- sedante: sustancia qumica que deprime el sistema nervioso central (SNC),
resultando en efectos potenciadores o contradictorios entre: calma, relajacin, reduccin de la ansiedad, adormecimiento, reduccin de la respiracin, habla trabada, euforia, disminucin del juicio crtico, y retardo de ciertos reflejos. -hipnticos: son drogas psicotrpicas psicoactivas que inducen somnolencia y sueo. Se los puede dividir en dos grupos principales segn su uso y vas de administracin. -anestsico: produce la prdida temporal del conocimiento o de la sensibilidad de una parte del cuerpo 2. Cul es el receptor de las benzodiazepinas? Las benzodiacepinas poseen una accin selectiva sobre los receptores GABA
3- facilitan la apertura de los canales de cloruro activados por dicho transmisor.
Se unen de manera especfica a un sitio regulador del receptor diferente de los sitios de unin del GABA
4. En que difiere el mecanismo de accin de las benzodiazepinas, de los que
tienen los barbitricos y el etanol? 5: la va de administracin 6. Explique las rutas metablicas de las Benzodiacepinas Las benzodiazepinas se metabolizan a travs del sistema microsomal heptico donde sufren procesos de desmetilacin e hidroxilacin (reacciones de fase I) para formar productos farmacolgicamente activos. Estos a su vez son posteriormente conjugados con cido glucurnico (reaccin de fase II) para formar metabolitos ms hidrosolubles, que son inactivos desde el punto de vista farmacodinmico y son excretados rpidamente por la orina. Tanto el oxazepam como el temazepam y el lorazepam no sufren reacciones de fase I y son directamente conjugados con cido glucurnico para formar metabolitos inactivos. Esto tiene importancia clnica para los pacientes con hepatopatas crnicas como cirrosis, o en pacientes ancianos, donde las reacciones de fase I son las ms afectadas. Por otra parte, la glucuronizacin no es patrimonio exclusivo del hgado. En estos pacientes, entonces, ser conveniente usar drogas que solo sufren conjugacin con cido glucurnico como oxacepam, lorazepam o temazepam para evitar los efectos adversos producidos por la acumulacin con el uso de otras benzodiazepinas. Algunos de los metabolitos intermedios de las benzodiazepinas como el desmetildiazepam (nordiazepam) o el desalquilflurazepam, tienen una vida media larga (72 y 100 horas respectivamente) y cuando sus drogas madres son administradas en dosis repetidas estos metabolitos representan el compuesto activo predominante en el plasma. Por otro lado, los metabolitos del midazolam, triazolam y alprazolam tienen poca relevancia clnica dado que tienen una accin breve (menor de 6 horas), siempre y cuando la funcin heptica est conservada. Por lo tanto, en el paciente con cirrosis la acumulacin de los metabolitos de estas drogas debe
ser tenida en cuenta. Se adjunta a continuacin un esquema con la va de
metabolizacin de las principales benzodiacepinas. 7. Cules son los metabolitos activos de las benzodiacepinas? N-xido, N-desmetil 8. Al observar el cuadro 16.2 (Goodman & Gilman), Cules seran lasbenzodiacepinas que utilizara para lograr un efecto: a. Inmediato: triazolam, zolpidem, y eszopiclona. b. Que dure 6-12 horas: estazolam y temazepam. c. Que se utilice sostenidamente con una dosis al da: flurazepam, diazepam y cuazepam. 9: Deprime moderadamente la ventilacin alveolar y originan acidosis respiratoria como consecuencia de la disminucin del impulso hipxico y no del hipercpnico. Pueden causar apnea durante la anestesia. 10. Que efectos tienen las benzodiazepinas sobre el aparato cardiovascular? Efectos mnimos en pacientes sanos, en pacientes con EPOC producen depresin respiratoria, depresin cardiovascular en combinacin con anestsicos o estados hipovolmicos, y en dosis txicas, lo BB son mortales con colapso cardiovascular. 11. Qu efectos benzodiacepnicos estn descritos en tubo digestivo? Mejoran diversos trastornos gastrointestinales vinculados con la ansiedad. Protegen parcialmente de las ulceras gastroduodenales agudas (por estrs) y tambin suelen ser eficaces en trastornos acidoppticos. 12. Como se clasifican las benzodiazepinas de acuerdo a su vida media? Accin ultracorta Accin corta Accin intermedia Accin larga
13. Que familias de citocromos metabolizan a las benzodiazepinas?
Las Citocromo P450 o CYP450 14. Que productos del metabolismo de las benzodiazepinas tienen actividad biolgica? Los compuestos a-hidroxilados 15. Explique los efectos adversos de las benzodiazepinas a nivel: a. General: Cuando se interrumpe la administracin de estos frmacos, cabe esperar que, para el momento en que alcanzan su concentracin plasmtica mxima, las dosis hipnticas de benzodiacepinas produzcan grados variables de aturdimiento, laxitud, incremento del tiempo de reaccin,
incoordinacin motora, trastorno de las funciones mentales y motoras,
confusin y amnesia antergrada. La cognicin se afecta en menor grado que el rendimiento motor. Todos estos efectos pueden trastornar en gran medida las habilidades para conducir vehculos y efectuar otras tareas psicomotoras. La interaccin con el etanol puede ser especialmente grave. b. Psicolgico: A veces, la utilizacin de estos agentes se acompaa tambin de paranoia, depresin e indeacin suicida. La incidencia de estas reacciones paradjicas o desinhibicin es rara, y paree relacionarse con la dosis. c. Dependencia: El uso crnico de benzodiacepina plantea riesgo de aparicin de dependencia y consumo excesivo, pero no al mismo grado como parece con sedantes mas antiguos y otras drogas de consumo excesivo reconocidas. Puede haber dependencia leve en muchos pacientes que han tomado dosis teraputicas de benzodiacepinas de manera regular durante periodos prolongados. Los sntomas de supresin pueden consistir en intensificacin temporal de los problemas que motivaron originalmente su uso (por ejemplo, insomnio, ansiedad). Pueden ocurrir tambin disforia, irritabilidad, sudacin, sueos desagradables, temblores, anorexia y desmayos o mareos, en especial cuando la abstinencia de la benzodiacepina ocurre de manera repentina. De ah que sea prudente disminuir el programa de dosificacin de manera gradual cuando se va a interrumpir el tratamiento. Los pacientes que tienen antecedentes de consumo de sustancias o alcohol son los ms proclives a utilizar estos agentes de manera inapropiada, y suele ocurrir consumo excesivo de benzodiacepinas como parte de un patrn de adiccin a sustancias mltiples. Las dosis altas de benzodiacepinas durante periodos prolongados pueden causar sntomas ms graves despus de interrumpir el frmaco.
16. Cuales son las aplicaciones teraputicas de las benzodiazepinas?
Puede administrarse diazepam para tratar los sntomas de abstinencia del alcohol, y casi todas las benzodiacepinas funcionan como hipnticos. Los usos teraputicos de una benzodiacepina determinada dependen de su vida media y quiz no coincidan con las indicaciones del instructivo contenido en los envases. Las benzodiacepinas que resultan tiles como anticonvulsivos tienen una vida media prolongada, y se requiere que entren con rapidez en el cerebro para que sean eficaces en el tratamiento del estado epilptico. Es conveniente una vida media breve en el caso de los hipnticos, aunque entraa la desventaja de incremento de la proclividad al consumo excesivo y la gravedad de la abstinencia despus de interrumpir la administracin crnica. En cambio, los agentes que combaten la ansiedad deben tener una vida media prolongada, a pesar de la desventaja del riesgo de dficit neuropsicolgicos causados por su acumulacin. Las benzodiacepinas pueden ser usadas para el manejo temporal de la ansiedad severa. Por lo general, se administran por va oral, aunque se pueden
administrar por va intravenosa durante un ataque de pnico. Un panel
internacional de expertos en la farmacoterapia de la ansiedad y la depresin definieron al uso de las benzodiacepinas como las principales drogas en las terapias de los trastornos de la ansiedad. Las benzodiacepinas se usan como hipnticos por sus fuertes efectos sedativos y algunos se prescriben a menudo para el manejo del insomnio. Las benzodiacepinas de larga duracin, tal como el nitrazepam, tienen efectos colaterales que pueden persistir durante todo el da, mientras que las benzodiacepinas de duracin intermedia, como el temazepam, tienen menos efectos duraderos manifiestos al da siguiente de su administracin. Las funciones hipnticas pueden producir dependencia y tolerancia si se toman regularmente por ms de unas pocas semanas. Otras benzodiacepinas hipnticas usadas para el insomnio incluyen el brotizolam, estazolam, flunitrazepam, flurazepam, loprazolam, lormetazepam, midazolam, nimetazepam, phenazepam y triazolam Se ha demostrado que las benzodiacepinas son seguras y efectivas para el tratamiento de los sntomas del sndrome de abstinencia alcohlica. Las mas frecuentes usadas para el manejo de la detoxificacin alcohlica son el diazepam y el clordiazepxido, dos agentes de accin duradera y el lorazepam y oxazepam, de accin intermedia. El diazepam y el clordiazepxido hacen que la detoxificacin sea ms tolerable y se espera que los sntomas de abstinencia no aparezcan. El oxazepam es el ms utilizado para casos de sntomas de abstinencia ms severos y en pacientes que metabolizan los medicamentos con mayor dificultad, como los pacientes ancianos y quienes tengan cirrosis heptica. El lorazepam es el nico con absorcin intramuscular.
17. Cuales son las principales caractersticas de los frmacos como el
zolpidem, zolpicona y zalepn? suelen ser conocidos como compuestos Z; comprenden el zolpidem, el zalepln, la zopiclona (no se distribuye en Estados Unidos) y la eszopiclona, que es el enantimero S(+) de la zopiclona. Los compuestos Z no guardan relacin estructural entre s o con las benzodiazepinas, pero su eficacia teraputica como hipnticos proviene de los efectos agonistas en el sitio benzodiazepnico del receptor GABAA. En comparacin con las benzodiazepinas, los compuestos Z son menos eficaces como anticonvulsivos o miorrelajantes, lo cual pudiera depender de su selectividad relativa por los receptores GABAA que contiene la subunidad 1. En los ltimos 10 aos los compuestos Z han sustituido en gran medida a las benzodiazepinas en el tratamiento del insomnio. Inicialmente se plante el uso de tales compuestos porque mostraban menor capacidad de dependencia y adiccin que las benzodiazepinas tradicionales. Sin embargo, con base en la experiencia clnica despus de su distribucin en el mercado (zopiclona y zolpidem), cabe esperar tolerancia y dependencia fsica durante el consumo a largo plazo de los compuestos de este tipo, en particular con dosis altas. Cada da aumenta a
nivel mundial el nmero de sealamientos de abuso de los compuestos Z. La
zopiclona y sus ismeros son clasificados dentro del inciso IV de la farmacopea estadounidense. La presentacin clnica de sobredosis con compuestos Z es semejante a la que se observa con la benzodiazepina y puede ser tratada con flumazenilo, antagonista de la benzodiazepina 18. Que es el flumazenil? El flumazenilo es el nico miembro de esta categora y es una imidazobenzodiazepina que se comporta como un antagonista especfico del receptor de benzodiazepina. Muestra gran afinidad por sitios especficos del receptor GABAA, y en l antagoniza de manera competitiva la unin y los efectos alostricos de las benzodiazepinas y de otros ligandos. El flumazenilo antagoniza los efectos electrofisiolgicos y conductuales de las benzodiazepinas agonistas y agonistas inversas y las carbolinas. El medicamento se aplica por va endovenosa. 19. Cual es la vida media del flumazenil, y cual es su importancia mdica? semivida de 1 h, en promedio; la duracin de sus efectos clnicos es slo de 30 a 60 min. A pesar de que se absorbe rpidamente despus de ingerido, menos de 25% del medicamento llega a la circulacin general por el metabolismo extenso del primer paso en el hgado Las indicaciones primarias para utilizar este producto son el tratamiento de una sobredosis sospechada de alguna benzodiazepina y la anulacin de los efectos sedantes generados por este tipo de frmacos administrados durante la anestesia general o mtodos diagnsticos, teraputicos o de ambos tipos. 20. Cuales son las principales propiedades farmacolgicas de los barbitricos? El cido barbitrico es una 2,4,6-trioxohe- xahidropirimidina; no posee actividad depresora central, pero la presencia de los grupos alquilo o arilo en posicin 5 le confieren capacidad sedante-hipntica y a veces otras actividades. Los barbitricos deprimen de manera reversible la actividad de todos los tejidos excitables. El SNC es extraordinariamente sensible e incluso cuando tales frmacos se administran en concentraciones anestsicas, los efectos directos en los tejidos excitables perifricos son de poca intensidad. Sin embargo, en la intoxicacin aguda con estos compuestos surgen dficit graves en la funcin cardiovascular y otras perifricas. 21. Cual es el mecanismo de accin de los barbitricos? Los barbitricos ejercen algunos efectos peculiares en la transmisin sinptica excitadora y en la inhibidora. Por ejemplo, el ()-pentobarbital potencia los incrementos inducidos por GABA en la conductancia de cloruro y deprime las corrientes de calcio activadas por voltaje, en concentraciones similares (menores de 10 M), en neuronas hipocmpicas aisladas; por arriba de 100 M la conductancia mencionada aumenta, en ausencia de GABA (FrenchMullen et
al., 1993). El fenobarbital es menos eficaz y mucho menos potente para
producir tales efectos, en tanto que el pentobarbital (+) posee slo actividad dbil. Por lo expuesto, las propiedades anticonvulsivas ms selectivas del fenobarbital y su mayor ndice teraputico se pueden explicar por su menor capacidad de deprimir la funcin neuronal, en comparacin con los barbitricos anestsicos. Los mecanismos que fundamentan las acciones de los barbitricos en los receptores GABAA al parecer son diferentes de los que incluyen GABA o las benzodiazepinas, por las razones sealadas a continuacin: A semejanza de las benzodiazepinas, los barbitricos intensifican la unin de GABA a los receptores GABAA, por un mecanismo que depende de cloruro y sensible a la picrotoxina; sin embargo, los barbitricos incitan (no disminuyen) la unin de las benzodiazepinas. Los barbitricos potencian las corrientes de cloruro inducidas por GABA al prolongar periodos en los cuales se producen andanadas de aberturas de conductos, y no al incrementar la frecuencia de tales andanadas, como se observa con las benzodiazepinas. Para su accin los barbitricos necesitan solamente de las subunidades y (no necesitan de ). Los incrementos en la conductancia de cloruro inducidos por barbitricos no son modificados por la delecin de los residuos tirosnico ni treonnico en la subunidad que gobierna la sensibilidad de los receptores GABAA, a su activacin por agonistas. 22. Cuales son las principales aplicaciones teraputicas de los barbitricos? Las dosis hipnticas de los barbitricos prolongan el tiempo total de sueo y alteran sus fases, por un mecanismo que depende de las dosis. A semejanza de las benzodiazepinas, acortan la latencia hasta el sueo, el nmero de despertamientos y la duracin del sueo de movimientos oculares rpidos y de ondas lentas. Usos para el SNC. Las benzodiazepinas y otros compuestos usados para sedacin han sustituido en gran medida a los barbitricos. stos, en particular el butabarbital y el fenobarbital, a veces se utilizan para antagonizar los efectos secundarios de estimulacin del SNC de varios frmacos como efedrina, dextroanfetamina y teofilina, aunque la estrategia preferida es ajustar la dosis o sustituir los frmacos primarios por otros elementos teraputicos o frmacos 23. Describa otros sedantes hipnticos de uso restringido? Paraldehdo. Es un polmero de acetaldehdo que es esencialmente un politer cclico. Tiene un olor intenso y sabor desagradable. Al ser ingerido irrita la faringe y el estmago y no se le administra por va parenteral por sus efectos dainos en los tejidos. En Estados Unidos no se utiliza ms.
Hidrato de cloral. El hidrato de cloral se obtiene al agregar una molcula de
agua al grupo carbonilo del cloral (2,2,2-tricloroacetaldehdo). Puede utilizarse para tratar individuos con reacciones paradjicas a las benzodiazepinas. Es reducido rpidamente hasta obtener el compuesto activo, el tricloroetanol (CCl3CH2OH), en gran medida por la accin de la deshidrogenasa alcohlica del hgado; despus de ingerido el hidrato de cloral, no se detectan en la sangre cantidades importantes. Por lo tanto, sus efectos farmacolgicos probablemente son causados por el tricloroetanol. meprobamato. El meprobamato es un ster del bis-carbamato, introducido como ansioltico, uso que se mantiene como el nico aprobado en Estados Unidos. Sin embargo, tambin tuvo enorme aceptacin como sedante-hipntico y se incluye en esta seccin ms bien porque se sigue utilizando con tales objetivos. No se ha dilucidado el dilema de si sus acciones sedantes y ansiolticas difieren, y no se cuenta con pruebas clnicas de su eficacia como un ansioltico selectivo en los humanos. Las propiedades farmacolgicas del meprobamato se asemejan a las de las benzodiazepinas en diversas formas. Libera comportamientos reprimidos en animales de experimentacin en dosis que casi no entorpecen la actividad locomotora, y a pesar de que origina una depresin generalizada del SNC, no causa anestesia. Sin embargo, la ingestin de grandes dosis tan slo causa depresin respiratoria profunda o incluso letal, hipotensin, choque e insuficiencia cardiaca. Hipnticos que se adquieren sin prescripcin mdica. En Estados Unidos la FDA, como parte de la revisin constante y sistemtica de frmacos que se expenden sin prescripcin mdica, ha dictaminado que la difenhidramina es el nico antihistamnico aceptado como inocuo en trminos generales y eficaz como auxiliar hipntico que puede adquirirse sin prescripcin mdica. A pesar de los notables efectos sedantes secundarios durante el empleo de la doxilamina y la pirilamina, los frmacos mencionados fueron eliminados como ingredientes en productos somnferos que se obtenan sin prescripcin mdica en el mercado estadounidense. En el ao de 2004, la FDA nuevamente aprob el uso de la doxilamina como auxiliar de somnferos y se reincorpor al comercio en forma de comprimidos de 25 mg. Con la semivida de eliminacin de aproximadamente 9 h (difenhidramina) y de 10 h (doxilamina), los dos antihistamnicos generan notable somnolencia residual diurna si se ingieren la noche anterior como somnferos auxiliares. 24. Como se clasifica al insomnio? El insomnio transitorio dura menos de tres das y suele ser causado por algn frmaco ambiental o situacional breve de estrs. Puede mejorar si se cuidan las normas de higiene del sueo. Si se administran hipnticos ser en las dosis ms bajas y slo durante dos o tres noches. Sin embargo, las benzodiazepinas en dosis altas antes de situaciones importantes de la vida, como exmenes acadmicos, pueden disminuir el rendimiento general y cognitivo. El insomnio por corto tiempo dura tres das a tres semanas y suele ser causado por algn factor personal de estrs, como enfermedades, penas o
problemas laborales. De nuevo, la primera medida es orientar sobre la higiene
del sueo. Como complemento se pueden utilizar hipnticos durante siete a 10 das; en ese lapso ser mejor emplearlos de manera intermitente y omitir una dosis despus que durante una o dos noches el sueo fue satisfactorio y reparador. El insomnio a largo plazo es el que dura ms de tres semanas y en el que no se identifica algn factor estresante especfico. En tales pacientes se necesita una evaluacin mdica ms completa, pero muchos de ellos no necesitan un estudio polisomnogrfico durante toda la noche. 25. Cuales son las guas de prescripcin para el control del insomnio? Se prefieren hipnticos que actan en los receptores GABAA que incluyen las benzodiazepinas hipnticas y los medicamentos nuevos zolpidem, zopiclona y zalepln en vez de barbitricos, porque tienen un ndice teraputico mayor, su sobredosificacin es menos txica, ejercen menos efectos en la estructura del sueo y tienen menor potencial adictivo. Los compuestos con semivida ms breve se prefieren en el caso de pacientes con insomnio hasta conciliar el sueo, pero sin ansiedad diurna notable, que necesitan desempearse con toda su capacidad durante el da; tales compuestos tambin son apropiados para el anciano porque con ellos disminuye el peligro de cadas y de depresin respiratoria. Sin embargo, el paciente y el mdico deben estar conscientes de que puede surgir despertamiento a muy temprana hora de la maana, ansiedad diurna de rebote y episodios de amnesia, efectos secundarios que son ms frecuentes con las benzodiazepinas en dosis altas. Las benzodiazepinas con semividas ms largas son preferibles en individuos con ansiedad diurna notable y que pueden tolerar la sedacin del da siguiente, pero cuyas funciones pueden disminuir ms por la ansiedad de rebote diurna; dichas benzodiazepinas tambin son apropiadas para individuos que son tratados contra episodios de depresin mayor, porque los frmacos de accin corta pueden empeorar el despertamiento a muy temprana hora de la maana. Sin embargo, las benzodiazepinas de accin larga pueden acompaarse por deterioro cognitivo del da siguiente o tardo diurno (despus de dos a cuatro semanas de tratamiento), como consecuencia de acumulacin del frmaco con su administracin repetida. Es mejor no recurrir a frmacos antiguos como los barbitricos, el hidrato de cloral y el meprobamato para tratar el insomnio; con ellos fcilmente se puede crear adiccin y su sobredosis es peligrosa