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Terapia Gnetica

[Nombre] | Aplicacin de las Tecnologias de Informatica |

15 de Febrero del 2015


Terapia Gnetica

Tabla de contenido
Introduccin

Terapia Gnetica

Enfermedades ms investigadas
Fibrosis Qustica
Sida

Hemofilia

Distrofia Muscular de Duchenne


Cncer

Terapia gnica en Mxico

Fases de la terapia Gnetica

11

Conclusin 12
Bibliografa 13

15 de Febrero del 2015


Terapia Gnetica

Introduccin

La Terapia Gnetica es un tratamiento mdico que consiste en manipular


la informacin gentica de clulas enfermas para corregir un defecto
gentico o para dotar a las clulas de una nueva funcin que les permita
superar una alteracin.
A lo largo de los aos ha ayudado a muchas personas, sin embargo an no
se han hechos descubrimientos que le puedan servir a la humanidad.
La terapia gnica est en proceso de mejorar y hacerla de tal manera que
pueda erradicar enfermedades que en el pasado no se poda, tales como el
sida, el cncer, etc.
Hasta la fecha, se han hecho muchos logros y eso ha permitido que
muchas personas puedan vivir ms tiempo del que originalmente
disponan, esto dio esperanza a esta nueva herramienta que el ser humano
ha inventado.

15 de Febrero del 2015


Terapia Gnetica

Terapia Gnetica
Desde la antigedad la humanidad ha buscado distintas
maneras para acabar con las enfermedades. En la
actualidad para combatir con ciertas enfermedades se
est utilizando una nueva herramienta: los genes.
El 14 de septiembre de 1990, en los Institutos Nacionales
de Salud de Estados Unidos (NIH, por sus siglas en
ingls), los doctores W. French Anderson, Michael
Rosenberg y Kenneth Culver introdujeron clulas de
mdula espinal, tratadas por ingeniera gentica, en
Ashanti de Silva. De esta forma, la nia, de apenas
cuatro aos de edad, se convirti en la primera paciente
en recibir terapia gnica. Afectada desde su infancia por infecciones
persistentes, Ashanti 1sufra de Inmunodeficiencia Combinada Severa
(dficit del enzima adenosn-desaminasa).
Terapia Gnetica es un tratamiento mdico que consiste en manipular la
informacin gentica de clulas enfermas para corregir un defecto gentico
o para dotar a las clulas de una nueva funcin que les permita superar
una alteracin.
Con la ayuda de vectores adecuados, que son generalmente virus, se
introduce el gen correcto y se integra en el ADN de la clula enferma
mediante tcnicas de recombinacin gentica.
Existen dos maneras de transferencia de genes pero la ms usada es la
transferencia de genes a clulas Somticas que puede hacerse en el
laboratorio (ex vivo) o directamente a las clulas en el cuerpo (in vivo). En
la forma ex vivo, se extraen clulas del paciente para ser transformadas
(proceso por el cual se transfiere exitosamente un gen a una clula) con el
vector que contiene la versin normal del gen, como se hizo para tratar a
1 Ashanti de Silva, que sufra de SCID.

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Ashanti. Este mtodo tiene la ventaja de que la transferencia de genes es


ms eficiente y permite la propagacin de las clulas transformadas para
generar grandes cantidades. La desventaja es que slo es utilizable para el

paciente especfico del cual se extrajeron esas clulas, adems de ser


costoso por la gran manipulacin y control de calidad requeridos. En el
mtodo in vivo se administra el vector (que contiene el gen normal) a los
pacientes. Este mtodo puede utilizarse con muchos pacientes, lo que
disminuye su costo y la infraestructura necesaria, pero resulta complicado
de controlar y la eficiencia es mucho menor.

Existen tres formas de tratar enfermedades con estas terapias:


Sustituir genes alterados.
Se pueden corregir mutaciones mediante ciruga gnica, sustituyendo el
gen defectuoso o reparando la secuencia mutada.
Inhibir o contrarrestar efectos dainos.

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Se lleva a cabo mediante la inhibicin dirigida de la expresin gnica. Este


proceso se desarrolla bloqueando promotores, interfiriendo con los
mecanismos de expresin gnica mediante RNAs anti-sentido que son
complementarios de RNA-m y se unen a ellos bloquendolos, o, ms
recientemente, mediante siRNA ("small interferents RNA", "RNAs pequeos
interferentes"), que bloquean secuencias especficas de RNA, por lo que
pueden inhibir cualquier gen bloqueando sus RNA-m.

Insertar genes nuevos.


Se realiza por supresin dirigida de clulas especficas. Se insertan genes
suicidas que destruyen a la propia clula que los ALOJA o genes
estimuladores de la respuesta inmune. Tambin se puede introducir una
copia de un gen normal para sustituir la funcin de un gen mutante que
no fabrica una protena correcta.
Este tipo de terapia ha ayudado a muchas personas, como en el caso de
Ashanti de Silva, quien sobrevivi despus de la terapia.
Despus de las primeras pruebas en enfermos con SCID se pusieron en
marcha un gran nmero de protocolos clnicos, es decir, experimentos
mdicos controlados en hospitales o clnicas. Los protocolos clnicos se
realizan siguiendo un programa muy detallado y con reglas precisas de
admisin de los participantes.

Enfermedades ms investigadas en la terapia gnica.

Algunas de las enfermedades incluyen:

Fibrosis qustica

Sida

Hemofilia

Distrofia Muscular de Duchenne

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Terapia
GneticaIncidenci
Enfermed

ad

Gen
Implicado

Alteraci
n

Clulas a
modificar

Vector
Adenovir
us
Liposoma
s

Fibrosis
Qustica

1
2.500

CFTR

Falta de
funcin

Pulmn

Sida

Alta

VIH

Falta de
funcin

Sistema
inmune

Varones

Factor VIII
de
coagulaci
n

Falta de
funcin

Distrofina

Falta de
funcin

Msculo

Multifactor
ial

Falta de
control de
la
proliferaci
n y
muerte
celular

Mltiples
tipos
celulares

Hemofilia
A
Distrofia
Muscular
de
Duchenne

Cncer

1
10.000 v
arones

Alta

Hepatocito
s/
Fibroblast
os

Cncer

TERAPIA GNICA EN FIBROSIS QUSTICA

En la fibrosis qustica se ha observado un defecto en el gen que codifica


para el canal de cloro conocido como CFTR, que resulta en un transporte
anormal de electrlitos en las glndulas exocrinas y conduce a una
enfermedad crnica obstructora de los pulmones, insuficiencia pancretica
exocrina y aunento de la cantidad de electrlitos en el sudor. Utilizando
como transgn el gen de CFTR y las clulas del epitelio del tracto
respiratorio, se han realizado estudios utilizando liposomas y adenovirus
como vectores. Los riesgos de toxicidad parecen descartados en los
primeros intentos y basta algo tan sencillo como un inhalador para

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conseguir la expresin del gen y aliviar en un 30% los sntomas de la


enfermedad.
Se han utilizado muchos experimentos en los que se usaron cultivos
celulares para encontrar un camino eficiente para introducir genes
humanos en clulas sin que sufran reordenamientos u otras alteraciones
que puedan afectar a la expresin gnica, es decir, que el gen introducido
sea estable.
El gen para la fibrosis qustica (CF) era un objetivo importante para la
terapia gnica. In vivo se haban descrito anormalidades en la
conductancia en los canales de cloro, y una lnea celular CF- expresaba el
mismo defecto. Esta lnea celular se utiliz en ensayos que intentaban
estudiar la actividad del gen CF introducido en la clula. Uno de los
vectores que ms se han utilizado en la lucha contra la fibrosis qustica ha
sido el vector retroviral. Un ADNc para el gen regulador de la conductancia
transmembrana de la fibrosis qustica (CFTR) era construido por el
solapamiento de tres clones ADNc, y un ADNc completo era clonado en un
vector retroviral.
Las clulas CF- eran infectadas por un vector retroviral que llevaba un gen
CFTR, y la clula con el provirus integrado eran seleccionadas por su
resistencia al G418. Las clulas expresaban el gen CFTR. Los datos ms
interesantes procedan de las medidas del grado de funcionamiento de los
canales para el cloro. El flujo aninico de las clulas en respuesta a una
estimulacin por la adenilato ciclasa proporciona una conductancia para
el cloro semejante. En ausencia de un determinado estimulador de la
adenilato ciclasa, el flujo aninico de las clulas CF- y de las clulas CFque contienen el gen CFTR introducido se pierde. Si se le adiciona este
determinado activador de la adenilato ciclasa, el flujo aumenta
rpidamente en clulas CF- con CFTR, pero en las clulas CF- el flujo
permaneca bajo. Se utilizaron tcnicas electrofisiolgicas para determinar
si la conductancia para el cloro influa en ese flujo aninico. Estos
experimentos mostraron que las corrientes de cloro se detectaban
nicamente en las clulas CF- con CFTR. Significativamente, la respuesta
de las clulas CF- con CFTR es comparable con las respuestas traqueales
humanas normales y alienta la esperanzas de que la terapia gnica para la

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fibrosis qustica , usando vectores retrovirales directamente sobre el


epitelio pulmonar por medio de aerosoles, sea posible.

TERAPIA GNICA EN SIDA

Segn un estudio publicado en 'Science Translational Medicine', un grupo


de investigadores del centro Ciudad de la Esperanza, en Duarte (California,
EEUU), ha aplicado esta tcnica con xito y sin rechazo en cuatro
pacientes seropositivos. Aunque de momento es algo muy preliminar, los
resultados son esperanzadores.
David DiGiustio, del Departamento de Hematologa y Trasplante de Clulas
Hematopoyticas del citado centro, y su equipo han probado esta terapia
en cuatro pacientes con VIH que adems padecan linfoma no Hodgkin, un
cncer del sistema linftico que es relativamente frecuente en las personas
seropositivas. Uno de los tratamientos que se usan para este cncer
consiste en eliminar las clulas enfermas de la mdula mediante
quimioterapia y reemplazarlas por clulas sanas, normalmente del propio
afectado, que vayan repoblando la mdula. Aprovechando este trasplante
de mdula, los investigadores modificaron algunas de las clulas que iban
a trasplantar para que portaran tres genes anti VIH. Despus las
introdujeron en los afectados junto al resto de glbulos rojos sanos.
Una vez en el organismo de los pacientes, estas clulas modificadas
genticamente produjeron ARN capaz de evitar que el VIH se replicara y
mantenan su efecto protector dos aos despus del trasplante, que fue el
tiempo que dur el estudio. Ninguno de los participantes tuvo efectos
secundarios graves ni mostraron toxicidad, uno de los aspectos ms
delicados a la hora de utilizar terapia gnica.
A pesar de los buenos resultados obtenidos con trabajos de este tipo, la
terapia gnica sigue siendo bastante complicada de llevar a la prctica
clnica, fundamentalmente por el riesgo de infecciones y efectos
secundarios que puede conllevar. Asimismo, aunque los autores creen que
"esta tcnica podra ser capaz de retrasar o prevenir el progreso del VIH a

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sida" y de reemplazar, en un futuro, la terapia farmacolgica que deben


tomar los seropositivos durante toda su vida.

TEPRAPIA GNICA EN HEMOFILIA

La terapia gnetica est resultando eficaz en casos de hemofilia A y B


donde se encuentran alterados los factores coagulantes VIII y IX,
respectivamente. En ellas se han realizado aproximaciones utilizando el
transgn de estos factores y vectores retroviales, adenovirus, virus
adenoasociados y ADN desnudo administrados por vas comunes como la
subcutnea, intramuscular, intraheptica, intraperitoneal, o intravenosa.
Los vectores actan como un liberador de los factores a las clulas
musculares del paciente, donde producirn continuamente este factor.
Valores equilibrados de stos en el flujo sanguneo reducirn
sustancialmente los episodios de hemorragias espontneas y la necesaria
infusin de estas protenas en los pacientes de este tipo de hemofilia.

TERAPIA GNICA EN DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

En un avance significativo hacia un tratamiento para la distrofia muscular


de Duchenne (DMD), investigadores han usado TG para proteger msculos
respiratorios vitales en ratones con la enfermedad, debido a que la mayor
causa de muerte en la DMD es el deterioro del diafragma. La nueva
investigacin ha demostrado por primera vez cmo el diafragma puede ser
rescatado por medio de la inyeccin intravenosa con el gen de la distrofina,
que es defectuoso en las personas con DMD. Despus del tratamiento, el
msculo del diafragma del ratn mostr una expresin estable del gen de
la distrofina durante seis meses.

TERAPIA GNICA EN CNCER

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Terapia Gnetica

En el cncer, no se trata de corregir un defecto gentico como ocurre en las


enfermedades monognicas, sino de utilizar la manipulacin gnica para
dotar de una nueva propiedad a las clulas, que permite aprovecharlas en
algn aspecto de la patologa oncolgica con fines teraputicos.
En la actualidad, se han desarrollado distintas estrategias en terapia
gnica del cncer, y se estn realizando diversos ensayos clnicos para
tratar diferentes tipos de cncer: de mama, ovario, cabeza y cuello,
pulmn, prstata, clulas renales, tumor cerebral, leucemia mieloide
aguda, leucemia mieloide crnica, linfomas, melanoma, mieloma mltiple y
neuroblastoma.
Diferentes estrategias aplicadas en los ensayos clnicos realizados en
terapia gnetica en cncer:
Aumentar la actividad antitumoral de clulas inmunes por medio de
citoquinas (interleucinas, factores de necrosis tumoral, factores
estimulantes de colonias o interferones).
Aumentar la inmunogenicidad del tumor introduciendo antgenos
forneos (vacunas tumorales).
Introducir un gen suicida o de sensibilidad aumentada a determinados
frmacos. Se transduce el gen de una enzima (timidina cinasa) que activa
selectivamente un pro frmaco (aciclovir).
Bloquear la expresin de oncogenes mediante terapia antisentido.
Introducir genes supresores de tumores (p53).
Eliminacin de las clulas tumorales mediante adenovirus oncolticos.
Transferencia de genes con efecto antiangiognico, para inhibir la
formacin de vasos sanguneos inducidos por el propio tumor.
Introducir genes de resistencia a frmacos para reducir la toxicidad de la
quimioterapia, particularmente sobre la mdula sea.
Hasta ahora, en todos los protocolos clnicos se ha hecho la adicin de un
gen, en lugar del reemplazo (borrado y reescritura) de genes
defectuosos; en los protocolos clnicos aprobados hasta la fecha slo se

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transfieren genes a clulas somticas (terapia gnica somtica), es decir,


todas las clulas del cuerpo excepto las reproductivas o germinales.

La terapia gnetica en Mxico

En Mxico, se aplica la medicina genmica a travs de la terapia gnica, y


no slo tericamente desde hace 30 aos. Ricardo Rosales, investigador del
Departamento de Biologa Molecular de Biomdicas de la UNAM, y el
doctor Mario Lpez, del Hospital Jurez de Mxico, la aplicaron en 1997 en
pacientes con cncer cervicouterino. Este tratamiento se aplica en mujeres
con lesiones tempranas, y el objetivo es detener la proliferacin de las
clulas cancergenas y generar una respuesta inmune contra las clulas
que se les han transferido.
En nuestro pas existen no ms de 20 investigadores que se dedican a
realizar terapias gnicas. Entre las ms importantes estn el tratamiento
contra los virus de papiloma humanos, los cuales producen lesiones y
cncer. Adems se desarrollan distintos tipos de vectores para la
fabricacin de vacunas contra los rotavirus, el dengue hemorrgico y la
cisticercosis, empleando genes que codifican para protenas de estos
agentes infecciosos o genes que estimulan la respuesta inmune para
combatir la infeccin. Otros investigadores analizan las protenas y
enzimas de algunas rutas metablicas que puedan estar involucradas
directamente en la patologa de algn padecimiento como la DIABETES o
el cncer de mama. En estos ltimos casos la investigacin est en la fase
de caracterizar las protenas que hay que atacar o modificar, para poder
corregir el mal funcionamiento en dichos padecimientos.
En la actualidad, el trabajo de los investigadores se centra en perfeccionar
los mecanismos para producir vectores de terapia gnica con un
rendimiento y pureza compatibles con su utilizacin clnica, mientras se
proponen validar estos resultados en otros modelos experimentales para
predecir en lo posible el efecto que tendra en humanos.

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Terapia Gnetica

La terapia gnica se encuentra en fase de desarrollo, por lo que en el


mbito del derecho pblico estn sometidas a la normatividad de la Ley
General de Salud y su reglamento en materia de investigacin para la
salud y de prestacin de servicios de atencin mdica.

Aun con los avances que la terapia gnetica ha hecho los riesgos
continan siendo difciles de cuantificar. Por ello cada ensayo debe
comenzar lentamente, con un control muy cuidadoso de la dosis de
vectores que contengan los genes que se pretende insertar.
Son numerosas las voces que se alzan a favor y en contra de que se
contine la investigacin en este campo.
Dr. French Andersen, considerado el padre de la terapia gnica: El campo
de la terapia gnica ha sido criticado por prometer mucho y dar poco en
sus primeros 10 aos de existencia. Pero la terapia gnica, como toda
nueva tecnologa, tarda en desarrollarse y madurar. Y cada nueva
tecnologa, en distintos campos del conocimiento, tiene sus fallas y
decepciones. Las esperanzas iniciales se ven frustradas por todos los
ajustes y cambios necesarios que se requieren para alcanzar el xito. La
terapia gnica alcanzar el xito con el tiempo. Y es importante que lo
haga, ya que ninguna otra rea de la medicina promete tanto como
alternativa para el tratamiento de muchas de las devastadoras
enfermedades que aquejan actualmente a la humanidad [Science, 2000,
288:669-672].
En la actualidad, tras ms de 30 aos de trabajo, la terapia gnica est
comenzando a demostrar su utilidad clnica en humanos. De todas formas,
an ser necesario esperar a los resultados de los ensayos clnicos que
estn en marcha en todo el mundo. En 2011 haba 1714 ensayos clnicos
activos, el 79% de ellos en fase I (estudio de toxicidad) o fase I/II. El resto
son ensayos en fase II (estudio de eficacia teraputica) o en fase III, y dos
estn ya en fase IV.

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Terapia Gnetica

La terapia gnica humana es factible y puede ser til, pero las


herramientas necesitan ser perfeccionadas para que pueda llegar a formar
parte del arsenal teraputico habitual.

Conclusin

2 http://www.wiley.com/legacy/wileychi/genmed/clinical/

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Terapia Gnetica

La terapia gnetica ha ayudado mucho desde que inicio, claro no en todos


los casos pudo ayudar al paciente sin embargo incluso esos pacientes que
no pudieron ser salvados ayudaron a entender un poco ms sobre esta
nueva herramienta.
Existe mucha polmica sobre este tema, yo pienso que si puede ayudar al
paciente y si este paciente est bien informado y de acuerdo con los
procesos que se le harn, no pienso que debera de haber tanta disputa.
Aunque todava no conozcamos esta herramienta al 100% siento que
vamos en buen camino.

15 de Febrero del 2015


Terapia Gnetica

Bibliografa

Alfonso de Mier del Saz, M Rosa Leva Lpez, C. Garca-Moreno, A. Romero Abell, Juan
Aznar Acosta, A. Senderos Domnguez, A. Tovar Lpez, Juan Muoz Lpez, I. Ali
Gago, Luis Vicente Hernndez, N. Caldern Rodrguez De Guzmn, R. Marn
Serrano, R. Lopez. (2001). Proyecto Biosfera. Obtenido de
http://recursos.cnice.mec.es/biosfera/alumno/2bachillerato/genetica/contenido1
4.htm
Parada, L. V. (Marzo de 2003). Cmo ves? :Revista de divulgacin de la ciencia de la
UNAM. Obtenido de Cmo ves? :Revista de divulgacin de la ciencia de la
UNAM: http://www.comoves.unam.mx/numeros/articulo/52/terapia-genica

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