HERENCIA MENDELIANA

Alessandra Carnevale
Victoria del Castillo
Instituto Nacional de Pediatra
GENERALIDADES
Las enfermedades de causa total o parcialmente gentica se clasifican en tres
grupos:
1. Mendelianas o monognicas
2. cromosmicas
3. multifactoriales
Las enfermedades o malformaciones debidas a mutaciones de un gen o de un par
de genes, que se transmiten en forma mendeliana, se denominan enfermedades
Mendelianas.
Recordemos algunos conceptos:
Alelos: son las formas alternativas de informacin gentica en un locus, es
decir en un sitio especfico de un cromosoma.
Genotipo: es la constitucin gentica de un individuo.
Fenotipo es la expresin observable o medible de un genotipo, es decir,
son los rasgos morfolgicos, fisiolgicos o bioqumicos de un individuo.
Homocigoto: cuando un sujeto tiene dos alelos idnticos en el mismo locus
de dos cromosomas homlogos (ambos alelos pueden ser mutantes o
normales)
Heterocigoto: cuando los alelos son diferentes (un alelo normal u uno
mutante o bien ambos son variantes normales). En el caso de que un
individuo tenga los dos alelos mutantes pero con mutaciones diferentes se
dice que es heterocigoto compuesto o doble heterocigoto.
Las enfermedades o rasgos mendelianos tienen diferentes patrones de herencia
que dependen de los siguientes factores:
1. La localizacin del gen. Son autosmicas si el gen se sita en uno de los
autosomas y ligados al X si se localiza en el cromosoma X.
2. El efecto del gen. El fenotipo es dominante cuando se expresa en estado de
heterocigocidad, es decir en presencia de un solo alelo mutante y es
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recesivo cuando se requiere de la presencia de ambos alelos mutantes

para que se exprese el fenotipo.
En consecuencia, los padecimientos mendelianos se clasifican en: autosmicos
dominantes o recesivos y ligados al X dominantes o recesivos.
Para establecer el patrn de herencia de un rasgo o enfermedad es necesario
realizar el rbol genealgico que es la representacin esquemtica de la historia
familiar y en el que se utilizan los smbolos internacionales.
HERENCIA AUTOSMICA
Herencia autosmica dominante
Por definicin se dice que una enfermedad es autosmica dominante cuando el
gen mutante que la produce se localiza en uno de los autosomas y el fenotipo
anormal se expresa en el individuo heterocigoto para el gen mutante. Por
supuesto, los sujetos homocigotos para el gen mutante, tambin expresan el
fenotipo y por lo general, la expresin es ms grave. Esto se ha observado en la
progenie de parejas, de acondroplsticos, que adems de los hijos con la
enfermedad, han tenido hijos muy deformes que fallecen in tero o recin nacidos
y que se considera son los homocigotos. Cuando ambos alelos se expresan an
en presencia del otro, se habla de codominancia. El ejemplo ms conocido es el
de los grupos sanguneos del sistema ABO en donde una persona puede tener un
fenotipo AB; en ella se expresa tanto el gen A como el gen B.
En general, un fenotipo es dominante cuan el sujeto heterocigoto manifiesta el
carcter o la enfermedad a nivel clnico, sin embargo hay que recordar que a nivel
molecular tanto el gen normal como el mutante se expresa a travs de un producto
gnico, una protena. En las enfermedades autosmicas dominantes el producto
gnico debe ser, cualitativa y cuantitativamente normal por lo cual si un alelo
mutante no produce las protenas o la produce en cantidades reducidas o en una
forma alterada, se produce el fenotipo anormal, a pesar de la presencia del otro
alelo normal.
Caractersticas
Como los genes autosmicos dominantes que producen enfermedades o
caracteres anormales en el hombre son raros, el sujeto con la enfermedad casi
siempre hereda el gen de uno de los progenitores y del otro recibe el alelo normal
y, por lo tanto, es heterocigoto. As, los trastornos autosmicos dominantes se
transmiten a travs de personas heterocigotas afectadas que se aparean con
sujetos normales; los hijos recibirn el gen normal del progenitor normal y tendrn
una probabilidad de 50 % de heredar el gen mutante del progenitor afectado. Todo
individuo con el carcter o padecimiento tienen un progenitor afectado a menos
de que haya ocurrido una mutacin en uno de los dos gametos que le dieron
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origen. La enfermedad o el carcter aparece en todas las generaciones de la

familia y se dice que tiene una transmisin vertical. Los individuos de la familia
que no presentan la enfermedad no la transmiten a su descendencia porque no
han heredado el gen mutante. Como la segregacin de un gen autosmico no se
relaciona con la segregacin del X y el Y en los espermatozoides, los caracteres
autosmicos se expresan en ambos sexos por igual. En particular, se observa
trasmisin directa de hombre a hombre.
Herencia autosmica recesiva
Los padecimientos autosmicos recesivos son menos frecuentes que los
dominantes y se manifiestan solamente en estado homocigoto, es decir, cuando el
gen responsable est en doble dosis y por consiguiente se hereda el alelo mutante
de cada uno de los padres, los cuales generalmente son heterocigotos y
fenotpicamente sanos. En estas condiciones, la descendencia tiene una
posibilidad del 25% de ser homocigota normal, 50% de ser heterocigota como los
padres y un 25% de ser homocigota para el gen recesivo.
Como se ha mencionado, los genes responsables de la mayora de los
padecimientos recesivos son raros, por lo que es lgico suponer que dentro del
ncleo familiar se encuentre dicho gen ms fcilmente que en la poblacin
general; por lo tanto, es frecuente encontrar matrimonios consanguneos en este
tipo de herencia. Por tratarse de genes localizados en autosomas, ambos sexos
se encuentran igualmente afectados y as, el rbol genealgico clsico es muy
diferente del autosmico dominante ya que los padres son sanos, frecuentemente
consanguneos y la transmisin es horizontal con hijos e hijas afectados.
Aunque muchos de los padecimientos recesivos son tan graves que limitan la
reproduccin del homocigoto, otros son compatibles con una vida prcticamente
normal, por lo que se consideran tres tipos de apareamiento:
a) cuando la pareja del individuo afectado es homocigota anormal, el 100% de
su descendencia ser heterocigota pero fenotpicamente sana.
b) Cuando la pareja es heterocigota, el riesgo de afeccin en la descendencia
ser el 50% lo cual por simular a la herencia dominante recibe el nombre de
patrn pseudodominante.
c) Si la pareja tambin es homocigota para el mismo gen, el 100% de la
descendencia estar igualmente afectada.

Individuos
afectados

Hombre

Heterocigoto
s para los
caracteres
autosmicos
recesivos

Mujer

Transmisor
de
un
carcter
recesivo
ligado
al
sexo

Matrimonio

Padres e hijos
1 hijo, 1 hija
(segn el orden

Muerte

de nacimiento)

Aborto o
muerto al
nacer sin
especificar
el sexo
Gemelos
dicigotos
Propositus

Gemelos
monocigo
tos

Sexo
no
especificado

I
1

El propositus
es el
hijo 2 de
la
generac

II
1

No.
de
hijos
de
sexo
especifica
do

Mtodo para
identificar las
personas en
un rbol
gentico

3
Matrimonio
entre
consangun
eos

CUADRO DE SMBOLOS INTERNACIONALES PARA ESTABLECER UN

RBOL GENEALGICO
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HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X

Los cromosomas X y Y son los encargados de la determinacin del sexo, todos los
vulos llevarn un cromosoma X, a diferencia de los espermatozoides de los
cuales la mitad tiene X y la otra mitad Y.
Los genes localizados en el Y se trasmiten exclusivamente de varn a varn y
constituyen lo que se conoce como herencia holndrica, de la que hay pocas
anormalidades referidas y sin repercusin en el rea cardiolgica.
Por otro lado, dado que en el varn solamente hay un cromosoma X, no se puede
hablar de los conceptos de homocigocidad ni heterocigocidad ya que no existe el
alelo correspondiente en el Y. Este estado particular en el que existe una sola
dosis gnica es lo que se conoce como hemicigocidad. En cambio en el sexo
femenino, la presencia de los dos X permite un comportamiento de los genes
ligados al X similar al de los autosomas. Por su accin, los genes sern
dominantes o recesivos, por consiguiente hablaremos de las herencias ligadas al
X dominante y recesiva.
Herencia dominante ligada al X
Los genes dominantes ligados al X se expresan en las mujeres heterocigotas y en
los varones hemicigotos, aunque se considera que, en general, el efecto es mayor
en estos ltimos; para algunas enfermedades el gen es letal en el sexo masculino
y se observan nicamente mujeres afectadas y alta frecuencia de abortos
masculinos. La descendencia de las mujeres afectadas tiene un 50% de riesgo de
heredar el gen mutante independientemente del sexo; sin embargo, el varn
afectado tendr el 100% de los hijos sanos y el 100% de las hijas afectadas.
Son muy pocos los padecimientos clasificados con esta forma de herencia, un
ejemplo es la hipofostatemia.
Herencia recesiva ligada al X
Se refiere a aquellos genes del X que para manifestarse requieren estar en
homocigocidad en la mujer o en homocigocidad en el varn, es decir, que al no
contar con el alelo normal dominante en el hombre, el gen de naturaleza recesivo
de todos modos se va a manifestar. Obviamente los trastornos recesivos ligados
al X son mucho ms frecuentes en varones por transmisin a travs de mujeres
portadoras, las cuales tienen riesgo en su descendencia de tener la mitad de las
hijas portadoras y la mitad de los hijos afectados. La descendencia de un varn
afectado implica que todas sus hijas sern portadoras porque reciben el X con el
gen mutante y todos los hijos estarn sanos porque heredan el Y del padre. El
rbol genealgico tpico muestra slo varones afectados con transmisin desde el
abuelo materno a travs de las madres portadoras.

Para que un carcter recesivo ligado al X se manifieste en la mujer se requiere

que sta sea homocigota, es decir, que reciba un gen del padre afectado y el otro
de la madre portadora heterocigota: otra posibilidad es que la mujer se manifieste
como homocigota al perder un cromosoma X o bien por el fenmeno de
Iyonizacin que implica la inactivacin del cromosoma X que lleva el gen normal y
que por consiguiente quede activo aquel que tiene el gen mutante.

FACTORES QUE MODIFICAN LA EXPRESIN GNICA

Expresividad variable
Cuando las manifestaciones de un fenotipo difieren en las personas que tienen el
mismo genotipo o el mismo gen mutante se habla de expresividad variable. La
mayora de las enfermedades mendelianas se caracterizan por mltiples
manifestaciones clnicas y los pacientes pueden diferir en el espectro de las
anormalidades o bien en la gravedad de las mismas. Por ejemplo, el Sndrome de
Marfn es un trastorno del tejido conectivo que se caracteriza por alteraciones
esquelticas, oculares y cardiovasculares. Algunos pacientes presentan todas las
manifestaciones clnicas como talla alta, extremidades largas, aracnodactilia, genu
valgo, pecho excavado, facies alargada, subluxacin del cristalino, miopa y
alteracin de las vlvulas cardacas, mientras que otros pueden presentar slo
algunas de ellas. El diagnstico debe fundamentarse en el examen clnico muy
cuidadoso del paciente y de los familiares en primer grado para identificar a los
afectados an en presencia de manifestaciones leves de la enfermedad.
No penetrancia
Este trmino se refiere a que algunos individuos que tienen el gen mutante no
expresan el rasgo o enfermedad. En trminos estadsticos es el porcentaje de
sujetos con un genotipo particular que no estn afectados. As, se dice que una
enfermedad es autosmica dominante con expresividad variable y una penetrancia
del 80% cuando el 20% de las personas con el gen mutante no la manifiestan.
Cuando la penetrancia es incompleta, por ejemplo 70%, este dato debe tomarse
en consideracin durante el asesoramiento gentico ya que algn miembro
aparentemente sano de la familia pudiera en realidad tener el gen mutante y por
consiguiente hijos afectados. El estudio molecular del gen proporciona la
informacin sobre la presencia de la mutacin an en los casos de la no
penetrancia.
Edad de inicio
Muchas enfermedades genticas se manifiestan desde el periodo prenatal y por
ende se consideran genticas y congnitas. Sin embargo, algunas se manifiestan
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a edades variables durante la vida. Un ejemplo de estas ltimas es la

hipercolesterolemia familiar que se caracteriza por depsitos de colesterol en piel
y arterias, enfermedad coronaria e infarto del miocardio a edades tempranas.
El anlisis de los rboles genealgicos debe tomar en cuenta si los individuos de
la familia han alcanzado la edad en lo cual se manifiestan los datos clnicos o
utilizar estudios de laboratorio adecuados para identificar a las personas que
desarrollarn la enfermedad. En estos casos los estudios moleculares que
analizan las mutaciones gnicas permiten identificar a los portadores de la
mutacin antes de que se manifiesten las alteraciones clnicas.
Heterogeneidad
Se refiere a que diferentes genotipos pueden producir fenotipos similares. La
heterogeneidad puede ser allica cuando en un mismo locus ocurren diferentes
tipos de mutaciones o bien no allica cuando mutaciones en diferentes loci
producen fenotipos similares.
As, por ejemplo, la retinitis pigmentosa puede transmitirse en forma autosmica
dominante o recesiva o bien ligada al X; esto significa que la heterogeneidad es no
allica y que existen diferentes genes que al mutar son capaces de expresarse en
el mismo trastorno de la pigmentacin de la retina. Por otro lado los estudios
moleculares que permiten analizar las mutaciones en los genes estn
demostrando que en el mismo alelo pueden ocurrir diferentes tipos de mutaciones
que se relacionan con variaciones en el fenotipo (heterogeneidad allica). Esto se
ha demostrado para el gen de fibrosis qustica y los genes que codifican para la
colgena tipo 1 en osteognesis imperfecta.
CUESTIONARIO
1. Cul es el significado de los siguientes conceptos: Alelo, Genotipo,
Fenotipo, Locus, Heterocigoto?
2. Cules son las caractersticas generales de las enfermedades de herencia
autosmica dominante? Describa un ejemplo.
3. Cules son las caractersticas generales de las enfermedades de herencia
autosmica recesiva? Describa un ejemplo.
4. Cules son las caractersticas generales de la herencia dominante ligada
al cromosoma X?
5. Cul son las caractersticas generales de la herencia recesiva, ligada al
cromosoma X?
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6. En qu consiste la expresividad variable?

7. A qu se refiere el concepto, no penetrancia?
8. En qu etapa o periodo se manifiestan las enfermedades genticas?
9. A qu se refiere la heterogeneidad de los genotipos? Describa un ejemplo.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
Carnevale A. y V. del Castillo. Herencia Mendeliana, en Carnevale A., y G.
Snchez (1992). Gentica y Biologa Molecular. Cardiologa, Sociedad Mexicana
de Cardiologa, Mxico, pp. 51-71.