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Las plaquetas en la interfaz de la trombosis, la inflamacin y el cncer

Aime T. Franco, Adam Corken, y Jerry Ware
Departamento de Fisiologa y Biofsica de la Universidad de Arkansas para las Ciencias Mdicas, Little
Rock, AR
Aunque una vez reconocido principalmente por su papeles en la hemostasis y la trombosis, la plaquetaria
se ha reconocido cada vez ms como una clula de usos mltiples. De hecho, circulando plaquetas tienen
la capacidad de influir en una amplia gama de fisiopatolgico aparentemente no relacionada
eventos. A continuacin, destacamos algunos de las observaciones notables que enlazan las plaquetas a la
inflamacin, lo que refuerza la dcada de plaquetas origen a partir de un tipo de clulas de vertebrados
ms bajo con tanto hemosttico y las funciones inmunolgicas. Adems, tenemos en cuenta la relevancia
de plaquetas en la biologa del cncer, centrndose en las caractersticas del cncer y las plaquetas
formas puede influir en el desarrollo de varios pasos de los tumores. Ms all de su papel tradicional en
hemostasia y la trombosis, de las plaquetas participacin en la interaccin entre la hemostasia, trombosis,
la inflamacin, y el cncer es probable compleja, pero muy importante en cada proceso de la enfermedad.
Los existencia de modelos animales de plaquetas disfuncin y antiplaquetario utilizado actualmente
terapias proporcionan un marco para la comprensin conocimientos mecnicos en una amplia gama de
eventos fisiopatolgicos. As, el cientfico bsico el estudio de la funcin plaquetaria puede pensar ms all
de la hemostasia tradicional y paradigmas de la trombosis, mientras que el practicar hematlogo debe
apreciar relevancia de plaquetas en una amplia gama de enfermedades procesos. (Blood 2015; 126 (5):.
582-588)
La trombosis, la inflamacin y el cncer estn relacionados entre s, y que circula
plaquetas de la sangre son un elemento celular comn a cada proceso.
Aunque la relevancia de las plaquetas en la fisiopatologa de la
La trombosis est bien establecida, sus contribuciones a inflamatoria
vas y el cncer son menos definidos y parecen ser complejas y
multifactico. De hecho, los paradigmas de la hemostasia y la trombosis,
donde una secuencia temporal de eventos comienza con una de plaquetas no activado
el reconocimiento de una superficie o ser estimulado por un agonista y clientes potenciales
a una plaqueta activada, tener implicaciones dinmicas para fenotipo de plaquetas
y la funcin. Cambios similares pueden tener consecuencias dramticas
para la influencia de la plaqueta en la inflamacin y
cncer, y esto pone de manifiesto la posible complejidad de la participacin de plaquetas
en cada proceso de la enfermedad.
En 1863, Rudolf Virchow la hiptesis de que podra surgir el cncer
de los sitios de inflamacin crnica, la formulacin de hiptesis, estos sitios podran
sostener proliferation.1 De hecho, el cncer ha sido a menudo se refiere como un
herida que nunca cicatriza, el secuestro de la capacidad natural del cuerpo para combatir
infeccin y producir un ambiente proproliferative para sostener la curacin
y remodelacin de tejidos. Ahora sabemos que la proliferacin celular por s solo
no es suficiente para dar lugar a la transformacin o de apoyo, pero el riesgo de
la transformacin celular puede ser mejorada por la proliferacin celular en una
ambiente rico en clulas inflamatorias, factores de crecimiento, activan
estroma, y factores que promueven el dao del ADN. De hecho, hoy en da es
ampliamente aceptado que existe una relacin causal entre la inflamacin,
la inmunidad innata, y el desarrollo del cncer. Para este fin, el
papel natural de las plaquetas en la cicatrizacin de heridas est a punto de ser secuestrado por
estos eventos fisiopatolgicos.
En esta revisin, se destacan ejemplos en los que las interfaces de plaquetas
con el proceso inflamatorio. Luego, en la consideracin de Virchow de
hiptesis, vamos a examinar las caractersticas del cncer desde la perspectiva
de las plaquetas sanguneas. De hecho, ha sido notable
conocimientos moleculares en la relevancia de las plaquetas en la trombosis, ininflamacin y cncer. Sin embargo, en el futuro, estos patolgica
eventos ya no pueden ser considerados los silos funcionales debido a que el ms amplio
la consideracin de los acontecimientos multifactoriales YSUS consecuencias probablemente se dar forma a las futuras
innovaciones
Las plaquetas y el sistema inmunolgico

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Se presume que las plaquetas y los leucocitos comparten un ancestral comn
clula, el trombocitos, facilitando tanto hemosttico y las funciones inmunes
en los vertebrados inferiores, como el pescado y birds.2Therefore, que no es ninguna
sorpresa que las plaquetas con tanta frecuencia impregnan functions.3 inmunolgica
A pesar de que no se hayan designado estrictamente dentro de la va inflamatoria,
la plaqueta puede ser visto como una extensin de la inmune celular
evidencia system.4-8Recent coloca el de plaquetas enel medio de diversa
procesos inflamatorios que influyen en la biologa de leucocitos normal y
seales inflamatorias (Figura 1).
Una serie de observaciones apoyan la idea clave de la plaqueta
como una clula inmune. La expresin de la plaqueta de los receptores Toll-like
(TLR) indica una capacidad para tratar directamente los patgenos microbianos
similar a los leucocitos. Slo una fraccin de la poblacin de plaquetas es
sea necesario para mantener la hemostasia adecuada, lo que sugiere que la excesiva
nmeros permiten a las plaquetas para actuar como principales topgrafos vasculares de
sangre para el reconocimiento de particles.9 extranjera
Nuevas pruebas indican la relevancia de las plaquetas en el desarrollo
de la enfermedad cardiovascular. La inflamacin crnica es una primaria
factor de acontecimientos que conducen a la aterosclerosis. Se ha documentado
que las plaquetas se adhieren al factor de von Willebrand (VWF) unido a
clulas endoteliales, y esta interaccin provoca la inmovilizacin y el balanceo de
leucocitos en la surface.10 endotelial Por lo tanto, las plaquetas no slo
llevar los leucocitos a un sitio donde la inflamacin potencialmente conduce a
aterosclerosis pero tambin contienen tiendas de mediadores proinflamatorios,
tales como tromboxanos y CD40 ligand.11,12 Las protenas de la
sistema del complemento tiene una relacin recproca con plaquetas:
plaquetas activatethe sistema del complemento y protenas del complemento Ofthe
activar el sistema platelets.13 en modelos experimentales, la hiperlipidemia
induce el reclutamiento de plaquetas a la capa endotelial, y crucial
jugadores moleculares son FVW, la glicoprotena Ib-IX, y P-selectina, 14,15
Aunque el papel de la glicoprotena Ib-IX no es sin algn controversy.16
Aqu, volvemos a encontrar un nuevo papel para los jugadores familiarizados
desde el paradigma de plaquetas de la hemostasia y trombosis.
Cuando TLRs plaquetas detectan especies microbianas, la activacin de plaquetas
se instigado, en el que los degranulates celulares y libera una gran cantidad de
proinflamatoria mediators.17,18 La liberacin de grnulos y contenido
superficie de desprendimiento resultado en un estimado de 300 protenas y biomolculas
que se liberan en el vasculature.19 proximal CD154, tambin
conocido como ligando de CD40, es una molcula secretora potente que provoca
la activacin de linfocitos, y ha sido la funcin de numerosos estudios
que implican a su relevancia para potenciar la response.20 inmune adaptativo
Las plaquetas son la principal fuente de CD154 solubles liberados
despus de plaquetas agonista impulsada activation.21,22 Adems, las plaquetas
secretar protenas antimicrobianas (thrombocidins), especies reactivas de oxgeno,
y enzimas lticas en combinacin con otro tipo de carga de grnulos a una mayor
aumentar el aclaramiento de la insult.6 inmunolgico
La capacidad de las plaquetas para reconocer y liberar una gran cantidad de citoquinas
y quimiocinas en respuesta a la invasin microbiana es meramente
una de las muchas facetas de su arsenal para aumentar la inmunidad. Las plaquetas tienen
exhibi una capacidad innata para fagocitar partculas extraas tales como seres humanos
cuerpos de virus de la inmunodeficiencia y clulas de Staphylococcus aureus
en compartments.23,24 subcelular Esta internalizacin en la activacin
localiza los microbios dentro del sistema canalicular abierto; a pesar de que
no se entiende por completo, esta capacidad rudimentaria no lo hace
parecen dar lugar a la degradacin microbiana o cualquier forma de la fagocitosis.
Por lo tanto, la plaqueta acta como una clula de almacenamiento para un gran nmero de
molculas bioactivas y enzimas lticas manteniendo al mismo tiempo una capacidad
consumir invasores, lo que indica que la plaqueta puede de hecho descender

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de una antigua granulocyte.25
Alhough la plaqueta es capaz de atacar directamente microbiana
insultos, sino que tambin ayuda a las clulas inmunes primarias en el aclaramiento de los patgenos.
Como se describe en el contexto de la aterognesis, las plaquetas pueden
se adhieren a un endotelio activado / inflamada debido a la regulacin al alza
de molculas de adhesin endoteliales. Del mismo modo, las plaquetas tambin asocian
con leucocitos en la circulacin y, al adherirse al endotelio,
tener xito en la inmovilizacin de las clulas blancas de la vascular wall.26 Este
funcin fisiolgica tiene una contrapartida a la aterosclerosis ya que el incremento
la capacidad de los leucocitos para formar una interfaz con la vasculatura
refuerza la capacidad de estas clulas a migrar dentro infectada
tissues.27 Mediante la mejora de la capacidad de migracin de los leucocitos, plaquetas

ayudar en la eliminacin de una infeccin al aumentar el nmero de blanco

clulas reclutadas en el sitio diana.
La interaccin entre las plaquetas y las clulas de Kupffer en el hgado

parece contribuir a la eliminacin de tanto las clulas bacterianas y las plaquetas

durante infection.24,28,29 Curiosamente, los TLR no son la nica plaquetas
receptores capaces de interactuar con los microbios; glicoprotenas de membrana de superficie,
tales como la integrina aIIbb3, glicoprotena Ib-IX, y FcgRIIa,
todos han sido implicados en la formacin de una interfaz con bacteriana
La adhesin bacteriana cells.18,30-32 a travs de estos receptores de plaquetas conduce a
la activacin de plaquetas y la liberacin de mediadores secundarios, incluyendo plaquetas
factor de 4, para crear una retroalimentacin positiva mechanism.33 activacin Estudios
el uso de las plaquetas de ratn glicoprotena Ib-IX-deficientes han sugerido que
la glicoprotena plaquetaria Ib-IX / eje FVW es compatible con el de plaquetas
interaction.24 clulas de Kupffer
El papel de los neutrfilos en la eliminacin de bacterias se ha demostrado
estas clulas son capaces ofjettisoning vasculatura contentintothe nuclear
para atrapar a pathogens.34 migratoria Las redes resultantes en forma de banda de
cromatina, histonas, y enzimas de degradacin conocidos como neutrfilos
trampas extracelulares (TNE) microbios circulantes de captura y por lo tanto
limitar su capacidad de colonizar sites.35,36 alternativo Tanto in vitro como in
Estudios in vivo han puesto de manifiesto que activa las plaquetas se adhieren a
neutrfilos pueden iniciar la formacin de NET, o NETosis.37,38 Curiosamente,
experimentos realizados con los lipopolisacridos agonistas de TLR4
(LPS), mostr que, aunque capaz de activar
neutrfilos, LPS solo no es lo suficientemente potente para inducir la formacin de NET.
Sin embargo, cuando se incluyen plaquetas, la administracin de LPS es capaz de
provocar NETosis, aunque esto requiere concentraciones ms altas que las

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normalmente requerida para inducir la activacin de neutrfilos.
Tpicamente, la formacin de trombos intravasculares se considera como una
caracterstica negativa de la funcin plaquetaria; Sin embargo, informes ms recientes conectan
esta caracterstica a una respuesta inmune fisiolgicamente relevante. Microbiano
difusin a travs de la circulacin aumenta la gravedad de la infeccin.
A raz de la penetracin microbiana, una serie de vas
iniciar la trombognesis en tndem con el response.39 inflamatoria
la induccin controlada de la formacin de trombos dentro de seleccin vascular
sitios permite la construccin de una red para atrapar a los andamios microbiana
partculas de una manera que es paralela a redes. Aunque un trombo
no es tradicionalmente considerado como un componente de la respuesta inmune,
la evidencia sugiere que la va de coagulacin activado en colaboracin
con la inflamacin est destinado a servir a un propsito fisiolgico.
Estos "immunothrombi" son el resultado de varios eventos que activan
convergiendo en los jugadores de la hemostasia.
Las mismas redes que ayudan a producir plaquetas tambin tiene un recproco
funcin. Las bases nitrogenadas con carga negativa de las redes son capaces
de iniciar la va de contactos de coagulation.40,41 El contactdependent
va eleva las concentraciones circulantes de la trombina, que,
a su vez, aumentar la activacin de las plaquetas. Por otra parte, las redes sirven como
plataforma para el acoplamiento y la activacin de la participacin directa platelets.42
de microbios por las plaquetas que tambin contribuye a la estimulacin de plaquetas
y la trombosis. Un trombo inmunidad iniciada no slo sirve como
una densa red a los microbios que migran trampa pero tambin acta como una fundacin
para atar a los leucocitos, protenas antimicrobianas, y ltico
enzimas. Al localizar el microbio con proponentes antimicrobianos,
la immunothrombus sirve como un punto focal para el despacho microbiana.
Formacin de interfaces de permisos adicionales de plaquetas-leucocitos
plaquetas para modular la respuesta inmune. Como se menciono antes,
plaquetas pueden reforzar la respuesta inmune adaptativa mediante la liberacin
CD154; por otra parte, son capaces de elevar especfica de clulas T CD81
clones expresando el antgeno en el contexto del complejo principal de histocompatibilidad
I.43 compleja Aunque ms esfuerzos de plaquetas dentro de la

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cascada inmune an no se han descubierto, el cuerpo actual
del conocimiento en gran medida est de acuerdo con la nocin de plaquetas como una
extensin del sistema inmune.
micropartculas de plaquetas y la inflamacin
micropartculas de plaquetas (fragmentos unidos a la membrana de las plaquetas liberadas
en la estimulacin) se han relacionado con la inflamacin crnica que
produce arthritis.4,44 reumatoide En concreto, en modelos de ratn de
la artritis reumatoide, la liberacin de micropartculas de plaquetas provoca ms
funciones efectoras inflamatorias de sinoviocitos para amplificar
sinovitis en la enfermedad. La liberacin de micropartculas est mediada por
glicoprotena receptor de la superficie de las plaquetas VI, que forma complejos con el
cadena FcR-g en la superficie de las plaquetas. El ligando mejor caracterizado de
glicoprotena VI es el colgeno, y esta unin, presumiblemente a travs de seales
motivos de activacin basado en tirosina inmunoreceptor dentro del citoplasmtica
la cola de FcR-g.
45 La relevancia de micropartculas de plaquetas en
otros estados inflamatorios an no se ha caracterizado.
Las plaquetas y el cncer
El cncer es una enfermedad por la que varios cambios complejos dentro de la
clulas tumorales de origen y en el microambiente alimentan un "perfecto
tormenta "para la progresin y diseminacin de la enfermedad. En 2000, Hanahan
y Weinberg define 6 caractersticas del cncer: (1) la autosuficiencia en
las seales de crecimiento, (2) la insensibilidad a las seales inhibidoras del crecimiento, (3)
resistencia a la muerte celular, (4) ilimitado potencial replicativo, (5) la angiognesis sostenida,
y (6) metastasis.46 En 2011, lalista fue actualizado con la adicin de
otras caractersticas esenciales, tales como microambiente celular y
las modificaciones necesarias para la transformacin maligna, la desregulacin de
energtica de clulas, la evitacin de la destruccin inmune, la inestabilidad genmica,
y tumor de promocin de inflammation.47 De hecho, muchas de estas caractersticas
parecerse al estado inflamado, la colocacin de la plaqueta dentro de una interfaz que
vincula la trombosis, la inflamacin y el cncer (Figura 2) 0,48
Hace ms de 45 aos, se estableci que trombocitopnica
los ratones estn protegidos contra metastasis.49 Desde entonces, numerosos datos tienen

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apoyado la relevancia de las plaquetas en la progresin de cancer.48 Un
reconocimiento por la relacin entre la coagulacin de la sangre y el cncer
se inici en la dcada de 1860, cuando el mdico francs Armand Trousseau observ
que el aumento de la incidencia de la trombosis y / o sangre venosa
hipercoagulabilidad se asoci con ciertos tipos de cncer (de Trousseau
El sndrome) .50 Ms tarde, el doctor Trousseau observ un estado procoagulante dentro
su propia sangre que precedi a su muerte por cncer de pncreas. En el
siglo 20, se estableci la base molecular del sndrome de Trousseau
con una demostracin directa de aggregation.51,52 plaquetaria inducida por clulas tumorales
Los trabajos posteriores corroborado estos hallazgos en seminales
un nmero de modelos experimentales, cada uno que implican a una amplia gama de
La influencia de plaquetas receptors.53-57 fisiopatolgico de circulante
plaquetas en los aspectos de la tumorignesis es variado y sustancial, lo que sugiere
terapias de plaquetas normalmente reservados para las enfermedades cardiovasculares
puede tener profundas implicaciones en el cncer.
El mantenimiento de seales proliferativas
Tumorignesis es un proceso de mltiples pasos que requiere cambios concertadas en
tanto las clulas tumorales y el microentorno del tumor (TME). A menudo tiene
ha equiparado a una herida que no se cura, con la proliferacin de tejido sostenido
y la remodelacin y no en equilibrio con la apoptosis recproco.
Para la iniciacin y progresin de la enfermedad, las clulas tumorales requieren constante
las seales de crecimiento ORTHE abilityto signalsthemselves crecimiento producethese.
Muchas clulas tumorales adquieren mutaciones activadoras en el crecimiento-sostenible
cascadas de sealizacin, pero estas seales tambin pueden ser recibidos de laTME. JanowskaWieczorek et al58 mostraron que el derivado de plaquetas
micropartculas estimulan las protenas quinasas activadas por mitgenos en el pulmn
lneas celulares de carcinoma y la proliferacin de clulas aumento. Adems, la incubacin de
clulas de carcinoma de pulmn A549 con las micropartculas llevaron a una mayor
expresin de metaloproteinasas de la matriz (MMPs) y el aumento
invasin a travs de Matrigel. Las plaquetas y sus productos de la liberacin pueden activar
las mismas vas que se activan a travs de mutaciones oncognicas.
Resistir a la muerte celular
La proliferacin y la apoptosis son cuidadosamente orquestados durante tejido
la remodelacin y la inflamacin. Tejidos y clulas estn dotados intrnseca

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programas de regulacin para controlar la proliferacin aberrante, induciendo
programas de muerte celular. Estos programas intrnsecos impiden no regulada
el crecimiento celular y permitir la cicatrizacin adecuada. Las clulas tumorales tienen que
desarrollar o encontrar
mecanismos para eludir estos programas intrnsecos para sostener su
capacidad proliferativa, y deben coordinar programas extrnsecos
salvaguardar su supervivencia. Estudios recientes demostraron que las clulas del estroma
extrnsecamente puede ayudar a las clulas neoplsicas para evadir Las plaquetas apoptosis.59
induceMMP-9 expresin y la activacin en clulas de cncer de mama y de colon
lneas, lo que lleva a un aumento de la remodelacin de la matriz extracelular, la liberacin de
factores de crecimiento a partir de la matriz extracelular, y el alivio de la clula-clula
contactos, todos los cuales disminuyen plaquetas signals.59 apoptticas y de plaquetas
lisados reducen la apoptosis de las lneas celulares de leucemia y leucmica primaria
explosiones inducidas por agents.60Contents mitocondrias que daan de plaquetas
micropartculas inhiben la apoptosis a travs intrnseca mitocondrial
desacoplamiento, independiente de autophagy.60 Estos son algunos de los primeros
estudios para ampliar el papel antiapopttico de plaquetas ms all de los tumores slidos.
Los resultados ponen de manifiesto la necesidad de futuros estudios para investigar la
funciones de plaquetas en tanto hematopoyticas y tumores slidos y neoplasias malignas
en la interrupcin de la energtica celular y el metabolismo relacionados con la apoptosis.
La resistencia a la quimioterapia y terapias dirigidas molecularmente es
un obstculo importante para el xito del tratamiento y control del cncer.
Las clulas tumorales desarrollan respuestas de resistencia de promocin, incluyendo alterado
la expresin de las integrinas, la activacin de la sealizacin oncognica por soluble
factores tales como citocinas y factores de crecimiento, y la resistencia a apoptticos
seales. El microambiente del factor de crecimiento rico creado por plaquetas
desgranulacin y activacin apoya la proliferacin y es antiapopttico,
con el aumento de la quimio-resistencia trombocitosis y trombocitopenia
mejorar la eficacia de la quimioterapia en modelos murinos. En un modelo murino
de cncer de mama, la induccin de la trombocitopenia por plaquetas de agotamiento
anticuerpos aumentaron la eficacia de paclitaxel era therapy.61 Este efectobyincreased entrega
mediada Ofthe drugtothetumor quimioteraputico
sitio, probablemente a travs de aumento de la permeabilidad vascular y el aumento de tumor
hemorragia especfico de tumor, que no se observ en otros rganos.

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En una cohorte de pacientes con cncer de ovario que fue enriquecida por
aquellos con enfermedad recurrente, el recuento elevado de plaquetas correlacionados con
disminucin de la supervivencia y la resistencia general a chemotherapy.62,63 El
estudio demostr adems que la transfusin de plaquetas como resultado significativamente
greatertumor ratones desnudos weightin albergar A2780tumors que
en los ratones no tratados; este efecto fue completamente revertido por el tratamiento previo de
la
plaquetas con aspirina antes transfusion.63 Adems, el tratamiento de tumorbearing
ratones con anticuerpos de plaquetas de ozono solo disminuy tumor
peso, similar a los efectos del tratamiento con docetaxel solo.
El tratamiento con ambos anticuerpos plaquetarios de ozono y docetaxel ms
reducido Infusion weight.63 tumor con plaquetas durante docetaxel
terapia suprimi la eficacia de la quimioterapia sin reduccin de
el peso del tumor. Reduccin in vivo de los recuentos de plaquetas tumoral reducida
crecimiento en un grado similar como la quimioterapia, y de plaquetas reinfusin
redujo significativamente la eficacia de la quimioterapia. Estos estudios plantean
importantes cuestiones clnicas acerca de la necesidad de la sustitucin de plaquetas
en pacientes con cncer trombocitopnicos, lo que indica la posibilidad de que
la infusin de plaquetas puede "alimentar" el tumor y disminuir quimioteraputico
eficacia. Se necesitan ms estudios para definir las funciones de las plaquetas en
el crecimiento del tumor y para evaluar las posibles funciones adyuvantes de plaquetas
durante la intervencin teraputica.
La induccin de la angiognesis
Las clulas tumorales proliferan a un ritmo alarmante, lo que exige neovascularizationto
apoyar el suministro de sangre adecuado para el suministro de nutrientes necesarios,
la eliminacin de residuos, y la oxigenacin del tumor. Histricamente, la vascularizacin del
tumor
fue pensado para ser regulada principalmente por derivado del tumor
factores proangiognicos; Sin embargo, ahora est claro que la TME y
clulas estromales contribuyen significativamente a la neovascularizacin que
se produce durante la progresin del tumor y que esta red vascular ofrece
una autopista para la difusin de los tumores a sitios distantes. Las plaquetas tienen
La capacidad de entregar mltiples factores proangiognicos al tumor, as
como la capacidad para estimular la expresin de factores proangiognicos por el

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Las plaquetas cell.58 tumor durante mucho tiempo han sido identificados como una fuente
importante
del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), derivado de plaquetas 64,65
factor de crecimiento (PDGF) y factor de crecimiento de fibroblastos bsico (bFGF), cada
promotor de tumores growth.66,67 La activacin de las plaquetas y la liberacin de
micropartculas de plaquetas conduce a la liberacin de una variedad de proangiognico
factores, incluyendo VEGF, PDGF, FGF, y MMPs. Correspondiente a este
liberacin es el incremento reportado en el contenido almacenado en plaquetas de VEGF,
el factor plaquetario 4, y PDGF de los pacientes con cancer.68 colorrectal Aumento
niveles de micropartculas de plaquetas se encuentran en el plasma de
Los pacientes con ambos tumores slidos y hematolgicos En malignancies.69
aquellos con cncer gstrico, los niveles ms altos de plaquetas circulantes de
micropartculas se encuentran en las personas con enfermedad en estadio IV y eran
correlacion significativamente con disease.70 metastsico in vitro e in vivo
estudios demostraron que las micropartculas de plaquetas pueden promover la proliferacin
y la supervivencia de las clulas endoteliales, as como la vascularizacin en
tanto states.71,72 sanos y enfermos
La activacin de la invasin y metstasis y evadiendo
la deteccin inmunolgica
La metstasis sigue siendo el mayor reto para mejorar el pronstico de cncer
y es la causa principal de mortalidad asociada a cncer. Clulas estromales
proporcionar a la clula tumoral con una capacidad para evadir el sistema inmune,
reconocer un nicho premetastatic, y crecer en un sitio distante; cada destacados
potencial interaccin entre las clulas tumorales circulantes y todas las clulas
de la vasculatura, incluyendo las plaquetas. Los datos han sugerido que unamecanismo que
relaciona la plaqueta a la metstasis es una plaqueta "manto" que
rodea la clula tumoral y lo protege de surveillance.73 inmune
La capacidad de las plaquetas para proteger las clulas tumorales en la circulacin de la
normal de la respuesta inmune, o clulas asesinas naturales, es probable que significativamente
contribuir a la process.73,74 metastsico Adems, esta capa de plaquetas
protege a las clulas tumorales en la circulacin de las fuerzas de corte extremas encontradas
en el vascular, la prevencin de dao mecnico a las clulas. los
numerosos receptores en las superficies de las plaquetas pueden ayudar a "DOCK" la
envuelta clulas tumorales al endotelio vascular y facilitar la extravasacin

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en un sitio distante. Productos de la liberacin y la interaccin directa entre
plaquetas y clulas tumorales pueden contribuir a sostener el crecimiento y la mejora de
la capacidad de las clulas tumorales para migrar y colonizar distante
sitios. Las clulas tumorales pueden ser preparados por las plaquetas, mientras que en la
circulacin,
o incluso in vitro, para inducir un fenotipo invasivo mesenquimales y promover
siembra metastsica enel pulmones, mediada por crecimiento transformante
factor B signaling.59
Las plaquetas tambin juegan un papel en la metstasis sea osteoltica en el pecho
cncer. Boucharaba et al75 inform que lisofosfatdico derivado de las plaquetas
cido (LPA) puede apoyar y estimular el cncer de mama metastsico
Clulas. las clulas de cncer de mama MDA-BO2 facilitan la agregacin plaquetaria
y la liberacin de LPA, que tiene un efecto mitgeno potente sobre MDABO2
Clulas. Adems, LPA estimula la liberacin de interleuquina-6 y
interleucina-8 a partir de clulas MDA-BO2, que es la hiptesis de estimular
los osteoclastos de la mdula sea, lo que lleva a la destruccin de hueso y
porque fomentan el crecimiento metastsico. El trabajo adicional es necesario para
determinar si la liberacin de plaquetas de LPA estimula la metstasis en
otros modelos de cncer e identificar el papel de LPA en la estimulacin
la liberacin de citoquinas de las clulas tumorales para aumentar el potencial metastsico a
distancia
sitios de metstasis. Estos resultados destacan la sealizacin multifactorial
redes que las plaquetas son capaces de estimular en el TME primaria y
en sitios distantes.
Apoyando a las clulas madre del cncer
Aunque no es una caracterstica del cncer, apoyo de clulas accesorias, en particular
cncer de las clulas madre, es crucial para el apoyo de la tumorignesis y
la colonizacin en sitios distantes. Se ha convertido en bien establecido que los tumores
se componen de una mezcla heterognea de clulas, incluyendo una subpoblacin
de clulas con capacidad de auto-renovacin. Las clulas estromales, incluyendo
plaquetas, son importantes en el apoyo a esta subpoblacin dentro del
tumor. Labelle et al59 encontraron que las plaquetas cocultured con Ep5 de mama
carcinoma de clulas durante 24 horas indujo una firma gentica de clulas madre del cncer
en las clulas Ep5. Ellos demostraron adems que las plaquetas promovidos tanto

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el factor nuclear kB vas del factor de crecimiento transformador beta y,
la induccin de una transicin epitelial a mesenquimal en mama y colon
lneas celulares de carcinoma, la promocin de un fenotipo metastsico. alta de plaquetas
recuento se asocia con aumento de la mortalidad en una variedad de tipos de cncer,
incluyendo el mesotelioma maligno; neoplasias ginecolgicas; y
pulmn, renal, gstrico, colorrectal, de mama y cancers.62,76-83 Debemos
tratar de discernir las funciones desempeadas por las plaquetas en la estimulacin de
diferentes
compartimentos celulares dentro del tumor, que tiene el potencial de
ampliar el uso teraputico de los inhibidores cardiovasculares en oncologa.
La prevencin del cncer y la aspirina
En los ltimos 2 aos, el inters se ha renovado en la prevencin del cncer
mediada por el uso diario de aspirina, un tema controvertido que abarca varios
decades.84 El uso extensivo de la aspirina por sus beneficios cardiovasculares y
la inhibicin de la funcin plaquetaria ha resultado en conjuntos de datos significativos que
Ahora se puede utilizar para examinar los beneficios de la aspirina. Aunque el
antimetastsicas propiedades de la aspirina fueron descritos por primera vez en la dcada de
1970
basado en modelos animales de metstasis experimental, otros 85 estudios
reportado tal effect.86However, un reciente anlisis retrospectivo degran paciente
datasetssupports el efecto contra el cncer de aspirin.87-90Thus,
el tema ha ganado una vez ms inters, y las principales cuestiones rodear
la base molecular de la prestacin y el papel desempeado por la platelet.91
La aspirina inhibe directamente la ciclooxigenasa celular enzimas COX-1
y COX-2 y la produccin de prostaglandinas. Sin embargo, la expresin
de COX-1 y / o COX-2 vara ampliamente entre las clulas. Por ejemplo,
clulas endoteliales y clulas tumorales expresan COX-2, pero las plaquetas expresan
COX-1,92, que es el principal contribuyente al efecto secundario de la aspirina de
sangra. Una brecha importante en nuestra comprensin de la aspirina contra el cncer de
efecto se encuentra en la definicin de la cantidad del efecto es dependiente de las plaquetas
y cunto se debe a la inhibicin de la ciclooxigenasa en otra celda
tipos. Prcticamente cada paso en el proceso de metstasis del cncer de mama puede
vincularse a plaquetaria normal function.48 Determinacin del mecanismo
de accin de la aspirina en el cncer de mama y la identificacin de las clulas especficas

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dirigido por la aspirina permitir el desarrollo de protocolos teraputicos
que podran mitigar los riesgos asociados con la terapia con aspirina prolongado.
El grado de accin de proteccin de la aspirina que depende de la COX-1 vs
COX-2 es desconocida y se presenta como una de la Nacional del Cncer
Preguntas provocadoras del Instituto para 2013.
A pesar de los datos preclnicos y algunos ensayos clnicos positivos, la
estrategia teraputica de los frmacos antiplaquetarios no ha recibido significativa
la atencin de la comunidad de la biologa del cncer. Esto puede ser debido a la
hecho de que los frmacos antiplaquetarios no son citotxicos y por lo tanto son ignorados por
la comunidad oncolgica ni a los resultados mixtos de los ensayos clnicos que se
conducir al abandono de estas estrategias teraputicas. Sin embargo, este
Tambin podra reflejar una falta de comunicacin y la colaboracin entre
las plaquetas y la biologa del cncer campos. Durante demasiado tiempo, la biologa del cncer
tiene
sido centrada tumor; Sin embargo, con un mayor nfasis en la TME y
el papel de las clulas estromales en la iniciacin del tumor, progresin y metstasis,
bilogos del cncer estn reevaluando las funciones de las clulas no tumorales en
carcinognesis, incluyendo las funciones de las plaquetas. El uso generalizado de
tratamientos antiplaquetarios hace hincapi en la importancia de la comprensin
conocimientos mecnicos en la progresin del cncerAunque la plaqueta sigue siendo un
objetivo teraputico a largo plazo para
la prevencin de las enfermedades cardiovasculares, tales cmo los impactos de tratamiento de
otra
procesos de la enfermedad es relevante tambin para la comprensin de la patognesis
molecular
y para guiar el tratamiento del paciente. Los anlisis retrospectivos
de grandes poblaciones que toman aspirina diariamente han revelado una aspirindependent
efecto preventivo de algunos tipos de cncer. Por lo tanto, son nuevas preguntas
emergente sobre los mecanismos de plaquetas dependiente en el cncer, que
Tambin pueden ser relevantes para la inflamacin crnica. la comprensin de la
relevancia y la superposicin de la funcin plaquetaria en cada una de estas enfermedades
es probable que los procesos para ser informativos sobre los riesgos y beneficios de
tratamientos antiplaquetarios y tambin debe proporcionar al clnico prctico
con el conocimiento para facilitar el dilogo activo con los pacientes sobre los riesgos
y los beneficios de las terapias individuales.

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Al estar asociado con eventos inflamatorios y la progresin del cncer
placesthe de plaquetas dentro de una mirada de events.93 fisiopatolgico complejo
Sin embargo, el paradigma bien definido-ofthe hemostasis rolesin de plaquetas
y la trombosis es probable que proporcione informacin clave en las respuestas de plaquetas
en estos procesos de enfermedad estrechamente relacionados. El objetivo sera utilizar
la gran cantidad de modelos animales y agentes antiplaquetarios ya disponibles
para definir an ms la superposicin de plaquetas mediada entre las enfermedades no
estrictamente
asociado con la hemostasis y la trombosis. los retos del futuro sern
traducir los hallazgos mecanicistas de modelos animales para el curso de
enfermedad humana.
ser necesario tener precaucin a medida que avanzamos, porque algunos tienen
inform recientemente marcadas diferencias entre el ratn y humano
responses.94 inflamatoria Sin embargo, ese estudio sigue siendo controvertido,
con otros modelos de ratn concluyendo que son representativos de los humanos
diseases.95 inflamatoria De hecho, muchos paradigmas as havetranslated
entre las especies. En el caso de las plaquetas, la mayora de trombtica
mecanismos son similares en ratones y humans.96 armados con dcadas de
importantes puntos de vista dependiente de plaquetas, el futuro es brillante para ampliar
una apreciacin Ofthe platelet'sinfluence en muchos trastornos hematolgicos.
Observaciones finales
La inflamacin es un proceso iniciado por el husped en respuesta a una lesin. UN
red multifactorial de los productos qumicos y las clulas se recluta en el lugar de
la lesin se cure el tejido. Del mismo modo, durante la tumorignesis, muchos de estos
mismos procesos son secuestrados para promover la iniciacin y progresin del cncer.
En el escenario ideal, estos mecanismos actuarn rpidamente, y una
estado normal de homeostasis dentro del microambiente ser
alcanzado. Hemos tratado de presentar la literatura para destacar cmo estos procesos
se utilizan fisiolgicamente durante el proceso inflamatorio y
cuando estos mismos procesos pueden llegar a ser patolgico y apoyar la transformacin
y la progresin del cncer. Est claro que los estudios adicionales son
necesaria para tender un puente sobre los campos de la trombosis y cncer y para dilucidar
mecanismos por los que las plaquetas pueden promover y sostener la tumorignesis.
Histricamente, la trombosis fue visto como una consecuencia desafortunada

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de malignidad, pero la evidencia emergente apoya firmemente el hecho de que la
plaquetas apoya activamente mltiples etapas del proceso tumorignico.