ANEMIA FALCIFORME

A causa da doena uma mutao de ponto (GAG->GTG) no gene da globina beta da

hemoglobina, originando uma hemoglobina anormal, denominada hemoglobina S (HbS), ao invs da
hemoglobina normal denominada hemoglobina A (HbA). Esta mutao leva substituio de um cido
glutmico por uma valina na posio 6 da cadeia beta, com consequente modificao fsicoqumica na
molcula da hemoglobina. Em determinadas situaes, estas molculas podem sofrer polimerizao, com
falcizao das hemcias, ocasionando encurtamento da vida mdia dos glbulos vermelhos, fenmenos
de vaso ocluso e episdios de dor e leso de rgos.
Em geral, os pais so portadores assintomticos de um nico gene afetado (heterozigotos),
produzindo HbA e HbS (AS), transmitindo cada um deles o gene alterado para a criana, que assim recebe
o gene anormal em dose dupla (homozigoto SS). A denominao anemia falciforme reservada para a
forma da doena que ocorre nesses homozigotos SS.
EPIDEMIOLOGIA

No Brasil, distribui-se heterogeneamente, sendo mais freqente onde a proporo de

antepassados negros da populao maior (nordeste).
No Brasil, a doena predominante entre negros e pardos, tambm ocorrendo entre brancos.
Estimativas, com base na prevalncia, permitem estimar a existncia de mais de 2 milhes de
portadores do gene da HbS, no Brasil, mais de 8.000 afetados com a forma homozigtica (HbSS).
Estima-se o nascimento de 700-1.000 novos casos anuais de doenas falciformes no pas.

FISIOPATOLOGIA
A substituio do cido glutmico pela valina na cadeia beta da hemoglobina diminui a solubilidade
da HbS no estado desoxigenado, fazendo as molculas de desoxiHbS se polimerizarem. O polmero
uma estrutura helicoidal, que se dispe no eixo longitudinal do eritrcito, distorcendo a clula, a qual
assume o formato de foice ou crescente. Com a reoxigenao, os polmeros se desfazem e a clula
reassume seu formato original. Os diversos ciclos de falcizao e desfalcizao levam a alteraes
permanentes da membrana eritrocitria, tornando a clula irreversivelmente falcizada, independentemente
da tenso de oxignio.
A polimerizao da desoxiHbS influenciada por numerosos fatores, sendo particularmente
importantes a concentrao intracelular de HbS, a hipxia, a acidose e a quantidade de HbF.
A HbF inibe a polimerizao da HbS, e sua proporo varia no s de paciente para paciente, mas
tambm entre os eritrcitos do mesmo paciente, dando origem a uma populao celular heterognea.
A homeostase de ctions tambm est prejudicada nas clulas falciformes, devido reduo da
capacidade de manter o gradiente normal de potssio pela ativao dos canais de Gardos e de
cotransporte K/Cl. Como resultado, os eritrcitos falciformes variam em densidade e deformabilidade. Os
indivduos com maiores quantidades de eritrcitos irreversivelmente falcizados e de clulas densas tm
mais hemlise e mais anemia, mas no tm, necessariamente, maior incidncia de eventos vasooclusivos.
A hemlise nas DF principalmente extravascular, decorrente da fagocitose, pelas clulas
reticuloendoteliais, dos eritrcitos danificados. Uma proporo dos eritrcitos lesados destruda no
intravascular, com liberao excessiva de hemoglobina na circulao, superando a capacidade de ligao
da haptoglobina.A hemoglobina livre no plasma inativa o xido ntrico (NO). Este processo promove
vasoconstrio e inflamao, deflagrando as complicaes vaso-oclusivas. Certas complicaes, como
acidente vascular cerebral (AVC), hipertenso pulmonar, priapismo e lcera de perna, esto intimamente
relacionadas intensidade da hemlise, enquanto outras, como crises dolorosas, sndrome torcica aguda
(STA) e osteonecrose, esto ligadas viscosidade sangunea elevada e s interaes entre as clulas
falciformes, leuccitos e endotlio.
QUADRO CLNICO
O quadro clnico das DF dominado por anemia hemoltica crnica de graus variados e por
fenmenos vaso-oclusivos e suas conseqncias.
Os eventos agudos que requerem tratamento de urgncia nesses pacientes so: crises dolorosas,
sndrome torcica aguda, acidente vascular cerebral, episdios de anemia aguda (crise aplstica,
seqestro esplnico) e priapismo. As principais complicaes crnicas so lceras de perna, colecistopatia
crnica calculosa, acometimento renal de vrias naturezas podendo culminar com insuficincia renal

dialtica, hipertenso pulmonar e cor pulmonale, necrose isqumica de cabea de fmur, retinopatia
proliferativa, sobrecarga de ferro nos pacientes politransfundidos, insuficincia cardaca congestiva e
osteomielite.
Embora todas as formas de doena falciforme possam apresentar estes comemorativos, o quadro
clnico varia com os diferentes gentipos e de paciente para paciente no mesmo gentipo.
Os gentipos associados com maior gravidade clnica so os homozigticos para
HbS (anemia falciforme), seguidos de perto pelos Sbeta0-talassemia. O quadro clnico da Sbeta0talassemia muito semelhante ao da anemia falciforme, com a exceodo bao que pode estar
aumentado.
Os pacientes com hemoglobinopatia SC e Sbeta+-talassemia, apesar da significativa morbidade,
apresentam manifestaes clnicas mais brandas. Os casos de Sbeta+-talassemia so menos graves. Os
pacientes apresentam menos sintomas vaso-oclusivos, menos sinais de anemia e o bao geralmente
palpvel. Os pacientes com HbSC apresentam curso clnico menos sintomtico, a anemia menos
acentuada ou ausente e a esplenomegalia frequente. Os pacientes apresentam, no entanto, maior
frequncia de retinopatia proliferativa e necrose isqumica de cabea de fmur que as demais doenas
falciformes.
DIAGNSTICO LABORATORIAL
A maioria dos pacientes tem anemia moderada, normoctica ou microctica, dependendo do
gentipo, com nveis de hemoglobina entre 7 e 9 g/dL.
A leucocitose freqente, sendo mais comum entre os pacientes com HbSS e S-beta0-talassemia.
As plaquetas esto em nmero normal ou elevado, e os reticulcitos esto aumentados. Alguns pacientes
apresentam hemlise mais pronunciada com Hb < 6 g/dL, intensa reticulocitose e nveis muito elevados de
DHL. Muitos pacientes com doena SC tm nveis normais de hemoglobina.
No esfregao de sangue perifrico, esto presentes eritrcitos falcizados sugerindo o diagnstico
de doena falciforme.
O diagnstico das diferentes doenas falciformes feito pela identificao e quantificao das
hemoglobinas, geralmente por eletroforese de hemoglobina. Na anemia falciforme, no existe HbA, que
substituda pela HbS.Na S-beta-talassemia, o VCM est diminudo, em contraste com os valores normais
encontrados na anemia falciforme, e os nveis de HbA2 esto elevados.
TRATAMENTO
O nico tratamento curativo para essas doenas o transplante de medula ssea, que um
procedimento que envolve certa morbidade e mortalidade, alm da necessidade, por enquanto, de haver
um doador compatvel.
O tratamento geral baseado em suporte clnico e cuidados especficos. Nas crianas, alm da
vacinao contra pneumococo e hemophillus, est indicada
a profilaxia com penicilina. Todos os pacientes com sorologia negativa para hepatite B devem ser
vacinados contra a doena. Devido hemlise, existe necessidade aumentada de folatos, sendo
recomendada a reposio com 1 mg/dia de cido flico.
Hidroxiureia
Nos ltimos anos, a hidroxiuria vem sendo cada vez mais utilizada na preveno de crises dolorosas.
Por se tratar de um agente citotxico, ainda existe preocupao em relao a aspectos teratognicos e
induo de neoplasias secundrias.
Os dados recentes indicam que se trata de medicao segura, com benefcio evidente no controle de
dor e possvel reduo de mortalidade associada ao uso prolongado. O seu efeito benfico deve-se
interferncia em mltiplos mecanismos envolvidos na fisiopatologia da doena, que incluem aumento da
HbF, modificao das interaes entre os eritrcitos e o endotlio vascular, com alteraes da expresso
de molculas de adeso e do metabolismo do NO, e mielossupresso, com diminuio principalmente do
nmero de neutrfilos.
A contracepo deve ser praticada por homens e mulheres.A principal toxicidade a mielossupresso,
que geralmente transitria.
Transfuso de sangue

As indicaes de transfuses de concentrado de hemcias em pacientes com doenas falciformes tm

dois propsitos principais: melhorar a anemia sintomtica e reduzir ou prevenir complicaes por meio da
reduo da proporo da HbS.
A anemia por si no indicao de transfuso, mas, medida que os pacientes envelhecem, podem
surgir complicaes que agravam a anemia, como a insuficincia renal. Nesses casos, o tratamento com
eritropoietina pode ser benfico, desde que os nveis de hemoglobina no excedam os nveis prvios
insuficincia renal.
Todos os pacientes que precisem ser submetidos a programa transfusional devem ter suas hemcias
fenotipadas para evitar aloimunizao. Na presena de mltiplos aloanticorpos, torna-se difcil encontrar
sangue compatvel.
importante ressaltar que os pacientes com nveis de Hb ! 10 g/dL, nos quais o procedimento visa
diluio da hemoglobina S, devem ser submetidos a exsanguineotransfuso parcial. Em pacientes com 8
a10 g/dL, desejvel adotar o mesmo procedimento
As transfuses repetidas causam sobrecarga de ferro, devendo ser associado tratamento com
quelantes de ferro nos pacientes que esto em programa transfusional.
COMPLICAES
Infeces
Na primeira infncia, predominam os episdios infecciosos causados por germes encapsulados,
favorecidos pela disfuno esplnica, e os episdios de sequestro esplnico. Ambas as condies so
potencialmente letais, mesmo em sua primeira manifestao. A grande mortalidade observada nas
crianas durante os primeiros
5 anos de vida diminui acentuadamente pela implementao de medidas simples, como vacinao e
tratamento profiltico com penicilina, associadas educao dos pais e responsveis para reconhecer
rapidamente complicaes agudas.
Estas estratgias baseiam-se no diagnstico precoce da doena falciforme. Como ela assintomtica nos
primeiros meses de vida, pelo predomnio da hemoglobina fetal, para se efetuar o diagnstico precoce
necessria uma busca ativa dos casos por meio do diagnstico neonatal.
Crises dolorosas
O episdio doloroso a caracterstica clnica mais marcante das DF; a causa mais comum de
admisso hospitalar e acomete pacientes de todas as idades. Uma das manifestaes mais precoces da
doena a dactilite ou sndrome mo-p, que consiste no edema doloroso das mos e/ou ps que ocorre
em crianas pequenas.
As crises dolorosas tm etiologia complexa e pouco compreendida e so autolimitadas, durando
de poucas horas a 1 a 2 semanas. O diagnstico subjetivo. A dor pode ser lancinante e costuma ser
imprevisvel. importante afastar causas desencadeantes, principalmente infeces.
As infeces mais freqentes so as do trato respiratrio. A anamnese e o exame fsico so
importantes para orientar os exames complementares necessrios e o tratamento de eventuais fatores
desencadeantes. Episdios dolorosos agudos podem preceder STA ou podem evoluir para insuficincia de
mltiplos rgos. Morte inexplicada pode ocorrer durante estes episdios. Atualmente no possvel
prever a evoluo de um episdio doloroso. A freqncia de episdios dolorosos inversamente
relacionada aos nveis de hemoglobina fetal.
As crises de dor leve e moderada podem ter tratamento domiciliar. O tratamento em unidades de
emergncia baseia-se em hidratao com solues hipotnicas e analgesia com opiides, utilizando doses
e intervalos apropriados, visando eliminao da dor. A droga de escolha para dor grave a morfina,
associada ou no a antiinflamatrios no-hormonais e medicaes adjuvantes. A preferncia do paciente
no deve ser ignorada nem taxada de dependncia, porque a natureza recorrente da dor freqentemente
permite ao paciente experimentar mltiplas opes de tratamento e aprender qual regime fornece alvio. A
utilizao de antiinflamatrios no-hormonais deve ser evitada em pacientes com diminuio da funo
renal, lcera pptica, gastrite e coagulopatias.
Na suspeita de envolvimento pulmonar, deve ser evitada a sedao excessiva, que pode levar
depresso respiratria, um dos mais temidos efeitos colaterais dos opiides, nesses pacientes. Nesses
casos e naqueles com sintomas compatveis com insuficincia cardaca, deve ser evitada tambm a
sobrecarga de volume decorrente de hiper-hidratao. Antibiticos, transfuses de sangue e O2 no esto
indicados de rotina.
AVE

AVC uma das grandes complicaes das DF. causado por estenose e ocluso de grandes
vasos cerebrais. Os eritrcitos falciformes e a alta velocidade de fluxo decorrente da anemia levam leso
vascular.
AVC hemorrgico tambm pode ocorrer, sendo mais comum em adultos e,freqentemente,
causado por ruptura de aneurismas. Moyamoya, uma proliferao de vasos pequenos e frgeis,
secundria a leses estenticas, tambm pode ser causa de AVC. AVC hemorrgico associado a uma
taxa de mortalidade de 20%.
Tambm podem ocorrer ataques isqumicos transitrios e infartos cerebrais silenciosos. Estes
ltimos esto frequentemente associados a disfunes cognitivas. Embora possam ocorrer em qualquer
gentipo, os AVC predominam amplamente em pacientes com HbSS. O risco para o primeiro AVC de
11% at os 20 anos, 15% at os 30 anos e 24% ao redor dos 45 anos.
So fatores de risco para AVC isqumico: anemia grave, STA e hipertenso sistlica. A associao
com alfa-talassemia pode ter efeito protetor, talvez relacionado ao hematcrito mais alto.
Crianas com AVC isqumico devem ser submetidas a exsanguineotransfuso parcial
(automatizada de preferncia) para reduzir rapidamente os nveis de HbS para inferiores a 30%, seguida
por regime de transfuso crnica por tempo indeterminado, para preveno de recidiva. Em pacientes com
concentrao de hemoglobina acima de 10 g/dL, este procedimento obrigatrio, porque no possvel
diluir a hemoglobina S com transfuso simples.
Os efeitos das transfuses sobre o curso e a evoluo dos eventos hemorrgicos no so
conhecidos, entretanto a reduo de HbS para menos que 30% tem sido recomendada. Se forem
necessrios procedimentos com utilizao de contrastes inicos, tambm recomendada a diluio da
HbS.
Como medida para prevenir o primeiro AVC, atualmente recomenda-se medir o fluxo da artria
cerebral mdia em crianas entre 2 e 16 anos realizando Doppler transcraniano e, nas que apresentarem
alta velocidade de fluxo confirmada,iniciar programa transfusional profiltico.
Sndrome torcica aguda (STA)
As complicaes pulmonares so a 2 causa de admisso em hospital e a mais comum causa de
morte. O pulmo um dos principais rgos-alvo para complicaes agudas ou crnicas das DF.
A STA se caracteriza por febre, sintomas respiratrios, como tosse, dispnia e dor torcica, hipxia e um
novo infiltrado pulmonar na radiografia de trax. Os sintomas de apresentao so variados. 50% dos
pacientes so admitidos por outro diagnstico; em adultos, geralmente por crise dolorosa, e em crianas,
geralmente por doena febril.
A ausculta pulmonar inicial normal em 35% dos pacientes, e o aparecimento de alteraes
radiolgicas pode ser tardio, dificultando o reconhecimento imediato. Ela mais frequente nos casos de
anemia falciforme do que nos demais gentipos.
As causas incluem infeco bacteriana ou viral, sendo mais comuns as infeces por Chlamydia
pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, embolia gordurosa secundria a necrose de medula ssea,
hipoventilao secundria a dor torcica ou sedao excessiva e hiper-hidratao. a principal
complicao de cirurgia e anestesia. mais freqente em crianas do que em adultos, com mortalidade
maior entre os adultos.A recorrncia comum.
Como a STA pode ser uma complicao de crise dolorosa, particularmente em pacientes com dor
torcica, o tratamento inicial destes casos deve evitar as condies j citadas que favoream tal evoluo.
O tratamento da STA instalada baseia-se em combater a hipxia, administrar precocemente concentrado
de hemcias (considerar os nveis de Hb, como j citado), cobrir os agentes infecciosos mais freqentes,
realizar fisioterapia respiratria ativa, evitar a sedao excessiva e a hiper-hidratao.
Anemia aguda
Exacerbao aguda da anemia causa significante de morbidade e mortalidade em pacientes com
DF. Pode ser causada por seqestro esplnico ou heptico, crise aplstica decorrente de infeco por
parvovrus B19 e por eventos vaso-oclusivos muito graves com insuficincia de mltiplos rgos. A causa
mais comum em crianas o seqestro esplnico,muitas vezes recorrente.Pode eventualmente ocorrer
em adultos com hemoglobinopatia SC ou S-beta-talassemia, nos quais a esplenomegalia permanece at a
idade adulta.
O tratamento da anemia aguda sintomtica feito por transfuses de sangue para aliviar os
sintomas associado ao tratamento dos fatores desencadeantes.

Priapismo
Priapismo, definido como a ereo peniana dolorosa, sustentada e no desejada, uma
complicao frequente da anemia falciforme, ocorrendo em pelo menos 40% dos homens com a doena.
decorrente de vaso-ocluso com obstruo da drenagem venosa, afetando o corpo cavernoso.
Mais comuns que os episdios agudos excruciantemente dolorosos e que podem levar impotncia so
as crises intermitentes, caracterizadas por episdios recorrentes, autolimitados, que duram de minutos a
vrias horas, com desconforto tolervel. Nesses casos, a funo ertil geralmente est preservada entre
as crises.
O episdio prolongado, com durao maior do que 3 horas, uma emergncia que requer
atendimento urolgico especializado. At o momento no existe um tratamento-padro definido para esta
complicao. A indicao de exsanguineotransfuso parcial discutvel porque pode desencadear evento
neurolgico, e a administrao de hidroxiuria para evitar novos episdios tem resultados controversos.
COMPLICAES CRNICAS
Hipertenso pulmonar
A hipertenso pulmonar das DF tem sido definida pelo achado de velocidade de fluxo retrgrado
pela tricspide > 2,5 m/s no ecodopplercardiograma. A prevalncia aumenta com a idade, ocorrendo em
torno de 30 a 40% dos adultos. As causas possveis incluem diminuio da disponibilidade do NO
decorrente da hemlise intravascular, hipxia crnica, episdios recorrentes de STA, trombose in situ e
asplenia.
O tratamento atualmente baseia-se nas diretrizes gerais de tratamento de pacientes com
hipertenso pulmonar.
Complicaes cardiovasculares
O corao geralmente est aumentado, e a presena de sopros sistlicos comum. Infarto do
miocrdio raro.Morte sbita, inesperada e inexplicada, pode ocorrer em adultos provavelmente por
arritmias39. O nvel pressrico destes pacientes geralmente normal, mas inapropriadamente alto para o
grau de anemia. A sobrevida diminui, e o risco de AVC aumenta com a elevao da presso sangnea.
O tratamento feito de acordo com as diretrizes gerais de tratamento de hipertenso arterial e de
insuficincia cardaca.
Nefropatia
Hipostenria est presente em quase todos os pacientes com anemia falciforme, inclusive em
alguns portadores de trao falciforme. Isostenria, acidose tubular distal e diminuio da excreo de
potssio so sinais de disfuno medular.
A glomerulopatia comea cedo na vida destes pacientes, mas a insuficincia renal ocorre na
populao mais velha. Sessenta por cento dos pacientes acima dos 40 anos de idade tm proteinria e
30% tm insuficincia renal. A sobrevida mdia aps o diagnstico de insuficincia renal de 4 anos,
inclusive para aqueles em programa de dilise.
Osteonecrose
Necrose isqumica da cabea do fmur ou do mero pode afetar pacientes de todos os gentipos,
mas mais freqente naqueles com hemoglobinopatia SC.
Pacientes com hematcrito mais alto tm maior prevalncia de osteonecrose. Seu incio insidioso, mas
progressivo, e tambm uma causa de grande morbidade, pela dor constante e impotncia funcional que
acarreta.
Retinopatia
Retinopatia proliferativa acomete mais de 40% dos pacientes com hemoglobinopatia SC e um
pouco menos de 20% dos pacientes com hemoglobinopatia SS ao redor da 3a dcada de vida.
Hemorragia vtrea e descolamento de retina podem levar perda da viso. Exame oftalmolgico peridico
recomendado para tratamento precoce das leses, quando indicado.
lceras de perna e outras complicaes relacionadas anemia hemoltica crnica
As lceras de perna predominam nos pacientes com HbSS, so recorrentes e de cicatrizao
extremamente lenta. Podem ser mltiplas e muito extensas, conferindo considervel morbidade doena
do adulto. Colelitase afeta mais da metade de todos os adultos, embora possa aparecer na primeira

dcada de vida. A maioria dos casos assintomtica, e os clculos so detectados durante realizao de
ultra-sonografia abdominal.
As deformidades esquelticas decorrentes de hiperplasia da medula ssea no so comuns nestes
pacientes.
Como a doena falciforme acomete praticamente todos os rgos e sistemas, o seqestro
esplnico das complicaes crnicas necessita de equipe multidisciplinar.
Devido aos mecanismos fisiopatolgicos complexos envolvidos nas DF, provavelmente no futuro
haver condutas diferenciadas para as complicaes crnicas destas doenas.
No presente, tais complicaes so tratadas de acordo com os consensos ou recomendaes das
diferentes especialidades, com o suporte do hematologista.
necessrio, portanto, que o acompanhamento global dos pacientes com doenas falciformes que
apresentam complicaes seja realizado em hospitais gerais, que contem com equipes multidisciplinares,
unidades de tratamento intensivo e recursos diagnsticos de ltima gerao.