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FARMACOLOGIA
2016
ABSORO
Absoro definida como a passagem do frmaco do local depositado, atravs da administrao, para a
corrente sangunea (a nica via que ignora a etapa de absoro , obviamente, a via endovenosa, uma vez que o
frmaco j seria depositado diretamente na corrente sangunea).
Os fatores que interferem na absoro das drogas so:
Membranas biolgicas;
Propriedades fsico-qumicas das molculas da droga: o frmaco deve apresentar um carter lipossolvel para
sofrer absoro, mas deve sempre apresentar um certo grau de hidrossolubildade para garantir seu transporte
atravs do meio aquoso predominante dos sistemas;
Modalidade de absoro das drogas: a maioria dos frmacos atravessa as barreiras biolgicas por difuso
passiva quando se encontram livres no plasma;
Locais de absoro das drogas e vias de administrao.
MEMBRANAS BIOLGICAS
Tomando como base as caractersticas estruturais e funcionais das
membranas biolgicas, temos que algumas substncias so translocadas por
mecanismos de transporte especializados; filtradas atravs dos poros membranosos
(compostos polares pequenos); ou difundidas atravs das membranas lipdicas.
Em se tratando de difuso de lipdios nessas membranas biolgicas,
substncias apolares penetram livremente nas membranas celulares por difuso.
Esse fator constitui um dos determinantes mais importantes da farmacocintica de
uma determinada droga.
O coeficiente de permeabilidade da membrana plasmtica determina o
nmero de molculas que atravessam a membrana por rea na unidade de tempo.
Os fatores que contribuem com o clculo desse coeficiente so:
Solubilidade da membrana: coeficiente de partio para a substncia
distribuda entre as faces da membrana e o ambiente aquoso.
Difusibilidade: coeficiente de difuso.
BH e A representam, respectivamente, uma base e um cido na sua forma inica. Nessa forma, essas
substncias apresentam uma lipossolubilidade muito baixa, sendo praticamente incapazes de atravessar a membrana.
Ao contrrio disso, toda substancia inica tem grande afinidade com a gua, sendo, portanto, hidrossolvel.
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J B e AH representam, respectivamente, uma base e um cido nas suas formas no-ionizadas, sendo assim
lipossolveis o suficiente para permitir passagem rpida pela membrana.
Para entender o comportamento de um frmaco com ambos os caracteres, observe os seguintes grficos:
Os cidos so compostos instveis, se ionizando quando doam prtons. Quanto menor for o valor numrico do
pK, em uma escala de 1 a 14, mais forte ele e mais fcil se ioniza (A ). O grfico acima, referente curva de
ionizao dos cidos (esquerda), diz o seguinte: quanto menor for o pH do meio (quanto maior for a
concentrao de hidrognio), a reao de dissociao dos cidos ser deslocada para a esquerda, ou seja, o
cido permanecer na sua forma molecular (e portanto, lipossolvel). J quando o pH do meio aumenta, a
+
concentrao de H diminui, deslocando a reao para a direita, fazendo com que o cido passe para a sua
forma inica e polar (portanto, no-lipossolvel).
As bases geralmente so molculas estveis e se ionizam quando elas recebem prtons. Quanto maior o valor
+
numrico do pKb, em uma escala de 1 a 14, para as bases, mais forte ela e mais facilmente se ioniza (BH ). O
grfico acima, referente curva das bases (direita), diz o seguinte: quanto menor for o pH do meio (quanto maior
for a concentrao de hidrognio), a reao de conjugao da base ser deslocada para a esquerda, fazendo
com que este se mantenha na sua forma polar (e portanto, no-lipossolvel). J quando o pH do meio aumenta,
+
a concentrao de H diminui, deslocando a reao para a direita, fazendo com que a base passe,
gradativamente, para a sua forma molecular (portanto, lipossolvel).
Para se identificar a quantidade de molculas que foram ou no absorvidas, comparando duas substncias de
mesmo carter, utiliza a seguinte regra: quando o valor do pKa,b de uma substncia se iguala ao valor numrico
do pH do meio, a reao estar em equilbrio, ou seja, a concentrao referente as formas do frmaco estar:
50% da forma ionizada e 50% da forma no-ionizada. Observe os exemplos:
Ex: Uma droga de carter cido com pKa=2. Observe seu comportamento em trs compartimentos:
Se o frmaco estiver submetido a um pH=2, como seu pKa=2, teramos 50%
na forma inica e 50% na forma no-inica.
Se o pH do compartimento for maior que 2, o frmaco tender a entrar em sua
forma inica (A ) ou protonada, sendo ela no-lipossolvel e permanecendo, cada vez
mais, ionicamente aprisionado.
Se o pH do meio for menor que 2, o frmaco se apresentar mais na sua forma
protonada (AH), sendo assim lipossolvel, no ficando aprisionado nesse
compartimento.
Ex: Uma droga de carter bsico com pKb=8. Observe seu comportamento em trs compartimentos:
Se o frmaco estiver submetido a um pH=8, como seu pKb=8, teramos 50%
na forma inica e 50% na forma no-inica.
Se o pH do compartimento for maior que 8, o frmaco tender a permanecer
em sua forma molecular (B), sendo ela lipossolvel e no ficaria aprisionado nesse
compartimento.
Se o pH do meio for menor que 8, o frmaco se apresentar mais na sua
+
forma inica (BH ), sendo assim no-lipossolvel, permanecendo aprisionado nesse
compartimento. Indo mais a fundo: se o pH do meio for 6, por exemplo, teremos uma
frao x% ionizada. Se o pH diminuir mais ainda (pH=3, por exemplo), termos 2.x%
ionizada, ficando mais aprisionada ainda neste compartimento.
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Ex: Duas drogas de carter bsico, uma com pKb1=7 e outra com pKb2=9, so submetidas a um compartimento de
pH6. Qual dos dois frmacos ficar mais aprisionado no compartimento? R: O frmaco 2, uma vez que ele apresenta um
pKb maior, tendo, portanto, maior capacidade de se ionizar, ficando mais facilmente aprisionado no compartimento.
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Ex : Droga de carter cido com pKa=3 e uma base de pKb=7 so submetidos a um compartimento de pH=4, vizinho a
um compartimento de pH=2. Qual das duas drogas deixar o primeiro compartimento mais facilmente e qual o
percentual desse frmaco tender a ficar aprisionado no segundo compartimento?
1
R : O frmaco A (pKa=3), submetido em pH=4, estar na sua forma ionizada, mas no em grande quantidade, por
se afastar apenas uma unidade, numericamente comparando, do limite do pKa. J o frmaco B, que em pH=4,
tambm se apresenta em sua forma inica, estar de forma bem mais afastada do limite do pKb, numericamente
comparando. Isso nos faz concluir que o frmaco A atravessar esse compartimento mais rapidamente que o
frmaco B.
R:
No
segundo
compartimento, em pH=2, se
fizssemos outro grfico,
observaramos que o frmaco
A
estaria
em
uma
porcentagem superior a 50%
na sua forma molecular, que
, portanto, mais lipossolvel,
permanecendo o mnimo de
tempo
possvel
no
compartimento.
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OBS : Porcentagem de fenobarbital (uma droga cida de pKa = 7,2) na forma ionizada em funo do pH do meio.
O fenobarbital (Gardenal) um barbitrico bastante utilizado como anticonvulsivante, principalmente devido ao seu
baixo custo no mercado, embora seja uma substancia com certo teor de toxicidade (deve ser administrado com cuidado
pois em altas concentraes pode determinar uma parada cardiorrespiratria). Em casos de intoxicao, manipula-se o
pH urinrio (que varia entre 4,5 e 5), alcalinizando a urina, o que favorece a sua excreo. Os fenobarbitricos so
drogas de carter cido, e o fenobarbital tem um pKa de 7,2. Observe no grfico
abaixo que, quando o pH do meio onde esse frmaco se encontra em 7,2, a
concentrao da forma inica desse frmaco se iguala em 50% com a
concentrao da sua forma no inica.
Observe tambm no grfico que, quanto menor o pH, maior seria a concentrao
hidrogeninica do meio, induzindo o frmaco a apresentar baixas concentraes de
forma inica. Na medida em que o pH do meio aumenta (o que significa que as
concentraes de hidrognio esto diminuindo), aumenta-se o percentual da forma
inica do frmaco (pois a substncia cida doa prtons para o meio carente
destes). Vale ressaltar novamente que, em pH 7,2, devido ao fato do pH se igualar
numericamente ao pKa dessa droga (pKa=7,2), teremos exatamente 50% da forma
inica e 50% da forma no-inica do frmaco.
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OBS : Bioequivalncia. Consiste na comparao entre a biodisponibilidade de duas formulaes de laboratrios
diferentes, utilizando o mesmo princpio ativo (com mesmo stio de ao), mesma dosagem e mesma via de
administrao. Quantifica-se a substncia no sangue (ou seja, em via sistmica), constroi-se a curva grfica de sua
concentrao em funo do tempo, de modo que a fase de absoro se encontre no pice dessa curva e o declnio,
represente os processos de biotransformao, excreo,
passagem de distribuio para o stio alvo, etc. Faz-se ento a
comparao dos grficos desses dois frmacos. Se
apresentarem as reas sob a curva diferentes, essas
substncias no sero consideradas bioequivalentes. Portanto,
um frmaco (no caso de um genrico, por exemplo) no pode
substituir o outro comparado.
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DISTRIBUIO
Aps ser absorvido ou injetado na corrente sangunea, o frmaco distribui-se para os lquidos extracelular
(aproximadamente 14 litros em um indivduo de 70 kg) e intracelular (aproximadamente 28 litros em um indivduo com
70Kg). importante, ento, que o frmaco tenha a capacidade de se distribuir do sistema vascular para o compartimento
intersticial, uma vez que raramente o frmaco tem ao no prprio compartimento vascular.
O volume de distribuio aparente (Vd) o parmetro utilizado para descrever essa distribuio e pode ser
definido como o volume de lquido necessrio para conter a quantidade total (Q - quantidade da dose
administrada) da droga no corpo na mesma concentrao presente no plasma (Cp) e matematicamente expresso
como:
Vd=Q/Cp ou Vd=[Dose]/[plasmtica PP-F+F] (em litros/Kg de peso corporal)
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OBS : Essa distribuio no igualitria, por isso que se fala em distribuio aparente. Um exemplo prtico desse fato acontece em
indivduos com sobrepeso, em que h uma grande quantidade de adipcitos. Frmacos com grande lipossolubilidade se distribuem
intracelularmente de forma aleatria e indeterminada, destinando-se, inclusive para o tecido adiposo. Com isso, tem-se que
substncias lipossolveis alcanam todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo. Para frmacos que se
acumulam fora do compartimento plasmtico, o valor do Vd pode ultrapassar o valor do volume corporal total. Ou seja, ao se fazer o
clculo do volume aparente de frmacos lipossolveis, cuja concentrao pequena no sangue aps a sua administrao, o Vd dos
mesmos chegam a atingir um valor 10 vezes maior que o volume de lquidos corporais (42 litros para indivduos com 70kg). Os fatores
que podem interferir diretamente com a absoro, podendo resultar em valores exagerados do volume de distribuio aparente so:
alto grau de lipossolubilidade do frmaco e uma presena marcante de tecido adiposo, pois esses fatores diminuem a concentrao
do frmaco do sangue (que o denominador para calcular o Vd), sendo inversamente proporcional ao valor do Vd.
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OBS : Do mesmo modo de como foi discutido na OBS anterior, frmacos que apresentam uma grande afinidade protenas
plasmticas ou um baixo grau de lipossolubilidade, por estarem grandemente concentrados no compartimento plasmtico (vascular),
diminuem demasiadamente o valor de Vd.
PRINCIPAIS COMPARTIMENTOS
Plasma 5% do peso corporal;
Lquido Intersticial 16%;
Lquido Intracelular 35%;
Lquido Transcelular 2%;
Gordura 20%
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OBS : As substncias insolveis em lipdios esto principalmente confinadas ao plasma e ao lquido intersticial.
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Tem-se, ento, duas fraes do frmaco circulante no sangue: uma frao ligada a protenas plasmticas
(sendo uma ligao fraca, no-covalente) e uma frao livre, sendo esta capaz de deixar o compartimento vascular
para seguir dados destinos (stio de ao, biotransformao, excreo), podendo, assim executar seu mecanismo de
ao.
Quanto menor for a interao dos frmacos com as protenas plasmticas, mais rapidamente este ser
absorvido, sendo portanto mais rapidamente utilizado em seu stio de ao, mais rapidamente biotransformado e mais
rapidamente excretado. Conclui-se, ento, que frmacos com pequena afinidade apresentam meia-vida (tempo
necessrio para exteriorizar 50% do frmaco administrado) muito curta.
Mesmo sabendo que apenas a frao livre capaz de deixar o compartimento vascular de forma passiva,
necessrio tomar conta que o frmaco ligado a protena plasmtica (frao ligada) tende a manter o equilbrio: se uma
dose de 100 molculas do frmaco (100%) administrada e tem-se que 20% delas apresentam-se livre e so
absorvidas, esse percentual de 80% que restou de frmaco ligado protena assume agora um papel de 100% para
manter o equilbrio, em que, sucessivamente, 20% desse valor (ou seja, 16%) ficar livre (e 64% ficar ligada). E assim
segue sucessivamente, ao passo em que todo o frmaco, inicialmente livre ou no, ser gradativamente absorvido.
Em outras palavras, a frao livre circulante do frmaco (F) tambm chamada de frao ativa, tendo ento
uma conotao que determina a nica forma da droga que age em seu stio ativo, sendo responsvel, ento, pelo efeito
teraputico da droga. Nesta forma, atendendo s situaes de solubilidade, o frmaco tem a capacidade de deixar o
compartimento vascular sem ser necessrio ser extrado por ao de outra enzima.
J a frao ligada do frmaco (PP-F) pode ser chamada frao de depsito quando ela est temporariamente
estocada no compartimento vascular (temporariamente porque a ligao entre essas duas substncias se d por uma
interao fraca, em que a qualquer momento, para manter o equilbrio da ao do frmaco, a ligao torna-se
reversvel). Alm desse termo, a frao ligada pode ser considerada tambm uma frao de transporte, uma vez que
na forma ligada, uma minoria dos frmacos pode ser retirada do compartimento vascular por rgos metabolizadores ou
excretores (fgado e rins). Para isso, o fgado apresenta em suas clulas protenas estruturais capazes extrair frmacos
ligados a protenas, por meio da quebra da ligao fraca entre eles, e jogar o frmaco para os hepatcitos para sofrer
metabolizao ou depurao (clearance heptico). Esse mesmo mecanismo ocorre nos rins.
O termo frao de depsito , portanto, justificado para circunstncias em que o frmaco em questo (pelo
menos a sua maior parte) no seja removido por rgos metabolizadores ou excretores, quando este se encontra ligado
a protena plasmtica. J o termo frao de transporte, utilizando ambos os termos para a frao ligada do frmaco,
utilizado nas circunstncias em que alguns frmacos (a minoria) pode ser extrado por rgos metabolizadores ou
excretores, mesmo ligado protena plasmtica.
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clulas heptica. A LPP age como um sistema de transporte, levando a droga para fgado. Da, quando o frmaco tem
uma baixa taxa de extrao heptica, a biotransformao pode ser diminuda pela LPP, pois ser diretamente
proporcional a frao livre de droga no sangue.
Com relao eliminao renal, somente a droga no ligada (poro livre) capaz de ser filtrada passivamente
no glomrulo. Uma diminuio da LPP ir aumentar a concentrao da droga livre disponvel para a filtrao. J drogas
fortemente ligadas a protenas geralmente apresentar um tempo de meia-vida longo, uma vez que a sua eliminao
pelos rins mais dificultosa. Porm, a secreo tubular renal no limitada pela ligao proteica e a LPP ir favorecer a
eliminao por transportar a droga para seu local de excreo e o rim faz a extrao desse frmaco para a sua
excreo.
Uma diminuio na LPP (ligao protena plasmtica) de uma droga, por deslocamento, o seu Vd aumentar. A
droga deslocada se difundir para os tecidos e isto levar a uma diminuio na concentrao total da droga no plasma.
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OBS : Efeitos txicos, correspondente a concentrao da droga livre no plasma, podem ser vistos com injeo rpida de
um agente deslocador (quinidina) da digoxina.
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OBS : Barreira hematoenceflica. uma camada contnua
formada por projees de clulas endoteliais da glia (como os
astrcitos) unidas por junes firmes, separando o tecido nervoso
do SNC do compartimento vascular. Os frmacos devem ser
pequenos e altamente lipossolveis (apolares ou no-ionizados)
para atravessar essa barreira de forma efetiva. Portanto, a maioria
(se no todas) as drogas de efeito nervoso central devem ser
lipossolveis.