FARMACOLOGIA

CAPITULO I
HISTAMINA
1. Concepto
En un trabajo clsico, Sir Henry Dale y cols. Demostraron que una reaccin
anafilctica local (una reaccin de hipersensibilidad inmediata o de tipo
I). Era consecuencia de una reaccin antgeno-anticuerpo en un tejido
sensibilizado y comprob que la histamina remedaba este efecto tanto en
condiciones in vivo como in vitro. Bovet y cols. Descubrieron la primera
generacin de frmacos antihistamnicos y los estudios cuantitativos
realizados cuidadosamente por Schild indicaron que en realidad existan
dos tipos de receptores de histamina en el organismo. Los frmacos de
esta primera generacin de antihistamnicos afectaban solamente a un tipo
de receptores, los receptores H1, y carecan de efectos sobre el segundo
grupo de receptores H2, los cuales juegan un papel clave en la secrecin
de cido gstrico. Basndose en la clasificacin propuesta por Schild,
Black y cols. Desarrollaron la segunda generacin de antihistamnicos: los
antagonistas de los receptores H2. En 1999 se clon un tercer subtipo de
receptor H3 y en 2001 se identific el receptor H4 (Zhu y cols., 2001).
2. Sntesis y almacenamiento de histamina
La histamina es una amina bsica formada a partir de histidina por accin
de la histidina descarboxilasa. Se encuentra en la mayora de los tejidos del
organismo, pero est presente en concentraciones elevadas en el pulmn y
la piel y, en concreto, en concentraciones sumamente elevadas en el
aparato digestivo. A nivel celular, se encuentra en grandes cantidades en
los mastocitos (aproximadamente 0,1-0,2 pmol/clula) y los basfilos (0,01
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pmol/clula), y la histamina no procedente de los mastocitos se produce en
los histaminocitos del estmago y las neuronas histaminrgicas del
cerebro. En los mastocitos y los basfilos, la histamina forma complejos
con una protena cida y una heparina de alto peso molecular denominada
macroheparina en el interior de grnulos intracelulares.
3. Liberacin de histamina
La histamina es liberada por los mastocitos mediante Exocitosis durante las
reacciones alrgicas o inflamatorias. Como estmulos figuran la interaccin
de los componentes del complemento C3a y C5a con receptores
especficos de la superficie celular y la combinacin del antgeno con
anticuerpos IgE fijados a las clulas. De manera semejante a muchos
procesos de secrecin, la liberacin de histamina comienza como
consecuencia de una elevacin de la concentracin de Ca2+ citoslico.
Existen diversos frmacos bsicos, como morfina y tubocurarina, que
liberan histamina por una accin no mediada por receptores. Los frmacos
que aumentan la sntesis de AMPc (eje., agonistas -adrenrgicos) inhiben
la secrecin de histamina. La reposicin del contenido de histamina en los
mastocitos o los basfilos despus de su secrecin es un proceso lento,
que puede durar das o semanas, mientras que en los histaminocitos
gstricos es muy rpido. La histamina se metaboliza por accin de la
histaminasa o por la enzima metiladora imidazol N-metiltransferasa.
4. Acciones
La histamina acta sobre receptores especficos que se distinguen por
medio de antagonistas selectivos. En las tablas 13.1 y 13.2 se muestran
algunos detalles de los cuatro tipos principales de receptores de histamina.
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Los antagonistas selectivos de los receptores H1, H2 y H3 son mepiramina,
cimetidina y tioperamida, respectivamente. Los agonistas selectivos de los
receptores H2 y H3 son dimaprit y (R)-metilhistamina, respectivamente. Los
antagonistas de los receptores de histamina H1 son los principales
antihistamnicos utilizados en el tratamiento de la inflamacin (en especial,
de la rinitis
4.1 Secrecin gstrica
La histamina estimula la secrecin de cido gstrico por accin sobre
los receptores H2. En trminos clnicos, esta es la accin ms
importante de la histamina, ya que interviene en la patogenia de la
lcera pptica.

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4.2 Efectos sobre el msculo liso

La histamina, actuando sobre receptores H1, produce contracciones
del msculo liso del leon, los bronquios y bronquolos y el tero. El
efecto sobre el leon no es tan importante en los seres humanos como
en los cobayas (este tejido contina siendo la base del bioanlisis
convencional de histamina). La histamina reduce el flujo de aire en la
primera fase del asma bronquial
4.3 Efectos cardiovasculares
La histamina dilata los vasos sanguneos en los seres humanos por
accin sobre los receptores H1, siendo este efecto parcialmente
dependiente del endotelio en algunos lechos vasculares.
Aumenta la frecuencia cardaca y el gasto cardaco por accin sobre
los receptores H2 cardacos.
4.4 Cuando se inyecta por va intradrmica
La histamina provoca un enrojecimiento de la piel acompaado de un
habn con un halo rojo alrededor. Esta reaccin representa la triple
respuesta descrita por Sir Thomas Lewis hace ms de 50 aos. El
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enrojecimiento se debe a la vasodilatacin de los esfnteres
precapilares y de las pequeas arteriolas y el habn obedece al
aumento de la permeabilidad en las vnulas poscapilares. Estos
efectos estn mediados fundamentalmente por la activacin de
receptores H1. El halo es un reflejo axnico: la estimulacin de fibras
nerviosas sensitivas provoca la transmisin de impulsos antidrmicos a
travs de las ramificaciones vecinas del mismo nervio, con liberacin
de vasodilatadores como CGRP
4.5 Prurito
El prurito aparece cuando se inyecta histamina en la piel o se aplica en
la base de una ampolla, ya que estimula terminaciones nerviosas
sensitivas a travs de un mecanismo independiente de H1.
4.6 Efectos sobre el sistema nervioso central
La histamina es un transmisor en el SNC Aunque no cabe duda que la
liberacin de histamina es capaz de producir muchos de los signos y
sntomas de la inflamacin, los antagonistas de los receptores H1 de
histamina no tienen una gran utilidad clnica en la respuesta
inflamatoria aguda por s mismos, ya que otros mediadores son ms
importantes. No obstante, la histamina desempea una funcin
sealada en las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, como la rinitis
alrgica y la urticaria. El captulo 14 aborda la utilizacin de
antagonistas de receptores H1 en estos y otros trastornos.
5. Los antihistamnicos
Los antihistamnicos son los frmacos ms empleados en el tratamiento
de las enfermedades alrgicas; estn entre los medicamentos ms
prescritos a la poblacin general, y muchos de ellos pueden adquirirse
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adems sin receta mdica. Se trata de un grupo de frmacos cuya
caracterstica comn es la de inhibir los efectos de la histamina. sta es
una sustancia qumica presente en todos los tejidos corporales, que
interviene en muchos procesos fisiolgicos, desde las reacciones
alrgicas a la secrecin cida del estmago; y a nivel del sistema nervioso
central (SNC), determina en gran parte la sensacin de hambre y los
ritmos sueo-vigilia. Para ello, la histamina acta a travs de cuatro tipos
distintos de receptores: H1, H2, H3 y H4. Los antihistamnicos
propiamente dichos son los inhibidores especficos de los receptores H1,
y el trmino antihistamnico se reserva pues para estos frmacos; aunque
tambin existen inhibidores de los receptores H2, que inhiben la secrecin
cida del estmago y se usan en las lceras, gastritis y enfermedades por
reflujo.
6. Uso de los antihistamnicos
Los antihistamnicos se emplean en el tratamiento sintomtico de
enfermedades alrgicas como las rinitis y urticarias agudas o crnicas, y
en el control del picor y del rascado de diversas causas, ya que muchos
de los efectos de las reacciones alrgicas (picor de ojos, goteo de nariz,
picor de piel) estn causados por la accin de la histamina. Por otra parte,
los antihistamnicos se usan en el tratamiento y prevencin del mareo del
movimiento (cinetosis) y de algunos vrtigos, y en el tratamiento inicial del
insomnio y de la migraa. Se han empleado tambin como estimulantes
del apetito, aunque esta indicacin se halla en entredicho. Los pocos
antihistamnicos

disponibles

por

va

parenteral

(intramuscular

intravenosa) se usan asimismo como complemento de la adrenalina y los

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corticosteroides, en el tratamiento urgente de la anafilaxia, o choque
alrgico generalizado grave.
7. Antihistamnicos clsicos ms usados de primera generacin
Los antihistamnicos de 1. generacin ms usados son la difenhidramina
(empleada como hipntico y como antihistamnico) y su derivado, el
dimenhidrinato, usado sobre todo en el mareo del movimiento; la
clorfeniramina y su anlogo, la dexclorfeniramina, que es, prcticamente,
el nico antihistamnico utilizado por va parenteral (intramuscular o
intravenosa); la clemastina; la hidroxicina (tambin empleada como
hipntico y como antihistamnico), la azatadina, la ciproheptadina y el
ketotifeno. Hay muchos ms antihistamnicos clsicos, que en su mayora
forman parte de compuestos anticatarrales de venta libre.
8. Antihistamnicos de segunda generacin ms usados
Los antihistamnicos de 2. generacin disponibles por va oral son, en
orden

alfabtico:

bilastina,

cetirizina,

desloratadina,

ebastina,

fexofenadina, levocetirizina, loratadina, mizolastina y rupatadina. Por otra

parte, existen varios antihistamnicos de 2. generacin activos por va
tpica, en colirios y/o aerosoles nasales, como azelastina, emedastina,
epinastina, levocabastina u olopatadina.
9. Diferencia de primera, segunda y tercera generacion
9.1 De primera generacin o clsicos:
Estimulan y deprimen el sistema nervioso central. Atraviesan la barrera
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hemato enceflica, producen sedacin y tienen acciones anticolinrgicas.
Algunos

son:

alimemazina,

clorfenamina,

hidroxicina,

clemastina,

doxilamina y dexclorfeniramina.
9.2 De segunda generacin o no sedantes:
No cruzan en grado apreciable la barrera hematoenceflica. No atraviesan
la barrera hematoenceflica, no producen sueo y no tienen efectos
anticolinrgicos.

Algunos

son:

fexofenadina,

astemizol,

mizolastina,

azelastina, cetirizina, ebastina, loratadina, levocabastina, terfenadina y

rupatadina.
9.3 De tercera generacin:
Son enantimeros activos (levocetirizina) o metabolitos (desloratadina y
fexofenadina) derivados de los de segunda generacin. Su objetivo es
aumentar la eficacia sobre los sntomas alrgicos a la vez que se
disminuyen las reacciones adversas. Por ejemplo, la fexofenadina presenta
un menor riesgo de producir arritmia cardaca que la terfenadina. Sin
embargo, hay escasa evidencia de alguna ventaja de la levocetirizina o la
desloratadina

en

comparacin

con

la

cetirizina

la

loratadina

respectivamente.
10. Accin de los antihistamnicos
Todos los antihistamnicos actan unindose a los receptores H1 de la
histamina, pero sin activarlos, sino estabilizndolos en su forma inactiva
durante horas. Con ello se logra que la histamina no llegue a producir sus
efectos a nivel de la piel (picor, habones o ronchas, etc.), ni de la mucosa
respiratoria (lagrimeo, picor nasal y ocular, estornudos, destilacin
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acuosa, etc.). Adems, algunos nuevos antihistamnicos cuentan con
ciertas propiedades antiinflamatorias, que frenan hasta cierto punto el
desarrollo de las reacciones alrgicas; aunque es dudoso en qu grado
influyen estas propiedades en su efecto teraputico final. En cualquier
caso, es importante suspender la toma de antihistamnicos varios das
antes de someterse a pruebas cutneas de alergia, ya que por su propio
efecto, negativizan los resultados.
11. clases de antihistamnicos
Los antihistamnicos suelen clasificarse en seis grupos qumicos, pero
desde el punto de vista clnico se clasifican en antihistamnicos clsicos o
de 1. generacin, y antihistamnicos no sedantes o de 2. generacin.
Los antihistamnicos clsicos o de primera generacin son frmacos que
penetran bien en el SNC y son poco selectivos en sus acciones. Por todo
ello, causan diversos efectos indeseables como sedacin, somnolencia,
aumento del apetito y efectos anticolinrgicos (sequedad de boca, visin
borrosa, estreimiento y/o retencin de orina); algunos de estos efectos
tambin se han utilizado con fines teraputicos, como sus acciones de
inhibicin del vmito y el mareo, o la accin de secar las mucosas para
aliviar el goteo nasal. Por lo general, los antihistamnicos clsicos se
transforman rpidamente en el hgado en derivados (o metabolitos)
inactivos, por lo que es necesario tomarlos tres o cuatro veces al da. Se
utilizan en todas las indicaciones comentadas antes, y forman parte
adems de una legin de compuestos anticatarrales de venta con y sin
receta, desde hace sesenta aos. Alguno de ellos puede usarse
igualmente por va parenteral (intramuscular o intravenosa), lo que
fomenta su empleo en la urticaria y otras reacciones alrgicas agudas.
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Tabla 1. Clasificacion quimica de los antihistamnicos H1

Grupo
Principios activos Marcas
Principios
qumico
1. generacin
comerciales activos
2. generacin
Alquilaminas
Dexclorfen
Polar
Acrivas
iramina
amine
tina

Dimetinde
Fenis
no
til
Etanolamina
Difenhidra
Bena
s
mina
dryl,
Soodor

Dimenhidri
Biodr
nato
amina,
Cinfamar

Doxilamin
Dorm
a
idina

Clemastin
Tave
a
gil
Etilendiamin
Pirilamina
Fluid
as
(Mepiramina)
asa (asoc.)

Tripelena
Azaro
mina
n

Antazolina
Alerg
oftal (asoc.)
Fenotiacinas
Alimemazi
Variar

Mequit
na (Trimeprazina) gil
azina

Prometazi
Fene
na
rgan,
Frinova
Piperacinas
Meclozina
Navic
Oxatom

alm,
ida
Dramine,
Chiclida

Hidroxicin
Atara
Cetirizi
a
x
na

Marcas
comerciales

Mircol

Cobion
a, Oxatokey

Alercin

a,
Alerlisin,Alerri
d,
Alersol,Cetim
erck, Cetineu,
Cetirizina
EFG,
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Piperidinas
Ciprohept
Derivados
adina
de azatadina

Piperidinas
Butirofenona
s

Piperidinas
Benzimidazo
les
Piperidinas
Ciclohexilpiperidinas
Ftalazinonas

Ketotifeno

Coulergin,
Ratioalerg,
Reactine,
Stopcold
Virlix, Zyrtec

Levocet

Muntel
irizina
, Xazal
Peria
Loratad
Claryti
ctin,
ina
ne, Civeran,
Viternum,
Loratadina
Klarvitina
EFG,Velodan
Ketas

Deslora
Aerius,
ma, Zaditen, tadina
Azomyr
Zasten

Rupata
Alergol
dina
iber, Rinialer,
Rupafin

Olopata

Olopat
dina
anol (colirio)

Epinast
Relest
ina
at (colirio)

Ebastin
Alastin
a
a,
Bactil,
Ebastel,
Ebastina EFG

Fexofe
Fexofe
nadina
nadina EFG,
Telfast

Bilastin
Bilaxte
a
n, Ibis, Obalix

Mizolas
Mizole
tina
n, Zolistan

Levoca
Livoca
bastina
b, Bilina

Azelasti

na

Aflun,
Corifina

Los antihistamnicos no sedantes o de segunda generacin actan ms

selectivamente sobre los receptores H1 y penetran menos en el SNC, por
lo que se consideran ms seguros desde el punto de vista del rendimiento
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laboral y escolar, la conduccin de vehculos y otras actividades diarias
que dependen del grado de somnolencia y lasitud. Adems presentan, en
general, menos interacciones medicamentosas que los frmacos clsicos.
Por otra parte, sus caractersticas farmacolgicas permiten en la mayor
parte de los casos su uso en dosis nica diaria. Los antihistamnicos de
2. generacin se emplean sobre todo en la rinoconjuntivitis alrgica y en
la urticaria aguda y crnica, aunque slo como tratamiento de
mantenimiento, ya que existen en comprimidos, gotas o jarabes, en
aerosoles nasales y en colirio, pero carecen de presentaciones por va
intramuscular o intravenosa.

12. Antihistamnicos causantes de sueo

Una de las funciones ms importantes de la histamina es mantener
despiertas a las personas. Los receptores H1 de la histamina estn en
muchas partes del cuerpo, pero un 40% del total se encuentra en un rea
del sistema nervioso central llamada hipotlamo, que regula muchas
funciones del organismo, entre otras, los ritmos de sueo y vigilia. Al
inhibir la histamina, todos los antihistamnicos tienen un efecto sedante
ms o menos potente, segn cada frmaco y cada persona. Este efecto
sedante es mucho ms propio de los antihistamnicos clsicos, y por ello
stos son el ingrediente activo de muchos frmacos contra el insomnio,
incluso de venta sin receta. Pero la somnolencia excesiva genera
problemas de relacin, disminucin del rendimiento laboral y escolar, y
tambin mayor riesgo de accidentes de trfico.

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Los antihistamnicos de 2. generacin provocan mucho menos sueo
que los clsicos, ya que tienen ms dificultad para penetrar en el SNC.
Sin

embargo,

existen

importantes

diferencias

entre

ellos.

Los

antihistamnicos piperaznicos (hidroxicina, oxatomida, cetirizina, etc.) son

en general ms sedantes que los piperidnicos (fexofenadina, ebastina,
desloratadina, etc.). De cualquier forma, la somnolencia y otros efectos
secundarios de los antihistamnicos tienden a mejorar en los primeros
das, al continuar el tratamiento.
13. interacciones de los antihistamnicos con otros medicamentos
La mayora de los antihistamnicos necesitan metabolizarse en el hgado
y convertirse en derivados, o metabolitos, activos o inactivos. Por ello,
pueden tener interacciones con muchos otros frmacos que necesitan las
mismas vas metablicas, como por ejemplo:

Antibiticos macrlidos: eritromicina, claritromicina, azitromicina.

Antifngicos (frmacos usados en las infecciones por hongos).

Antihistamnicos H2: cimetidina, ranitidina.

Antidepresivos: fluoxetina, paroxetina y otros.

Antirretrovirales (frmacos empleados en el sida).

Adems, muchos antihistamnicos presentan interacciones con ciertas

sustancias presentes en los zumos de frutas, y todos ellos potencian en
mayor o menor grado el efecto del alcohol, los tranquilizantes y los
hipnticos (o frmacos contra el insomnio).
Y por ltimo, todos aquellos frmacos que alargan el intervalo QT del
electrocardiograma

deberan

utilizarse

con

precaucin

al

tomar

antihistamnicos. stos incluyen, adems de los ya comentados:

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Antiarrtmicos.

Antiparasitarios y antipaldicos.

Antiemticos (inhibidores del vmito).

Neurolpticos y psicotrpicos.

Antidepresivos.

Antibiticos del grupo quinolona (moxifloxacino y similares).

14. Antagonistas de los receptores h1 (Antihistamnicos h1)

14.1 Acciones farmacolgicas
La mayora de las acciones farmacolgicas de los antihistamnicos H1
derivan de las acciones de la histamina destacadas. Por ejemplo, in
vitro reducen la contraccin de la musculatura lisa bronquial, del
intestino

del

tero,

inducida

por

histamina.

Inhiben

el

broncoespasmo provocado por histamina en el cobaya, pero tienen

poco valor en el broncoespasmo alrgico en los seres humanos. El
cuadro clnico resume las aplicaciones clnicas de los antagonistas de
los receptores H1.
Algunos antagonistas de los receptores H1 presentan efectos
importantes en el SNC. Normalmente se describen como efectos
secundarios , pero pueden ser ms tiles desde el punto de vista
clnico que los efectos antagonistas H1 perifricos y deben ser
reconocidos como tales. Algunos son sedantes muy potentes y se
pueden utilizar con este fin (p. ej., difenhidramina; vase tabla 14.4).
Algunos de ellos son frmacos antiemticos y se utilizan para prevenir
la cinecitosis (p. ej., prometacina, vase captulo 25). Muchos de los
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antagonistas de los receptores H1 (p. ej., difenhidramina) tambin
presentan efectos antimuscarnicos significativos, si bien su afinidad
es mucho ms baja por los receptores muscarnicos que por los de
histamina. Cuando resulta deseable un antagonismo selectivo de los
receptores H1, ilimitados por sus efectos en el SNC, se pueden
utilizar algunos frmacos nuevos como cetiricina (vase tabla 14.4) y
terfenadina, que no atraviesan la barrera hematoenceflica. Algunos
de estos antihistamnicos no sedantes, en particular terfenadina,
pueden provocar arritmias cardacas graves (pgina 117). El riesgo es
extremadamente bajo, pero aumenta si se ingiere junto a zumo de
pomelo o compuestos que inhiben el citocromo P450 en el hgado
(vanse captulos 8 y 52). Actualmente se comercializa fexofenadina,
el metabolito atxico activo de terfenadina (pgina 117). Otros
frmacos ms modernos que carecen de accin sedante son
loratadina y mizolastina. Varios antagonistas de los receptores H1
presentan la capacidad de bloquear dbilmente los receptores
adrenrgicos 1 (un ejemplo es la fenotiacina prometacina).
Ciproheptadina es un antagonista de 5-hidroxitriptamina, as como de
los receptores H1.

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15. Aspectos farmacocinticas

La mayora de los antagonistas de los receptores H1 se administran por va
oral, se absorben bien, alcanzan su mximo efecto al cabo de 1-2 horas y
son eficaces de 3 a 6 horas, aunque existen excepciones. La mayor parte
parece que estn ampliamente distribuidos por todo el cuerpo, aunque
algunos no atraviesan la barrera hematoenceflica, por ejemplo, los
frmacos no sedantes. Se metabolizan en el hgado y se excretan en la
orina.
16. Efectos adversos
Lo que se define como adverso depende, en cierta medida, del objetivo
de la administracin del frmaco. Por ejemplo, cuando se emplea como
tratamiento de la alergia, sus efectos sobre el SNC son adversos, mientras
que en otros casos (p. ej., en nios pequeos a la hora de acostarse) se
consideran deseables. Incluso en estos casos pueden provocar otros
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efectos no deseados sobre el SNC, como mareos, acfenos y fatiga. Las
acciones antimuscarnicas perifricas siempre son adversas. La ms
comn es la xerostoma, pero tambin puede aparecer visin borrosa,
estreimiento y retencin de orina. Tambin se pueden observar efectos
adversos que no se basan en ningn mecanismo; son bastante frecuentes
las alteraciones digestivas y puede aparecer una dermatitis alrgica
despus de aplicaciones tpicas.

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