Estradiol

Disminuye la inmunidad celular especfica y aumentan la humoral, incluso la mediada

por anticuerpos T-dependientes.
El tratamiento con estrgenos disminuye la respuesta a mitgenos, provoca linfopenia
perifrica y disminuye la actividad NK.
Pero en general, presentan respuestas antiinflamatorios y de anticuerpos mayores,
pero tienen mayor proporcin a enfermedades autoinmunes (artritis, lupus).
Podemos encontrar receptores para estrgenos en el timo, la bolsa de Fabricio y en el
bazo. A diferencia de andrgenos, si tienen receptores en los linfocitos CD8 +, y adems
pueden estimular la sntesis de Ig estimulados por mitgenos por clulas B.
o Sobre los macrfagos:

Los estrgenos tienen receptores. Los macrfagos peritoneales tienen 1000 receptores
por clula con afinidades menores a 10 -10M y eso les permite tener accin directa
sobre estas clulas:
^ Aumenta la fagocitosis de partculas de carbn, pero bajan la de eritrocitos
opsonizados a altas concentraciones (significa que se aumenta la fagocitosis de cosas
inespecficas y baja la de especficas, dentro de la respuesta innata).
^ Invitro, fagocitosis y capacidad microbicidad mayor a concentracin fisiolgica.
^ Promueven la liberacin de citoquinas inflamatorias como IL-1, IL-6 y en menor
medida TNF- (favorece la respuesta inflamatoria).
^ Durante el embarazo y la fase luteinica del ciclo induce proliferacin de monocitos
que pasan a macrfagos (aumentan las barreras inespecficas)
o Sobre los neutrfilos (clulas de respuesta innata ms rpida)
A los que afectan sobre todo durante el embarazo. Aumentan la actividad en las
etapas en las que las respuesta especfica de linfocitos es ms baja.

Progesterona

El mejor inmunosupresor natural, es una inmunosupresin natural para el

mantenimiento del embarazo de hecho, en la placenta 2000 ng/ml. Con capacidad de
inhibicin toda la capacidad proliferativa de linfocitos.
Mejoran la supervivencia en el trasplante, reduce la proporcin de CD4 en circulacin,
baja proliferacin de linfocitos PHA slo a altas concentraciones y adems, puede
actuar como agonista de los GC, sobre todo en el timo y en la bolsa de Fabricio.
A diferencia de en los estrgenos y andrgenos, s hay controversia sobre si la
progesterona es timoltica, pero s est claro que contribuye a la involucin va epitelio
tmico, sin causar prdida de timocitos.

Conclusin

Los esteroides sexuales tienen la capacidad de influenciar en la respuesta inmunitaria

en adultos.
Tienen importancia crucial en el mantenimiento del embarazo, gran importancia en la
maduracin del sistema inmunitario durante la vida fetal.
Los estrgenos que llegan de la madre permite el reconocimiento de lo propio entre
lo ajeno.

TEMA 11 CARACTERSTICAS GENERALES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA

Los diferentes tipos de respuesta se desarrollan de forma integrada. Actan de forma

global, no independiente.
Siempre se inicia en condiciones fisiolgicas normales frente a agentes no propios.
Sin accin final es la defensa de la integridad biolgica del organismo.
1. Caractersticas de las respuesta inmunitaria innata (inespecfica)
Se lleva a cabo en neutrfilos, macrfagos (y sus precursores, monocitos) y clulas NK.
Actan por medio de fagocitosis y de la actividad NK. Su accin es inmediata y urgente.
No requiere sensibilizacin previa (no requiere contacto previo con el antgeno).
2. Caractersticas de la respuesta inmune adaptativa (especfica)
Se lleva a cabo por los linfocitos y los productos liberados por estos mismos (citoquinas
y anticuerpos).
Se produce frente a un estmulo antignico concreto. Dispone de mecanismos de
autorregulacin. Su desarrollo es de tipo clonal.
Se encuentra bajo el control gnico, lo que significa que la fabricacin de un
anticuerpo idneo depende de procesos como recombinacin gentica.
No hay macrfagos en la sangre, los que circulan son neutrfilos y monocitos (que se
diferencian en macrfagos una vez trasvasan los tejidos).
Macrfagos, clulas
dendrticas

Clulas presentadoras de antgenos

MHC tipo II: macrfagos, clulas

dendrticas, incluso linfocitos B. Capaces de
presentar en sus membranas proteinas del
MHC de la clase II. Los de la clase I los
presentan casi todos, y eso da la identidad
biolgica del individuo.

Cuando algo infecta la clula, el sistema inmunitario reconoce que la clula sea propia,
por eso reconoce una molcula de clase I, y luego algo extrao en esa protena. Si
reconoce:

MHC tipo I + molcula propia ->

MHC tipo I + molcula extraa -> muerte

Los de la clase II, cuando un determinado antgeno se expresa en la membrana junto a

estas proteinas, los linfocitos especiales reconocen ambas para generar inmunidad
frente a ese antgeno mediante clonacin y ms mecanismos. A esto se le llama
presentacin antignica en el contexto del complejo II de histocompatibilidad. Los
linfocitos especiales son los Th (H de helper), para distinguirlos de los Tc (C de
citotxicos).
El linfocito, de los miles y miles que tenemos, que reconoce al antgeno es aquel cuyo
receptor puede unirse al antgeno, pero adems, en el contexto de las proteinas de
clase II.
Cuando se reconocen, se producen interleuquinas:

IL-2: acta con el linfocito y otras clulas, pero hace que los linfocitos
proliferen. Estos son iguales y especficos para el antgeno.
IL-1: activan ms clulas implicadas en la respuesta inmunitaria.

Los antgenos tambin son reconocidos por linfocitos B (deambulan constantemente

entre rganos linfoides) a travs de sus inmunoglobulinas del tipo M
(inmunoglobulinas de superficie), iguales a otras, las G pero que se liberan.
Los linfocitos B que se activaron sern los que tengan inmunoglobulinas tipo M
capaces de unirse. Liberan pues, anticuerpos que se unen a los antgenos.
Los macrfagos detectan estas uniones Ag-Ac y as es ms fcil fagocitar. La unin de
los receptores de los macrfagos a la parte inespecfica de los Ac es ms rpida que
por los MHC tipo II..
El Ag puede infectar tambin a la clula. Los linfocitos Tk o los Tc van a encargarse de
ellos. Los Tc reconocen los receptores MHC I y liberan por vacuolas unas molculas que
destruyen la clula y los virus de su interior. Otra forma de eliminar clulas es pro
apoptosis.

TEMA 12 SISTEMA INMUNITARIO. GLBULOS BLANCOS

Se forman en la mdula sea y, en el caso de los linfocitos, maduran en rganos

linfoides.
Los glbulos blancos con respecto a los eritrocitos constituyen el 1-2%. El nmero de
glbulos blancos est sometido a un ritmo circadiano segn la hora del da, ejercicio,
digestin
El ejercicio moderado en una persona sana refuerza el sistema inmune y habr
leucocitosis, siendo ms numerosos y activos. El deporte de lite produce leucopenia,
su sistema inmune va a estar inmunodeprimido porque va a estar sintetizando
adrenalina, que tiene funcin inmunosupresora al inhibir la sntesis de melatonina.

Tipos:
o Granulocitos
- Eosinfilos: se tien con colorantes cidos como eosina, que tie de rosa el
citoplasma.
- Basfilos: se tien con colorantes bsicos, con hematoxilina o azul de
toulidina.
- Neutrfilos: colorantes neutros.
o Agranulocitos
- Monocitos: Ncleo con forma de habichuela, excntrico, arrionado, se
transforma en macrfago.
- Linfocitos: Ncleo enorme.

No todos tienen la misma vida media. Dentro de los granulocitos los neutrfilos tienen
6-8 horas de vida media en circulacin, en tejidos 2-3 das. Son clulas terminales
porque entran en apoptosis cuando cumplen su funcin. Los monocitos, en tejidos se
convierten en macrfagos, en los cuales tendrn un nombre diferente y pueden
sobrevivir semanas o meses. Los linfocitos va por la linfa a ganglios linfticos, viven de
100 a 300 das.
1. Funciones de los granulocitos
Defienden siguiendo los siguientes pasos:
-

Marginacin: Adherencia del glbulo blanco.

Diapdesis: facultad de sufrir deformacin y atravesar poros del endotelio
capilar.

Movimiento ameboide: emisin de pseudpodos por macrfagos y

neutrfilos. La clula detecta un gradiente de una molcula concreta y va
hacia dnde hay ms concentracin (toxinas bacterianas, restos de tejidos
infectados).
Quimiotaxis.
Fagocitosis: Rodea la partcula con pseudpodos con receptores como Fc u
C3 recubren a la clula bacteriana actuando como opsoninas y sigue el
cierre en cremallera.

Esto sera la respuesta inmune innata.

o Leucopoyesis
En la mdula sea, todas se forman a partir de una clula hematopoytica
pluripotencial (puede dar lugar a todos los granulocitos, agranulocitos y
megacariocitos). La primera clula que se forma es un blasto que llega a cito.
Los linfocitos se almacenan en rganos linfoides (bazo, timo, ganglios linfticos,
amgdalas).
Los polimorfonucleares y los monocitos pasan a la sangre. Cuando hacen falta ms, los
factores estimulantes de colonias producen macrfagos. Su nmero se va a ver
regulado por la produccin de hormonas. Los glucocorticoides tendrs efecto
inhibitorio y la granulopoyetina (monocitos) va a estimular la produccin de leucocitos
en general.
2. Funciones de los Glbulos blancos
- Neutrfilos: Lo ms abundantes, en sangre y tejidos. Primera lnea de
defensa. Buscan, ingieren y destruyen bacterias y partculas extraas (6075%).
- Basfilos: Suponen el 0 1%, son los menos abundantes, no se necesitan en
gran cantidad porque estn implicados en respuestas alrgicas. Fabrican y
secretan Glucoproteinas como histamina y heparina. Tambin estn en
procesos inflamatorios.
- Eosinfilos: Atacan endoparsitos intestinales. Fagocitan complejos Ac-Ag,
forman la accin de histaminas y otros agentes quimiotcticos. No poseen
lisozimas, por lo que no atacan a microorganismos. Implicados tambin en
la respuesta alrgica.
- Linfocitos: Tenemos los linfocitos T (timodependientes) y los B
(bursodependientes). En animales sin este rgano, maduran en el hgado y
el bazo (feto) y mdula sea roja (adultos). Si comparamos la vida media,
los T viven menos que los B. No poseen peroxidasa, oxidadsas ni fosfatas
alcalinas porque su funcin no es fagocitar bacterias ni cosas as. Secretan
mediadores de la funcin inmunolgica (interleuquinas).

Monocitos: Tienen enzimas hidrliticas debido a su funcin fagoctica. En el

tejido diana se transforma en macrfago, que recibe un nombre u otro,
segn el tejido en el que est. Ej: Clulas de Kuppfer en hgado, macrfagos,
alveolares. Se acumulan en el bazo y ganglios (tiene sentido que se
acumulen en rganos linfoides, presentan antgenos). Constituyen el 3-8%
del total de clulas blancas.

3. Respuesta inmune.
Reconocimiento del antgeno [molculas extraas (txicas) en virus, particularmente
microorganismos, que penetran en el cuerpo sin pasar por el tracto gastrointestinal.
Los Ag son reconocidos por linfocitos que poseen receptores especficos. En respuesta
a Ag se forman Ac especficos.
La inmunidad se divide en innata y adquirida:
-

Inmunidad natural o congnita (innata): Desde el nacimiento. Propio de

especies.
Inmunidad adquirida: a lo largo de la vida al contacto con agentes
invasores, tambin a travs de vacunas. Se crean Ac y linfocitos de
memoria, que recuerdan ese antgeno.
Inmunidad pasiva: por suministro de Ac ya formados (administrados de
sueros en animales inmunizados).

Existen dos tipos de respuesta inmune: humoral y celular.

Inmunidad humoral: Consiste en la unin de un Ag a un linfocito B y a travs de

los linfocitos Th o colaboradores van a hacer que aumenten de tamao y
proliferen los linfocitos B para producir clulas plasmticas que sintetizan IgM,
que es lo que se conoce como respuesta 2. Una pequea parte de los
linfocitos B se quedarn como linfocitos de memoria.
Inmunidad celular: Constituida por linfocitos sensibilizados que se unen al Ag y
lo destruyen. El Ag se presenta a los linfocitos T y se crean clones sensibilizados.
Segn su funcin se les da diferente nombre:
o Th: Ayudadores o helper
o Tk: Matadores o killer
o Tc: Citotxicos linfocinas
o Ts: Supresores
o T memoria
Los linfocitos Th tambin se denominan T4 porque tienen un Ag en su
superficie llamado Cd4. Van a activar los linfocitos Tc y macrfagos. Los
linfocitos Tc destruyen clulas infectadas y anormales (tumores). Los Ts forman

la respuesta inmune. Los linfocitos Tk, Nk (natural killer) o cicocidas no tienen

ni el Ag Cd4 ni el Cd8; van a destruir clulas infectadas mediante mecanismos
dependientes o no de Ac.
Una persona con SIDA tiene un reducido nmero de Th o Cd4.
4. Inmunidad Celular
La clula infectada y rodeada por un macrfago, que expresa en su membrana Ag de
esta bacteria/virus A este macrfago se acopla un linfocito T que producrir los
distintos tipos de linfocitos, incluidos los T de memoria, para prevenir el ataque de
virus (o lo que sea) iguales; tambin producir linfocitos Ts.
La respuesta inmune es globalizada, linfocitos B y T actan a la vez.
Se pensaba que slo los macrfagos presentaban Ag. Luego se vio que otras clulas
tambin los presentan. Esas clulas son monocitos y clulas de estirpe macrofgica
que pueden provenir de la diferenciacin del propio tejido. Son las clulas reticulares
del bazo, el timo, la microgla del cerebro, etc. Lo ltimo que se conoce es que slo se
dedican a fagocitar y restaurar tejidos.

Cuando un macrfago se une a un Ag, en su membrana se internaliza y genera un

fagosoma, que luego dar un fagolisosoma. Se destruye el Ag y, en teora, terminara el
proceso; realmente esto no es as, podran quedar vesculas con Ag sin destruir de esa
bacteria o virus en ese macrfago. A esto se le conoce como determinante antignico,
que van a aparecer en la membrana de la clula y que sern presentados a los
linfocitos Th.
La presentacin antignica puede ser a un linfocito Th (o T4) o a un linfocito B
(respuesta humoral).
En el fagolisosoma hay vesculas de determinantes antignicos que se extraen y se van
a unir a endosomas, que provienen de la formacin de protenas del RE modificadas
luego en el Ap. de Golgi. Las proteinas van a presentar dos cadenas, una y otra , se
va a unir al determinante antignico y todo ese conjunto irn a la membrana del
macrfago. Estas proteinas slo se van a producir como tal en las clulas
presentadoras de antgenos y son molculas del complejo mayor de
histocompatibilidad. Este MHC va a diferir de unos individuos a otros, aunque sean
gemelos univitelinos y son los que realmente va a dar identidad al individuo.
El macrfago presenta el Ag al linfocito T4 en el contexto del MHC de clase II y ser
reconocido por el receptor TCR (receptor de clulas I) que va a ser especfico de ese

antgeno y no de otro. En el caso de las clulas B, los receptores seran las

inmunoglobulinas (IgM).
El linfocito Th se activa (ya veremos cmo) y estimula el flujo de calcio, tanto de fuera
de la clula como de su interior [implica PKC (protena quinasa C) y expresin gnica].
En todo lo que hemos visto hasta ahora van a intervenir unos mediadores de la
respuesta inmune, las citoquinas, que van a ser pro-inflamatorias o anti-inflamatorias.
Las primeras vas a ser polipptidos producidos por macrfagos y linfocitos en
respuesta a microorganismos y antgenos. Los polimorfonucleares neutrfilos tambin
los producen. Las citoquinas lo que hacen es mediar y regular los procesos
inflamatorios e inmunes.
Tienen accin local (inflamacin local) y sistmica (fiebre) e inducen la sntesis y accin
de otras citoquinas. Tambin se van a unir a receptores especficos de membrana. Las
principales citoquinas son:
-

Interleuquina 1
Interleuquina 6
Factor de necrosis tumoral (TNF )

La IL-1 aumenta el flujo sanguneo de forma local, aumenta la temperatura local y

sistmica (fiebre). Estimula la produccin de muchos mediadores solubles y acta y
aumenta la expresin de molculas endoteliales.
La TNF aumenta la expresin de monocitos, aumenta el nmero de plaquetas
circulantes y de proteinas reactantes de la fase aguda (proteinas implicadas en
procesos de inflamacin, entre ellas el fibringeno). Producidos por linfocitos T y
macrfagos.
Una vez producidos, los pro-inflamatorios van a activar neutrfilos (colaboran con
macrfagos) que pueden o no eliminar el antgeno. Si lo eliminan, se lleva a cabo lo
que se conoce como revolucin por medio de una reparacin tisular y la produccin de
IL-anti-inflamatoria. Si no se elimina al Ag tendremos una inflamacin crnica; que
origina apoptosis, anigiognesis granuloma (acmulos de macrfagos)

T4

IL-2

Tc
Macrgago

El linfocito T4 secreta IL-2, que genera la respuesta

clonal a los Ag y la activacin directa de los
macrfagos. La IL-2 tambin activa linfocitos Tc.
Los Th, a travs de la IL-4, IL2 e IL-5 y los linfocitos
B, se van a convertir en clulas plasmticas que
van a producir anticuerpos.

Tenemos clulas Th 0, Th 1 y Th 2- La Th 0 tiene la misma funcin que Th1 y Th2. Las

clulas Th1 y Th2 son clulas efectoras tipo CD4 que van a producir citoquinas que
actan en la respuesta inmune. La Th1 y Th2 se van a diferenciar de acuerdo al tipo de
citoquina que producen. Las citoquinas que producen las Th1 van a ser capaces de
activar macrfagos y clulas citotxicas (proinflamatorios, inmunidad celular). Las Th1
tienen que migrar para realizar su funcin, sin embargo, los Th2 realizan la funcin
dentro del rgano linftico 2 y activan los linfocitos B. Las Th2 pueden migrar tambin
al sitio donde estn los linfocitos B para activarlos, pero lo normal es que acten en el
rgano linfoide.
Cmo un linfocito T pasa de 1 a 2? La IL-12, secretada por la clula presentadora de
antgeno y la TNF producida por una clula Nk, que a su vez se activa por la IL-12,
van a pasar de Th0 a Th1. El paso a Th2 es por la IL-4, que no se conoce todava si es
producida por basfilos, clulas, Nk Las IL que secretan un linfocito van a inhibir al
linfocito Th contrario.

Caractersticas generales de la R. I
-

Los diferentes tipos de respuesta se desarrollan de forma integrada.

Se inicia frente a un agante extrao.
La accin final es la defensa de la integracin biolgica del individuo.

Caractersticas de la R. I. inespecfica.
-

Se lleva a cabo por PMN neutrfilos, macrfagos y clulas NK

Acta a travs de la fagocitosisi y actividad NK
Su accin es inmediata y urgente
No requiere una sensibilizacin previa

Caractersticas de la R. I. especfica
-

Se lleva a cabo por los linfoccitos y los productos segregados por los
mismos.
Se produce especificamente frente a un estmuno antignico.
Dispone de mecanismos de autorregeneracin.
Su desarrollo es de tipo clonal.
Se encuentra bajo control gnico.

TEMA 13 GLNDULA PINEAL.

Tambin llamada epfisis. Es una glndula impar, slo hay una, es ms o menos
esfrica. Deriva del tubo neural y se va a situar en el techo del tercer ventrculo
cerebral, entre el diencfalo y el mesencfalo.
Neuroanatmicamente va a formar parte del epitlamo. Aproximadamente, en la 7
semana de vida ya es un rgano compacto y en el adulto va a formar una estructura
piramidal, con forma de pia pionera y del tamao de un grano de maz.
Desde la antigedad ha tenido un halo mstico, se pensaba que era algo mgico. Ya en
libros antiguos se le llamaba tercer ojo. Se le ha ido atribuyendo diferentes actividades
atendiendo a lo que se saba en la poca. La primera descripcin de la glndula pineal
se atribuye a Herfilo de Alejandra y le atribuy una funcin reguladora del flujo del
pensamiento en lo que l denomin sistema ventricular. Un siglo ms tarde, galeno,
padre de la medicina descubri su anatoma y la llam coranium, que precisamente
significa pia. Ms tarde pas a denominarse glndula pineal.
Desde el siglo II a.C. hasta el renacimiento, se pierde el inters. Andrs Vesalio es quien
hace una descripcin especfica en su libro De humani corporis Fabrica, y casi un siglo
ms tarde, Descartes lo clasific como tercer ojo y pensaba que era ah donde se
asentaba el alma. Tambin le asigna una funcin fisiolgica, la percepcin del entorno.
A finales del siglo XIX si vio que esta estructura no era muy diferente de la epfisis de
otros organismos. A lo largo de los diferentes filos parece que era una estructura
conservada a lo largo del tiempo.
A principios del siglos XX, Studnicka dijo que la glndula pineal era un rgano
fotorreceptor de funcin desconocida. Huebner, un da en el hospital donde trabaja,
vio que haba chicos que llegaron muy temprano a la pubertad, observ que tenan
tumores en la glndula pineal y relacion ambos fenmenos. Deba secretar algo que
haca o regulara la entrada en la pubertad, algo as como una hormona antigonadotrpica.
Llegamos a 1958, con Aaron Larner, premio Nobel, se le ocurri un da hacer lo
siguiente: Tena un tanque con renacuajos, cogi pineales de vaca y los tritur y se los
ech a los renacuajos, que perdieron el color. Se puso a estudiar la neuroqumica de la
epfisis y aisl una molcula a la que llam melatonina. Mela porque haca que los
cromforos del renacuajo se hicieran ms pequeos y Tonina por su similitud
estructural con la serotonina.

La glndula pineal estuvo mucho tiempo olvidada porque se pensaba que era vestigial,
debido a que cuando hacan las autopsias vean que estaba calcificada. Hoy en da se
sabe que los pinealocitos acumulan depsitos de CaCO3 a lo largo de la vida, sin
embargo sigue siendo activa, aunque no al mismo nivel que una persona joven, es
decir, la sntesis de melatonina disminuye con la edad, as, una persona de 70 aos
secreta un 10 % de lo que secretaba en su juventud.

1. Sntesis de Melatonina
El precursor de la melatonina es el triptfano, un aminocido esencial que se absorbe
a nivel del intestino y debe traspasar la barrera hematoenceflica hasta pinealocitos.
Lo primero que sufre el triptfano es una hidroxilacin por la triptfano hidroxilasa.
El 5-hidroxitriptfano que se forma en la mitocondria sale al citosol, dnde se
descarboxila por una descarboxilasa de cidos aromticos hasta serotonina. Por
ltimo, la N-acetiltransferasa pasa un acetilo a la serotonina, que sufre una metilacin
hasta melatonina.
La melatonina difunde libremente desde el pinealocito a todo el organismo, desde la
sangre a la saliva, la orina, los folculos preovulatorios, el semen y Atencin! la leche
materna.

La sntesis de melatonina va a depender del fotoperiodo. La seal va por el nervio

ptico al ncleo supraquiasmtico, luego al ncleo para ventricular. Sigue por las
neuronas laterales al ganglio superior cervical y luego a la glndula pineal.
Cuando hay luz, la seal viaja por el tracto retinohipotalmico. En la oscuridad, a partir
del ganglio cervical superior va a secretar noradrenalina por la noche, que se une a los
receptores del pinealocito y eso hace que las clulas aumenten sus niveles de AMPc,
de manera que una protena CREB se fosforila y pasa a P-CREB. A nivel gnico, P-CREB
hace que se sintetice ARNm que codifica para N-acetiltransferasa.
As, durante el da se produce serotonina y por la noche melatonina. Por el da no hay
sntesis de noradrenalina por el ganglio cervical superior. A nivel fisiolgico, la
melatonina acta como un reloj y un calendario, as el entorno sabe si es de da o de
noche y la duracin de estas noches. Muchos animales han adaptado sus ciclos de
reproduccin a estas estaciones. En los polos, hay animales con glndulas pineales que
no pueden dar informacin, tienen que recurrir a otros mtodos, as que esto es vlido
para animales con un fotoperiodo normal.

A lo largo del tiempo se le ha dado muchas funciones a la melatonina. Ya comentamos

su funcin en la regulacin de la maduracin sexual, la primera descubierta, aunque en
humanos no parece ser su funcin directa. S se sabe que cuando nace un beb, la
sincronizacin de su organismo con el entorno no es total, hasta ese momento el nio
tuvo la informacin circadiana de la madre, pero al nacer no la tiene. Hay bebs que
se adaptan bien al medio, pero hay otros a los que les cuesta ms; por eso es
importante darle el pecho al beb, ya que la leche materna va a contener mucha
melatonina en la toma de noche.
En el caso de las aves, la luz tambin va a inducir de manera directa en la glndula
pineal, as que tendrn funcin fototransductora, a diferencia de los mamferos. La
pineal en las aves est ms prxima a la superficie.
En peces, anfibios y algunos reptiles es slo un rganos fotorreceptor.
La produccin de melatonina tiene diferentes tipos:
Tipo I: la secrecin es a mitad de la noche, donde crece paulatinamente y luego baja de
golpe. ratones
Tipo II: es la mitad de la noche humanos
Tipo III: se alcanza un pico que se mantiene en el tiempo (meseta). Oveja

A medida que la ciencia avanzaba se fueron descubriendo funciones:

-

Regulacin de la maduracin sexual: Cuando se secreta se acumula en la

sangre, semen, folculos ovulatorios, leche materna. Esta melatonina sufre
un metabolismo en el hgado, dnde se transforma a hidroximelatonina y se
secreta como 6-sulfatomelatonina en al orina. Una forma de saber cunta
melatonina tiene una persona de una manera no invasica es midiendola en
la orina. La melatonina en el cerebro puede convertirse en Kinureninas.
Va a producir cambios en el comportamiento, piel, peso, hibernacin,
migracin Se vi que cuando a un animal se le realizaba una
pinealoctoma no se observaban cambios en su reproduccin, pero se
desincronizaba con su ciclo anual. Sin embargo, estos mismos animales con
melatonina exgena volvan a sincronizarse con un patrn normal (ajuste de
la funcin reproductora a la longitud del da).
Factor cronobiolgico: la melatonina aparece como un factor que informa
sobre la oscuridad. En el caso de animales diurnos, por la noche duermen.
En los nocturnos, los activa la misma seal (mayores niveles de melatonina)

informa al organismo de lo que tiene que hacer por la noche. Se ha visto un

efecto positivo al suminitrar melatonina a personas con insomnio, por
tanto, tambin regula el sueo-vigilia. A nivel del hipotalamo provoca la
disminucin de la temperatura, esencial para el sueo. A partir de aqu
surge una cascada neuroendocrina para retornar el sueo.
Combate el jetlag: Te tomas una pldora de melatonina que hace aumentar
los niveles. A partir de ese momento, al da siguiente, te tomas la pastilla
ms tarde hasta hacer coincidir tu ciclo con el horario local.
Antienvejecimiento: A los 8-9 aos se produce el mximo de melatonina. En
la vejez baja la produccin y la amplitud de su ciclo. A unos ratones le
quitaron la glndula pineal y estos, vivan menos que los normales. La
reposicin de melatonina adems de disminuir la tasa de mortalidad, se
asoci al efecto antienvejecimiento.
Anticancergeno: Reduce le crecimiento tumoral y prolonga la
superviviencia de individuos con cnceres dependientes de hormonas,
como el de mama o el de ovario, adems de ser un co-ayudante en la
quimioterapia, diminuye la toxicidad.
La pinealectoma tambin aumenta la aparicin de tumores. Su tratamiento
con melatonina exgena revierte el efecto, aparecen menos tumores; por lo
tanto, la secrecin natural de melatonina tambin podra considerarse sea
oncosttica.
Inmunoestimulacin: Se cogi a unos ratones y se le inocul el virus de la
encefalopata del mono verde (tibetano). Los ratones se estresan a
consecuencia de este virus, despus ya moran. Los investigadores les
pusieron melatonina exgena y contrarrest el efecto inmunosupresor que
provoca el virus. El efecto inmunosupresor del virus (estrs) fue
contrarrestado. La piealectoma disminuye el tamao de rganos del
sistema inmune, como el timo, ndulos linfaticos, el bazo.
La melatonia estimula las clulas Nk, linfocitos B y T, neutrfilos regula la
respuesta humoral, la celular a travs de mediadores como IL-2 o IL-4.
Extrs oxidativo: los radicales hidroxilo y peroxinitrito arrasan con todo.
Nuestro organismo los produce para degradar orgnulos o patgenos. Los
radicales roban un electron a la molcula con la que se tope. Las clulas
cuentan con molculas que controlan los niveles de estos radicales. Como
antioxidantes enzimticos tenemos: SOD, catalasa, glutation SH, C-6
deshidrogenasa. Como antioxidantes no encimticos: glutation, CoQ, cido
rico, glucosa y la melatonina.
Cuando la melatonina se topa con un radical libre, ste le roba un electrn.
Ahora, la melatonina se convierte en kinuraminas. A esto se le llama
cascada de melatonina. Debe haber un equilibrio entre radicales libres y
antioxidantes. Si estos ltimos exceden la capacidad de la clula de

eliminarlos pueden dar lugar a enfermedades como el Alzehimer. En esta

enfermedad aparecen unas placas proteicas y una serie de ovillos
neurofibrilares. Se sabe que est relacionada con niveles altos de ROS. La
melatonina podra disminuir el efecto de estas placas -amieloides.
En el parkinson, tienen neuronas dopaminrgicas que se van destruyendo.
Hay un defecto en la funcin motora, con movimientos involuntarios. Las
neuronas dopaminrgicas empiezan a morir por un aumento del estrs
oxidativo. En la isquemia, cuando se recupera el flujo de sangre se producen
muchos radicales libres.
Se produce sntesis de melatonina en el tracto intestinal, el sistema inmunitario, el
sistema cutneo, la glndula herderiana, en la retina, el cerebelo, el aparato
respiratorio, el hgado, el tiroides, el pncreas, la placenta, el endometrio, en los
mastocitos, las clulas Nk, los eosinfilos (leucocitos), las plaquetas
Slo la melatonina pineal actua como cronobitico. Se ha visto melatonina en
invertebrados, la molcula se form muy al principio de los protozoos. Primero existe
la melatonina y ms tarde una serie de clulas se especializ en su produccin. La
produccin de melatonina tambin ocurre en plantas.
La melatonina puede unirse a receptores de membrana, MT1 y MT2, aunque por su
naturaleza lipoflica puede entrar atravesando la membrana y una vez en el citosol
interaccionar con proteinas, radicales libres o incluso entrar en el ncleo y unirse a
receptores.

TEMA 14. PSICONEUROINMUNOLOGA

Todos los cambios neuroendocrinos que se producen durante la R. I. no son slo

consecuencias de la enfermedad o del estrs de estar enfermo, sino que se deben a
molculas (citoquinas) liberadas por el propios S.I.
La respuesta inmunitaria induce esto para que a su vez, los cambios neuroendocrinos
modulen a la propia respuesta, para combatir mejor el patgeno.
Las respuesta neuroendocrinas inmunolgicamente afectadas afectan a la R.I. (esto era
lo nuevo, se desconoca el efecto bidireccional del tema). La regulacin es llevada a
cabo fundamentalmente por el eje HHA (GC) y por el simptico (catecolaminas).
-

Los glucocorticoides previenen de la excesiva expresin de clulas con baja

afinidad hacia los AG y que se reclutan policlonalmente por linfocitos. Esto
previene la aparicin de enfermedades autoinmunitarias o
linfoproliferantes. La IL-1 es clave, ya que es la que ms activa el eje HHA.
El otro gran participante es el SNS y sus neurotransmisores. La modulacin
de la respuesta inmunitaria por el SNS ha llevado a concluir que acta como
un rgano receptor perifrico que transmite informacin al cerebro sobre la
respuesta a estmulos Ag externos o internos. Pero las clulas inmunitarias
pueden producir hormonas pituitarias (hipfisis), a la vez que el cerebro
puede producir citoquinas. Es lo que se conoce como sexto sentido.

Muchas citoquinas pueden activar el eje HHA. [Recordar que de casi nada hay cero,
siempre hay algo de cualquier cosa, niveles basales]. Las IL hacen su funcin a sus
niveles fisiolgicos, manteniendo la homeostasis.
La IL 1, 2, 3, 6, 11, 12, el TNF estn actuando siempre sobre el HHA. Las citoquinas
modulan fundamentalmente a nivel del hipotlamo ms que a la hipfisis
directamente (pero el hipotlamo s afecta a la hipfisis). Se empieza a ver la
relevancia del eje HHA en enfermedades inflamatorias. La mayora de las
enfermedades autoinflamatorias (endgenos) o enfermedades inflamatorias crnicas
tienen un efecto en la regulacin entre citoquinas inflamatorias y el eje HHA.
El SNS, en condiciones normales, las catecolaminas endgenas suprimen o inhiben la
inflamacin mediada por los Th1 y, por lo tanto, la inmunidad celular, mientras que
favorecen la de los Th2, y con ello la humoral. Esto se hace para proteger al organismo
de los efectos nocivos de un exceso de citoquinas proinflamatorias y macrfagos
activados, en sinergia o ayuda con los GC.

Adems, las citoquinas pueden, y de hecho lo hacen, participar en otros procesos

fisiolgicos como la termorregulacin, la ingesta, el sueo y el comportamiento. Por
ejemplo: la IL1, 6, 8 y TNF- inhiben la ingesta. La IL 2, la IL 6, el IFN y la TNF
aumentan las ondas lentas de sueo.
Tiene sentido que tengamos sueo en una infeccin, para que haya reposo y la energa
vaya a las clulas inmunitarias.
La IL-1, 6, 8, el IFN y GM-CSF interviene en la fiebre.
La activacin de las clulas inmunitarias perifricas por CPS induces la produccin de
citoquinas por el cerebro (por las clulas de la gla y los astrocitos, que son clulas de
estirpe macrofgica -> IL 6 , 1 y el TNF ).
Las respuestas neuroendocrinas disparadas por la actuacin inmunitaria modulan de
nuevo la R.I, pero tambin todo el ajuste homeosttico necesario durante la
enfermedad, entre ellos, la conduccin de la sangre hacia dnde se est produciendo
un proceso inmunitario.

Cmo afecta todo esto al metabolismo? La glucosa, fuente de energa

principal tambin para clulas inmunitarias. Sin un aporte adecuado, ni el
cerebro ni las clulas inmunitarias pueden hacer su funcin. Se descubri que la
IL-1 es una citoquina hipoglucemiante, pero lo hace de una forma no
insulinodependiente. Qu relevancia fisiolgica tiene? Se requieren niveles
determinados de IL-1. As, cuando haya una infeccin se necesita glucosa en
sangre y decidir adnde mandarla. Si fuese independiente todas las clulas del
organismo tomaran glucosa. La IL-1 desva la glucosa hacia los rganos
linfoides y hacia los tejidos inflamados o infectados para satisfacer el alto coste
energtico de la R.I. de ah que tras 4-5 das de enfermedad se pierde peso.

Muchas respuestas inflamatorias estn mediadas por TNF, HSp 72 generan una
cascada de 2 mensajeros que desencadenan la insulina, as aumentan o generan
resistencia a la insulina. Qu importancia fisiolgica tiene? Se supone que, p. ejemplo,
el TNF induce resistencia a la insulina, as se evita que se consuma mucha glucosa
por las clulas no prioritarias, para que haya glucosa en sangre para las clulas
inmunitarias. Pero si las clulas inmunes tambin tienen receptor para TNF pasara
lo mismo. Pero la IL-1 induce hipoglucemia pero a travs de mecanismos
insulinodependientes, sin que Glu 4 participe, (estara bloqueado por el TNF ).
Los macrfagos producen IL 1, 6 y TNF en una reaccin inflamatoria local. La IL-1
permite la asimilacin de glucosa pese a TNF . La IL-6 es tambin es
hipoglucemiante. En algunos casos de diabetes se libera IL-6 y TNF que aumenta la
resistencia a la insulina y esto se produce mucho en lo que se llama inflamacin de
bajo grado. Significa que el nivel de TNF e IL 6 se elevan entre 2-3 veces. Esa

elevacin puede generar ya resistencia a la insulina. Patologas asociadas a esto:

neuroinflamatorias, p. ej. Casi todas las que tienen informacin crnica.
En una situacin de obesidad gentica, entre las hormonas principales estn las
adipoquinas con influencias en el S.I. Tienen una gran capacidad de quimioatrayente,
actan como si hubiera infeccin, atraen macrfagos que se infiltran en el tejido
adiposo. Pero estos macrfagos tienen muchos TNF en su superficie, no es
respuesta a Ag (as que no se eleva a lo bestia, pero s dos o tres veces) y pasan a la
sangre, generando resistencia a la insulina, as que, niveles altos de glucosa. Ahora,
dependiendo del ejercicio, durante este se liberan citoquinas proinflamatorias, por lo
que TNF y la IL6 aumentan, contribuyendo a que se eleven los niveles de glucosa,
algo paradjico, generando a la larga, diabetes
tipo II. El efecto hipo o
hiperglucemiante de la IL-6 depende de su concentracin: a nivel basal, glucemiante,
pero a niveles de glucosa elevados, segn convenga.

Tercera dcada (1997-2006)

Bsqueda de relevancia fisiolgica y patolgicas de las interacciones
neuroinmunoendocrinas. Y para eso, se establece el eje inmuno HHA para el
control de procesos inflamatorios y autoinmunitarios. Se establece ya le
concepto de autoinflamacin, los Ac que se producen atacan a las proteinas sin
tener por qu hacerlo.

TEMA 15 ESTRS.

Es bueno o malo para la salud? Ni una cosa ni otra, depende, liberar adrenalina es
bueno o malo dependiendo del momento.

Sndrome general de adaptacin (Seyle, 1936): cambios orgnicos en

respuestas a estmulos nocivos (aun no habla de estrs), de tal forma que el
organismo se adapte. Entre esos cambios: aumento del nmero de glndulas
adrenales, disminucin del timo, disminucin de las masas de rganos
linfoides Luego, Seyle tambin defini el estrs como la respuesta del
organismo, no el factor desencadenante.

Qu se define como factor estresante? Aquellos estmulos ambientales cuya

percepcin por el sistema nervioso no coincidir con la representacin neural de
experiencias previas. Puede ser:
-

Cambios en el medio interno: lesin tisular, hemorragia, hipoglucemia,

infeccin.
Cambios en el medio externo: fro, calor, agresin
Alteraciones psicolgicas: miedo, rabia, ansiedad, sorpresa

Los estmulos pueden combinarse, si hay agresin puede haber lesin tisular, dolor y
puede que aparezca miedo a la mente si es grave. Sin regulacin esto es fatal.
^ Respuesta fisiolgica la estrs: Ajustes a corto o largo plazo en un sistema
cardiovascular, metabolismo, S. I., en el endocrino y ajustes somatosensoriales que
permiten que el organismo se adapte a una serie de estmulos tanto fsicos como
patolgicos. Y para qu todo esto? Para que el SN deje de percibir cosas diferentes a
las representaciones previas extraas y pasen a ser comunes.
Las respuestas inmediatas pueden ser a corto o largo plazo. Si me quemo, quito la
mano. Entre las respuestas inmediatas mediadas por el hipotlamo y el SNS, se trata
de asegurar la perfusin sangunea a rganos vitales: corazn, pulmones y muscular.
-

Aumento de la frecuencia cardaca.

Flujo sanguneo a msculo esqueltico.
Aumento de Glbulos rojos (y reticulacin linfocitaria)
Aumento de la capacidad respiratoria

La respuesta a largo plazo estn mediadas por glndulas adrenales, cuyo fin primordial
es mantener los niveles de glucosa en sangre en momento de estrs. La principal
hormona es el cortisol.

Aquello que estimula el S.I. es bueno o malo para la salud? La inflamacin es buena
o mala? Si es contra uno mismo s, sino es buena para la defensa. Y la fiebre? Ms de
lo mismo.
Un agente estresante incluido sobre el SNC pone en marcha los mecanismo
bidireccional de comunicacin entre el S.I. y el S. endocrino, incluso en ausencia de
estmulo antignico.
No es lo mismo, no es la misma respuesta la que se genera frente a un agente
estresante con el S.I. normal que cuando est activado (por Ag o lo que sea), porque,
por ejemplo, las citoquinas producidas por linfocitos pueden afectar a la respuesta del
SN frente al agente estresante. Se puede resumir esto en que una situacin de estrs
acta sobre el hipotlamo y SN provocando la liberacin de GC y NA y A y eso produce
una respuesta al estrs.
Cuando hay una inflamacin, las citoquinas liberadas hacen que estas estructuras
nerviosas estn sensibilizadas por al IL-1: le dice que lleve a cabo una respuesta frente
a estrs teniendo en cuenta que hay una infeccin. La respuesta de la hipfisis
sensibilizada y no sensibilizada no es igual.

TEMA 16 MENSAJEROS DE ESTRS .

1. Teora del peligro (Matzinger)

El Sistema inmunitario puede ser activado, no slo por estmulos Ag, sino por seales
endgenas de peligro a travs de lo que sera el reconocimiento de esquemas
moleculares de peligro y de no peligro.
En un funcionamiento normal, una seal de peligro es un antgeno (de virus, bacterias,
cncer ) que es reconocido como no propio.
Qu cosas generan alerta o peligro? El estrs, las molculas liberadas en situaciones
de estrs En ejercicios, las dos cosas que se liberan a gran velocidad son las
catecolaminas (NA) y las HSp 72, llamadas as porque con ejercicio (calor) aumentan su
concentracin en el interior celular.
La Hsp 72 funciona entonces como seal de peligro, y no slo aumenta niveles dentro
de la clula, sino tambin pueden liberarse al torrente, de ah que puedan ser seales
de peligro (de ah la Hsp 72e). La funcin de las Hsp de chaperones, se unen a
protenas para entrar su desnaturalizacin pro estrs trmico, pero tambin fsico, por
UV, radiacin. Todos estos tipos de estrs aumentan al concentracin de Hsp, pero no
slo dentro de la clula, sino tambin expresarse en la membrana (Hsp 70) y liberarse,
en el caso de la Hsp 72. Hay Hspc (constitutiva), dentro de la clula.
Otra molcula de estrs: la noradrenalina, liberada por el sistema nervioso simptico.
Se considera tambin seal endgena porque se ha observado que cuando no se libera
NA no se aumentan los niveles de Hsp, es necesaria la NA para que ocurra.
Las primeras clulas en ser alertadas son las de la R.I. innata, son las ms afectadas por
las seales de peligro o mensajeras de estrs. Favorecen la activacin de todas las
etapas del proceso fagoctico, y tambin la liberacin de las citoquinas proinflamatorias. IL-6, 1 y TNF (IFN tambin, pero en menor medida). Con esto
estimulamos las respuestas inflamatorias ms rpidas. La NA puede inhibir eso o
estimularlo dependiendo del momento en el que est ocurriendo y lo mismo ocurre
con la liberacin de las citoquinas pro-inflamatorias pro Th1 (sobre todo inhibir, pero
en sitios locales puede estimular) inhiben cuando tienen que regular una
sobreproduccin de pro-inflamatorios y activar a nivel local.
Por qu los neutrfilos son importantes? Porque pueden atacar cualquier patgeno,
de hecho, sus receptores son para cualquier tipo de Ig (Fc), molculas de adhesin y
los receptores tipo Toll, descubiertos en Drosophila, que reconocen patrones
moleculares asociados a patgenos (PAMP), fundamentalmente Toll2 y 4.

Cuando se produce una situacin de estrs se liberan NA, Hsp 72 que actan como
mediadores de peligro y activan la inmunidad innata. La NA se libera a la sangre en
cualquier situacin de estrs y hace aumentar el nmero de clulas de la R.I. innata y
aumenta la capacidad de fagocitar y de quimiotaxis de los neutrfilos.
Cmo pueden hacer esto? Porque los neutrfilos tienen receptores 1, 2, 1 y 2,
pero no 3. Tanto la Ad como la Na se pueden unir a la 1 y 2. La NA no se une a los
receptores 2, as que acta a travs de 1, 2 y 1. Adems de todo, pueden inducir
la liberacin de citoquinas inflamatorias sin necesidad de presencia de Ag.
Ante un estrs aumenta un 15-20% la concentracin de Hsp.
Las Hsp70 cuentan con las constitutivas, las Hsp70 y 72 inducibles por estrs y capaces
de salir de la clula. Entre estas, encontramos la funcin de Chaperoninas
(opsomizadas a la bacteria de turno) y de citoquinas, de ah que las llamen a las Hsp 72
que salen chaperoninas.
Pero hay que tener cuidado con ellas porque pueden producir enfermedades
antiinflamatorias si se descontrolan. Las Hsp 72 a buen nivel juegan un papel
importante en organismos. Si los niveles se descontrolan se producen patologas
inflamatorias.
Las Hsp 72 constituyen seales de peligro, pero sobre qu receptores actan? Pues
curiosamente a los receptores Toll tipo 2 y 4 (TLR-2 y TLR4). Los TLR2 reconocen PAMP
en bacterias G+ y los TLR4 de G- . Cuando se activan los receptores, las clulas actan
sobre los patgenos. De ah la importancia de que estn bien regulados y no se unan a
los neutrfilos sin presencia de patgenos.
Las seales que inducen las Hsp73 dentro de los neutrfilos y monocitos estn
relacionados con P13k, Erk y NF- K.