UNIVERSIDAD AUTONOMA DEL ESTADO DE MEXICO

FACULTAD DE QUIMICA
QUIMICO FARMACEUTICO BIOLOGO

GALACTOSYL PRODRUG OF KETOROLAC:

SYNTHESIS, STABILITY, AND PHARMACOLOGICAL
AND
PHARMACOKINETIC EVALUATIONS

QUIMICA ORGNICA HETEROCICLICA

PROFESOR: DR. DAVID CORONA BECERRIL

ALUMNOS: GARCIA AMEZCUA VANESSA
LEONIDES CORTS RICARDO EMHYR
PLATA BECERRIL ADRIANA
TOLEDANO SALINAS LAURA ARELI
EQUIPO: 9

SEPTIEMBRE, 2016.

RESUMEN
El ketorolaco es uno de los ms potentes antiinflamatorios y analgsicos, su uso
ha sido muy limitada debido a la alta incidencia de efectos adversos reportados,
particularmente en el tracto gastrointestinal. Utilizando el enfoque de profrmaco,
que permite la reduccin de caractersticas toxicolgicas de la droga madre sin
alterar sus propiedades farmacolgicas, sintetizado una prodroga oralmente
administrable de ketorolaco por su conjugacin reversible para D-galactosa
(ketogal). El ketorolaco es la mezcla racmica de cidos carboxlicos con
pirrolizina, es una de las ms eficaces drogas antiinflamatorias no esteroidal y
tiene como funcin mantiene la antiinflamatoria y la actividad analgsica del
frmaco sin dar lugar a la formacin de la lcera gstrica. Est entre los
medicamentos que presentan mayor riesgo de reacciones txicas, una
caracterstica que ha limitado drsticamente su uso a pesar de su eficacia
analgsica y antiinflamatoria.
Desde hidratos de carbono metabolizados, especialmente hexosas, son agentes
de gastroprotectoras. D -galactosa para el diseo de un profrmaco novela el
ketorolaco. La sntesis de un conjugado de ketorolaco-galactosa (ketogal). Su
estabilidad y su perfil farmacocintico se evaluaron en un estudio de dosis nica.
Se realiz experimentos in vivo para evaluar sus actividades farmacolgicas y su
capacidad potencial para reducir la actividad ulcerognico en comparacin con su
padre droga ketorolac.
En los resultados se realiz la prueba de la esterificacin de ketorolaco donde los
cetales fueron quitados totalmente con cido trifluoroactico (TFA) disuelto en
diclorometano seco para obtener el 65% de ketogal.
Cuando se evalu la estabilidad qumica de ambos compuestos, el profrmaco
apareci bastante estable a pH 7,4 y pH 8.0 y menos estable a pH 1. Para
determinar si ketogal era conveniente para la hidrlisis enzimtica y por lo tanto
apta para regenerar el frmaco principal, incubamos el compuesto en plasma de
rata. , ketorolaco demostr ser extremadamente estable bajo todas las
condiciones.
Varios frmacos AINE, como ketorolaco, causan una amplia gama de eventos
adversos gastrointestinales. Aunque el ketorolaco ejerce una excelente actividad
teraputica, su uso crnico ha sido limitado debido a la alta incidencia de estos
efectos adverso
Se sintetiza por primera vez un derivado de galactosil de ketorolaco, que
nombrado ketogal. La administracin ketogal reduce al mnimo la toxicidad
gastrointestinal preservando la actividad antiinflamatoria y analgsica. Los

estudios farmacocinticos de ketogal han demostrado que este profrmaco es un

candidato potencial para una forma de liberacin lenta y sostenida de ketorolaco.
CRITICA
El desarrollo y modelado de molculas con actividad biolgica es uno de los
objetivos ms importantes dentro de la farmoqumica, el conocimiento de qumica
orgnica es imprescindible para lograr un entendimiento pleno de la actividad
teraputica de estos compuestos. Por otro lado, una profrmaco es un derivado
de una molcula farmacolgicamente inactiva que a travs de biotransformaciones
presente actividad biolgica.
En el presente trabajo se estudi la sntesis y el estudio farmacutico de un
profrmaco del ketorolaco, el cual es un muy conocido anti-inflamatorio, sin
embargo este presenta un gran riesgo toxicolgico, principalmente con efectos
gastrointestinales adversos, esto ha limitado drsticamente su uso en la medicina.
A partir de la esterificacin del ketorolaco con D-galactosa, este adquiere
propiedades farmacocinticas favorables, adems de reducir considerablemente
sus propiedades ulcerognicas, siendo as menos daino a la salud pero
manteniendo sus propiedades teraputicas.
A pesar de que el artculo se basa ms en el estudio farmacocintico y actividad
biolgica en ratones, podemos hacer notable los precedentes que se deben tener
de qumica orgnica y bioqumica. En el aspecto de bioqumica, el conocimiento
de procesos enzimticos y como los seres vivos degradan los metabolitos. Por
otra parte el conocimiento de qumica orgnica, tanto del conocimiento de la
reactividad de grupos funcionales, el uso de grupos protectores, y el conocimiento
estructural de los carbohidratos, como lo es la galactosa, y de los frmacos (en
este caso del ketorolaco), nos ayuda a generar fcilmente un profrmaco.
En conclusin, al haber ledo este articulo nos damos cuenta de la importancia que
tienen los conocimientos adquiridos a lo largo de nuestra preparacin profesional,
y como nos ayudan a solucionar diversos problemas, como es el caso de la
toxicidad que llega a presentar el ketorolaco, y optimizar los atributos que nos
presentan algunas sustancias.
El ketorolaco pertenece a la familia de los derivados heterocclicos del cido
actico o bien, un derivado de cido carboxlico pirrolizina estructuralmente
relacionada con la indometacina. Esta especie qumica nos abre un panorama
acerca de la importancia de conocer los principios de la qumica orgnica
heterocclica para darle una aplicacin farmacolgica a diversos compuestos
heterocclicos.

TRANSVERSALIDAD DE SUS ASIGNATURAS

En la qumica orgnica de halgenos y oxgeno se revis cmo algunos

compuestos con estructuras similares a la morfina y los presentan propiedades
analgsicas y antiinflamatorias, como el ketorolaco.
Tambin se trat la estructura y reacciones de los carbohidratos, as como sus
propiedades. Por ejemplo: La D- Galactosa es un monosacrido de 6 carbonos,
soluble en agua, con un grupo aldehdo (aldohexosa), cuyo grupo hidroxilo en C5
se orienta a la derecha. ste azcar se encuentra ampliamente distribuido en la
naturaleza.
En anatoma revisamos el sistema digestivo, donde vimos que el estmago
contiene el jugo gstrico que consta principalmente de cido clorhdrico y enzimas.
El ketorolaco tiene un grupo funcional cido carboxlico, que es la principal causa
del dao a la mucosa gstrica que causa ste frmaco; por ello se encontr la
forma de proteger ste grupo.
En bioqumica aprendimos el proceso de la digestin y el metabolismo de los
carbohidratos, stos actan como la principal fuente de energa para las clulas ya
que est mayormente disponible en el organismo. Tambin vimos que las enzimas
son molculas proteicas que catabolizan diversas reacciones del metabolismo
animal. En el experimento, el ketogal fue inestable en el suero sanguneo de rata
debido al rompimiento de la molcula por una hidrlisis enzimtica.
En la teora cido- base de qumica analtica comprendimos el comportamiento de
los diferentes compuestos en medios cidos y alcalinos a diferentes valores de
pH, as como el fundamento del funcionamiento de las soluciones buffer; en este
caso se observa que los compuestos de inters, ketogal y ketorolaco son ms
estables en la solucin buffer pH 7.4 - 8 (condiciones fisiolgicas normales en un
humano) que en un medio cido.
En bioqumica metablica vimos cmo el hgado absorbe y acumula sustancias
antes de trasportarlas y eliminarlas; como es el caso del ketogal, cuya hidrlisis
enzimtica en el hgado increment los niveles de ketorolaco siendo eliminado
ms lentamente que la droga sola.

Todos estos conocimientos previos, nos ayudan a comprender la estructura y la

efectividad en el uso farmacetico del ketogal, cuya principal funcin es de
analgsico y antiinflamatorio sin los efectos adversos del ketorolaco.

REACCION O MODELO

(+/-)-5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolisina-1-cido carboxlico

REFERENCIAS
Software utilizado: Symyx Draw 3.2