ROCHE

MIRCERA
PRESENTACION

Medicamentos biotecnolgicos
Conceptos bsicos y relevancia
en el contexto clnico
Dra. Mara Laura FRANCO FRAGUAS*
Prof. Dr. Eduardo SAVIO QUEVEDO**

**Director Acadmico del Diploma de

Especialista en Farmacia Hospitalaria
Facultad de Qumica
Montevideo, Uruguay

*Prof. Adjunta de la
Ctedra de Bioqumica
Facultad de Qumica
Montevideo, Uruguay

Resumen
Los medicamentos biotecnolgicos se han convertido, tras dos dcadas de implantacin, en una de las principales
alternativas para el tratamiento de una gran variedad de enfermedades graves y crnicas que afectan claramente
la calidad de vida del paciente y en patologas de aproximacin teraputica compleja.

Se obtienen por la insercin de material gentico en organismos vivos, mediante tecnologa de ADN recombinante,
de forma que stos se convierten en productores de la protena que se necesita (protena recombinante).

Entre los medicamentos biotecnolgicos empleados en la actualidad se encuentran: hormona del crecimiento,
eritropoyetina, insulina, factor estimulador de colonias de granulocitos, interferones, anticuerpos monoclonales,
etc. Dentro de las enfermedades a tratar con estos medicamentos figuran anemia, esclerosis mltiple, enfermedad
de Crohn, Linfoma no Hodgkin, artritis reumatoidea, hemofilia, diabetes, diversos tipos de tumores, etc.
Estos frmacos obtenidos por biotecnologa constituyen una clase teraputica, que presentan en la clnica
caractersticas diferentes respecto a los frmacos clsicos obtenidos por sntesis qumica, en cuanto a su origen
y su estructura, lo que les confiere propiedades especficas.

Existen hoy cerca de 400 molculas biotecnolgicas en desarrollo para ms de 100 enfermedades incluyendo
cncer, enfermedades autoinmunes y SIDA.

Medicamentos
biolgicos y biotecnolgicos
No existe a nivel mundial unanimidad en la definicin y clasificacin de medicamentos biolgicos y medicamentos biotecnolgicos. La autoridad regulatoria sanitaria de los diferentes
pases establece en cada caso, la definicin que
utilizar y en base a ella realiza el tratamiento
de las especialidades farmacuticas correspondientes a productos biolgicos/biotecnolgicos
a la hora del registro y su vigilancia en el mercado.
En este artculo optamos por definir en primer
trmino un medicamento biolgico y dentro de
estos luego el medicamento biotecnolgico.
Octubre 2008

en Medicina

Medicamentos biolgicos
Medicamento biolgico es aqul cuyo principio activo es producido por un organismo vivo
u obtenido a partir de l (EMEA/74562/2006).
Requieren condiciones especiales debido a la
naturaleza biolgica de los materiales de partida y/o el proceso de produccin, y/o la metodologa necesaria para caracterizar los lotes de
produccin.
Los procesos de produccin de los medicamentos biolgicos incluyen:
procesos de crecimiento de cepas de microorganismos y clulas eucariticas,
procesos de extraccin de las sustancias de
tejidos biolgicos,
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FRANCO FRAGUAS ML, SAVIO QUEVEDO E

tcnicas de ADN recombinante (ADNr),

tcnicas de hibridomas,
propagacin de microorganismos en embriones o animales.
La clasificacin de la Organizacin Mundial de
la Salud (OMS) acerca de los productos biolgicos, los distingue en:
Alergenos
Citoquinas y Factores de crecimiento
Enzimas
Derivados de plasma y sangre humana
Inmunoglobulinas (incluidos anticuerpos
monoclonales)
Sueros inmunes
Vacunas, Toxoides
Productos de Fermentacin (se incluyen
aqullos obtenidos por tcnicas de ADN recombinante)
Oligo nucletidos anti-sentido.
Asimismo, la Agencia Nacional de Vigilancia
Sanitaria (ANVISA, Brasil) los clasifica en:
Vacunas
Sueros hiperinmunes
Hemoderivados
Biomedicamentos
- medicamentos obtenidos a partir de fluidos biolgicos de tejidos de origen animal
- medicamentos obtenidos utilizando procedimientos biotecnolgicos
Medicamentos conteniendo microorganismos vivos, atenuados o muertos
Anticuerpos monoclonales
Probiticos
Alergenos
Medicamentos biotecnolgicos

Medicamentos biotecnolgicos (MB) son

aqullos medicamentos biolgicos producidos
por tcnicas de ADN recombinante o tecnologa de hibridoma (anticuerpos monoclonales).
Esta definicin ubica a los medicamentos biotecnolgicos como un grupo dentro de los medicamentos biolgicos. Son tambin denominados biofrmacos o productos farmacuticos biotecnolgicos.
Los avances de la biotecnologa han sido espectaculares. En una sola generacin, desde
1953 hasta finales de la dcada de los noventa,
hemos asistido a hitos tan importantes como la
definicin de la estructura del ADN y el cdigo
gentico, el inicio de la tecnologa de ADN re6

Medicamentos Biotecnolgicos

combinante, el desarrollo de anticuerpos monoclonales, la generacin de las primeras lneas

de clulas madre embrionarias humanas, la obtencin de la secuencia completa del genoma
humano, la produccin de insulina recombinante, las terapias recombinantes y el nacimiento
de la terapia gnica. Estos conceptos corresponden a la Dra. Alicia Gil, Directora de Registro y Asuntos Corporativos de Amgen (2007) y
constituyen un apretado resumen de todos los
avances que han permitido el enorme desarrollo
de los medicamentos biotecnolgicos.
Dentro de los MB que hoy se comercializan
cabe mencionar:
Hormonas, factores de crecimiento, enzimas
- Hormonas para fertilidad asistida
- Insulina humana
- Enzimas (L-asparaginasa, tripsina, quimiotripsina, etc).
- Factores de crecimiento humano (G-CSF,
factor de crecimiento hematopoytico)
Anticuerpos monoclonales
- Rituximab
- Ibritumomab
Citoquinas
- Interleuquinas
- Interferones
Vacunas y antgenos
- Vacuna del HPV
- Antgeno de la Hepatitis B
Oligo-nucletidos anti-sentido
- Fomivirsen
Terapia celular
- Condrocitos autlogos cultivados, EPINTSC (Epidermal Neural Crest Stem Cell)
Diferencias entre medicamentos
biotecnolgicos y convencionales

Los medicamentos obtenidos a travs de procesos biotecnolgicos tienen caractersticas que

los diferencian de aqullos obtenidos convencionalmente por sntesis qumica (de aqu en
delante los llamaremos farmoqumicos, FQ). De
acuerdo a Crommelin et al. (2005) esas diferencias se dan en:
En su alto peso molecular. Los MB son protenas glicoprotenas de alto peso molecular. Los FQ son molculas bastante simples
de bajo peso molecular, generalmente inferior a 1000 Da (Tabla 1).
En la complejidad de su estructura tridimensional y en la forma de caracterizarlos. Los
FQ pueden ser caracterizados con cierta faOctubre 2008

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Estructuras tridimensionales de un farmoqumico

y un medicamento biotecnolgico
Figura 1

Niveles estructurales de organizacin de protenas

(Extrado de Lehninger, 2006)
Figura 2

cilidad, mientras que en los MB la determinacin de su estructura y propiedades fisicoqumicas es mucho ms compleja afectando a su vez, la pureza proteica alcanzada
y la actividad biolgica.
En su estabilidad, tanto qumica (los MB
pueden sufrir procesos de oxidacin, deaminacin, ruptura de puentes disulfuro, hidrlisis, etc) como fsica (agregacin, adsorcin, precipitacin). A su vez puede haber
interaccin de la protena con los componentes de la formulacin farmacutica.
En la posibilidad de que a travs de esos
cambios qumicos en los grupos laterales de
los aminocidos, puedan inducir una respuesta inmunognica. Esto no ocurre en las
molculas de los FQ, que son mucho ms
sencillas y carecen de inmunogenicidad.
Adems de las caractersticas antes mencionadas cabe agregar que los medicamentos biotecnolgicos:
Al ser producidos por organismos vivos, muchas veces son heterogneos. Existe dependencia de su actividad biolgica con que el
proceso biolgico que lo origina sea reproducible
En la importancia de la cadena de fro para
el mantenimiento de su actividad.
La va de administracin tambin marca una diferencia entre los FQ y los MB. La va oral por
ejemplo, constituye directamente un escollo
para los biotecnolgicos, debido a la presencia
en el tracto digestivo de las enzimas proteolticas encargadas de la hidrlisis proteica. Estas
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no discriminaran entre las protenas de la dieta

y las protenas teraputicas (MB) y as las degradaran. La propia barrera intestinal supone
otro escollo al impedir el pasaje de protenas
durante el proceso de adsorcin. As esta va
est casi eliminada de las formas de administracin de los BT, a favor de las vas de administracin intravenosa (I/V), intramuscular (I/
M) o subcutnea (S/C).
Al ser los medicamentos biotecnolgicos de naturaleza proteica, presentan diferentes niveles
de estructuracin (Figura 2):
Estructura primaria: est dada por el orden
secuencial de sus aminocidos. Influyen el
nmero de aminocidos (que pueden ir de
unos pocos a miles) y la presencia ( ausencia) de puentes disulfuro.
Estructura secundaria: se refiere al plegamiento tridimensional local de la cadena polipeptdica en la protena (es la que adoptan
espacialmente, residuos cercanos).
Estructura terciaria: se refiere a la estructura tridimensional del polipptido. Incluye las
relaciones conformacionales en el espacio
de las cadenas laterales y las relaciones
geomtricas entre regiones distantes de la
cadena polipeptdica. As, la estructura terciaria de la protena, su conformacin, condiciona su actividad biolgica, estabilidad,
farmacocintica e inmunogenicidad.
Estructura cuaternaria: cuando est presente, se refiere a la asociacin no covalente de
subunidades polipeptdicas discretas, en una
protena formada por mltiples subunidades.
Las protenas pueden sufrir adicionalmente modificaciones post-traduccin que incluyen la glicosilacin (la ms comn), la acetilacin de grupos amino, la fosforilacin de grupos hidroxilos, la lactonizacin de grupos carboxilos, etc.
Muchos MB, como los anticuerpos monoclonales, factor VIII y FSH son protenas glicosiladas (glicoprotenas) que son producidas en
clulas eucariotas. As, el patrn de glicosilaPesos moleculares comparativos de un
farmoqumico y medicamentos biolgicos
Paracetamol
Calcitonina

Eritropoyetina alfa
Factor VIII

Peso Molecular
(kDa)
0.151
4.5

30.4

264.0

No. de
aminocidos
No corresponde
32

165

2332
Tabla 1
7

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cin alcanzado puede variar no slo entre las

diferentes lneas celulares usadas para la produccin, sino que an dentro de la misma lnea
celular, las condiciones de crecimiento pueden
afectar tambin el proceso. Esto origina cierta
microheterogeneidad que origina diversas isoformas de la misma glicoprotena. Esta es una
caracterstica clave en el comportamiento de los
MB (como la eritropoyetina) y parecen estar
relacionadas con muchos factores que pueden
variar en el proceso de produccin de estos frmacos.
Finalmente, algunas protenas recombinantes
son posteriormente modificadas qumicamente, como lo es la introduccin de estructuras
polimricas de polietilenglicol (PEG), proceso
descrito como PEGilacin. La pegilacin involucra la unin covalente de polmeros metoxilados de PEG (cadenas de aproximadamente 30
KDa) y modificar el perfil farmacocintico de
la molcula. Esta modificacin del principio
activo se est utilizando para mejorar la semivida de algunos productos recombinantes, ya
sea como una va para modificar la afinidad por
el receptor, o para reducir la depuracin a travs de la filtracin glomerular o para reducir la
inmunogenicidad en algunos casos. Por ejemplo la interleukina 2 pegilada (PEG-IL2) ha
mejorado su semivida (49.3 min) versus IL-2
convencional (2.8 min). El PEG-interfern-alfa
y PEG-G-CSF tambin son ejemplos de este
tipo, con la ventaja para el paciente de una administracin en intervalos de tiempo ms prolongados.
La primera terapia biotecnolgica en ser aprobada por la FDA fue la insulina recombinante
humana (Genentech & Eli Lilly) en el ao 1982.
Desde entonces y hasta 2006 ms de 250 frmacos (incluyendo vacunas) para aproximadamente 400 indicaciones fueron desarrollados
por compaas biotecnolgicas y aprobados por
la FDA. Actualmente ms de 400 productos biotecnolgicos estn siendo evaluados en ensayos clnicos teniendo como objetivo ms de 100
enfermedades.
Los anticuerpos monoclonales

Muy brevemente, los anticuerpos son protenas

producidas por clulas B (linfocitos B) como reaccin a la exposicin a una sustancia extraa
(antgeno), unindose de forma especfica a una
parte determinada del antgeno. No obstante, los
8

Conformacin de la Insulina
en una formulacin farmacutica

Medicamentos Biotecnolgicos

Figura 3

linfocitos B naturales no pueden producir suficientes cantidades de estos anticuerpos para que
puedan ser empleados con fines teraputicos
de diagnstico. En 1975 se consigui resolver
este problema fusionando linfocitos B productores de anticuerpos con clulas de mieloma (hibridoma). Las clulas resultantes constituyen una
fuente de anticuerpos homogneos (monoclonales) y desde entonces stos se han convertido en
una herramienta teraputica para el tratamiento
de muchas enfermedades severas, siendo algunos tipos de cncer los blancos teraputicos de
estos desarrollos.
Los anticuerpos monoclonales de ratn o murinos, a pesar de ser perfectamente vlidos para
todos los usos teraputicos, no son tiles para
su empleo en seres humanos, especialmente en
terapias que requieran tratamientos prolongados, ya que el sistema inmune los identifica
como cuerpos extraos y reacciona para destruirlos, por lo que su eficacia teraputica se ve
claramente disminuida.
Se ha obtenido una segunda generacin de anticuerpos monoclonales, basada en la humanizacin de los anticuerpos monoclonales de ratn mediante ingeniera gentica, evitando as
el rechazo del sistema inmune al ser introducidos en el organismo. Son los llamados anticuerpos quimricos.
Un anticuerpo quimrico es creado de tal manera que incorpora parte animal y parte humana. La parte animal o hipervariable (un 30%)
es indispensable para que el anticuerpo reconozca la sustancia extraa (antgeno).
La parte humana (un 70%) es responsable de
que el sistema inmunolgico pueda contribuir
a aadir efectividad a su accin. Un anticuerpo
monoclonal humanizado significa que contiene un 90% de material humano, lo que reduce
la inmunogenicidad de los anticuerpos, es decir, el rechazo del sistema inmunolgico. Actualmente un 50% de los anticuerpos monoclonales existentes en el mercado farmacutico son
humanizados.
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Finalmente, los anticuerpos monoclonales humanos estn constituidos en un 100% de IgG

humana y se postula que sern la clase dominante de acuerdo a la cantidad de ensayos clnicos que actualmente estn en curso.
Ejemplos utilizados en teraputica son los anticuerpos monoclonales quimricos dirigido contra la protena CD-20 (Rituximab e Ibritumomab Tiuxetan), ambos para el tratamiento de
linfoma No-Hodgkin, y el Adalimumab para el
tratamiento de la artritis reumatoidea (anticuerpo humano).
El producto es el proceso

Para los medicamentos biotecnolgicos se emplea la expresin el producto es el proceso,

haciendo referencia a la diversidad de factores
que pueden variar durante el complejo proceso
de produccin de este tipo de frmacos y que
pueden hacer que la actividad in vivo final pueda variar, bien experimentando reducciones del
efecto o bien mediante la aparicin de inmunogenicidad, aspecto clave en el desarrollo de
medicamentos biotecnolgicos.
La produccin de un medicamento biotecnolgico involucra una serie de pasos para obtener
un producto de elevada pureza, estable, seguro
y efectivo, los cuales pueden ser resumidos en:
Desarrollo del MB en las clulas hospedero: se secuencia el gen que se quiere replicar, se lo introduce en un vector y ste finalmente en la clula hospedero.
Parametrizacin de los bancos celulares: se
selecciona y se purifica el cultivo, el cual
constituye el banco celular maestro (Master
Cell Bank, MCB). Para ello es necesario establecer la lnea celular a usar, la secuencia
de cDNA, el tipo de plsmido/vector a usar,
los elementos accesorios de DNA, el tipo
de clula hospedero, las tcnicas de transfeccin, as como la propagacin de las lneas celulares hospederos.
Mantenimiento de la produccin del cultivo: una vez seleccionado el MCB, es necesario asegurar la composicin de los medios
de cultivo, los tipos de viales/botellas de
cultivo, el tipo de fermentador/bio-reactor a
usar.
Produccin de las protenas: el cultivo produce la protena deseada, junto con otras sustancias producidas por el organismo seleccionado. Esta produccin es dependiente de
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las condiciones del proceso tales como la

temperatura y pH, el medio de cultivo, las
caractersticas fsicas del biorreactor, la edad
del cultivo. El proceso que lleva a la obtencin del cultivo se denomina upstream, y la
parametrizacin es un factor clave para garantizar la reproducibilidad del proceso.
Purificacin de la protena: se denomina
down-stream e incluye el conjunto de etapas
secuenciales necesarias para la purificacin del
producto. Cuando se habla de pureza a alcanzar en un medicamento en general, se trata de
una pureza del orden del 99% lo que no es
difcil de alcanzar en el caso de los farmoqumicos. Pero en los MB se complica excepcionalmente y no es tan homogneo de alcanzar.
En el caso de los MB de tipo glicoproteico,
aunque se considere que la glicoprotena est
pura, se ha visto que pueden existir diferentes isoformas de una misma glicoprotena que
pueden tener diversas funciones. Mientras que
algunas isoformas pueden exhibir diferentes
propiedades farmacocinticas, otras pueden
variar su afinidad por los receptores especficos, modulando los efectos teraputicos distintos a los esperados originalmente. Y todas
estas alteraciones pueden darse an bajo las
ms estrictas condiciones de produccin. El
producto que se obtiene depende as, de todos
los pasos del proceso antes detallado.
Anlisis: el control de calidad de la produccin del medicamentos biotecnolgicos es
mucho ms complejo que el de la produccin
de un farmoqumico. La evaluacin de la calidad pasa por una variada y amplia gama de
ensayos, incluyendo verificacin de la pureza alcanzada y actividad biolgica de la protena. Se puede mencionar por ejemplo, que
las condiciones de crecimiento de las clulas
utilizadas para la produccin del MB (pH,
termperatura, nutrientes, etc) pueden permitir simultneamente el desarrollo de otros
micro-organismos contaminantes, debiendo
extremarse en este punto los controles de contaminacin. Estas circunstancias no se dan en
el desarrollo de un FQ, marcndose una clara
diferencia entre ambos tipos de procesos en
cuanto a los requerimientos tecnolgicos adicionales necesarios en la produccin de un
MB, el cual evidentemente va a incidir en el
costo final del producto.
Formulacin farmacutica: los MB presentan una inestabilidad fsica y qumica su9

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perior a los de un FQ. La inherente estructura de la protena y su grado de labilidad

hacen que se extremen las formas y condiciones en las que la protena deba ser incluida en la forma farmacutica adecuada,
sin afectar sus propiedades estructurales y
biolgicas y permitan una liberacin correcta en el paciente.
Almacenamiento y manipulacin: durante su
vida til, de acuerdo a las condiciones de almacenamiento manipulacin, los MB estn expuestos a muchos factores que pueden
acelerar su degradacin qumica o cambios
fsicos (como la agregacin o disociacin) que
afecten la seguridad y eficacia del producto.
Tanto la etapa de formulacin farmacutica
como la del almacenamiento pueden aportar
factores adicionales de induccin de la respuesta inmune. La presencia de agregados
proteicos de polisacridos puede contribuir
desfavorablemente en este aspecto, por lo que
resulta crtico el mantenimiento de la estabilidad en todo momento.
Inmunogenicidad de los MB

Los medicamentos biotecnolgicos son capaces de generar respuesta inmune, lo que no sucede con los farmoqumicos. Constituye as un
punto crtico, el cual no puede ser previsible en
funcin de los anlisis qumicos estructurales
de los medicamentos biotecnolgicos. Dado que
los tratamientos con MB pueden ser de meses
o aos, la inmunogenicidad es sin lugar a dudas de gran relevancia. Desafortunadamente su
prediccin no es posible efectuarla en la actualidad.
Un aspecto importante asociado a la aparicin
de estas reacciones de inmunogenicidad es la
variacin en el patrn de glicosilacin que experimentan algunos MB. Pequeas variaciones
a ese nivel, que pueden producirse por multitud de factores (cambios de pH, cambios en los
estabilizantes empleados, etc.), pueden derivar
en consecuencias clnicas imprevisibles.
Hay factores que se relacionan con el paciente,
como son sus caractersticas genticas, la forma de administracin del medicamento (la va
de administracin S/C, I/M, I/V, tpica; a dosis
ms elevada o mayor frecuencia, mayor el potencial inmunognico) y la patologa (anticuerpos aumentados en una infeccin o disminuidos en una inmunosupresin) del paciente.
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Medicamentos Biotecnolgicos

Hay factores que dependen de la protena. Las

protenas endgenas son menos inmunognicas que las exgenas; el grado de glicosilacin interfiere en la solubilidad, como es el
caso del interfern beta, o protege a los determinantes antignicos (factores de crecimiento
GM-GSF).
Hay factores que dependen del proceso: luego
de la purificacin de la protena recombinante
pueden permanecer impurezas proteicas polisacardicas, con el consiguiente efecto inmunognico. En la formulacin farmacutica es
necesario prevenir la agregacin proteica para
minimizar el efecto.
Existen adems, riesgos de cambios potenciales durante el almacenamiento y posterior manipulacin que contribuyan a la inmunogenicidad.
Nuestro sistema inmunitario reconoce alteraciones mnimas en los productos biotecnolgicos,
an cuando se tomen todas las previsiones mencionadas. Ello puede repercutir en su eficacia y
seguridad comprometiendo al paciente por la
prdida o neutralizacin de la actividad biolgica de estos frmacos.
Es posible desarrollar una serie de estrategias
que se han ensayado tendientes a reducir la inmunogenicidad, entre las que se encuentran:
sntesis de anticuerpos humanizados,
utilizacin de fragmentos core de las protenas,
unin de protenas a polmeros (PEG; dextranos),
tratamiento con inmunosupresores, induccin de tolerancia inmunolgica.
Una forma de maximizar la seguridad y eficacia a largo plazo es la utilizacin de los ensayos clnicos. Las guidelines de la EMEA establecen los ensayos clnicos y de Farmacovigilancia tanto en la fase de pre-aprobacin como
en la fase de post-aprobacin, o sea que establece un proceso de autorizacin tan riguroso
como para la introduccin de un producto original.
Farmacocintica

Los estudios farmacocinticos de los medicamentos biotecnolgicos resultan ms complejos

de realizar que los de los farmoqumicos. La determinacin estructural del MB en fluidos biolgicos se complica por la presencia de las protenas endgenas y eventualmente, las provenienOctubre 2008

en Medicina

tes a partir de los nutrientes. Los avances analticos han contribuido a disminuir estos problemas,
y en general, los procesos de seguimiento del
MB se apoyan en tcnicas analticas junto con
inmunoensayos especficos. Una diferencia con
los FQ, es que cuando se administra un FQ se
sabe con cierta certeza la cantidad de sustancia
que alcanza el sitio de accin y las consecuencias derivadas de ello. Esto no ocurre en forma
tan directa con los MB. Honorato (2007) describe claramente esta situacin ejemplificando para
citoquinas: muchas citoquinas se secretan por
una clula que tiene por objetivo actuar sobre
otra clula o receptor prximo. Cuando se administra la IL-2 va intravenosa, la introduccin
en el organismo ocurre lejos del sitio de accin
y as se ve expuesta a sufrir transformaciones
antes de alcanzar los receptores especficos. As,
muchas veces las dosis necesarias para producir el efecto teraputico deben ser elevadas y
pueden verse limitadas por las reacciones adversas que puedan originar.
Como se mencion previamente, una gran diferencia con los farmoqumicos de bajo peso
molecular es la biodisponibilidad de los medicamentos biotecnolgicos por va oral, en su
mayora inferior al 1%, siendo las vas de administracin ms habituales la I/V y la S/C. En
el caso de la va S/C, si bien la biodisponibilidad terica es del 100% esto nunca se alcanza,
ni an para los FQ, ya que depende del peso
molecular, el modelo animal en estudio, el sitio
de inyeccin, la vascularizacin de la zona adyacente y posibles alteraciones patolgicas en
la zona de inyeccin, pero estos factores tiene
mayor peso relativo en el caso de los MB, especialmente el peso molecular. En estos casos
los MB llegan al torrente sanguneo a travs de
la pared endotelial (los de menores pesos moleculares) a travs del sistema linftico, va el
conducto torcico (los MB de pesos moleculares superiores a 15 kDa). Este ltimo caso aumenta las probabilidades de que la protena sufra degradaciones importantes, disminuyendo
as su biodisponibilidad. La degradacin puede
comenzar ya incluso en la zona de inyeccin
por la accin de proteasas endoteliales, dependiendo del tiempo que el frmaco permanezca
en esa zona.
Otro aspecto importante relacionado a la biodisponibilidad de los MB es su rpida disposicin, ya que en general son degradados por proteasas y se excretan rpidamente va renal.
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Farmacovigilancia

La seguridad es un aspecto fundamental para

cualquier frmaco y en particular la seguridad
de los MB es de capital importancia para su introduccin en la prctica clnica. Tradicionalmente estuvo enfocada al perodo post-marketing o post-autorizacin de venta, y centrada
principalmente en los ensayos clnicos y en los
efectos adversos. Recientemente se ha detectado un cambio de paradigma, buscando proactivamente la gestin de riesgos y beneficios en
estadios de pre y post-aprobacin, incluyndose una fase de maduracin de la gestin de riesgos, en el diseo y arquitectura de las guidelines del medicamento.
Segn la International Conference on Harmonisation (ICH) y el Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) se
est frente a dos conceptos en la gestin de la
farmacovigilancia:
Farmacovigilancia de especificidad, que resume los conocimientos y desconocimientos sobre el frmaco identificando los riesgos en la etapa de registro: riesgos potenciales y ausencia de datos estratgicos, de
suma utilidad para la construccin de los
planes de Farmacovigilancia.
Planes de farmacovigilancia: los cuales surgen del entendimiento entre las agencias reguladoras y la industria, durante el ciclo de
vida del medicamento, involucrando a los
profesionales de la salud y pacientes, confiriendo transparencia a una futura regulacin.
Estos planes tendrn un inters muy especial
y sern de suma relevancia, si tenemos en
cuenta el panorama de las protenas recombinantes que estn siendo evaluadas en ensayos
clnicos actualmente, en las siguientes categoras teraputicas: antidiabticos, inmunoestimulantes, reguladores del calcio, fibrinolticos,
citostticos, antifibrinolticos, hormonas de
crecimiento, inmunosupresores e interferones,
entre otros.
Biosimilares
La presencia en el mercado de frmacos similares a los MB plantea una situacin diferente
al caso de los medicamentos copias de los
FQ.
La European Medicines Agency (EMEA) ha
aprobado un mecanismo para el registro de los
medicamentos biotecnolgicos similares, a los
11

FRANCO FRAGUAS ML, SAVIO QUEVEDO E

que denomina biosimilares. La FDA en su

lugar utiliza el trmino Follow on Protein Products (FOPP). Resulta bastante claro que el
mayor riesgo de los mismos reside en la generacin de inmunogenicidad.
Actualmente no hay forma de establecer la inmunogenicidad de un biosimilar y por lo tanto
es imposible predecir las consecuencias de su
aplicacin a nivel clnico y as constituye un
desafo la introduccin de biosimilares en el uso
clnico.
La EMEA ha establecido requisitos especficos
para la aprobacin de biosimilares, que recogen la necesidad de realizar ensayos clnicos
junto a programas de frmacovigilancia y gestin de riesgos. Se trata de ensayos clnicos destinados a establecer la eficacia y seguridad en
la prctica mdica que no se requieren para los
genricos (que tienen que demostrar bioequivalencia).
La OMS ha citado al Expert Committee on Biological Standarization (13-17 Octubre, 2008, Ginebra, Suiza) para definir the WHO guideline
for abbreviated licensing pathways for certain
biological therapeutic products (WHO/BS/
08.2101), indicando la relevancia actual del
tema.

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12

Bibliografa

En los pases de la regin latinoamericana, si

bien hay varios que cuentan con algunas regulaciones de diversa naturaleza (Panam, Venezuela, Brasil), el tema est siendo discutido.
La OPS ha convocado a representantes de todas las autoridades regulatorias de los pases
de la regin para abordar esta problemtica regional.
Conclusiones
Los medicamentos biolgicos y en particular
los biotecnolgicos tienen una serie de caractersticas que los diferencian claramente de los
frmacos obtenidos por sntesis qumica, para
los que no siempre se aplican las consideraciones generales de los farmoqumicos.
As, los medicamentos biotecnolgicos demandan a toda la cadena de actores involucrados,
desde la industria farmacutica, la autoridad regulatoria, los profesionales de la salud y el sistema prestador de servicios de salud, de un complejo conjunto de medidas que permitan en todo
momento el aseguramiento de la calidad, seguridad y eficacia para su correcto uso y garantizar el bienestar del paciente.

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Octubre 2008

en Medicina

BAYER
INSTITUCIONAL (ABUELO CON NENITO)