TRABAJO DE BIOLOGA CELULAR Y MOLECULAR

CNCER DE COLON HEREDITARIO

RUBN ANDRS NISPERUZA FRANCO

Trabajo presentado al profesor MIGUEL SAENZ

en la Asignatura de BIOLOGA CELULAR Y MOLECULAR

UNIVERSIDAD DEL SIN ELAS BECHARA ZAINUM

FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD
PROGRAMA DE MEDICINA
I SEMESTRE
MONTERA
2016

CANCER DE COLON HEREDITARIO

Slo un 5% de los tumores del colon son cnceres hereditarios.

Este tipo de tumores suele presentarse en pacientes ms jvenes y se pueden
asociar a otros tumores extracolnicos. El conocimiento de los principales
sndromes hereditarios permite un adecuado manejo de estos pacientes,
incluyendo aspectos como el consejo gentico, el diagnstico precoz y la
ciruga preventiva.
La forma hereditaria ms frecuente se llama sndrome de Lynch, y est
causada por una alteracin heredada en los genes MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2.
La existencia de decenas a miles de plipos (adenomas) en el colon se
denomina poliposis adenomatosa familiar, y los genes habitualmente
responsables son APC y MUTYH. Otras formas hereditarias menos frecuentes
son la poliposis serrada, el sndrome de Peutz-Jeghers o la poliposis juvenil. Los
pacientes con cncer colorrectal hereditario deben seguir controles en
unidades especficas de alto riesgo de cncer colorrectal.
Determinadas caractersticas en la presentacin de la enfermedad, junto con
los antecedentes familiares, pueden advertir de la presencia de una forma
hereditaria:

Edad temprana de presentacin del cncer colorrectal

Varios familiares con cncer colorrectal
Diagnstico de cncer colorrectal u otros tumores relacionados (en
especial, tero, ovario, estmago, vas urinarias, pncreas y cerebro)

Sndrome de Lynch (cncer colorrectal hereditario no polipsico)

Este trastorno es el responsable de entre el 2-4% de todos los cnceres de
colon. Se trata de un proceso de herencia autosmica dominante y con una
alta penetrancia. Su base gentica se debe a la mutacin en lnea germinal de
alguno de los genes que codifican las protenas del sistema de reparacin de
ADN (mismatch repair system, MMR). Los miembros ms importantes de esta
familia son hMLH1, hMSH2, hMSH6 y hPMS2. Cuando alguna de las protenas es
deficitaria, se acumulan este tipo de errores en el ADN celular, sobre todo en
reas cromosmicas llamadas microsatlites (zonas de repeticin de unos
pocos pares de bases), dando lugar a alteraciones en su tamao, lo que se
conoce como inestabilidad de microsatlites (MSI). Esto, es importante para el
diagnstico de estos pacientes.
Diagnstico clnico
Los pacientes con sndrome de Lynch se caracterizan por presentar tumores en
colon (frecuentemente en colon proximal) con una mediana de edad al
diagnstico de 45 aos. Se calcula que el riesgo de padecer cncer de colon es
del 70% a lo largo de su vida. Asimismo, es frecuente que presenten otros
tumores extracolnicos, como cncer de endometrio, ovario, estmago o
urotelio.

Existen diferentes riesgos de desarrollar cncer en funcin de cul sea la

mutacin implicada en el sndrome de Lynch. As, por ejemplo, los portadores
de mutaciones de MSH2 tienen ms riesgo de desarrollar cncer a lo largo de
su vida, y en estos pacientes se encuentran tumores uroteliales con ms
frecuencia. Los portadores de mutacin de MSH6, por el contrario, presentan
menor riesgo de cncer de colon y este se suele desarrollar menos
precozmente, lo que permite iniciar las maniobras de cribado ms tardamente.
En estas pacientes, sin embargo, el riesgo de desarrollar cncer de endometrio
es mayor.
Frecuencia de tumores ms comunes en las diversas mutaciones de sndrome
de Lynch
Localizacin
Todos
Colon
Endometrio
Ovario
Urotelial
Gstrico
Intestino delgado
Sistema nervioso
central

MLH1
Hombre Mujer
76
58-65
50-53
27
6
2,1
0,4
6
3
6

MSH2
Hombre Mujer
80
54-63
39-68
40
12
20
9
5
3
6

1,7

2,5

MSH6
Hombre Mujer
73
36-69
18-30
71

Criterios diagnsticos
Los criterios de msterdam se disearon para identificar pacientes de riesgo.
Fueron modificados para incluir los tumores extracolnicos como criterio de
sospecha.
Criterios de msterdam I: al menos 3 familiares con confirmacin
histolgica de cncer colorrectal.
Criterios de msterdam II: al menos 3 familiares afectos de cncer asociado
con cncer colorrectal hereditario no polipsico (CCHNP) (colorrectal,
endometrio, estmago, ovario, urter o pelvis renal, cerebral, intestino
delgado, va biliar o piel [tumores sebceos]).
Posteriormente se desarrollaron las guas de Bethesda para identificar
pacientes subsidiarios de anlisis de MSI.
Criterios de Bethesda
1.Individuos con cncer en familias que cumplan criterios de msterdam.

2.Individuos con 2 tumores relacionados con CCHNP, incluyendo cncer

colorrectal sincrnico y metacrnico o cnceres extracolnicos asociados.
3.Individuos con cncer colorrectal y un pariente de primer grado con cncer
colorrectal y/o tumores extracolnicos relacionados con CCHNP y/o un
adenoma colorrectal; uno de los cnceres diagnosticados antes de los 45 aos,
y el adenoma diagnosticado antes de los 40 aos.
4.Individuos con cncer colorrectal o cncer de endometrio diagnosticado
antes de los 45 aos.
5.Individuos con cncer colorrectal derecho con formas histolgicas poco
diferenciadas (slido/cribiforme) diagnosticado antes de los 45 aos.
6.Individuos con cncer colorrectal con clulas en anillo de sello diagnosticado
antes de los 45 aos.
7.Individuos con adenomas diagnosticados antes de los 45 aos.
Se estima que la sensibilidad y especificidad de los criterios de Bethesda es de
96 y 27%, respectivamente.
Si un paciente cumple los criterios de msterdam y alguno de los de Bethesda
se recomienda que se realice en l un anlisis de MSI. En aquellos en los que se
demuestre la MSI deber realizarse una inmunohistoqumica de las protenas
MMR. La inmunohistoqumica guiar el test gentico hacia aquella protena que
se haya mostrado deficitaria. El anlisis gentico puede realizarse por diversas
tcnicas. Actualmente la European Society of Medical Oncology (ESMO)
recomienda secuenciacin de ADN y anlisis de reordenamiento.
Tratamiento
El pilar fundamental del tratamiento de estos pacientes es el diagnstico
precoz. Las guas710recomiendan iniciar el cribado con colonoscopia a los 2025 aos, con una frecuencia entre anual y trianual. Tras el diagnstico de
carcinoma se recomienda colectoma subtotal con anastomosis ileorrectal y
rectoscopias de control. Si el paciente rechaza esta ciruga y opta por una
hemicolectoma, debe continuarse con colonoscopias de control, ya que el
riesgo de presentar un tumor metacrnico es del 16% a los 10 aos. Es
importante en estas pacientes realizar tambin cribado de cncer de
endometrio, con revisiones ginecolgicas anuales. Respecto a los tumores
gstricos y uroteliales, se recomienda seguimiento segn la historia familiar,
con gastroscopia y citologas de orina.
Implicaciones teraputicas
En diversos estudios se ha demostrado que la supervivencia de los pacientes
con cncer de colon asociado a sndrome de Lynch es mayor que la de los
tumores no hereditarios, aunque an no est claro el mecanismo de esta
ventaja de supervivencia.

En cuanto a la respuesta a la quimioterapia, los estudios sugieren que los

cnceres de colon asociados al sndrome de Lynch podran no beneficiarse de
la quimioterapia.

Poliposis adenomatosa familiar

La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es un trastorno de herencia
autosmica dominante, producido por mutaciones en el gen supresor
tumoral APC.
Diagnstico clnico
Los pacientes afectados de este proceso se caracterizan por desarrollar cncer
colorrectal a partir de plipos adenomatosos. El riesgo de desarrollo de
tumores malignos de colon a lo largo de la vida es del 100%. Existe una forma
atenuada de PAF con un riesgo de desarrollar cncer de colon del 70% a lo
largo de la vida. Esta variante clnica tiene la misma base molecular que la PAF
y se caracteriza por presentar un menor nmero de plipos en colon (entre 10
y 100), con desarrollo a edades ms tardas, y con presentacin ms proximal
(colon derecho). La sospecha clnica de PAF se establece con la presencia de
ms de 100 plipos en la colonoscopia y se confirma mediante la
determinacin de la mutacin (por secuenciacin completa o anlisis de la
protena truncada).
TratamientoDiagnstico precoz
En cuanto al carcinoma colorrectal, el cribado de los pacientes diagnosticados
de PAF debe hacerse con sigmoidoscopia anual-bianual, que debe iniciarse a
los 10-12 aos de edad, continuando el seguimiento con colonoscopia
semestral o anual desde el momento en el que surjan los primeros
plipos hasta el momento de la ciruga. En las formas atenuadas, el cribado
puede iniciarse algo ms tardamente, hacia los 18-20 aos.
Ciruga
El tratamiento del cncer colorrectal de los pacientes con PAF se basa en la
ciruga profilctica. Esta puede realizarse por varias tcnicas: proctocolectoma
con ileostoma definitiva, colectoma subtotal con anastomosis ileorrectal y
proctocolectoma con reservorio ileoanal. La decisin hacia una u otra tcnica

depende de varios factores, entre ellos la afectacin rectal y la edad del

paciente. En las formas atenuadas pueden realizarse cirugas menos agresivas
o manejarse slo con polipectoma.
Seguimiento
A pesar de la ciruga profilctica, los pacientes con PAF deben continuar con
seguimiento endoscpico, ya que el riesgo a los 10 aos de desarrollar plipos
llega al 45%, y el riesgo de desarrollar carcinoma en el reservorio es del 1%.

Poliposis asociada a MUYTH

Este proceso se debe a la mutacin biallica del gen MYH, que forma parte del
sistema de reparacin del ADN (base excision repair). Este es el nico sndrome
de cncer colorrectal hereditario de transmisin autosmica recesiva.
Clnicamente tiene un modo de presentacin similar al de la PAF atenuada, con
presencia de un nmero variable de plipos, y con desarrollo de cncer
colorrectal en edades ms tardas.
El cribado de cncer colorrectal debe realizarse de manera similar a en PAF
atenuada, con colonoscopias cada 2 aos, comenzando a los 18-20 aos.
Respecto al resto de tumores, debe individualizarse segn los riesgos de la
familia.