20/9/2016

Elpotencialteraputicodelamelatonina:UnarevisindelaCiencia

MedGenMed.20046(2):46.

PMCID:PMC1395802

PublicadoenInternetel14deAbr2004.

Elpotencialteraputicodelamelatonina:UnarevisindelaCiencia
SamirMalhotra,MD,GirishSawhney,MD,yPromilaPandhi,MD
SamirMalhotra,ProfesorAdjunto,DepartamentodeFarmacologa,PGIMER,Chandigarh,India
Informacincolaborador.
Divulgacin:SamirMalhotra,notieneinteresesfinancierossignificativosorelacionespararevelar.
Divulgacin:GirishSawhney,MD,notieneinteresesfinancierossignificativosorelacionespararevelar.
Divulgacin:PromilaPandhi,MD,notieneinteresesfinancierossignificativosorelacionespararevelar.
LosderechosdeautoraMedscapedeWebMD

EsteartculohasidocitadoporotrosartculosenPMC.

Resumen

Ir:

Lamelatoninaesuncompuestoneurotransmisornaturalsimilaraubicuaproducidaprincipalmenteporlaglndula
pineal.Esteagenteestimplicadoennumerososaspectosdelaregulacinbiolgicayfisiolgicadelasfunciones
delcuerpo.Elpapeldelamelatoninaendgenaenalteracionesdelritmocircadianoytrastornosdelsueoestbien
establecida.Algunosestudioshandemostradoquelamelatoninatambinpuedesereficazencncerdemama,
enfermedadesdelamamafibroqusticaycncerdecolon.Lamelatoninasehademostradoquemodificarla
inmunidad,larespuestaalestrs,yciertosaspectosdelprocesodeenvejecimientoalgunosestudioshan
demostradomejorasenlostrastornosdelsueoy"sundowning"enpacientesconlaenfermedaddeAlzheimer.El
papelantioxidantedelamelatoninapuedeserdeusopotencialparacondicionesenlasqueelestrsoxidativoest
implicadoenlosprocesosfisiopatolgicos.Lamultiplicidaddeaccionesyvariedaddeefectosbiolgicosdela
melatoninasugierenelpotencialparaunaseriedeusosclnicosydelasaluddemejora.Estarevisinresumela
fisiologadelamelatoninaydiscutelosposiblesusosteraputicosdelamelatonina.
Lamelatoninaesuncompuestosimilaraneurotransmisorampliamentequeocurrederivaprincipalmentedela
glndulapineal.Tambinseproduceenunnmerodeotrasreas,porejemploeltractogastrointestinal.[13]Una
vezetiquetadocomounahormonaprincipal,sehaencontradoestarinvolucradoennumerososaspectosdela
regulacinbiolgicayfisiolgica.
Sntesisypapelfisiolgicoensereshumanos
Lamelatoninaesunahormonaindol,ampliamentedistribuidatantoenlasfuentesvegetalesyanimales,comola
lechehumana,[4]pltanos,remolachas,pepinosytomates.[5]Qumicamente,lamelatoninaesNacetil5
metoxitriptamina,underivadodelaserotonina,queasuvezsederivaapartirdetriptfano.Laserotoninaseacetila
primeroporNacetiltransferasa(probablementeelpasolimitantedelavelocidad)ydespusmetiladopor
orthomethyltransferasehidroxiindolparaformarlamelatonina.[6]Lasntesisdemelatoninadependedela
funcindelreceptorbetaadrenrgicointacto.[7]LanorepinefrinaactivalosbloqueadoresNacetiltransferasayde
losreceptoresbetadeprimenlasecrecindemelatonina.[8]
Lasenzimasdelasntesisdemelatoninaseactivanydeprimido,respectivamente,porlaoscuridadylaluz.La
liberacindelamelatoninasigueuncircadiano(alrededordelao:aproximadamentedias:unda)elritmo
generadoporlosncleossupraquiasmticoenrespuestaaalteracionesdiurnas.
Atravsdelaliberacindemelatonina,laglndulapinealmantieneelrelojinternoqueregulalosritmosnaturales
delafuncindelcuerpo.Estaaparentepropiedadderelojdefijacindelamelatoninahallevadoapensarquese
tratadeunasustancia"cronobitico"quealteray,potencialmente,normalizalosritmosbiolgicosyajustael
tiempodeotrosprocesoscrticosybiomolculas(hormonas,neurotransmisores,etc.)que,asuvez,ejercer
numerosasaccionesperifricas.[9]

Trastornosdelsueo
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Trastornosdelsueo

Ir:

Estudios[1013]hansugeridoqueexisteunarelacinentreelsueo,lafuncinpineal,ylosnivelesde
melatonina.Losnivelesdemelatoninanocturnaylacalidaddelsueotantoaldescensoenlapubertad[10]enlas
poblacionesdeedadavanzada,losperodosdesueotiendenasermscortosylacalidaddelsueopobre.
Ensayosclnicoscontroladoshandemostradoquelamelatoninaeseficazcomocronobiticoenunaseriede
trastornosdelsueodelritmocircadiano.
Descompensacinhoraria
Cuandosetomamelatoninaeneldestino,entrelas10pmylamedianoche,sepuedecorregirlostrastornosdel
sueo,laineficienciamentalyfatigaduranteelda(deformaacumulativaconocidocomo"jetlag")quese
producendespusdelosvuelosatravsdevariaszonashorarias.[1113]ladesorganizacinritmobiolgico
causadoporelrpidocambiodeambiente(yluz/oscuridadsealesasociados)aparentementesepuedecorregir
porlamelatonina.Elbeneficioesprobablequeseamayoramedidaquemszonasdetiemposecruzanymenos
paravueloshaciaeloeste.[12]Sinembargo,lamelatoninatomadaantesdeviajarenrealidadpuedeempeorarlos
sntomasencomparacinconelbeneficiodelamelatoninainiciadainmediatamentedespusdesullegada.[13]
Parry[14]harevisadoelusoylaeficaciadelamelatoninacomoun"pulsooscuro'enlanoche,conlaluz
brillanteadecuadamenteprogramadoparareducirlossntomasdeljetlag.
Insomnio
Losnivelesdemelatoninanocturnasereducenenelinsomnioprimario.[15]Suplementosdemelatoninaseha
utilizadoconxitocomounhipnticoparaelsndromedefaseretardadadelsueo,untipodeinsomnioquese
caracterizaporlavigiliaylaincapacidadparaconciliarelsueoantesdelas2:00alas3:00am.Envariosestudios
pequeos,5mgdosisdemelatoninadadasen22:00resultaronenunavancedelafasedesueo(acortamientodel
tiempodedormir)porcercade1,5horas[16,17]yladuracindelsueoreduceenaproximadamente30minutos,
[16]loquesugiereunrequisitoreducidodelsueocomoconsecuenciadelamejoradelacalidaddelsueo.[18]
Lanarcolepsia
Lamelatoninatambinsehautilizadoparaalterarlaarquitecturadelsueoenlanarcolepsia,untrastornodelsueo
alterado/ritmocircadianovigiliaydficitdesueorpidomovimientoocular(REM).Loscambiosenlospatrones
desueoREMsimilaresalosdelanarcolepsiatambinseproducenenanimalesysereshumanosdespusdela
eliminacindelaglndulapineal.[19]Lasdosisfarmacolgicasdemelatonina(50mg)aumentarondrsticamente
eltiempodesueoREMenambosnarcolpticosynormalesyseintensificaronengranmedidalosfenmenos
subjetivosdesueo.[19]
Variosestudiosqueutilizarondosisvariablesdelamelatonina(220mg/da)haninformadodemejoradela
calidaddelsueo,lainiciacindelsueoacelerado,ylamejorademantenimientodelsueo,sinalterar
significativamentelamemoria,encontrasteconlasbenzodiazepinas.[20,21]
Trastornosdelsueoennios
Lamelatoninatambinsehautilizadoconxitoparatratartrastornosdelsueogravesenlosnioshiperactivosy
concompromisoneurolgico,talescomoaquelloscontrastorno/hiperactividadpordficitdeatencin.Enel
estudio1,lasdosisde2,55mgproporcionaunanochesedacinrpidaymejoralacalidaddelsueo,observen
casitodoslos15sujetos,sinefectossecundarios.[22]Lairritabilidadsehareducido,losniostiendenaserms
alertayalegre,ylasgananciasendesarrollosehanreportadoenniostratadosconmelatonina.[22]

FuncinendocrinaeInmunidad

Ir:

Existeunarelacinestrechayrecprocaentrelaglndulapinealyelejepituitario/adrenal.Lamelatoninamodula
laactividaddeesteejeylasaccionesperifricasdecorticoides.Unestudioencontrquelasemisionesde
melatoninavasotocin,loquedisminuyelosnivelesdecorticoides[13].Sinembargo,estetrabajonuncahasido
confirmado,yrecientemente,otroestudioencontrquelamelatoninareducelaliberacinbasaldevasotocin[23]
Enesteltimoestudio,tambinseencontrlasecrecininducidaporlasustanciaPdevasotocinaparaserinhibida.

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Lasdiferentesrespuestasobservadasenestosestudiospuedenhabersidoelresultadodelasdiferentesdosisusadas.
ForslingyWilliams[24]elegantementedemostraronqueelaumentoenlasecrecinvasotocindurantelainfusin
desolucinsalinahipertnicayelejerciciofueatenuadaporaltasdosis(5mg),peroaumentadopordosisbajas
(0,5mg)demelatonina.Pinealectomaprovocahipertrofiasuprarrenal,queseinviertemediantelaadministracin
demelatonina.[25]Algunoshanpropuestoquelamelatoninaactacomouninhibidordelfactorliberadorde
corticotropina,yqueladesinhibicindelejepituitario/adrenalenladepresinmayor,enlaquelosnivelesde
melatoninasonbajos,[26]resultadelafaltadeestamodulacindeinfluenciaporlaglndulapineal.[27]Los
nivelesdemelatoninasonbajosenpacientesconenfermedaddeCushing,[26]unavariedadpatolgicade
hiperadrenocorticismo.
Lamelatoninaantagonizavariosefectosdeloscorticoidesexgenos:ladepresininmune[28].Y
hipercatabolismo,lainvolucindeltimo,ysupresinadrenal[29]Estoshallazgoshanllevadoalasugerenciade
quelamelatoninapodrafuncionarcomounfactorantiadrenocorticaloantiestrs.[29]El/relacincorticoide
melatoninaesimportanteporquehipercortisolemiacrnicaseharelacionadoconvariosaspectosdel
envejecimientoyfenmenosasociadosconlaedad,incluyendointoleranciaalaglucosa,laaterognesis,deterioro
delafuncininmune,yelcncer.[30]
Ademsdelosaltosnivelesabsolutosdecorticoides,ladesorganizacindelritmonormaldelaliberacinde
corticoidestambinespatgeno.Loscorticoidessonnormalmentealtosenlamadrugadayduranteelda,ybaja
porlanoche.Adecuadamentetemporizadomelatoninaexgenapuedearrastrar,oreorganizar,esteritmoendocrina
crtico,loqueresultaenbeneficiosistmicoalargoplazo.Dehecho,losefectosqueaumentanlainmunidady
anticorticoidedelamelatonina,omediadoresputativosdeaccindelamelatonina,parecendependerdela
administracinnocturna.[28,31]Estopuederepresentarunmecanismointegralinmunederecuperacinporla
quelamelatoninaactacomounaespeciedeamortiguadorcontralosefectosdainosdelestrssobrela
homeostasisinmune.[28]
Bloqueadoresdelosreceptoresadrenrgicosbeta,quedeprimenlasecrecindemelatonina,ejercenefectos
inmunosupresores,peroslocuandoseadministraporlatarde.[32,33]Estoescuandolamelatoninaenlasangre
(yelefectodelamelatoninaimmunoenhancing)esmsalta.Melatoninaexgenareviertelainmunosupresin
bloqueadorbetainducidaymejoralosparmetrosinmunolgicosenanimales.Uninformepreliminardepacientes
conSIDAquetomaronmelatonina20mgaldaporlanocherevelefectosdesiguales,peroengeneral
beneficiosossobrelosparmetrosinmunolgicos.[34]Seharecomendadoqueladosisprogramarse
peridicamentenoslodentrodecadada(alasnicanoche),perotambinperidicamentedentrodelmes,con
perodosdetratamientode34semanas,seguidodeunperodode"lavado"deunasemana.[33]
Efectosinmunomoduladoresdelamelatoninatambinseobservaronrecientementeensujetossanosypacientes
conasmabronquial.[35]Lamelatoninaaumentodelaproduccindeinterleucina(IL)1,IL6,yfactorde
necrosistumoralalfa,queindicalaposibilidaddeunefectoadversodelamelatoninaexgenaenpacientescon
asma.Porotrolado,enunmodelodeartritisinducidaporadyuvante,ambasadministracionesdemelatonina
profilcticosyteraputicosinhibenlarespuestainflamatoria.[36]Estainhibicinfueacompaadaporla
proliferacindetimocitosmejoradoylaproduccindeIL2porlamelatonina.Enotroestudioenanimales,la
melatoninasedemostrposeerambosefectosinmunopotenciadorcelularyhumoral,ylarespuestainmunese
aument,inclusoenausenciadelainmunosupresinanterior.[37]Inmunorreactividadmelatoninareceptor
tambinsehadetectadoenelojohumano,[38]delafuncinfisiolgicadelacualnoestclara.
Comoeradeesperar,lamelatoninainducidaporcorticoidesantagonismoylamejorainmunolgicapuedennoser
siempredeseable.Lamelatoninadebeutilizarseconprecaucin,entodocaso,enlospacientesconenfermedades
autoinmunesyenaquellosconinsuficienciasuprarrenalconocidaosospechada.Losefectosdelamelatoninasobre
elsistemainmunesoncomplejos,devezencuandocontradictorio,ydependendevariosfactores,incluyendola
dosisdemelatonina,elestadoinmunedelanimal(ascomosuedad,sexo,yespecies),laestacindurantelacualel
seestudiaelsistemainmunolgico,elritmocircadianodelainmunidad,elestadodelaglndulapineal,yla
presenciadeunacondicindeestrs.[39]

Cncer

Ir:

Sehasugeridoqueelaumentoconstantedelaincidenciadecncerenlospasesdesarrolladosdurantelosltimos
100aosescausadoporlarutina,laextensinartificialdelafotoperiododeluzelctrica,o"contaminacin
lumnica".[40]Unlargoresultadosdefotoperiodoenlasecrecindemelatoninadeprimidodurantelanoche.En
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losanimales,lamelatoninainhibelaincidenciadetumoresinducidosqumicamente,queseaumentaporla
supresinpineal(fasedeluzlarga)opinealectoma.[41]Pinealectomaestimulay/omelatoninainhibeel
crecimientoy,aveceslametstasisdecnceresexperimentalesdelpulmn,hgado,ovario,glndulapituitaria,y
prstata,ascomomelanomayleucemia.[42]
Elcncerdemama
Laevidenciaclnicasugiereunpapelparalamelatoninaenlaprevencineinclusoeltratamientodecncerde
mama.[43]Porejemplo,laamplitudcircadianodelamelatoninasereduceenmsde50%enpacientescon
cncerdemamavspacientesconenfermedaddepechonomaligno,[44]yaltosnivelesdemelatoninasehan
encontradoenlasmuestrasdeorinadelamaanadepacientesconcncerdemama,[45]loquesugiere
desorganizacincircadiana.Lamelatoninaregulaalabajalosreceptoresdeestrgenoinhibe,elcrecimientodel
cncerdemamaestrgenoestimuladaycomplementalaaccindeoncostaticantiestrgenos(tamoxifeno),loque
sugierequelamelatoninaesun"antiestrgenonatural".[46]Porotraparte,unasinergiahasidodemostradaentre
lamelatoninaytodotransdelcidoretinoico(ATRA),loquepermitelausodedosismsbajasdeATRAyporlo
tantoevitarsusefectosadversos.[47]
Losmecanismosmolecularesdelamelatoninatambinhancomenzadoaentendersemejor.Lamelatoninaseha
demostradoquecambiarelevacinforskolinyinducidaporestrgenosdemonofosfatodeadenosinacclico
(cAMP)nivelesde57%y45%,respectivamente,[48]seafectanlosmecanismosdetransduccindesealesen
clulasdecncerdemamahumano.
Anisimovycompaerosdetrabajo[49]hanencontradoqueeltratamientoconstanteconmelatoninaredujola
incidenciayeltamaodeloscarcinomasdemama,ascomoreducidolaincidenciademetstasisdepulmn,pero
interrumpieltratamientopromovido,lacarcinognesismamariaenratonestransgnicos.Observaronademsque
laduracindelavidadelgrupoquerecibieltratamientointerrumpidoeramscortosinembargo,esteresultado
podraatribuirsealanaturalezatransgnicaderatonesutilizados,peroestonecesitaunaevaluacinadicional.
Deprstataycolorrectal
Lamelatoninatambinpuededesempearunpapelespecialenloscnceresdeprstataycolorrectal.Amplitud
circadianodelamelatoninasereduceendosterciosdelospacientesconcncerdeprstataencomparacinconlos
quetienenlaenfermedadbenignadelaprstata,[44]yfenmenossimilaressehanobservadoenpacientescon
cncercolorrectal.[50]Enelcarcinomadeprstata,lamelatoninaejercecomplejasinteraccionesconlos
receptoresdeandrgenosyafectaeltrficointracelularlamelatoninanoafectaelcrecimientocelularenausencia
dedihidrotestosterona.[51]En1estudio,54pacientescontumoresslidosmetastsicos,sobretododepulmny
colorrectal,recibieronmelatoninaporvaintramuscular,20mgaldaalas3pmdurante2mesesyluego10mg
diarios.Estergimendiolugaralaestabilizacindelaenfermedadylacalidaddevidamejorporalrededorde
40%delosreceptores.[52]Lasaccionesantiproliferativasyproapoptticosdelamelatoninasobreelcarcinoma
decolonexperimentalesestnmediadasprobablementeporlamelatoninaMT(1)y(2)losreceptoresMT.[53]
Enotroestudio,lamelatonina1050mgdiariamentealas20:00potenciadadeIL2inmunoterapiadelasmetstasis
pulmonares.[33]AligualqueconlaterapiadelamelatoninaenpacientesconSIDA,elestudioalentalos
perodosdetratamientode34semanasconun1semanasdelavado.
Lasinyeccionesdemelatoninasehanencontradoparaestimularelcrecimientodeltumorsiseadministraporla
maana,notienenningnefectocuandoseadministraamediatarde,ytienenunefectoretardanteenlanoche.[
45,46]
Algunoshansugeridoquelamelatoninapuedeadministrarseapacientesenlasprimerasetapasdecncer,en
paraleloconlosregmenesdetratamientooncolgicoestndar.[54]Sinembargo,persistenalgunasdudasacerca
delosefectosanticancergenosdelamelatonina,[55]ylosdatosdelosensayosrigurosos,grandes,aleatorios
clnicosqueserequiereantesdelamelatoninapuedeseruniversalmenteaceptadacomounmedicamentocontrael
cncer.

Lafuncincerebral,NeuropsiquiatrayComportamiento

Ir:

convulsiones
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Laglndulapineal,queactaprincipalmente,peronoexclusivamenteatravsdelamelatonina,seproponeserun
"rganotranquilizante"quepromueveelequilibriohomeosttico.[7]Lamelatoninaestabilizalaactividad
elctricadelsistemanerviosocentralyprovocaunarpidasincronizacindelelectroencefalograma.[9]Porel
contrario,pinealectomapredisponeanimalesaconvulsiones.[9]Laevidenciarecientedeltrabajoexperimental
sugierequelamelatoninaproporcionaactividadanticonvulsivaenvariosmodelosdeepilepsia.Enratones,la
administracinintracerebroventriculardelamelatoninaprotegidocontralosataquesinducidosporkainato,
glutamato,yNmetilDaspartato[56]Sinembargo,eraineficazcontraconvulsionespentylenetertrazolinducida,
loquesugiereunpapelpotencialenlaepilepsiagranmal.Delmismomodo,lamelatoninaantagonizalosefectos
convulsivosdeproduccindecianurode[57]yclorurofrrico.[58]Elefectoanticonvulsivodelamelatonina
tambinsehademostradoenrataslaamgdalaencendido.[59]
Algunosdeestosdatosexperimentaleshansidocorroboradasporestudiosclnicosenpacientesconepilepsia.Bazil
ycolegas[60]encontrquelosnivelesdemelatoninaareducirseenpacientesconepilepsiaintratable.Enun
estudiode6niosconconvulsionesintratables,laadministracinde3mgdemelatoninaporvaoral30minutos
antesdelahoradeacostarse,ademsdelrgimenantiepilpticocausaronunamejoraclnicaenlaactividad
convulsivaen5delosnios,porinformedelospadres.[61]Sinembargo,debidoalaescasezdeestudiosbien
controlados,lamelatoninanopuede,porelmomento,serecomiendaencualquierformadeepilepsia,aunque
puedeteneralgnpapelcomoterapiaadyuvanteparalosniosconconvulsionesintratables.
Depresin
Losnivelesdemelatoninanocturnasonbajosensujetoscontrastornodepresivomayorytrastornodepnico.[
62,63]Estoesparticularmentemarcadoenlossujetosconrespuestasanormalesalapituitariaadrenalcorticoides
exgenos(supresincondexametasonaanormal)[27]quetambinhanperturbadocorticoidesecrecinpatrones.
Losindividuossanosconunadisposicindistmico(depresinleveoepisdica)tambintenannivelesnocturnos
demelatoninapordebajodelonormal[27]aligualquelossujetoscondepresinmelanclica.[64]Porel
contrario,losnivelesdemelatoninamsaltosdelonormalsehanobservadoenpacientesmanacosdurantelafase
manaca.[64]Msimportantequeloscambiosenelniveldemelatoninaabsolutaencualquiermomentodadoes
laamplituddelritmocircadianodelamelatonina,queseembotaenpacientescondepresinysevuelvenormalen
larecuperacin.[65]
Elvnculoentrelosnivelesdemelatoninapineal,lafuncinylostrastornosdelhumorsevereforzadaporla
evidenciaepidemiolgicaycronobiologa.Tantoeltrastornoafectivoestacional(SAD)ydepresionesno
estacionales"clsicos"demuestranunamarcadaincidenciaestacionalconpicosenotooyprimavera,
respectivamente.[66,67]Estocoincideconlasdepresionesdelamelatoninaritmocircannual.[68]
Elrequisitodelafuncindelosreceptoresbetaintactaparalasntesisdelamelatoninayelefectoestimuladordela
noradrenalinasobrelasntesisyliberacindemelatonina[7]apuntanhaciaunarelacintericadelamelatonina
paraladepresin.Variosdelosantidepresivostricclicosaumentandramticamentelasntesisdemelatoninaenlos
sereshumanos.[69,70]Enunestudio,8semanasdetratamientoconclomipraminadieroncomoresultadouna
disminucindelosnivelesdemelatoninaalas12horas,a2amylas4am,ascomounaelevacindelosniveles
demelatoninaalas8amalas2pm,ylas8pm.[70]Porlotanto,esposiblequelarelacindelaaccinde
norepinefrinaalostrastornosafectivosestmediadaenparteporlosefectossobrelasntesisdemelatonina.Los
tricclicosmenudoejercenefectossedantesyporestaraznseadministranamenudodenocheunmomento
adecuadoparamejorarlaamplituddelritmodemelatonina.Porotraparte,losbloqueadoresdelosreceptoresbeta
deprimenlasecrecindemelatonina[8]ypuedencausarproblemasneuropsiquitricos,talescomopesadillas,
insomnio,cansancio,mareosydepresin.[71]
Losnivelesdeserotoninaenelcerebroseelevandespusdelaadministracindemelatonina,[72],quepuedeser
significativaporquelaserotoninaseharelacionadoconunaseriedefenmenosneuropsiquitricos.[7377]
serotoninacentraldedisminuido,comoseindicaporlosbajosnivelesdemarcadordelaserotonina5hidroxiindol
acticocido(5HIAA)enellquidocefalorraqudeo,seasociaconlaimpulsividad,agresinyautoagresin,[73
75]alcoholismo,[76]compulsivosjuegosdeazar,comerenexceso,yotroscomportamientosobsesivo
compulsivos.[77]Apoyodelsistemadelaserotoninaconnutrientesomedicamentosserotoninrgicospueden
elevarelestadodenimo,reducirlaagresin,aumentarelumbraldeldolor,reducirlaansiedad,aliviaelinsomnio,
mejorarelcontroldelosimpulsosyaminorarlossndromesobsesivocompulsivos.[7779]
depresinendgena
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Clsicosdeladepresinendgenao"noestacional"secaracterizaporelinsomnio(especialmentedespertar
tempranoporlamaana),lasupresindelapetitoyprdidadepeso,yelinicioavanzadodelaliberacinde
melatoninanocturnaestosindividuossonprobablementefaseavanzada("gentedelamaana"),aunquenoes
muyeficaz.[80]Clsicosdeladepresinsuelecomenzarenlaprimaveraypersistedurantetodoelverano,[67]
elperododeprolongacindelafasedeluz.Estegrupopuedebeneficiarsedeunretrasodefaseinducida(y
acortamientoluztrifsica)efectuadaporexposicinalaluzbrillanteenlanoche,[81]queposteriormenteaument
conlaevitacindelaluzbrillantedelamaanaylaadministracindemelatonina(especialmenteretrasode
liberacindemelatonina)eneltardeoinmediatamenteantesdeacostarsetarde.Laadministracindemelatonina
queprolongalasubidanocturnademelatoninapuedeexacerbarSAD[82]yeltrastornobipolaryladepresin
clsica.[83]Enesteltimoestudio,[83fueronllevados]grandescantidades(>1g/da)delamelatoninaen
dosisdivididasalolargodelda,loquequedaabolida,ritmodemelatoninadiarianormal.
Elusodegrandesdosisdemelatoninaenlamaanaylatarderepresentamuymaldiseodeunestudioque
examinalosefectosdelahormonasobreladepresin(ocualquierotracondicin),especialmentecuandosetiene
encuentalaclaraevidenciadequeembotaamplitudyperturbadoritmodemelatoninadesempearunpapelenlos
nivelesabsolutosbajosdedepresin,enlugardeenunmomentodado.[65,84]porlotanto,lamelatoninaslo
debeutilizarseconprecaucinenpacientescondepresinysiempredebenprogramarsedemaneraadecuadayen
combinacinconlaterapiadeluzyelcambiodefasedelsueo.Lainterrupcindelritmocircadianonormal
mediantelaadministracindemelatoninaadestiempopuedeempeorarladepresinlgicamente.
Enunestudiorecientedemujerespostmenopusicas,laadministracindemelatoninadiolugaraunareduccin
significativadeladepresin.[85]Enunensayo,laagomelatina,unagonistamelatoninrgicogranintervalode
dosis,fueencontradoparaaliviarladepresin,ascomolaansiedad.[86]Sinembargo,otroestudioencontrque
laadicindelamelatoninaparaeltratamientoconfluoxetinaencursonotuvoningnefectobeneficiosoenel
cursode3meses,laterapiapostelectroconvulsive.[87]
Trastornoafectivoestacional
SADsecaracterizapordormirhastatarde,hipersomniamaana,aumentodelapetito,ylaaparicinretardadadela
liberacindemelatoninanocturna.SujetosSADsonprobablementefaseretardada("nochelagente").[74,75]
SADporlogeneralcomienzaenelotooypersistedurantetodoelinvierno,[67]duranteelperodode
acortamientodelafasedeluz.EnfermosdeSADpuedenbeneficiarsedeavancedefaseinducida(yel
alargamientodelafasedeluz),efectuadaporexposicinalaluzbrillantedelamaana(sobretodoantesdel
amanecer),levantarsetemprano(hastaelpuntodelafaltadesueoporlamaanaparcial,porejemplo,elaumento
enel34delamaana),ylaadministracindemelatoninaantesdeacostarse,quedebesertempranoenlanoche.[
88]
Larelacinentreladepresinylaprivacindeluzhasidorevisado.[89,90]Lafototerapiacomocoadyuvanteen
ladepresinpuedeacelerarlasrespuestasalosantidepresivosenpacientescondepresin.[91]Porotraparte,la
secrecindemelatoninasehademostradoquelalongituddeondadependientedelaexposicinalaluz
monocromticaa460nmprodujounpliegue2mayorretardodefasecircadiano.[92]

Usosantioxidantes

Ir:

Losefectosantioxidantesdelamelatoninahansidobiendescritos[9395],eincluyentantodirectos,ascomolos
efectosindirectos.Elmecanismodelosefectosantioxidantestambinsehaevaluado.Laadministracinde
melatoninaconduceaunamayorexpresindelasenzimasantioxidantessuperxidodismutasayglutatin
peroxidasa[96]
Sistemanerviosocentral
Lamelatoninasehaencontradoparaprevenirlamuertecelularymethylphenyltetrahydropyridine(MPTP)
inducidapordaosalasustancianigraenelparkinsonismoexperimental,yprogresindelaenfermedadporlo
tantoimpedidoenestosanimales.[97]Lamelatoninapretratamientoreduceeltamaodelinfartocerebralyedema
despusdelaoclusindelaarteriacerebralmediaylalesinporisquemiareperfusinenratas.[98]La
melatoninasehasugeridocomouncompuestoneuroprotectorcandidatoparapacientesconesclerosislateral
amiotrfica.[99]Adems,unestudioqueexaminalosefectosneuroprotectoresdelamelatoninaendiversas
regionesdelsistemanerviosocentraldemostrunefectoantioxidantedelamelatoninaenlamdulaespinaltotal,el
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nervioptico,elcerebro,ylamateriablancadelamdulaespinal,conlosefectosmspotentesvistosenlamdula
cabledelamateriablanca.[100]
EnunmodeloderoedordelaenfermedaddeAlzheimer,lamelatoninareducelahomocistenaenplasmaylos
nivelesdelpidos,[101]ylosinvestigadoressugierequeelefectoantioxidantedelamelatoninapuedehabersido
responsabledeestosresultados.EnpacientesconlaenfermedaddeAlzheimer,sehanencontradoparareducirde
manerasignificativalosnivelesdemelatoninaenellquidocefalorraqudeo.[102]Enunestudiode14pacientes
endiversasetapasdelaenfermedaddeAlzheimer,[103]lossuplementosdemelatoninapara2235meses
mejoraronsignificativamenteelsueoyreducelaincidenciade"crepuscular".Adems,lospacientesno
experimentaronningndeteriorocognitivooconductualduranteelperododeestudio.Losefectos
neuroprotectoresdelamelatoninanoestnmediadosporreceptoresdelamelatoninadelamembranay,porlo
tanto,puedenresultardelaantioxidanteylapropiedadantiamyloidogenicdelamelatonina.[104]
Sistemacardiovascular
Actividadcardioprotectora,[105109]mediadaporlosefectosantioxidantesdelamelatonina,[109]seha
observadoenmodelosexperimentalesdeisquemiareperfusinmiocrdica[105107]yelinfartodemiocardio.[
105106]Lamelatoninaredujoeltamaodelinfarto,suprimilafrecuencia,ascomoduracindelataquicardia
ventricularyfibrilacin,ymejoradelasupervivenciaenestosmodelos.
Unexamenseobservquelamelatoninahacortadolosnivelesdecolesterolenun38%ensujetoshumanosyha
reducidolosnivelesdepresinydecatecolaminasensangre,talvezatravsdelarelajacindelosmsculoslisos
enlasparedesdelaaorta.[108]Lamelatoninatambininhibelaoxidacininducidaporcobredelipoprotenasde
bajadensidad(LDL),[109]loquepotencialmentecontribuiraunefectoantiaterosclertico.Unestudiode5
pacientesconsndromeXcardacoencontrquelosnivelesdemelatoninanocturnaseredujeronnotablemente.[
110]
Sistemagastrointestinal
Efectosgastroprotectoresdelamelatoninasehanobservadoenvariosmodelosdelaslcerasgstricasenvarios
laboratorios,incluyendoelnuestro.[111113]Estosefectostambinpuedenestarrelacionadosconlosefectos
antioxidantesdelamelatonina.Enmodelosexperimentalesdepancreatitisaguda,lamelatoninahademostrado
efectosbeneficiosos.[114,115]Otrasenfermedadesparalasquelamelatoninapuedeseraadidoalasterapias
existentesincluyenelsndromedelintestinoirritable,colitisulcerosa,ydiarrea.[3]
Enfermedadesrenales
Lamelatoninasehaencontradoqueesprotectorcontralainsuficienciarenalinducidaporgliceroldebidoasu
efectoantioxidante.[116]Lamelatoninatambinredujolainflamacinrenalintersticialylamejoradela
hipertensinenratasespontneamentehipertensas.[117]Serequierenmspruebasdelosensayosclnicosbien
realizadosantesdeunarecomendacinfinalsepuedehacer.
CondicionesMiscelneos
UnestudioenanimalesencontrmelatoninaylasvitaminasCyEparaprotegercontralalesinpulmonar.[118]
Unaseriede3casosreportadosquelamelatoninamejorelrecuentodeplaquetasenpacientesconprpura
trombocitopnicaidioptica.[119]Lamelatoninatambinseencontrqueeratilencisplatino[120]y
cyclosporine[121]inducidaporlesinrenalaguda,lacardiotoxicidadinducidaporladoxorrubicina,[122]y
unaseriedeotrasenfermedadesinducidasporfrmacos.Losefectosbeneficiososdelamelatoninaenestecampo
hansidorevisados.[123]
LacomparacindemelatoninaconlasvitaminasCyEenmodelosanimales
Unospocosestudioshancomparadolosefectosantioxidantesdelamelatoninaconotrosantioxidantes.[124126]
LamelatoninasehaencontradoparasermseficazquelavitaminaCenlareduccindelamedidadelestrs
oxidativoenunmodeloexperimentaldelaenfermedaddeAlzheimer.[124]Enotromodeloanimal,seencontrla
melatoninaparaseralmenostaneficazcomounacombinacindevitaminasCyEenlareduccindelestrs
oxidativoinducidoporclorpirifosetiloenratas.[125]Lamelatoninatambinfueencontradoparareducirlos
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marcadoresdeestrsoxidativomssignificativamentequelavitaminaEoNacetilcistenacontralatoxicidaddel
acetaminofnenratones.[126]
Elbeneficiodelaterapiaantioxidantemelatoninafarmacolgicahasidopuestaenduda,sinembargo.[127]Por
otraparte,enunestudio,[2.003mil128]enmediolibredeiones,lamelatoninanoscavengeperxidode
hidrgenoyseencontrqueeracarentedeefectosantioxidantesdirectos.Slocontroladosconplacebo,ensayos
aleatoriosconpuntosfinalesclnicosgravesproporcionarnunarespuestadefinitiva.

Hormonaantiedad

Ir:

Estudiosquerelacionanlaprdidademelatoninaalosfenmenosrelacionadosconlaedadyelcasodela
melatoninacomosustanciaantienvejecimientosehandestacadoenlosartculosderevisin.[9129]Undefensor
deestahiptesissugiereque"elsndromededeficienciademelatoninaesquizselmecanismobsicoporelcual
loscambiosdeenvejecimientopuedeserexplicado."[129]Dehecho,algunoscreenquelosdatoshastaahora
apoyanlaposibilidaddequelamelatoninasuplementariapuedeserbeneficioso.[130]
Unestudioexperimentalseencontrunadisminucinsignificativaenlosnivelesdemelatoninaenplasmaen
palomasanillodeedad.[131]Adems,lacapacidaddelosanimalesparalaingestinydestruccindeCandida
albicansylafagocitosisseredujoporelenvejecimientoyrestauradaporlaadministracinexgenademelatonina.
Losnivelesdemelatoninadisminuyeconlaedadenlossereshumanos,[132]yelpicodemelatoninanocturnaes
casicompletamenteperdidos.[133]Debidoalarelacinrecprocacercadelamelatoninaycorticoides,esta
prdidaderitmicidadlamelatoninapuedeserresponsabledeladesinhibicinejepituitario/adrenalqueseha
descritocomounacaractersticadeenvejecimiento.Lasglndulassuprarrenalesdelossereshumanosdeedad
avanzadasonaparentementehipersensiblealahormonaadrenocorticotrpica,ylosnivelesdelamedianochedel
corticoide(bajasenlajuventud)estnmarcadamenteelevadosenlavejez.[134]SehandiscutidoLosefectosde
lamelatoninasobretantolaliberacindecorticoidesysusefectosperifricos,elpatgenoacondicionadoinfluencia
delexcesodecorticoides,ylainfluenciainhibidorafsicadelamelatoninaenelejedelapituitaria/suprarrenal.La
modificacindelosfenmenosrelacionadosconcorticoidespodraexplicargranpartedelaaparente
antienvejecimientodelamelatoninayotrasaccionesbeneficiosas.
Apesardelaevidenciaquevinculalosnivelesbajosdemelatoninaconelenvejecimiento,ladisminucinnopuede
sertandramticoenlarealidad.Esporelloquelamelatoninanopuedeserinequvocamentereconocidocomouna
sustanciaqueretrasaelenvejecimiento,aunquealgunasdesusaccionespuedenserbeneficiosoparaelprocesode
envejecimiento.[135]
Ceguera(queaumentalosnivelesdemelatoninaenvirtuddelaoscuridadconstanteefectiva)ylamelatonina
administracintantoaaumentarlavidatildelasratas.[130,136]Sinembargo,enmuchoscasoslosnivelesde
melatoninasonenmarchalibre,yenunestudio,lasdosisbajas(0,5mg)delamelatoninaarrastradoaunapersona
ciegaconritmosdemelatoninadefuncionamientolibre.[137]

ToxicologayPosibilidaddeDao

Ir:

Latoxicidadagudadelamelatoninacomoseveenestudiosenanimalesyhumanosesextremadamentebaja.La
melatoninapuedecausarefectosadversosmenores,talescomodolordecabeza,insomnio,erupcionescutneas,
malestarestomacalypesadillas.Enlosanimales,nosepudoestablecerunaDL50(dosisletalparael50%delos
sujetos).Incluso800mg/kgdepesocorporal(dosisalta)nofueletal.[138]Estudiosdesujetoshumanosdados
diferentesdosisdemelatonina(16,6g/da)durante3045das,ysiguiconunabateradepruebasbioqumicas
elaboradoparadetectarlaposibletoxicidad,hanllegadoalaconclusindeque,apartedesomnolencia,todoslos
resultadosfueronnormalesenalfinaldelperododeensayo.[139140]
Losestudiosenanimalessugierenquelamelatoninapuederegularalabajaelejehipofisario/gonadalresultante
enelhipogonadismoy/oretrasodelapubertad.Sinembargolaadministracincrnicademelatoninaendosis
bajasenloshombresnoalterlosnivelessanguneosdetestosteronauhormonaluteinizante.[141]Unodelos
casosdenivelesextremadamentealtosdemelatoninaasociadosconlapubertadtardaehipogonadismohasido
reportado.[142]Eldesarrollopuberalylaresolucindelhipogonadismoseprodujeronespontneamentea
medidaquedisminuyeronlosnivelesdemelatoninadurantevariosaos.Evidenciaexperimentalreciente
demuestraquelamelatoninareducelamotilidaddelesperma[143]yquelaadministracinalargoplazoinhibelos
nivelesdearomatasatesticulares.[144]
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Lamelatoninatambinhasidosugeridoparausocomounanticonceptivoparalamujer,[145],quepodraplantear
lacuestindesilosdaosdemelatoninadelsistemareproductivofemenino.Enparticular,noseobservaronefectos
secundariosenuninformedeunensayoclnicodefase2enelque1.400mujeresfuerontratadascon75mgde
melatoninacadanochedurante4aos.[145]
Losestudiosenanimalespreliminaressugierenquelamelatoninapuedeacelerareldesarrollodeenfermedades
autoinmunes.[146]Lamelatoninaexacerbalossntomasneurolgicosdeformatransitoriaen1pacientecon
esclerosismltiple.[147]
Aunquelamelatoninaesunagenteadyuvantepotencialeneltratamientodelcnceryladeficienciainmune,la
administracinadestiempopuedenproducirefectosopuestos.Melatoninainyeccionesdadasenlamaana
estimulanelcrecimientodeltumor,[46.148],mientrasqueenlasmismasdosismediatardenotendrningn
efecto,peroenlanochetenerunefectoretardante.Yaunquealgunaspersonascondepresinpuedensufrirdeun
"sndromedelamelatoninabajo",[27]laadministracindemelatoninaqueindebidamenteprolongalasubida
nocturnademelatonina,oquesedadurantetodoelda,puedeexacerbarSAD[82]yeltrastornobipolaryla
depresinclsica.[83]Porltimo,losestudiosenanimaleshandemostradoquelasdosismoderadamentealtasde
melatonina(equivalenteenunestudioaaproximadamente30mgenhumanosadultos)aumentodeldaoinducido
porlaluzdefotorreceptoresdelaretina.[149]
Tambinhayciertapreocupacinenrelacinconelaumentodelaaterosclerosisenlaaortaenratascon
hipercolesterolemiacausadasporlamelatonina.[150]Adems,enestosanimalesLDLfueronmenosbien
reconocidosporvasmetablicasLDLreceptorcuandoseadministrmelatonina.
Lamelatoninaestampliamentedisponiblecomounsuplementooverthecountercomercializadopordiferentes
empresas.Estossuplementospuedennosersimilaresenladosisy/ocomposicin,yalgunosdeellospueden
contenervitaminasadicionales.Porotraparte,lamelatoninapuedeinteractuarconotrosmedicamentosdeventa
libre,apesardeestasinteraccionesnohansidoevaluadasdemanerasistemticay,porlotanto,nosedenuncian.

Evaluacinclnicadelpaciente

Ir:

Nohaydirectricesdefinitivassehanformuladoparalaevaluacinclnicadelospacientesconbajosnivelesde
melatonina,engranpartedebidoaun"sndromededeficienciademelatonina"annohasidodefinidacomouna
entidadindependiente.Lasecrecindemelatoninageneralmentesedetectamedianteelanlisisdelosnivelesen
sueroosalivales.[151]Losnivelessalivalesseconsideranequivalentesalosnivelessricosexceptoenlos
ancianosoenpacientesconsequedadenlaboca.[152]Enlaprimerasituacin,lavalidez,yenlasegunda
situacin,laviabilidaddelosnivelesdemelatoninasalivalessevencomprometidos.Sielmdicotratantesospecha
queladeficienciademelatoninapuedeserresponsabledelossntomasdelpaciente,estentadorconsiderarla
posibilidaddequelaadministracinexgenademelatonina.Sinembargo,hayqueesperarmsevidenciaclnica
sustancialantesdequecualquierrecomendacionesprecisassepuedenhacer.

Conclusin

Ir:

Lamelatoninatieneelpotencialdeserdeutilidadenungrannmerodetrastornosdediferentesetiologas.Sin
embargo,sehaestablecidounaevidenciainequvocadesueficaciasloparaunaspocascondicioneseljetlag,la
depresinyelinsomnio.Todavanohasidoposibledeterminarconeficacialosefectosinmunomoduladoresdela
melatoninayaquetantolainmunosupresinymejoramientoinmunolgicosehanobservadoendiferentes
configuraciones.Elusooncostaticdelamelatoninapuedeserpartedeunrgimendemedicamentoscontrael
cncer.Unefectoanticonvulsivantedelamelatoninasehaobservadoconsistentementeenmodelosanimales,pero
lapruebadelosensayosclnicosbiencontroladostodavasecarece.
Algunasevidenciassugierenunpapelantioxidantedelamelatoninaconlasposibilidadesdeefectosbeneficiosos
enlaenfermedaddeAlzheimerparkinsonismoycardiovascular,gastrointestinal,ytrastornosrenales.noseha
obtenidoevidenciadefinitivaparaelpapeldelamelatoninacomouncompuestoantiedad.
Lamelatoninapuedecausarefectosadversos,ysecarecededatossobrelaseguridadalargoplazo.Porotraparte,
noexisteinformacindisponiblesobrelaposibilidaddeinteracciones,yaseaconrecetaosinprescripcin.
Disponibleenmuchospasescomouncomplementonutricional,lamelatoninahalogradoevadiralasautoridades
reguladorasdefrmacos.Estohallevadoaunusonoreguladaynocontroladadelamelatonina,quedebeevitarse
amenosqueyhastaqueclarosbeneficiossedemostraron.

Informacincolaborador
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Informacincolaborador

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SamirMalhotra,ProfesorAdjunto,DepartamentodeFarmacologa,PGIMER,Chandigarh,India.
GirishSawhney,TerceraResidente,DepartamentodeFarmacologa,PGIMER,Chandigarh,India.
PromilaPandhi,ProfesoryJefedelDepartamentodeFarmacologa,PGIMER,Chandigarh,India.

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