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BARBARA DEMENEIX

LE CERVEAU
ENDOMMAG
COMMENT LA POLLUTION ALTRE
NOTRE INTELLIGENCE
ET NOTRE SANT MENTALE

Le cerveau endommag

Barbara Demeneix

Le cerveau endommag
Comment la pollution altre
notre intelligence
et notre sant mentale
Prface dAna Soto
Traduit de langlais (tats-Unis)
par Jean-Clment Nau

Oxford University Press, 2014.


Losing our Minds. How Environmental Pollution Impairs Human Intelligence and Mental
Health was originally published in English in 2014. This translation is published by
arrangement with Oxford University Press. Odile Jacob is solely responsible for this translation
from the original work, and Oxford University Press shall have no liability for any errors,
omissions or inaccuracies or ambiguities in such translation or for any losses caused by
reliance thereon.
Pour la traduction franaise:
Odile Jacob, mai2016
15, rue Soufflot, 75005 Paris
www.odilejacob.fr
ISBN : 9782738160461
Le Code de la proprit intellectuelle nautorisant, aux termes de larticle L.122-5, 2 et 3a, dune
part, que les copies ou reproductions strictement rserves lusage priv du copiste et non destines
une utilisation collective et, dautre part, que les analyses et les courtes citations dans un but dexemple
et dillustration, toute reprsentation ou reproduction intgrale ou partielle faite sans le consentement
de lauteur ou de ses ayants droit ou ayants cause est illicite (art.L.122-4). Cette reprsentation ou
reproduction, par quelque procd que ce soit, constituerait donc une contrefaon sanctionne par les
articles L.335-2 et suivants du Code de la proprit intellectuelle.

Prface
Il y a cinquante ans, dans son Printemps silencieux, Rachel Carson dcri
vait avec loquence la dgradation de lenvironnement due la commer
cialisation des pesticides, plaidant alors avec justesse pour la rglementation
de leur utilisation. Au terme de plusieurs annes dprouvantes batailles,
lAgence amricaine de protection de lenvironnement a vu le jour et une
partie des produits chimiques quelle avait points du doigt ont t interdits.
Laction perspicace et novatrice de Rachel Carson a fini par payer : on
observe depuis une nette amlioration de la sant des animaux sauvages,
comme en tmoignent les taux de survie de lespce menace des aigles
tte blanche.
Une trentaine dannes plus tard, dans Our Stolen Future, Theo Colborn,
Dianne Dumanoski et John Petersob Myers sensibilisaient le grand public
au concept de perturbateurs endocriniens ces produits chimiques
prsents dans lenvironnement qui interfrent avec le fonctionnement du
systme endocrinien. Lexposition exprimentale, mme de faibles doses,
ces substances altre le dveloppement ftal, augmente le risque de
dvelopper de nombreuses maladies, dont le cancer, le diabte et lob
sit, modifie le comportement, affecte la fcondit. Peu aprs, des tudes
pidmiologiques ont montr que ces caractristiques et ces pathologies
taient en augmentation chez les habitants des pays dvelopps. On pouvait,
ds lors, conclure en toute logique que cette baisse de la fcondit allait
acclrer lextinction de notre propre espce.
Durant la dernire dcennie, face la hausse de lincidence de lhypo
thyrodie congnitale, des troubles du spectre autistique (TSA) et du trouble
du dficit de lattention/hyperactivit (TDA/H), des chercheurs ont suspect
lexistence dun lien entre ces pathologies et les perturbateurs endocriniens

LE CERVEAU ENDOMMAG

et tout particulirement ceux qui interfrent avec laction des hormones


thyrodiennes. Force est dadmettre que nous courons peut-tre notre
propre perte. Pire : si nous sommes bel et bien en train dendommager
notre cerveau, nous pourrions bientt ne plus tre capables de prendre les
mesures susceptibles dinverser cette tendance.
Cest l le domaine de prdilection de Barbara Demeneix, chercheuse
accomplie, passionne par ltude des concepts fondamentaux de lendocri
nologie du dveloppement. Sa connaissance du rle que joue la thyrode
dans le dveloppement crbral lui offre une perspective optimale, et fait
delle lune des personnes les mieux places pour analyser les causes de
ces tendances chez lhumain une tche quelle mne bien dans cet
excellent ouvrage. Barbara Demeneix aborde ce sujet complexe avec une
grande rigueur scientifique. Elle prsente ses hypothses et les preuves qui
les tayent, voque des arguments alternatifs, appuyant chaque affirma
tion dune rfrence prcise, exactement comme le ferait une scientifique
sadressant ses pairs. Lrudition de la forme est toutefois complte par
des informations destines aux lecteurs non spcialistes. Cet ouvrage ne
laisse aucune place la simplification ou la condescendance: lauteure
livre ici une analyse rsolue, mais prcise et impartiale, qui rend ce texte
accessible tous. Il sagit donc bien l dune uvre incontournable pour
toute personne proccupe par la dtrioration manifeste de notre envi
ronnement immdiat.
En sadressant aux lecteurs non spcialistes, Barbara Demeneix a accom
pli son devoir moral, qui concerne mon sens tout scientifique bnficiant
de subventions finances par le contribuable. Dans le dernier chapitre de
ce remarquable ouvrage, elle dlivre dexcellents conseils : les lecteurs
y trouveront des cls pour agir au niveau individuel, en modifiant leur
mode de vie, mais aussi en tant que citoyen, via des actions collectives
au sein dassociations militant pour ladoption de mesures lgislatives et
rglementaires indispensables. Elle crit : Ne pas corriger les injustices
futures, cest rester aveugle un fait dimportance : ce sont lintelligence
et lingniosit humaines qui ont gnr et produit ces vastes ensembles de
substances non testes et potentiellement dangereuses. En toute logique,
lintelligence et lingniosit humaine devraient donc permettre de trouver
un moyen de contrler et dliminer leurs consquences dplorables. Si
nous refusons dagir, les gnrations futures pourraient bien se retrouver
incapables de le faire : il leur manquera lintelligence; il leur manquera
lingniosit tout jamais.

Prface

Le Cerveau endommag dcrit les consquences tragiques, et inqui


tantes de lexposition des populations aux perturbateurs endocriniens :
laltration du comportement et la diminution des facults intellectuelles.
Et nous connaissons bien les victimes de cette exposition. Ce sont nos
propres enfants qui sont aujourdhui menacs. Les arguments avancs sont
pertinents, prcis et noncs avec sagesse, sans aucun compromis avec la
vrit scientifique. Barbara Demeneix a accompli son devoir de chercheuse
et de citoyenne et son ouvrage nous invite agir notre tour en citoyens
responsables. dfendre la sant physique et intellectuelle de nos enfants
et, travers eux, lavenir de lhumanit.
Ana Soto,
professeure de physiologie intgrative et de pathobiologie,
Tufts University School of Medecine,
chaire Blaise-Pascal 20132014, cole normale suprieure

Avant-propos
En 2001, on ma demand de reprsenter la France lOCDE1, dans
un comit charg dexaminer lutilisation de la mtamorphose des amphi
biens pour dpister des perturbateurs de la signalisation des hormones
thyrodiennes. La mtamorphose amphibienne a t choisie comme sys
tme modle, car ce sont les hormones thyrodiennes qui orchestrent le
processus spectaculaire qui transforme le ttard en grenouille. Mais lana
lyse de ce phnomne est utile bien au-del des grenouilles : lhormone
thyrodienne qui sculpte la grenouille partir du ttard est exactement la
mme molcule (et exploite les mmes systmes de signalisation molcu
laire) qui permet aux cerveaux humains de se dvelopper et de fonctionner
correctement. En outre, cette mme molcule rgule notre mtabolisme
nergtique, contrle notre poids, ainsi que les fonctions de nombre de nos
organes (notamment le cur). On comprend ds lors toute limportance
des hormones thyrodiennes dans bien des aspects de la sant mentale et
physiologique de lhomme.
Si lon ma propos de devenir experte scientifique auprs du comit
de lOCDE, cest parce que je travaillais depuis longtemps sur diffrents
aspects de la signalisation des hormones thyrodiennes, et ce depuis ma
thse, soutenue Calgary (Canada) au milieu des annes 1970. Jai
poursuivi ces travaux pendant plus de vingt ans Paris. Dans linter
valle, jai enseign la physiologie lUniversit Mohammed-V de Rabat
(Maroc), et jai explor pendant dix ans la faon dont la signalisation
1. Organisation de coopration et de dveloppement conomique. Selon son site Web (www.
oecd.org/fr/), lOCDE est une organisation internationale qui aide les gouvernements faire
face aux dfis conomiques, sociaux et de gouvernance dune conomie mondialise. En tant
que telle, lOCDE joue un rle majeur dans llaboration et la ratification des systmes de
test des produits chimiques.

12

LE CERVEAU ENDOMMAG

des membranes, via des neurotransmetteurs, module la transcription des


gnes tout en travaillant luniversit de Strasbourg. Pendant cette
priode, jai pass un t au laboratoire de neurobiologie molculaire de
Cambridge, pour apprendre de nouvelles techniques de clonage et de
biologie molculaire. Puis, en 1990, aprs un cong sabbatique pass
lInstitut Max-Planck de psychiatrie (Munich), on ma donn loccasion
de raliser un rve: crer mon propre laboratoire au Musum national
dhistoire naturelle Paris.
Cest l que jai entrepris dappliquer les connaissances croissantes dans
le domaine de la transcription des gnes et les techniques que javais dve
loppes avec des collgues de Strasbourg et ce afin de mieux comprendre
lvolution de la signalisation des hormones thyrodiennes chez des ani
maux tels que les grenouilles et les souris. Notre but tait de parvenir
visualiser la transcription des gnes lintrieur des cellules et des tissus
dun organisme vivant, et donc de mieux comprendre comment les hor
mones, thyrodiennes notamment, contrlent les rseaux gntiques pen
dant le dveloppement. Ctait en 2001; notre quipe parisienne venait
juste de faire la une de Proceedings of the National Academy of Science,
revue scientifique amricaine particulirement respecte. Lillustration de
couverture montrait une grenouille verte fluorescente. Nous avions suivi
son volution cellulaire depuis le dbut, alors quelle ntait quun simple
ttard fluorescent. La personne qui avait propos de me faire participer aux
runions de lOCDE esprait que les nouvelles connaissances et techniques
que nous avions acquises pourraient tre mises profit pour dvelopper des
essais plus rapides (et peut-tre plus sensibles) que celui de mtamorphose
des amphibiens. En approfondissant et en adaptant nos mthodes danalyse,
nous sommes parvenus prouver quelle avait vu juste.
Quoi quil en soit, cest avec des sentiments partags que jai travers
Paris pour assister aux discussions de lOCDE. Ctait certes mon devoir
en tant quuniversitaire et en tant que citoyenne, mais jtais peu dispo
se mloigner de mon laboratoire. Aujourdhui, je ne regrette pas ce
choix, car cest cette poque que jai dcouvert le monde complexe de
la perturbation endocrinienne, et que jai peu peu pris conscience des
menaces qui planent sur notre sant et sur la biodiversit. Depuis lors, les
lments de preuves concernant les produits chimiques qui affectent la
signalisation des hormones thyrodiennes saccumulent inexorablement.
Par ailleurs, il a fallu attendre prs dune dcennie pour que les chiffres
de lincidence accrue des troubles du neurodveloppement et de lhypo
thyrodisme congnital commencent apparatre dans lpidmiologie.

Avant-propos

13

Il tait pour moi impossible de ne pas tenir compte des liens vidents
entre les diffrents rles que jouent les hormones thyrodiennes dans le
dveloppement du cerveau et les produits chimiques de lenvironnement
susceptibles de perturber ce processus. La pollution chimique quotidienne
(notamment celle in utero) pouvait interfrer avec le dveloppement cr
bral et les capacits intellectuelles; cela semblait presque invitable. Aprs
tout, une poigne de produits chimiques avait t lorigine de nombreux
cas rpertoris avant dtre (tardivement) interdite par la loi. Pourtant, le
nombre de molcules non testes et potentiellement dangereuses continuait
daugmenter. Il semblait urgent de coucher ces ides sur le papier; pas
seulement sous la forme dune publication scientifique, mais sous celle
dun livre ce qui me permettrait de dvelopper lhypothse dans sa totalit
et dexposer les rpercussions des lments voqus.
Lide soumise la mi-2011 tait de prsenter et de discuter des lments
prouvant que la pollution chimique tait susceptible daffaiblir lintelli
gence humaine dans toutes les populations et des consquences socio-
conomiques potentielles. Les experts qui ont tudi ma proposition ont
toutefois fait une suggestion: louvrage devait selon eux galement aborder
les liens existant entre, dun ct, les substances susceptibles de perturber
les hormones thyrodiennes et, de lautre, les troubles du spectre autistique
(TSA) et le trouble du dficit de lattention/hyperactivit (TDA/H). Comme
ils avaient raison!
Jai commenc la rdaction de louvrage; peu de temps aprs, de nou
velles informations sont apparues au sujet de lincidence des TSA aux
tats-Unis. Elles montraient que ces troubles affectaient un jeune garon
sur cinquante-six, avec une incidence en nette augmentation depuis le
dbut des annes2000. Ce phnomne concide avec une augmentation
de lincidence du TDA/H. Le cot socio-conomique de ces deux troubles
est norme. Aux tats-Unis, les TSA cotent eux seuls 35 milliards de
dollars par an1 et ce chiffre ne prend pas en compte les tragdies person
nelles des familles concernes. Nous savons que lvolution des dfinitions
diagnostiques et que les causes gntiques ne reprsentent quune partie
de cette augmentation. Limpact des facteurs environnementaux, qui exa
cerbent sans doute souvent les prdispositions gntiques, doit tre tudi;
nous y reviendrons en dtail plus loin. Toutefois, tant donn les centaines
de milliers de produits chimiques fabriqus et rejets dans lenvironnement
au fil des dernires dcennies (sans ou avant que lon teste leurs effets
1.http://www.autismspeaks.org/.

14

LE CERVEAU ENDOMMAG

physiologiques), il est bien difficile de savoir par o commencer pour


percer la complexit de leurs interactions.
Nous adoptons ici une approche pragmatique approche qui trouve
son origine dans lassociation de deux observations. La premire est quune
bonne partie de ces produits chimiques affectent la signalisation des hor
mones thyrodiennes; la seconde, que la signalisation des hormones thyro
diennes est absolument essentielle au bon dveloppement du cerveau du
ftus, du nouveau-n et de lenfant en bas ge. La communaut scienti
fique est en train de prendre conscience de la vulnrabilit de lenfant en
dveloppement, et de limportance de cette phase de dveloppement (au vu
de son impact sur la sant et les risques de maladies lge ladulte). Des
lments indiquent par ailleurs que les hormones thyrodiennes jouent un
rle essentiel un stade trs prcoce du dveloppement crbral durant
les trois premiers mois de grossesse. Cest donc l le premier axe majeur
de cet ouvrage : lintelligence et la sant mentale des enfants natre
sont menaces par une exposition continue des mlanges perturbant les
hormones thyrodiennes dans le corps de la mre, et ce, ds la concep
tion. Aujourdhui, les populations sont exposes un double risque. Non
seulement la pollution environnementale affecte ce systme hormonal
essentiel, mais dans bien des rgions, la carence en iode aggrave galement
la situation. Liode joue un rle essentiel dans la production des hormones
thyrodiennes; une carence rend donc la fonction thyrodienne plus vul
nrable face aux interfrences chimiques. Et le besoin en iode est encore
plus grand pendant la grossesse.
En partant dune srie de conclusions pidmiologiques sur la prsence
de diffrentes substances polluantes, et en analysant des donnes montrant
les effets de ces mmes substances sur les mcanismes de dveloppement et
sur laction hormonale, on parvient une conclusion des plus troublante:
les capacits intellectuelles des gnrations futures sont srieusement com
promises. De fait, on retrouve de nombreux types de produits chimiques
dans les fluides et les tissus humains (graisse, sang, srum); mais fait
plus inquitant galement dans le liquide amniotique, dans le sang du
cordon ombilical et dans le lait maternel. Nombre de ces substances sont
retrouves des concentrations susceptibles dinterfrer avec la signalisation
des hormones thyrodiennes, et donc avec le dveloppement neurologique.
Pendant la grossesse, ceci peut tre associ une intelligence rduite, mais
aussi des troubles mentaux et comportementaux de lenfant, tels que les
TSA et le TDA/H.

Avant-propos

15

Pour tre utiles, les ides avances doivent toutefois dpasser le stade
de la consternation et proposer des actions concrtes. On se souvient ici
des thories de Lin Ostrom, la premire femme avoir reu le prix Nobel
dconomie (2009). Selon elle, lutilisation abusive de ressources com
munes (surpche, pollutions maritimes et atmosphriques) doit tre contre
par des approches polycentriques; les individus doivent agir au niveau de
leur communaut et de leur pays pour changer les lois et les faire respecter.
Lin Ostrom fut peut-tre lune des premires militantes du mouvement
Penser global, agir local! Cest en vertu de cette logique que le der
nier chapitre de cet ouvrage passe en revue les actions qui peuvent tre
entreprises par les citoyens, les associations, les lgislateurs et les gouver
nements. Parmi ces suggestions, je propose que notre systme de sant
publique sassure que toute femme enceinte dispose, ds les premiers jours,
dassez diode pour maintenir des rserves dhormones thyrodiennes satis
faisantes, pour elle comme pour le ftus en dveloppement. La meilleure
faon daider ces femmes maintenir une fonction thyrodienne optimale
est de sassurer quelles consomment assez diode (via des complments
alimentaires). Cette mesure simple et peu onreuse pourrait rduire les
effets de la pollution chimique de manire significative, prservant par l
mme la fonction thyrodienne et le dveloppement crbral des enfants.
Elle peut tre accompagne de mesures garantissant ladjonction diode
dans le sel utilis par lindustrie alimentaire. Si lutilisation du sel dimi
nue, la teneur en iode devrait augmenter proportionnellement. Chaque
gouvernement se doit de mettre en uvre ce programme peu onreux et
extrmement avantageux en termes de rapport cot-bnfice; il en va de
la sant mentale des gnrations futures. Cette simple mesure doit tre
accompagne dune meilleure lgislation dans le domaine de lvaluation,
de lenregistrement et de lutilisation des produits chimiques de toutes cat
gories. En 2006, lUnion europenne a adopt une nouvelle rglementation
visant amliorer lencadrement lgal des produits chimiques, REACH
(Registration, Evaluation, Autorisation and Restriction of Chemicals ou,
en franais Enregistrement, valuation, autorisation et restriction des
substances chimiques). Les tats-Unis ont adopt une approche diff
rente : depuis 2009, un programme de dpistage grande chelle visant
des groupes de composs chimiques tels que les pesticides et les substances
suspectes de perturber les systmes endocriniens naturels (signalisation
thyrodienne, systmes contrlant la reproduction, etc.) appel ToxCast
(Toxicity Forcaster) a t mis en place. On estime souvent que ces pro
grammes sont trop modestes et quils arrivent trop tard. Et de fait, il est dj

16

LE CERVEAU ENDOMMAG

trop tard pour les enfants dont laltration du dveloppement crbral ne


pourra jamais tre rpare. Toutefois, en tant que citoyens, nous pouvons
nous faire entendre, amener nos gouvernements reconnatre la ncessit
dappliquer ces programmes de dpistage des produits chimiques le plus
efficacement possible, garantissant par l mme le droit de chaque enfant
raliser son potentiel en tant que membre conscient et responsable de
la socit.
Ana Soto fait partie des experts qui ont bien voulu lire le manuscrit et
me faire part de leurs remarques pertinentes. Elle a suggr quil pourrait
tre intressant dvoquer tout ce que lcriture dun livre peut apprendre
son auteur. Une observation judicieuse: en se plongeant dans le travail
de recherche, on acquiert plus de connaissances scientifiques mais aussi
plus de connaissances sociologiques sur les problmes en question (dans
ce cas prcis, sur lhistoire des industries chimiques et sur leurs pratiques
de lobbying). La lecture des ouvrages de Gerald Markowitz et David
Rosner consacrs aux groupes de pression des industriels (Markowitz et
Rosner, 2002), notamment de lindustrie du plomb (Markowitz, Rosner et
Fund, 2013) fut aussi prouvante qudifiante un malaise uniquement
tempr par la force de leur savoir, la puissance de leurs arguments et
leur perspicacit. La question des groupes de pression des industriels est
minemment pertinente pour les Europens daujourdhui. la mi-2013,
le Parlement europen a retard une dcision relative aux pesticides (il
sagissait de mettre en place des tests permettant de dceler dventuelles
proprits mme de perturber le systme endocrinien). Sa dcision aurait
d tre rendue en novembre2013, mais elle a visiblement t retarde en
raison de pressions exerces par des toxicologues soutenus par lindustrie
chimique. Parmi les vnements les plus inquitants, on peut citer la
publication dun ditorial commun paru dans quatorze revues de toxico
logie (Dietrich etal., 2013a, 2013b, 2013c), sign par dix-huit rdacteurs
en chef. Leur court article srige contre les propositions de loi soi-disant
bases sur un petit nombre de publications et contre les approches
manquant de solidit scientifique. Ils font rfrence une lettre rsumant
leur position, date de 2013 et adresse Anne Glover, conseillre scien
tifique principale auprs de Jos Manuel Barroso (alors prsident de la
Commission europenne). Cette lettre a suscit de vives ractions dans
les milieux scientifiques et journalistiques. Deux journalistes du Monde
ont rvl que la plupart des signataires des ditoriaux (mens par Daniel
Dietrich) taient en situation de conflit dintrts : activits de consul
tants, projets de recherche financs par diffrents acteurs de lindustrie

Avant-propos

17

chimique Linitiative a galement suscit de vives ractions chez des


chercheurs endocrinologues; on a vu paratre une srie dditoriaux et
darticles majeurs entre les mois de septembre et de novembre2013 (lire
notamment Gore, 2013; Gore etal., 2012a, 2013b, 2013c, 2013d) signs
par des rdacteurs en chef et des membres de conseils ditoriaux de
grandes revues dendocrinologie. Ils y affirmaient que Dietrich et son
quipe faisaient bien peu de cas des milliers dtudes consacres aux
rponses non linaires et faible dose observes dans le domaine de
lendocrinologie, qui peuvent tre induites par les perturbateurs endocri
niens (PE). Ils affirmaient galement que lditorial de Dietrich donnait
une mauvaise interprtation du concept de seuil toxicologique et, plus
important encore, quil cartait la possibilit des fentres de dvelop
pement sensibles.
Anne Glover dcida alors dorganiser une runion avec des petits groupes
reprsentant chacune des positions en question runion qui sest tenue
lautomne 2013. Ses minutes et ses conclusions ont t rendues publiques
peu aprs. Les conclusions reprennent les principaux sujets de la discus
sion: dfinitions, seuils, courbes dose-rponse non monotones, mthodes
de tests. Pour prsenter les choses de manire succincte, les parties se sont
accordes sur plusieurs points: il est difficile de dmontrer lexistence de
seuils daction des PEC; des effets non linaires peuvent tre observs; il
est ncessaire dtendre les stratgies de dpistage. Le dbat a t largement
comment par diffrentes sources, et notamment par un reprsentant du
Bureau des substances chimiques (Direction gnrale de lenvironnement
de la Commission europenne). Il aurait dclar que lindustrie chimique
devait sen tenir aux faits et ne pas employer darguments motionnels
lorsquelle prsentait une requte aux lgislateurs1. Mais, entre-temps, din
dispensables projets de loi avaient t carts.
Revenons la dimension scientifique de lcriture de ce livre. Je suis
partie dune hypothse. Comme toute scientifique rigoureuse, jestime
quon progresse en testant son hypothse et en rajustant sa position
initiale en fonction des rsultats obtenus et des observations effectues.
Jtais consciente du fait que certains lments corroboreraient mon
postulat de dpart, et que dautres non. Aussi est-ce avec surprise que
jai constat que la majorit des donnes le confirmait. Mes recherches
documentaires ont rvl que le mercure (que javais dabord choisi
comme exemple de mtal pouvant affecter le dveloppement crbral
1.Cit par Chemical Watch en novembre 2013.

18

LE CERVEAU ENDOMMAG

indpendamment de la signalisation des hormones thyrodiennes) exer


ait lui aussi au moins une partie de ses effets neurotoxiques via la per
turbation de la disponibilit de ces hormones. Des arguments semblables
sont apparus concernant lessence au plomb et ses agents antidtonants
base de brome. Puis est paru la mi-2013 larticle du docteur
Margaret Rayman consacr la carence en iode des jeunes femmes en
Angleterre (Bath, Steer, Golding, Emmett et Rayman, 2013). Ses rsultats
montraient que, dans bien des pays, et mme les plus dvelopps (comme
le Royaume-Uni), o les gouvernements devraient tre conscients des
consquences des risques lis au manque diode, de nombreuses femmes
dbutaient leur grossesse avec des rserves diode insuffisantes. Cette
carence les expose au risque davoir des enfants au QI moins lev et
la comptence en lecture moins dveloppe que les enfants des femmes
disposant diode en quantit suffisante pour assurer une production ad
quate dhormones thyrodiennes. Dans ses articles, le docteur Rayman
note quavant les tudes consacres aux coliers publies en 2011 il ny
avait eu au Royaume-Uni aucune analyse de la concentration diode dans
les urines depuis les annes 1950! Ces rsultats sur le manque diode
et le QI moins lev sont parus peu de temps avant la publication dun
rapport de lOCDE comparant les comptences des adultes de vingt-
quatre pays comptant parmi les plus riches au monde. Dans ce rapport,
les niveaux de lecture et de calcul des jeunes adultes britanniques (entre
16 et 24 ans) comptaient parmi les plus faibles. Fait plus inquitant :
le Royaume-Uni tait le seul pays dvelopp dans lequel les niveaux du
groupe de jeunes adultes taient plus faibles que ceux des personnes
approchant lge de la retraite. Il sagit clairement l dune situation
multifactorielle, et les causes potentielles sont nombreuses : mutation
conomique, effectifset programmes scolaires, formation des professeurs,
environnement scolaire et domestique, et bien sr lalimentation.
On ne peut toutefois ignorer les constatations de Margaret Rayman en
examinant ces rsultats. Si lon souhaite amliorer de telles statistiques
de manire optimale lchelle des populations, il faut commencer
par garantir la possibilit de grossesses saines et des environnements de
qualit pour la petite enfance ce qui passe avant tout par lalimenta
tion des femmes enceintes, et si besoin par ladjonction de complments
alimentaires (incluant liode).
La boucle est boucle : ces raisonnements nous ramnent aux obser
vations de Lin Ostrom quant lutilisation abusive des ressources com
munes et la ncessit dadopter des approches polycentriques (les citoyens

Avant-propos

19

doivent agir aux niveaux communautaire et national pour changer les lois).
Cet ouvrage a la modeste ambition dtre un pas en avant dans la marche
vers le contrle de la pollution environnementale, et vers la protection du
potentiel et des promesses des gnrations futures.

Abrviations
Ach
AChE
AhR
BBP
BDNF
BDE
BP2
BPA
CNV
DDE
DDT
DLC
DES
DBP
DEHP
DEP
DIDP
DINP
DMP
DNHP
DNOP
DZ
ERR

actylcholine
actylcholinestrase
rcepteur des hydrocarbures aromatiques
benzyle-butyle-phtalate
facteur neurotrophique driv du cerveau
bromodiphnylther
benzophnone-2
bisphnol A
copy number variation / variabilit du nombre de copies
dichlorodiphnyldichlorothylne
dichlorodiphnyltrichlorothane
substance de type dioxine
dithylstilbestrol
dibutyle-phtalate
di-(2-thylhexyle)phtalate
dithyle / dithyle-phtalate
di-isodcyle-phtalate
di-isononyle-phtalate
dimthyle-phtalate
di-n-exyle-phtalate
di-n-octyle-phtalate
jumeaux dizygotes (faux jumeaux)
rcepteur reli au rcepteur des strognes

22

HBCD
HC
HCB
HT
MAO
4-MBC
MBP
MbzP
MCT8
MCT10
MeCP2
MEHHP
MEHP
MEP
MMI
MZ
NIS
NMDRC
NOAL
OC
OP
OMC
PAN
PBB
PCB
PCDD
PBDE
PBT
PC
PCDF
PE

LE CERVEAU ENDOMMAG

hexabromochlorodcane
hypothyrodisme congnital
hexachlorobenzne
hormones thyrodiennes
monoamine oxydase
34-mthylbenzylidne camphre
monobutyle-phtalate
monobenzyle-phtalate
transporteur 8 du monocarboxylate
transporteur 10 du monocarboxylate
protine 2 de liaison au CpG mthyl
phtalate de mono-(2-thyl-5-hydroxylhexyl) / mono-(2-thyl-5-
hydroxylhexyl)-phtalate
phtalate de mono-(2-thylhexyle) / mono-(2-thylhexyle)phtalate
monothyl-phtalate
mthimazole
jumeaux monozygotes (vrais jumeaux)
symport sodium-iodure
nonmonotonic dose-response curve / courbe dose-rponse non
monotone
no observable adverse effect level / dose sans effet toxique observable
organochlorine / compos organochlor
organophosphate / compos organophosphor
octylmthoxycinnimate
Pesticide Action Network
polybromobiphnyles
polychlorobiphnyles
polychlorodibenzodioxines
polybromodiphnylthers
persistant, bioaccumulatif et toxique
polycarbonate
polychlorodibenzo-furanes
perturbateurs endocriniens

Abrviations

PFAC
PFAS
PFC
PFOA
PFOS
PFNA
POP
PPAR
PTU
PVC
QI
RA
REACH
RFB
RO
RT
RTH
RXR
SVHC
T3
T 3L
T4
T 4L
TBBPA
TBPH
TBT
TCDD
TDA/H
TDCPP
TED-NS
THRA

23

perfluoroalkyles carboxylates
perfluoroalkyles sulfonates
composs perfluors
acide perfluoro-octanoque
acide perfluoro-octanesulfonique
acide perfluorononanoque
polluant organique persistant
rcepteur activ par les prolifrateurs de peroxysomes
propylthiouracile
polychlorure de vinyle
quotient intellectuel
rcepteur des andrognes
Enregistrement, valuation, autorisation et restriction des
substances chimiques
retardateurs de flamme broms
rcepteur des strognes
rcepteur des hormones thyrodiennes
rsistance aux hormones thyrodiennes
rcepteur X des rtinodes
substances extrmement proccupantes
tri-iodothyronine
tri-iodothyronine libre
thyroxine
thyroxine libre
ttrabromobisphnol A
ttrabromophtalate de bis-(2-thylhexyle) / bis-(2-thylhexyle)ttrabromophtalate
tributyltain
ttrachlorodibenzo-p-dioxine
trouble du dficit de lattention avec hyperactivit
phosphate de tris(1,3,chloro-2-propyle)
trouble envahissant du dveloppement non spcifi
gne encodant le rcepteur des hormones thyrodiennes de
type alpha (nomenclature officielle: NR1A1)

24

THRB
TPO
TSA
TT3
TT4
TTR
TSH
TR
TR
ERT
TRH

LE CERVEAU ENDOMMAG

gne encodant le rcepteur des hormones thyrodiennes de


type bta (nomenclature officielle: NR1A2)
thyroperoxydase
troubles du spectre autistique
tri-iodothyronine totale
thyroxine totale
transthyrtine
thyrostimuline
rcepteur des hormones thyrodiennes de type alpha
rcepteur des hormones thyrodiennes de type bta
lments de rponse aux rcepteurs des hormones thyrodiennes
hormone thyrotrope

CHAPITRE 1

Pollution chimique
et perte de QI chez lenfant
Tirer des leons du pass

Ce chapitre donne un aperu historique de laxe central de ce livre,


selon lequel la perturbation de la signalisation des hormones thyrodiennes
(HT) pendant des priodes cls du dveloppement crbral peut provoquer
des dommages irrversibles, compromettant les capacits intellectuelles.
Les HT rgulent lexpression gntique. tant donn que de nombreux
facteurs environnementaux interfrent avec les voies dpendantes des HT,
et que la signalisation des HT rgule lexpression gntique dans le cer
veau, la signalisation des HT peut tre considre comme un pont liant
lenvironnement aux rseaux gntiques impliqus dans le dveloppement
crbral. Deux cas bien documents dmontrent de quelle manire la
contamination environnementale peut rduire les capacits intellectuelles
de lenfant. Les effets produits sur les individus sont certes difficiles dtec
ter et relier aux causes environnementales, mais les tudes ralises au
niveau des populations peuvent mettre en lumire des diffrences signi
ficatives et permettre de relier causes et effets. Les deux exemples choisis
concernent la consommation de nourriture contamine : polychlorobi
phnyles (PCB) dans les poissons des Grands Lacs amricains et mercure
dans les populations rurales irakiennes et japonaises. Dans les deux cas,
lexposition pendant la grossesse est considre comme le crneau le plus
dcisif; les HT jouent un rle essentiel dans le dveloppement crbral
pendant cette priode. Les enfants sont toujours plus vulnrables que les
adultes. Une exposition prcoce certains produits chimiques rduit les

26

LE CERVEAU ENDOMMAG

capacits intellectuelles values via le quotient intellectuel (QI) de


manire permanente. Aujourdhui, prs de la moiti des enfants souffrant de
troubles du spectre autistique (TSA) souffrent galement dune dficience
intellectuelle, avec des QI de moins de 70. Laugmentation actuelle et
sans prcdent de lincidence des TSA et dautres troubles mentaux ou
comportementaux, tels que le trouble du dficit de lattention/hyperactivit
(TDA/H) ne peut tre imputable la seule volution des dfinitions dia
gnostiques et/ou aux facteurs gntiques. Les facteurs environnementaux
doivent tre pris en compte. Le TSA, le TDA/H, et la perte permanente
dune partie des capacits intellectuelles reprsentent un trs lourd fardeau
socio-conomique; parce quils reprsentent des dpenses vie pour les
personnes concernes et leurs familles, mais aussi parce quils auront des
consquences multiples et considrables qui marqueront la structure
de nos socits.

Contexte
Comment nos esprits apprhendent-ils et comprennent-ils leur propre
complexit, leur propre fonction? Cette question a hant les philosophes
pendant plusieurs millnaires, et na fait son entre relle dans le domaine
de la recherche exprimentale quau xxesicle. En 2013, deux immenses
projets de plusieurs milliards de dollars ont t lancs en Europe et aux
tats-Unis. Leur but : mieux comprendre comment le cerveau se dve
loppe, comment il utilise et intgre linformation partir de ses centaines
de milliards de neurones. Ces projets sont programms pour durer dix ans
priode durant laquelle le Human Brain Project europen1 compte utili
ser les informations et les technologies informatiques actuelles pour acqurir
une meilleure connaissance des fonctions crbrales avant dutiliser les
donnes concernant lintgration et le traitement des informations par le
cerveau pour dvelopper de nouvelles mthodes informatiques. Dans le
mme temps, en avril2013, le prsident Obama a annonc le financement
de la BRAIN Initiative. Son ambition : cartographier lensemble de nos
connexions crbrales2. BRAIN est lacronyme de Brain Research through
Advancing Innovative Neurotechnologies. Son envergure est comparable
celle du Human Genome Project, lanc plus de vingt ans plus tt. Les
1.http://www.humanbrainproject.eu/.
2.http://www.nih.gov/science/brain/.

Pollution chimique et perte de QI chez lenfant

27

deux projets exploitent lincommensurable potentiel de lassociation des


techniques actuelles dimagerie aux connaissances gntiques, de manire
acqurir une comprhension plus large de ce sujet et laborer une
nouvelle thrapeutique et des thrapies prventives mais ils devraient
galement permettre de favoriser linnovation. Les diffrents projets de
recherche financs permettront dobtenir des informations sans prcdent
sur le fonctionnement des circuits qui contrlent nos actes conscients et
inconscients, nos processus intellectuels, comme ceux qui intgrent nos
fonctions corporelles. Les rseaux neuronaux du cerveau humain ainsi
visualiss rsultent de lintgration de signaux provenant de cent milliards
de neurones et de milliers de milliards de connexions synaptiques entre ces
derniers. Autrement dit, chacun de nos cerveaux contient dix fois plus de
neurones que la Terre na dhabitants, et chacun de ces neurones entretient
plusieurs milliers de contacts avec dautres neurones. Outre les avances
technologiques fondamentales quils vont gnrer, ces ambitieux projets
nous permettront de pntrer dans nos penses, de comparer les fonctions
crbrales pendant le dveloppement et le vieillissement du corps, dans la
sant comme dans la maladie.
Le projet amricain nest pas si loign dune autre dcision annonce
par Barack Obama pendant son premier mandat. En 2010, il a officielle
ment modifi la terminologie mdicale en remplaant les termes arrira
tion mentale par dficience intellectuelle. Cette dclaration est inter
venue deux ans avant la publication des statistiques montrant que le TSA,
qui concerne de nombreux enfants souffrant de dficiences intellectuelles
graves, touchait dsormais 1 enfant amricain sur 881 (Anonyme, 2012).
Des chiffres prs de soixante fois suprieurs ceux de 1975 (Weintraub,
2011; voir galement chapitre 7, fig. 7.1). Le TDA/H affecte, quant
lui, encore plus denfants et dadultes. Peut-tre ces projets de recherche
parviendront-ils dcouvrir de nouvelles pistes thrapeutiques pour de
nombreuses maladies neurologiques et mentales; il faut lesprer. Mais
il serait par trop optimiste et peut-tre malavis de sattendre ce que
ce projet accouche de stratgies prventives permettant de renverser cette
effrayante tendance qui voit lincidence des TSA augmenter.
Les principales structures morphologiques du cerveau humain se dve
loppent avant la naissance. Durant les deux annes qui suivent celle-ci, on
observe une croissance crbrale rapide. Les structures fines des connexions
entre les diffrents rseaux sont tablies; des centaines de milliers de
1. Lincidence est aujourdhui, selon diffrentes estimations, de 1 enfant sur 68, voire 1 sur 45.

28

LE CERVEAU ENDOMMAG

milliards de synapses se forment entre nos milliards de neurones. Il est


impossible de dcrire les interactions molculaires et cellulaires complexes
qui sous-tendent ce processus fcondation de lovule, formation des pre
mires structures neuronales, laboration et organisation de la multitude de
synapses qui interagissent au sein du cerveau humain. Le neurobiologiste
Steven Rose a bross un tableau saisissant de ce processus (Rose, 1998);
selon ses calculs, si le cerveau se dveloppait un rythme constant pendant
la grossesse, chaque seconde verrait natre 4000 neurones. En ralit, le
cerveau ne se dveloppe pas une vitesse constante; la neurogense (ou
naissance de nouveaux neurones) se produit des rythmes diffrents dans
diffrentes structures. Disons simplement que, si un problme survient
au cours de ces premiers mois de vie dans lutrus, il ne pourra pas tre
corrig plus tard.
Les bouleversantes difformits provoques par la thalidomide (un mdica
ment prescrit dans les annes1950 pour lutter contre les nauses matinales
pendant les premiers mois de grossesse) nillustrent que trop clairement le
fait que, lorsquun produit chimique affecte le dveloppement dune rgion
visible du corps (une main ou un membre), il est facile dassocier un mdi
cament spcifique un effet secondaire dramatique. Cet exemple montre
galement quel point le dbut de la grossesse est une priode sensible
mme si cest bien lensemble de la gestation qui se caractrise par une
vulnrabilit leve. Il est toutefois beaucoup plus complexe dexaminer
les effets dun produit chimique donn sur le dveloppement crbral, et
ce malgr les avances ralises en termes dimagerie crbrale. Et il est
encore plus complexe dtudier et de comprendre les effets dun mlange
de produits chimiques sur le dveloppement et les fonctions crbrales.
On se souvient de cette question attribue David Rall, ancien directeur
des Instituts amricains de la sant (NIH) : Si la thalidomide avait fait
baisser le QI de la population de 10points, aurait-on dtect ses effets?
On peut aujourdhui se poser une autre question : si ce produit a bel et
bien un effet dltre sur notre cerveau, parviendrait-on le dtecter parmi
les 84000 produits chimiques actuellement commercialiss?
La dtection de tels effets sur le cerveau et sur le comportement requiert
la mise en place dtudes de grande envergure lchelon de la population.
Malheureusement, de nombreux enfants sont aujourdhui les cobayes invo
lontaires dinnombrables expriences de ce type. Aucun scientifique ne peut
exprimenter sur les animaux ou procder des tests sur des humains sans
laval dun comit dthique ce qui est parfaitement lgitime. Lacommer
cialisation de certains produits chimiques devrait peut-tre faire lobjet de

Pollution chimique et perte de QI chez lenfant

29

prcautions thiques plus rigoureusesencore; on retrouve en effet nombre


de ces produits dans lair que nous respirons ou dans nos assiettes.
Lissue de ces expriences ne peut tre value avec prcision, du fait
de labsence de contrles. On retrouve des mlanges de dizaines de pro
duits chimiques dans chaque organisme, ce qui nous empche didentifier
les principaux suspects. Comme nous le verrons la fin du chapitre5, la
commercialisation dun nouveau produit chimique ne prend que quelques
mois mais ce nest quau bout de plusieurs dcennies denqutes interna
tionales intenses que lon peut parvenir dmontrer ses effets indsirables
sur lanimal et sur lhomme. Les donnes pidmiologiques sont souvent
critiques car elles ne dmontrent que lassociation dune substance donne
avec un critre dvaluation physiologique ou pathologique. Les simples
associations ne sont pas des preuves; les pressions exerces par les acteurs
industriels peuvent donc outrepasser le principe de prcaution et faire
barrage la lgislation. Les chercheurs qui tentent de mettre au jour des
mcanismes chimiques doivent privilgier les tests qui ne sont pas effec
tus sur des animaux, mais doivent galement avoir recours des modles
exprimentaux animaux et ce une poque o lopinion publique remet
souvent en cause le caractre thique de telles exprimentations. Ces pro
blmes centraux que rencontre le dpistage des effets toxiques et/ou per
turbateurs pour le systme endocrinien (qui doivent tre considrs dans
le contexte de la volont lgitime de rduire lexprimentation animale)
seront voqus dans le chapitre 8.
Il faut tirer les leons du pass. Cet aphorisme quelque peu galvaud
(mais particulirement appropri) ne quitte pas notre esprit. Nous com
mencerons donc par examiner les cas o, aprs lexamen de centaines
denfants pendant plusieurs annes dans une rgion donne, on est parvenu
prouver que lexposition des mres la pollution chimique pendant leur
grossesse avait provoqu un dficit intellectuel irrversible chez lenfant. De
telles tudes grande chelle, tayes par lexprimentation animale, ont
contribu gnrer des textes de lois et des mesures de contrle vis--vis
des produits chimiques incrimins.
Pour les enfants exposs comme pour leurs familles, il tait trop tard.
Nous souffrons encore des squelles de lutilisation des polychlorobiph
nyles (PCB). On retrouve encore ces produits chimiques particulirement
persistants dans des chantillons sanguins aux quatre coins du monde. La
gamme des produits chimiques prsents dans notre sang est aujourdhui
si tendue quelle complique lidentification de ceux qui pourraient tre
nfastes mais dans le mme temps, lurgence nen est que plus grande.

30

LE CERVEAU ENDOMMAG

Les polychlorobiphnyles
du lac Michigan
Lanne 2012 fut aussi celle du cinquantime anniversaire de la publi
cation de Printemps silencieux, de Rachel Carson (Pimentel, 2012). En
tant que biologiste employe par le gouvernement amricain, Carson avait
observ des baisses de population parmi de nombreux groupes danimaux,
des poissons aux oiseaux. Elle a attribu de brusques dclins lutilisation
dun insecticide, le dichlorodiphnyltrichlorothane (DDT). Carson sest
rendu compte avec clairvoyance que les pulvrisations de DDT naf
fectaient pas uniquement les populations dinsectes, mais rduisaient une
source importante de nourriture des poissons et des oiseaux. Linsecticide
saccumulait galement au sein de leurs organismes. Les travaux prmoni
toires de la biologiste ont t lun des facteurs dterminants dans la cam
pagne qui a abouti linterdiction de lemploi gnralis du DDT en 1972.
Avant linterdiction, et malgr celle-ci, on a constat que des mtabolites de
DDT saccumulaient dans lenvironnement et quils perturbaient la capacit
de reproduction des animaux; les oiseaux occupant le haut de la chane
alimentaire taient les plus durement touchs. Ces effets indsirables sur
la reproduction animale observs dans la nature ont peu peu alert les
autorits sanitaires qui craignaient de voir le DDT provoquer les mmes
effets chez lhumain. Ces interrogations ont gnr de nombreuses tudes
sur la prsence de DDT (et de ses mtabolites) dans le lait maternel, et
sur les liens existant entre les niveaux de ces mtabolites et la dure de la
priode dallaitement. Lune des tudes pilotes a t mene en Caroline
du Nord (voir lanalyse de Rogan et Gladen, 1985). En analysant le lait
maternel, les chercheurs ont constat la prsence de linsecticide, mais aussi
de fortes quantits de polychlorobiphnyles (PCB). Nous savons aujourdhui
que cette catgorie de produits chimiques modifie fortement les niveaux
de HT dans les groupes exposs (Zoeller, 2010). Durant la mme priode
(et pour de nombreuses raisons), dautres groupes ont examin les niveaux
de PCB dans diffrents tats amricains1.
Les PCB tout comme les mtabolites de DDT taient connus
pour leur tendance saccumuler dans les tissus animaux, et tout parti
culirement dans les tissus adipeux (ils sont solubles dans les graisses).
1.La chimie et laction perturbatrice des PCB sur les hormones thyrodiennes sont traites
au chapitre 5.

Pollution chimique et perte de QI chez lenfant

31

tant donn la forte teneur en matires grasses du lait, il tait logique


de dpister les PCB dans le lait maternel. On a choisi dorganiser ltude
dtaille dans le Michigan, non seulement parce que sa population
avait sans doute consomm des poissons contamins du Grand Lac,
mais aussi parce que des accidents industriels avaient contamin des
exploitations laitires en 1973 et 1975 avec un produit chimique sem
blable, le polybromobiphnyle (PBB). Les autorits sanitaires locales
avaient pris en charge le cot des mesures du PBB prsent dans le lait
des mres allaitantes; elles ont propos de dpister les PCB, mais aux
frais des mres concernes. Plus de mille mres allaitantes ont pay
pour faire analyser leur lait (Wickizer, Brilliant, Copeland et Tilden,
1981). En 1981, les valeurs des PCB prsents dans ces chantillons de
lait prlevs en 1977 et 1978 ont t publies (Wickizer et al., 1981).
Les chercheurs avaient relev des niveaux de contamination significatifs
dans 75% dentre eux. On a estim par ailleurs quau fur et mesure
de leur croissance et du dveloppement de leurs tissus, les nourrissons
allaient assimiler la majorit des PCB au lieu de les liminer. Les sp
cialistes craignaient de voir cette exposition postnatale se muer en effets
indsirables long terme.
Ce nest toutefois que dix ans plus tard, en 1990, que lassociation
entre les PCB et des effets nfastes sur lintelligence et le comporte
ment ont t pleinement documents par Joseph et Sandra Jacobson
(Jacobson, Jacobson et Humphrey, 1990). Les Jacobson taient parvenus
obtenir des donnes sur le volume des diffrentes espces de poissons
quavaient consomm 8482 femmes dont laccouchement tait prvu
pour 19801981 dans la rgion du lac Michigan (Jacobson et Jacobson,
1996). On savait que toutes les espces de poissons nabsorbent pas la
mme quantit de PCB; cest pourquoi on a demand deux groupes
de femmes enceintes de rejoindre ltude : 339 femmes qui avaient dit
avoir consomm de la truite ou du saumon du lac (qui occupent le haut
de la chane alimentaire), et 110 participantes de contrle qui navaient
pas mang de poisson pendant cette priode. Plus de 300 dentre elles ont
accept. Lexposition aux PCB a t value la naissance via lanalyse
du srum maternel, du sang du cordon ombilical et, peu aprs, du lait
maternel.
Les niveaux de PCB dans le lait taient cent fois suprieurs ceux
trouvs dans tout autre chantillon de srum (maternel ou du cordon
ombilical). Les niveaux moyens taient de 0,8 g/g de matires grasses
du lait. Pour les analyses corrlatives du dveloppement des enfants, cinq

32

LE CERVEAU ENDOMMAG

groupes ont t forms: en dessous de 0,5g/g de matires grasses du lait,


de 0,5 0,74, entre 0,75 et 0,99, entre 1,0 et 1,24, et au-dessus de 1,25;
lventail ntait pas large. Les niveaux maternels de PCB des femmes
qui avaient consomm des poissons du lac ntaient que trs lgrement
suprieurs ceux des femmes qui nen avaient pas mang. Malgr cela,
ds la naissance, les chercheurs ont dtect des diffrences significatives
dans la croissance ftale et postnatale chez leurs enfants. Ils ont aussi
observ une disparit dans la mmoire court terme pendant la petite
enfance et ce en fonction de lexposition aux PCB. La leon principale
que lon peut tirer de ltude des Jacobson est, comme ils le soulignent
eux-mmes, quen dpit de la prsence accrue de la substance dans le
lait, ce sont les niveaux prnatals de PCB, calculs partir des valeurs
releves dans le cordon ombilical, qui montraient les associations les plus
importantes avec le potentiel de neurodveloppement ce qui met en
lumire limportance et la vulnrabilit de cette priode de formation et
de dveloppement du cerveau.
Lorsque les enfants ont atteint lge de 11 ans, 212 dentre eux ont
particip une nouvelle srie dexamens valuant leurs capacits de
lecture et en arithmtique, afin de dterminer si les disparits entre le
groupe expos et les groupes de contrle taient encore prsentes. On
a relev galement les niveaux sanguins de PCB des enfants. Le QI
moyen des participants tait de 107, mais celui des 30 enfants formant
le groupe le plus expos tait infrieur de 6,2 points. Cette diffrence
ne semble peut-tre pas trs importante, mais ce groupe appartenait
un chantillon total d peine plus de 200 enfants. De nombreux
auteurs ont soulign quune diffrence de 5 points de QI peut, elle
seule, avoir des consquences socio-conomiques de grande ampleur.
Comme lillustre la figure 1.1, lorsque lintelligence connat une telle
baisse dans une population thorique de 100 millions de personnes, la
proportion de surdous (QI suprieur 130) passe de 6 2,4 millions,
tandis que celle des personnes souffrant dune dficience intellectuelle
(QI infrieur 70) passe de 6 9,4millions. Une telle tendance repr
sente un terrible fardeau conomique, comme le prouve aujourdhui la
prsence accrue des TSA; ce sujet est abord dans la section Ils nous
avaient prvenus.

Pollution chimique et perte de QI chez lenfant

33

Figure1.1. Les consquences dune baisse de cinq points de QI lchelle dune


population. Si la lgre baisse du QI (vers la gauche) observe dans ltude du
Michigan survenait dans une population de 100 millions de personnes, cette
population verrait natre 3millions de personnes souffrant de dficience mentale
en plus (et on y observerait une rduction quivalente de la proportion des
personnes doues dune grande intelligence). La perte dune telle proportion de
la population active et de laugmentation proportionnelle de la population dpendante reprsente un cot conomique gigantesque. (Source : Weiss, 2009.)

Le mercure
et la maladie de Minamata
Les effets neurotoxiques du mercure, tout comme ceux du plomb,
sont connus depuis lAntiquit. Le mercure a certes des effets extrme
ment nfastes sur la fonction crbrale tout ge, mais les ftus et les

34

LE CERVEAU ENDOMMAG

nourrissons sont les plus vulnrables. Les enfants ne sont pas de simples
versions miniatures des adultes; leurs cerveaux sont en pleine croissance
et donc particulirement sensibles la pollution une pollution qui,
dans la majorit des cas, altre la structure et les fonctions crbrales
de faon permanente. Il y a des parallles entre les consquences mor
phologiques, cellulaires et fonctionnelles de lintoxication au mercure,
les troubles de la thyrode et les TSA. On peut notamment citer ici le
nombre rduit de neurones spcialiss dans le cervelet et les altrations
de la fonction mitochondriale. Diffrents auteurs ont soulign le fait que
le mercure et les TSA affectaient des voies identiques et quils avaient
des symptmes communs (voir par exemple Kern etal., 2012). Toutefois,
les points communs de la toxicit du mercure et de lhypothyrodie
(niveaux de HT rduits) sont moins souvent associs. Cela pourrait tre
li au fait que linterfrence directe du mercure avec la signalisation des
HT demeure mconnue. Le mercure inhibe la production de la forme
active des HT, et provoque donc une hypothyrodie locale et gnrale
(voir les chapitres 2 et 5). Les effets du mercure sur la rduction de la
disponibilit des HT (hypothyrodie) vont donc ralentir le dveloppement
crbral et exacerber les effets neurotoxiques de tout autre facteur envi
ronnemental. Le mercure et les PCB modulent tous deux les niveaux
de HT. Les HT agissent via des rcepteurs nuclaires (RN) spcifiques:
les rcepteurs des hormones thyrodiennes (RT). Les RT sont des fac
teurs de transcription qui se fixent sur lADN et modulent lexpression
gntique (encadr 1.1). Les actions de modulation thyrodienne du
mercure et des PCB illustrent la manire dont la signalisation des HT
peut servir de pont entre les facteurs environnementaux et les modles
dexpression des gnes ainsi, par consquent, que les processus cellu
laires qui gouvernent le dveloppement crbral. Nous y reviendrons
de nombreuses reprises.
Comme lexplique Clarkson (2002), les expositions au mercure du
sicle dernier ont pu provenir de trois sources principales: la consom
mation de mercure organique sous la forme de mthylmercure (souvent
via la consommation de poisson); les vapeurs libres par les plombages
dentaires au mercure; et dans certains pays jusquen 2000 lutili
sation dun conservateur base de mercure, le thiomersal, dans certains
vaccins. Ce composant base de mercure est probablement la raison
pour laquelle les vaccins ont parfois sans la moindre preuve tangible
t associs des cas dautisme (ce sujet est abord en dtail dans le
chapitre7). En Europe et aux tats-Unis, le thiomersal a t retir de

Pollution chimique et perte de QI chez lenfant

35

la composition des vaccins en 1999; toutefois, son utilit dans certaines


situations (les pays tropicaux, par exemple) fait encore dbat ce jour.
Lutilisation du mercure dans les amalgames dentaires a elle aussi t
rduite de manire radicale dans la plupart des pays. Le mthylmercure
est donc aujourdhui la principale source dinquitude; il a t associ
la plupart des cas de neurotoxicit environnementale lie au
mercure.

Encadr 1.1.
Les rcepteurs nuclaires forment un pont
entre lenvironnement et la transcription des gnes
Les rcepteurs nuclaires (RN) sont une classe de protines que lon trouve
dans le noyau de toutes les cellules. Tous les RN sont constitus dune structure
modulaire, avec un domaine qui se lie lADN et, dans la plupart des cas, un
autre qui forme une poche permettant lentre dune molcule de signalisation.
Dans les situations physiologiques, une hormone naturelle spcifique occupe
cette poche. Les RN occupent la fonction de facteurs de transcription en se
liant lADN dans des rgions spcifiques de gnes cibles. Nombre dentre
eux rgulent la transcription, en fonction de la prsence ou non dun ligand
dans la poche. Ce lien entre la liaison des ligands et la rgulation de la transcription explique pourquoi de nombreux laboratoires ont cherch dvelopper
des mdicaments ayant pour cible les rcepteurs nuclaires, et ce dans divers
domaines (cancer, mtabolisme, troubles cardio-vasculaires, contraception, et
mmes strodes anabolisants).
Dans le contexte de ltude de la perturbation endocrinienne, le rcepteur des
strognes (RO) et celui des andrognes (RA) sont les RN les plus tudis.
Comme son nom lindique, le domaine de liaison du ligand du rcepteur des hormones thyrodiennes (RT) lie les hormones thyrodiennes. Les produits chimiques
prsents dans lenvironnement peuvent interfrer avec la signalisation via les RN de
deux manires: ils peuvent remplacer le ligand naturel dans la poche, ou modifier
le volume dhormones naturelles prtes entrer dans la poche et moduler la
transcription des gnes.
Les RO et les RA reprsentent des carrefours permettant la signalisation
environnementale de moduler les programmes gntiques et donc de moduler les processus cellulaires qui gouvernent la capacit reproductrice et la
fcondit.
Les RT sont les voies quempruntent les facteurs environnementaux pour affecter
les programmes gntiques et les processus cellulaires lis au dveloppement
crbral, la croissance et au mtabolisme.

36

LE CERVEAU ENDOMMAG

Les cas de dommages crbraux lis au mercure les plus spectaculaires


du xxesicle ont t observs au Japon, plus prcisment Minamata, et
en Irak. Lintoxication irakienne a t provoque par la consommation de
grains de crales destins la plantation, qui avaient t traits laide
dun fongicide base de mercure. Le grain avait t color en rouge afin
davertir les consommateurs de sa toxicit certains dentre eux tant peut-
tre incapables de lire les instructions dutilisation. Mais des utilisateurs ont
lav la teinture rouge, pensant que cela suffirait rendre le grain comestible
sans savoir que le fongicide resterait. Le pain ralis laide du grain
contamin a provoqu une srie de foyers dintoxication au mercure entre
1950 et 1972. La pire intoxication gnralise date de 1972: du grain trait
aux fongicides a t distribu aux fermiers pendant (ou aprs) les semis.
Dans lensemble du pays, des familles ont utilis lexcdent de grain pour
faire leur pain (Bakir etal., 1973). Aucun pain vendu dans le commerce
ntait contamin. Au sein des foyers, lutilisation du grain tait si impor
tante, et lintoxication si grave, que des milliers dIrakiens vivant dans les
rgions rurales ont t admis dans les hpitaux; parmi eux, des centaines
sont morts (Bakir et al., 1973). Les jeunes enfants reprsentaient la plus
grande proportion des personnes hospitalises. Les tudes ont t ralises
sur les niveaux dexposition des femmes enceintes, sur leurs enfants exposs
inutero, ainsi que sur les nourrissons allaits par des femmes exposes. Les
niveaux de mercure taient beaucoup plus levs chez les nouveau-ns
que chez leurs mres. Un constat malheureux riche dinformations: non
seulement le mercure pouvait traverser la barrire placentaire, mais le ftus
accumulait bel et bien le mtal et ctait cette exposition prnatale qui
provoquait la contamination la plus grave, pas le lait maternel. Ds la nais
sance, de nombreux enfants prsentaient des signes de lsions crbrales.
Malheureusement, en raison des circonstances, il fut impossible dassurer
le suivi des personnes exposes (notamment celles ayant t exposes in
utero). Cette intoxication gnralise et ltude dtaille de lexposition
humaine ralise peu aprs nous a appris une chose:les concentrations
urinaires nont pas permis de dterminer le niveau dexposition; les taux
de mercure dans le sang se sont avrs tre les indicateurs les plus fiables1.
La catastrophe de Minamata est probablement le cas dintoxication au
mercure gnralis le plus (tristement) clbre; il a donn naissance au
terme ponyme maladie de Minamata. Des contaminations prolonges
1. Larticle mentionne une autre information des plus intressantes: en 1972, le poids moyen
dun homme vivant dans les rgions rurales dIrak tait de 51kilos. Il nest donc gure tonnant
quils aient rpugn jeter du grain destin aux semis.

Pollution chimique et perte de QI chez lenfant

37

ont t observes plusieurs reprises sur au moins trois sites diffrents;


elle a fait des milliers de morts (Eto, 1997; Eto, Marumoto et Takeya,
2010). Les premiers cas sont apparus dans la baie de Minamata (prfecture
de Kumamoto, Japon) entre 1953 et 1956. Lapparition de la maladie, la
lente dcouverte de son origine (fruits de mer et poissons contamins)
lhistoire est terrifiante en tous points. Un cas classique : non seulement
les industriels concerns refusent dassumer la responsabilit du problme,
mais ils tirent parti du dbat scientifique en prtendant que labsence de
preuves tangibles justifie leur inaction. Lun des premiers mdecins avoir
dcrit la maladie travaillait dans un hpital gr par lusine responsable de
la contamination; elle produisait des produits base de vinyle depuis les
annes1930. Dans ses premiers rapports rdigs lattention des propri
taires, il explique que des poissons contamins pourraient tre lorigine
du problme mais ses employeurs ont censur linformation, pointant
du doigt la consommation de poissons avaris.
Ds 1956, la maladie se rpand; elle affecte les humains, mais aussi
les animaux domestiques et la faune sauvage. Une commission compose
de cinq personnes est alors charge denquter sur la question (Eto etal.,
2010). Elles commencent par autopsier des humains et par examiner des
chats prsentant des signes de troubles neuronaux. Au vu des symptmes,
tout semble indiquer quil sagit dune grave intoxication au mtal. On
envisage plusieurs suspects, de larsenic au cuivre sans envisager une
intoxication au mercure; ses signes distinctifs sont pourtant connus depuis
le xixesicle. Ce nest que trois ans plus tard que lun des membres de la
commission fait le rapprochement avec le tableau neuropathologique de
lintoxication humaine au mercure sur le lieu de travail, publi cinq ans
plus tt par deux toxicologues anglais, Hunter et Russell (1954). On peut,
au passage, souligner que le premier auteur de cette publication a crit un
remarquable trait sur les maladies professionnelles un trait recommand
par Clarkson (2002), lui-mme spcialiste de la toxicologie du mercure;
jappuie cette recommandation de tout cur.
Le pathologiste ayant le premier song la possibilit dune intoxication
au mercure, Hosokawa, confirmera que ce dernier est bel et bien lagent
responsable en menant des expriences sur des chats. On dcouvre que
cest lusine locale qui est la source du mercure en question. Elle produit
du vinyle depuis plus de vingt ans, mais son processus de fabrication a
chang en 1951 : elle a dsormais recours un compos base de mer
cure, catalyseur de la synthse de lun des composs. Les dchets, qui
contiennent du mercure inorganique, sont directement dverss dans la

38

LE CERVEAU ENDOMMAG

mer (une pratique courante lpoque); ils contaminent les poissons via
un mcanisme alors inconnu et pntrent par ce biais dans les corps et
les cerveaux des ouvriers et de leurs familles, qui consomment ces poissons.
Ce nest quen 1968 que lentreprise de Minamata cesse de jeter ses dchets
dans leau de la baie. La contamination recule alors peu peu. Les niveaux
de mercure chutent par la suite, mais les poissons sont toujours impropres
la consommation. Les procs et les dbats politiques senlisent. En 1971,
lentreprise accepte enfin de verser un semblant de ddommagement aux
victimes; nombre dentre elles sont dj mortes.
Les autopsies ralises sur les victimes de la catastrophe ont permis
dtablir un tableau dtaill des anomalies neurologiques selon lge, la
dure et ltendue de lexposition au mthylmercure. La contamination
ftale se caractrisait par une hypoplasie gnrale du cerveau. Une jeune
fille ayant t expose pendant de nombreuses annes durant son enfance
a, plus tard, prsent une perte gnrale de la coordination, des manifes
tations maniaques et des crises convulsives; elle a finalement succomb
lintoxication lge de 20 ans. Inutile de prciser que, dans chaque
cas, la morphologie crbrale avait subi de graves altrations, notamment
dans le cortex et dans le cervelet. Comme le racontent Grandjean et ses
collgues (Grandjean, Satoh, Murata et Eto, 2010), les parents japonais
avaient pour habitude de conserver un bout du cordon ombilical de leurs
enfants en guise de porte-bonheur. Une tradition providentielle pour les
familles, qui sont ainsi parvenues prouver que la maladie de leur enfant
tait bien lie la contamination, mais aussi pour les chercheurs, qui
ont pu dterminer le rapport entre le degr dexposition et le handicap
mental. Les personnes les plus fortement contamines taient gravement
affectes, et la maladie de Minamata tait alors facilement diagnostique
tandis que celles qui prsentaient des niveaux dintoxication compris
entre les contrles et les niveaux les plus levs souffraient dun handicap
mental ordinaire. En temps normal, il aurait bien videmment t
trs complexe de prouver que le retard dapprentissage plus ou moins
prononc dun enfant tait imputable une exposition environnemen
tale une substance toxique. Les chercheurs sont parvenus dmontrer
lexistence de ce lien en sappuyant sur ltude des cordons ombilicaux,
et leurs travaux sont clairement venus consolider le concept selon lequel
les effets de lexposition sont plus graves lorsquils sont subis in utero. La
sensibilit du cerveau ftal lintoxication au mercure a galement t
dmontre par des tudes sudoises ralises dans les annes1950, tudes
galement cites par Grandjean etal. (2010). Dans ce cas prcis, la cause

Pollution chimique et perte de QI chez lenfant

39

tait semblable celle des intoxications irakiennes : des graines traites


avec des fongicides base de mercure avaient t utilises pour fabriquer
de la bouillie de crales. Une femme enceinte et un nourrisson avaient
rgulirement consomm de la bouillie contamine; cest le ftus qui
avait t le plus affect.
Parmi les leons tirer de ce type dtudes, plusieurs informations dim
portance: lexposition au mthylmercure peut galement se faire subrep
ticement, de manire interrompue; et plus lexposition est prcoce, pires
sont ses effets. Plusieurs types de mercure peuvent tre les sous-produits
de divers processus industriels, notamment lindustrie de la pte papier
et les usines qui utilisent des lectrodes au mercure. Les dchets peuvent
contaminer leau douce et leau de mer, l o les bactries prsentes dans
les sdiments peuvent transformer le mercure inorganique en mthylmer
cure. Ce mthylmercure peut infiltrer la chane alimentaire via les pois
sons. Cest ce processus qui a provoqu laccumulation du mercure dans
lorganisme des poissons de la baie de Minamata, et cest galement ce
processus qui explique la contamination au mercure de grande ampleur
qui touche aujourdhui la plupart des espces de poissons.
Dans leur rcit agrable et limpide consacr aux effets indsirables
du mercure environnemental (maladie de Minamata comprise), Philippe
Grandjean et ses collgues (2010) dcrivent les symptmes cliniques de
lempoisonnement au mercure, et notamment la restriction du champ visuel
(vision du tunnel) et la surdit. Un auteur japonais cit par les chercheurs
souligne les tristes (et remarquables) points communs existant entre les
symptmes de la maladie (manque de coordination, tourderie, dficience
mentale) et le comportement des autorits charges de grer le problme.
De fait, les niveaux de toxicit observs en Irak et Minamata sont rares;
lorsquon en trouve, ils sont souvent le rsultat dune exposition acciden
telle et aigu. Les consquences de lexposition long terme des niveaux
moins levs de mercure sont une proccupation plus actuelle notam
ment lexposition prnatale. Ce sujet est voqu plus haut, et sera expliqu
en dtail dans le prochain chapitre: le mercure rduit la disponibilit des
HT via son interaction avec le slnium, un composant des enzymes qui
activent les HT or les hormones thyrodiennes jouent un rle central dans
chaque tape du dveloppement crbral. De ce fait, le mercure et tout
particulirement le mthylmercure pose encore problme aujourdhui,
et ce mme en petites quantits. Les centrales thermiques au charbon en
sont la source principale (voir figure1.2).

40

LE CERVEAU ENDOMMAG

Figure1.2. Le cycle de la production du mercure, de lorganification et de linfiltration de la chane alimentaire. Plusieurs types de sites industriels (telles
les centrales thermiques au charbon) produisent du mercure inorganique. Le
mercure entre dans latmosphre et contamine les rserves en eau. Les bactries
prsentes dans le lit des rivires et dans les dpts ocaniques transforment le
mercure inorganique en mercure organique (ou mthylmercure), qui est prsent
dans les premiers lments de la chane alimentaire. Il se concentre alors dans
les tissus, et passe despces en espces lorsque les poissons concerns sont
consomms par dautres poissons ou par leurs prdateurs (humains compris).
Chez lhumain (comme chez dautres vertbrs), une des actions nfastes du
mercure se fait via une interaction avec le slnium, substance ncessaire
lactivation des hormones thyrodiennes (voir chapitre 2).

Une tude europenne publie en 2013 (Bellanger etal., 2013) a estim


le cot conomique de lactuelle contamination prnatale au mthylmer
cure. Ses auteurs ont valu lexposition au mercure en analysant des chan
tillons de cheveux prlevs sur prs de 2000 femmes en ge de procrer
dans 17 pays de lUnion europenne. Les cheveux accumulent divers
mtaux et mtabolites; ils sont souvent utiliss en mdecine lgale, dans
les essais cliniques et dans la recherche; cette mthode permet dvaluer
les niveaux dexposition de manire non invasive. Les auteurs ont inclus
dans leur tude 7000 analyses dchantillons tires dautres travaux. Ils ont
mis au jour des disparits flagrantes entre les niveaux de contamination
des diffrentes rgions europennes. Le niveau moyen tait de 0,46 micro
gramme de mercure par gramme de cheveux. Les chantillons prlevs
dans les pays du Sud (la Grce et lEspagne, notamment) prsentaient les
niveaux les plus levs, avec une moyenne de plus de 1g/g. Les niveaux

Pollution chimique et perte de QI chez lenfant

41

les plus bas ont t observs dans les pays dEurope de lEst, notamment
en Roumanie, en Bulgarie et en Hongrie (moyenne infrieure 0,07g/g).
Lanalyse des chantillons de cheveux a aussi permis aux auteurs de calculer
le nombre denfants ns avec des niveaux de mercure suprieurs la limite
recommande et donc de calculer la perte de QI lchelle des popula
tions. Une analyse dtaille des cheveux, des niveaux de mercure prsents
dans les cordons ombilicaux et des pertes de QI a pu tre ralise dans les
les Fro, o la consommation occasionnelle de chair de baleines-pilotes
implique dimportants apports en mercure. Les calculs raliss lchelle
europenne ont abouti une estimation (prudente) du cot conomique
de la perte de QI: il serait compris entre 8 et 9milliards deuros par an.

Le plomb et lalcool:
les neurotoxines omniprsentes
En guise dintroduction la discussion portant sur le fardeau social et
conomique que reprsente la rduction du potentiel intellectuel, nous
nous pencherons sur deux autres facteurs provoquant des dgts irrver
sibles dans le cerveau en dveloppement. Leurs effets sont bien connus,
et leurs modles conomiques en place depuis bien longtemps : il sagit
du plomb et de lalcool.

Le plomb
Les effets indsirables de lintoxication au plomb aigu et chronique
sur nos facults mentales, notre raisonnement et notre comportement,
sont connus depuis la Rome antique. Lhistoire de lutilisation (bonne et
mauvaise) du plomb est maille de rcits dintoxications, accidentelles ou
non. Aujourdhui, les spcialistes sintressent avant tout aux effets long
terme de lexposition de faibles concentrations de plomb, notamment en
zones urbaines (Gilbert et Weiss, 2006; Lucchini et al., 2012; Mielke,
Gonzales, Powell et Mielke, 2013). Les rcipients et les canalisations en
plomb nont peut-tre pas contribu la chute de lEmpire romain, mais
cette lgende comporte une part de vrit : le sapa, un agent dulcorant
utilis dans le vin et dans la nourriture, tait cuit longuement dans des
rcipients en plomb, produisant ainsi des composs de plomb au got sucr.
La consommation de sapa pourrait avoir contribu aux divers problmes

42

LE CERVEAU ENDOMMAG

de sant de llite romaine notamment leurs problmes de fertilit (Riva,


Lafranconi, DOrso et Cesana, 2012). loignons-nous des hypothses pour
revenir aux faits: lexistence dune corrlation ngative entre le niveau lev
de plomb dans le sang chez lenfant et une capacit intellectuelle dimi
nue a t fermement tablie au cours des dernires dcennies (Gilbert et
Weiss, 2006). Lexposition au plomb nest jamais sans risques, mme trs
faibles doses. Les enfants gs de moins de 7ans sont les plus vulnrables,
et lexposition au plomb peut tre aggrave par la malnutrition, notamment
par une carence en calcium. Aux tats-Unis, lAgence de protection de
lenvironnement (EPA) et les Centres pour le contrle et la prvention des
maladies (CDC) estiment aujourdhui quune concentration sanguine de
plomb de 10g par dcilitre (dl) est proccupante (Patterson, 1965). Cette
limite fait toutefois dbat. De nombreux spcialistes de la neurotoxicit
et de la sant environnementale proposent dabaisser ce seuil 2 g/dl
(Gilbert et Weiss, 2006), une recommandation soutenue par un comit
consultatif des CDC en 2012. Les tableaux dexposition des CDC, acces
sibles au public, montrent que les niveaux nationaux actuels des tats-Unis
sont proches de (ou lgrement infrieurs ) ce seuil et quils baissent
depuis 1999; mais ils montrent aussi que lexposition varie de manire
significative entre les rgions urbaines et rurales, ainsi qu lintrieur des
villes (Mielke etal., 2013).
Au cours de lhistoire, les deux principales sources environnementales
dexposition au plomb chez lenfant ont t lutilisation de peintures au
plomb et, dans les annes1930, lintroduction de plomb dans lessence. De
nombreux auteurs ont fait la chronique de la dcouverte du lien entre la
peinture au plomb et les problmes neurologiques provoqus par lexposition
au tout dbut du xxesicle il pouvait sagir de la peinture utilise dans les
maisons, de jouets et mme de bonbons (Riva etal., 2012). Dans un rcit
captivant, Markowitz, Rosner et Fund (2013) nous racontent comment les
autorits sanitaires ont livr bataille contre lindustrie du plomb pendant
plusieurs dizaines dannes. Ce livre fait suite leur ouvrage consacr
la complicit industrielle ayant men la mise sur le march de produits
contenant des toxines dj identifies (Markowitz et Rosner, 2002). Il analyse
les jeux de pouvoir entre les diffrents protagonistes et nous explique que
nous sommes aujourdhui en mesure, esprons-le, de tirer les leons de cette
terrible affaire. Les auteurs racontent comment le plomb prsent dans la
peinture et le carburant a intoxiqu la population un sicle durant; sa neu
rotoxicit a provoqu des lsions crbrales et des troubles comportementaux

Pollution chimique et perte de QI chez lenfant

43

chez plusieurs gnrations denfants1. Leur rcit passe galement en revue


de nombreux articles scientifiques qui montrent que, si les effets dune
exposition limite au plomb sont moins graves quune intoxication aigu,
ils peuvent avoir un impact ngatif sur le comportement et sur les rsultats
scolaires et ce tout particulirement si cette exposition survient pendant
les premiers stades du dveloppement. Les auteurs (et dautres spcialistes)
se sont galement penchs sur lhistoire de lintroduction du plomb dans
lessence, sur les mensonges de lindustrie responsable de la production de
(linutile) additif au plomb ttrathyle, et sur les campagnes organises par
des citoyens et des scientifiques pour exiger leur interdiction. En 1921,
Thomas Midgley Jr, alors employ de General Motors (GM), dcouvre les
effets prtendument bnfiques de lajout de ttrathylplomb (TEP) dans
lessence en tant quagent antidtonant. Il intgre ensuite le dpartement
Frigidaire de GM, o il dveloppe lutilisation dun chlorofluorocarbure
(CFC), le fron, comme rfrigrant. Le fron (et dautres CFC) entrrent
plus tard dans la composition de nombreux autres produits, tels que les aro
sols ou les inhalateurs et les CFC finirent par compter parmi les principaux
responsables du trou dans la couche dozone. Ces deux inventions firent
la renomme de Midgley, qui finit par intgrer lAcadmie nationale des
sciences amricaine. Toutefois, tant donn les dsastreuses consquences
long terme de lutilisation du TEP et du fron, de nombreux auteurs ont
dcrit de manire posthume Thomas Midgley Jr comme lorganisme
vivant le plus destructeur qui ait jamais exist. Cest louvrage de Bill Bryson
(2003) qui raconte le mieux la vie de cet inventeur, qui a comme de
juste fini par succomber ses propres crations. GM tait parfaitement
consciente des proprits toxiques du TEP. Des ouvriers mouraient aprs
avoir t victimes dhallucinations. Midgley stait lui-mme intoxiqu en
voulant dmontrer le caractre prtendument inoffensif de ses produits
aprs quoi il avait d prendre un an de cong pour raisons mdicales.
Des scientifiques avaient point du doigt plusieurs sujets dinquitude,
et la mort douvriers travaillant dans lusine fabriquant le TEP a motiv
la tenue dune confrence (organise par le dpartement amricain de la
Sant en 1925). Rien ny fit: le TEP fut commercialis, et la contamination
gnralise au plomb poursuivit son inexorable ascension.
1.Il est intressant de souligner qu ce jour, les mcanismes de la neurotoxicit du plomb
nont pas encore t pleinement lucids. Certains auteurs considrent quau vu de ses effets,
le plomb pourrait squestrer le slnium (comme le fait le mercure). Le slnium est un l
ment ncessaire la production et lactivation des hormones thyrodiennes (voir chapitre 2,
section sur les dsiodases et le slnium).

44

LE CERVEAU ENDOMMAG

Mais le plomb nest pas le seul lment avoir fait son entre dans la com
position de lessence. Il a fallu y ajouter des dcrassants pour empcher
laccumulation de plomb et doxyde de plomb dendommager les moteurs.
Les composs les plus adapts contenaient des halognes ractifs, le brome
et le chlore; ils ont t adjoints lessence sous la forme de dichlorothane
et de dibromothane. Une tape qui ne fait, en quelque sorte, quajouter du
mal au mal. Nous reviendrons souvent ces composs halogns contenant
du brome, du chlore et leur cousin, le fluor, lorsque nous aborderons le
sujet des pesticides, des plastifiants, des tensioactifs et des tristement clbres
retardateurs de flamme. Tous ces produits chimiques halogns interfrent
avec la signalisation des HT de diverses manires, et ce parce que les HT
sont les seuls composs biologiques naturels contenir un halogne liode.
Un fait dimportance, comme nous le verrons dans le prochain chapitre.
Une thorie veut que les efforts dploys pour dvelopper des retardateurs
de flamme broms trouvaient leur origine dans lindustrie du brome, qui
avait grand besoin dcouler ses produits depuis lentre en vigueur de la loi
interdisant ladjonction de TED (et ses additifs broms) dans lessence. De
fait, la suppression de lun a concid avec larrive de lautre. La suppression
de lessence au plomb a commenc dans les annes1970; les retardateurs
de flamme broms ont fait leur entre sur le march la fin de cette
mme dcennie et ils ont gagn du terrain depuis. De tous les produits
chimiques saccumulant aujourdhui dans lenvironnement, les retardateurs
de flamme broms (RFB) et leurs cousins chlors comptent parmi les pro
duits chimiques les plus agressifs vis--vis des hormones thyrodiennes. Non
seulement les RFB interfrent avec laction des HT dans le cerveau et dans
dautres rgions du corps, mais le brome libr pendant le mtabolisme
peut inhiber lassimilation de liode par la thyrode (Pavelka, 2004), et ce
tout particulirement dans les situations o lapport en iode est insuffisant.
Au fil des annes 1960 et 1970, les gouvernements et les populations
ont peu peu pris conscience des problmes potentiels de contamination
que reprsentait lessence au plomb (tout particulirement dans les zones
urbaines). En 1965 est parue une publication dcisive, qui montrait que
les niveaux levs de plomb relevs dans les pays dvelopps taient dori
gine industrielle; lauteur appelait de ses vux un contrle du plomb
prsent dans le ptrole, entre autres sources (Patterson, 1965). Au milieu
des annes1960, des dbats et des audiences du Congrs ont t organiss
aux tats-Unis (et ont, soit dit en passant, donn naissance lAgence am
ricaine de protection de lenvironnement). Des organismes internationaux
tels que lOrganisation mondiale de la sant (OMS) ou lOrganisation

Pollution chimique et perte de QI chez lenfant

45

de coopration et de dveloppement conomique (OCDE) ont publi


des ensembles de donnes et des rapports sur lexposition au plomb; tous
accablants. Toutefois, comme le relatent deux experts de la sant publique,
Markowitz et Rosner (Markowitz etal., 2013), les industriels ont manuvr
pour dissimuler nombre dinformations compromettantes, parvenant ainsi
retarder la suppression progressive de lessence au plomb comme ils
taient parvenus reporter le retrait de la peinture au plomb (en niant
toute responsabilit). Le gouvernement amricain a choisi de sattaquer aux
problmes en encourageant, partir de 1970, le dveloppement de nou
veaux moteurs automobiles pouvant fonctionner lessence sans plomb. Le
Japon sans doute sensibilis par le scandale de Minamata fut le premier
pays limiter lutilisation de lessence au plomb en 1971. Les tats-Unis
suivirent son exemple en retirant progressivement ce carburant du march
entre 1972 et 1986. Ds 1991, les niveaux de plomb avaient chut de 78%
dans la population amricaine. Lusine canadienne qui produisait le TEP a
ferm en 1992. Mais lUnion europenne na organis le retrait progressif
de lessence au plomb quen 2000, tout comme la Chine (Luo, Ruan, Yan,
Yin et Chen, 2012). La production se poursuit dans dautres rgions du
monde, et les automobilistes peuvent mme acheter des additifs, ou boos
ters, permettant dajouter du plomb lessence1. De nombreux organismes
nationaux et internationaux, tels que lAustralian Anti-Lead Association2,
font activement campagne contre la commercialisation de ce produit et
contre lessence au plomb dans tous les pays qui lautorisent encore.
Le fait de retirer lessence au plomb du march a certes jou un grand
rle dans la rduction de la pollution et de lexposition au plomb chez les
enfants, mais cela na pas limin pour autant lensemble des risques dans
les pays industrialiss. Dans bien des rgions amricaines, les enfants sont
toujours exposs des niveaux dpassant le seuil de proccupation, soit
10g/dl (Mielke etal., 2012). De tels niveaux peuvent tre associs de
lgres baisses de la capacit intellectuelle, mais aussi des troubles du
comportement et des problmes sociaux. Dans un groupe dadolescents
prsentant des concentrations de plomb denviron 2 g/dl, on a constat
que lorsque le niveau de plomb doublait (en passant de 1,5g/dl 3g/dl,
par exemple), il tait associ une perte de 2,4 points de QI (Lucchini
etal., 2012). Comme le rapportent Luo etal. (2012), en Chine, les enfants
considrs comme non exposs prsentent des concentrations de plomb
1.http:/www.tetraboost.com/.
2.http://www.lead.org.au/.

46

LE CERVEAU ENDOMMAG

de plus de 5g/dl le taux moyen des enfants souffrant du TDA/H nest


pas beaucoup plus lev: 8,5g/dl, mais toujours au-dessous du seuil de
proccupation (10g/dl). Mielke et ses collgues ont compar les fluctua
tions du plomb atmosphrique lincidence des crimes et dlits violents
(coups et blessures) commis par des jeunes exposs au plomb pendant
leur enfance (Mielke et Zahran, 2012). Leur modle met en corrlation
les augmentations et les baisses des missions de plomb dans latmosphre
avec la fluctuation des taux de violence vingt-deux ans plus tard.
La plupart des tudes ont calcul les avantages que reprsenterait laban
don de lessence au plomb (et, par extension, la rduction de lexposi
tion), mais peu de chercheurs ont tent dvaluer le cot des soixante
annes dexposition maximale subies par les tats-Unis (et dautres rgions
du monde, parfois pendant quatre-vingts ans ou plus). Cest lEPA qui a
ralis lune des premires analyses cot/bnfice; elle a t publie en
19851. Fait notable : si ltude sintresse avant tout la protection de la
sant des enfants (principalement les enfants en bas ge, les nourrissons
et les ftus), elle mentionne dautres avantages, tels que la rduction de
lhypertension artrielle et des troubles cardio-vasculaires chez ladulte.
LEPA estime galement que le fait de rduire les quantits de plomb
dans lessence devrait limiter la corrosion du moteur ce qui se traduirait
par des cots de maintenance et de remplacement moins levs pour les
automobilistes. Il nest donc gure tonnant que lindustrie automobile se
soit prononce pour le maintien de lessence au plomb. Allons lessentiel
(car le rapport compte, au total, 495pages!): le bnfice net aurait t de
35milliards de dollars (valeur de 1983; avantages en termes dhypertension
et de troubles cardiaques compris). Plus rcemment, les Nations unies ont
ralis la mme tude lchelle mondiale, en prenant en compte le fait
que de nombreux pays sont toujours prisonniers de lessence au plomb.
En octobre2011, lONU a annonc les rsultats. Ses auteurs avaient cal
cul les multiples avantages dune suppression progressive lchelle de
la plante: selon eux, elle permettrait de rduire le retard intellectuel, les
troubles cardio-vasculaires et la criminalit, et reprsenterait une conomie
globale de 2400milliards de dollars par an (soit 4% du produit mondial
brut). Le rapport se rfre aux statistiques de lOMS; selon ces dernires,
dans les pays en voie de dveloppement, entre 15 et 18millions denfants
souffrent de lsions crbrales provoques par lessence au plomb. Un point
mrite dtre soulign : dans toutes ces tudes consacres lessence au
1. http://yosemite.epa.gov/ee/epa/eerm.nsf/vwan/ee-00341.pdf.

Pollution chimique et perte de QI chez lenfant

47

plomb, il est impossible de distinguer les effets provoqus par le plomb en


lui-mme de ceux gnrs par les additifs broms qui pourraient viser
plus directement la signalisation des HT. Par ailleurs, tant donn que
lautisme a connu une forte progression aux tats-Unis alors que lessence
au plomb ne pollue plus lenvironnement, on est en droit de se demander
quels polluants environnementaux sont impliqus. Lutilisation accrue de
produits chimiques broms, tels que les retardateurs de flamme, doit cer
tainement tre prise en compte. Le rapport de lONU insiste galement sur
un point: les mesures cologiques ne sont pas un fardeau pour lconomie
elles gnrent au contraire des avantages nationaux et internationaux
de multiples niveaux. Esprons que ces arguments finiront par influencer
les dcisions des gouvernements.

La consommation dalcool
Les effets nfastes de lalcool sur le ftus sont largement connus, et les
femmes sont aujourdhui prvenues des dangers que reprsente la consom
mation de boissons alcoolises pendant la grossesse. De fait, le syndrome
dalcoolisation ftale (SAF) provoque une dysmorphie cranio-faciale et un
handicap intellectuel prononc. La production de boissons alcooliques a
probablement t invente en mme temps que lagriculture, pendant lre
nolithique. Les Grecs taient conscients du danger quelles reprsentaient
(Rietschel et Treutlein, 2013). Par ailleurs, la tragdie provoque par la
thalidomide a mis au jour le concept de vulnrabilit ftale. Malgr tout
cela, et aussi incroyable que cela puisse paratre, les consquences de la
consommation dalcool pendant la grossesse nont commenc devenir
une proccupation de sant publique que pendant les annes1980 (West
et Blake, 2005). Aux tats-Unis, un avertissement sanitaire officiel a vu
le jour en 1981; partir de 1986, un pictogramme de mise en garde
destination des femmes enceintes est apparu sur les tiquettes des boissons
alcoolises. Avant cette date, de nombreux praticiens pensaient tort
que le placenta protgeait le ftus des toxines.
Le cot que reprsentait la prise en charge dun bb souffrant du SAF
a donn naissance lexpression million dollar baby [un bb un mil
lion de dollars]. Le SAF nest pas exactement comparable la pollution
environnementale gnralise, car ses effets peuvent tre immdiatement
diagnostiqus et associs au comportement maternel. Lalcool mrite tou
tefois dtre abord dans cette discussion non seulement parce quil est

48

LE CERVEAU ENDOMMAG

une cause de handicap mental bien connue et parfaitement vitable, mais


aussi et surtout parce que certains spcialistes estiment quune partie des
effets de lalcool sur le dveloppement crbral semble indiquer quil inter
fre au mme titre que les PCB, le mercure, et certains pesticides avec
la signalisation des HT.
Nous navons toujours pas compris le fonctionnement exact des mca
nismes molculaires et cellulaires qui permettent lalcool de dformer
les ttes et les visages de manire si caractristique, ou de provoquer des
handicaps mentaux tout aussi significatifs. Une thorie intressante est ne
de lobservation selon laquelle lalcoolisme chronique rduit le taux de HT
circulantes (Zoeller, Fletcher, Simonyl et Rudeen, 1996). tant donn que
tous les stades de dveloppement du cerveau dpendent directement des
niveaux de HT maternels, puis des HT de lenfant, cette rduction des
HT provoque par lalcool pourrait constituer une contribution majeure
au SAF. En outre, les symptmes du SAF sont comparables ceux de
lhypothyrodie (manque dhormones thyrodiennes) prnatale et postnatale
et ce tous les niveaux : comportement, cognition et bouleversements
neurologiques, et notamment des modifications dans lorganisation cellu
laire et synaptique. On remarque galement que la carence en iode (qui
gnre lhypothyrodisme et un dficit intellectuel) et le SAF sont les deux
causes vitables de dficience mentale les plus communes.
Eva Redei, qui travaille au dpartement de psychiatrie de lUniversit
de Chicago, tudie les points communs entre le SAF et lhypothyrodisme
depuis plus de dix ans. Son quipe a montr que les traitements prnatals
aux HT pouvaient faire disparatre une partie des troubles comportemen
taux provoqus par lexposition lalcool in utero chez le rat (Wilcoxon,
Kuo, Disterhoft et Redei, 2005). Plus rcemment, elle sest penche sur
la manire dont lalcool pourrait affecter les enzymes qui dterminent la
disponibilit des HT dans le cerveau. Son quipe a montr quen donnant
de lalcool des rates gestantes, on observait une baisse des quantits de
HT gnres dans certaines rgions du cerveau, et notamment dans lhip
pocampe une rgion crbrale qui est lie la mmoire et lapprentis
sage, et qui compte parmi celles qui sont les plus durement touches par
le SAF. Et il y a plus inquitant : chez les ratons, lexpression des gnes
qui contrle la disponibilit des HT dans lhippocampe a t modifie sur
le long terme par des mcanismes pigntiques (voir chapitre 7). Tom
Zoeller, spcialiste rput pour ses travaux dtaills sur les PCB et laction
des HT dans le cerveau, a lui aussi examin les effets de lexposition
lalcool pendant le dveloppement prnatal. Selon ses observations, le fait

Pollution chimique et perte de QI chez lenfant

49

de donner de lalcool aux rates en gestation rduit lexpression des rcep


teurs des HT dans lhippocampe et le cortex de leurs petits (Scott, Sun et
Zoeller, 1998). Un lien de plus entre lexposition prnatale lalcool et
laltration de la signalisation des HT.
Le cot social du SAF (par personne affecte) varie en fonction de la
gravit des cas. Certains niveaux dexposition prnatale lalcool (EPA)
naboutissent pas lapparition des caractristiques principales du SAF,
mais les enfants concerns seront tout de mme affects et pourront poten
tiellement tre diagnostiqus (on parlera alors de trouble du spectre de
lalcoolisation ftale, ou TSAF). Pour lessentiel, les cots de sant corres
pondent au degr de gravit du handicap intellectuel. Une rcente tude
amricaine a valu le taux de SAF et de TSAF par naissance: entre une
et dix naissances sur mille. Le gouvernement canadien suit de trs prs
les statistiques du SAF et les cots qui lui sont associs. Dans lune des
analyses les plus rcentes, qui a utilis des donnes datant de la priode
20082009, les auteurs ont valu le cot des seuls soins hospitaliers (ser
vices durgence et de psychiatrie, etc.) associs au SAF; les enfants et les
adolescents qui en souffrent y ont beaucoup plus recours que la moyenne.
Ils estiment que les diagnostics et les soins hospitaliers lis au SAF sont
sous-dclars, et prennent cela en compte dans leur valuation finale du
cot que reprsente le SAF elle est de 48millions de dollars canadiens
par an. Lorsquon incorpore dautres facteurs dans ce calcul, tels que ldu
cation, les traitements, la protection sociale et la perte de productivit
occasionne, lestimation du cot reprsent par le SAF atteint 5milliards
de dollars canadiens (Stade etal., 2009). La mise en place de services de
conseil et dassistance prnatale aux populations vulnrables (notamment
les femmes ayant mis au monde un enfant souffrant du SAF) prsente des
avantages conomiques vidents.

Les cots de lexposition


la pollution environnementale,
des anomalies du neurodveloppement
et des troubles du comportement
Nous venons de traiter du cot des facteurs individuels (plomb, alcool)
pouvant tre analyss partir de donnes prcises (concentration dans le
sang, incidence et svrit des symptmes). Intressons-nous dsormais

50

LE CERVEAU ENDOMMAG

la situation dans son ensemble : le fardeau conomique et sanitaire que


reprsentent les effets de la pollution environnementale sur la capacit
intellectuelle et le comportement1.
Deux tudes toutes deux publies il y a plus de dix ans se sont
penches sur ces pineuses questions (Landrigan, Schechter, Lipton, Fahs
et Schwartz, 2002; Muir et Zegarac, 2001). En 2002, Landrigan et ses
collgues ont analys le pourcentage de maladies pdiatriques (et les cots
qui sy rattachent) pouvant tre attribues des facteurs environnemen
taux. Ils ont choisi quatre catgories de maladies ayant un lien avr avec
la pollution : lintoxication au plomb, lasthme, les cancers de lenfant
et les troubles neurocomportementaux. Ils ont tout dabord soulign un
fait important : depuis le recul des maladies infectieuses infantiles, les
pathologies principales sont dsormais les maladies multifactorielles non
contagieuses, dans lesquelles on retrouve souvent une forte composante
environnementale. On dcouvre (sans grande surprise, tant donn la date
de parution de ltude) que lintoxication au plomb reprsentait alors la
principale proportion des cots de sant pouvant tre attribus la pollu
tion. On considrait alors que cette intoxication provenait 100% de la
pollution environnementale, pour un cot total estim 43 milliards de
dollars par an. Pour ce qui est des cancers et de lasthme, les chercheurs
ont dtermin que lenvironnement tait responsable, respectivement, dans
3% et 30% des cas. Selon les donnes de 2000, la contribution des facteurs
environnementaux aux troubles neurocomportementaux tait alors comprise
entre 5 et 20%, la meilleure estimation tant de 10%, pour un cot total
de 9,2milliards de dollars. En additionnant les dpenses occasionnes par
lenvironnement (toutes catgories confondues), les auteurs de ltude sont
parvenus une estimation prudente de plus de 55milliards de dollars
ce qui quivalait alors environ 3% des dpenses amricaines de sant.
En 2002, Landrigan et ses collgues crivaient que si rien ntait fait pour
lutter contre la pollution environnementale ou amliorer les procdures
de test des produits chimiques, ces chiffres continueraient de crotre. Et de
fait, les chiffres ne cessent de grimper; il est toutefois difficile de trouver
des estimations des dpenses de sant actuelles.
Ltude de Muir et Zegarac (2001) fut le fruit dun sminaire international
consacr aux mthodologies de lvaluation de la sant communautaire.
Le sminaire stait attaqu au problme en dgageant quatre catgories
1. Les lecteurs intresss par le cot des TSA et du TDA/H peuvent se rfrer lencadr 7.1
du chapitre 7, qui sintresse aux budgets que consacrent les gouvernements amricain et
britannique ces troubles.

Pollution chimique et perte de QI chez lenfant

51

principales de maladies fortement suspectes (preuves tangibles lappui)


dtre provoques par lenvironnement, et en les analysant au-del des frais
de sant immdiats un ge donn. Les participants ont commenc par se
pencher sur le diabte et la maladie de Parkinson; les autres pathologies
(qui auraient potentiellement pu tre regroupes dans la mme catgorie)
taient les effets neurodveloppementaux et lhypothyrodie, dune part, et
la diminution de QI, dautre part. Pour leur toute premire analyse de don
nes dtaille, les chercheurs ont choisi de sintresser spcifiquement aux
tats-Unis et au Canada. Les dpenses cumules (qui prenaient en compte
une large gamme de facteurs conomiques, tels que limpact sur les ser
vices sociaux et les pertes de PIB) taient normes: elles atteignaient 568 et
793 milliards de dollars dans les deux pays. En regroupant les deux autres
catgories (hypothyrodie et troubles du neurodveloppement; perte de QI),
on aboutit un cot denviron 500milliards deuros par an, et ce unique
ment aux tats-Unis; ces catgories reprsentent donc la majeure partie de
lensemble1.
Il convient de prciser que leur tude a t publie en 2001, et que les
donnes analyses les plus rcentes dataient de 19992000, soit bien avant
que lon observe une forte augmentation de plusieurs troubles du dvelop
pement, TSA compris. Ltude rvle plusieurs statistiques intressantes:
on apprend ainsi que le nombre denfants souffrant de troubles de lappren
tissage ncessitant la mise en place de programmes personnaliss dduca
tion avait augment de 191% depuis 1994 (priode de quinze ans). On
apprend galement quenviron 12% des enfants canadiens souffrent dune
forme de trouble cognitif. Reste que si les auteurs mettaient leur analyse
jour, la somme serait beaucoup plus importante. Leur mthode analytique
leur a permis de calculer le cot conomique de labtissement de la
socit (5 points de QI en moins; voir figure 1.1). Leur estimation : la
somme astronomique de 300milliards de dollars par an (pour le Canada
et les tats-Unis runis). Ils sont mme alls plus loin : en reprenant les
donnes relatives au QI, aux niveaux dducation, la probabilit de par
ticipation la vie active et la capacit de gain, ils ont calcul les pertes
conomiques que reprsenterait la baisse dun seul point de QI au niveau
de la population et ils sont parvenus cette estimation : entre 55 et
65 milliards de dollars par anne et par point de QI (dollars amricains
de 1999). Lun de leurs tableaux rcapitule les consquences bien tablies
1. En 2015, jai particip une tude qui a valu le cot de deux perturbateurs endocriniens
affectant le QI et augmentant le risque de TSA 150 milliards deuros par an pour lUnion
europenne (Bellanger, Demeneix et al., 2015).

52

LE CERVEAU ENDOMMAG

quont les lgres rductions de la capacit intellectuelle sur un ventail


de situations sociales et ducatives. Les chercheurs expliquent quune perte
de trois points de QI aboutirait une hausse de plus de 20% dans plu
sieurs domaines (pauvret des enfants, pauvret gnrale, taux dabandon
scolaire, population carcrale). Cette statistique fait cho lexemple du
lien entre la rduction des teneurs atmosphriques en plomb et la baisse,
vingt ans plus tard, des crimes et dlits violents (Mielke et Zahran, 2012).
Il serait possible den dbattre la lumire de statistiques plus gnrales, en
commenant par exemple par la surreprsentation massive des personnes
souffrant de troubles dapprentissage et de problmes comportementaux
dans les populations carcrales.
Indpendamment de ces chiffres et de ces analyses, une chose devrait
tre relativement vidente pour la plupart de nos contemporains: notre
poque (plus encore que par le pass), le potentiel conomique dun pays
dpend en grande partie de ses capacits intellectuelles et conomiques.
Le capital manufacturier peut certes remplacer le capital humain dans une
certaine mesure, mais il a ses limites. On retrouve des arguments similaires
ds le xviiie sicle, et probablement avant. Le philanthrope britannique
John Howard (17261790), qui sest beaucoup investi dans la rforme du
systme pnitentiaire et dans le domaine de la sant publique, avait remar
qu que les maladies des pauvres affectaient (aussi) les riches. Il avait fait
une dmonstration pragmatique, sans altruisme aucun, prouvant que les
riches avaient tout gagner offrir une meilleure protection sociale aux
personnes plus vulnrables queux. Ses arguments nont rien perdu de
leur pertinence. Il y a aujourdhui de plus en plus denfants souffrant dun
handicap mental et dun TSA, de plus en plus de personnes dpendant de
leur famille ou de la socit et de moins en moins dactifs contribuant
la bonne marche de la socit et linnovation. La matire grise, cest
lavenir de la nation.
Les consquences sociales de cette situation vont plus loin. De plus
en plus de personnes souffrant dune dficience intellectuelle ou dun
trouble du comportement dpendent directement dautrui au quotidien;
dans le mme temps, de plus en plus demplois manuels et peu qualifis
disparaissent. On peut tout fait affirmer (sans pour autant tre rfractaire
au progrs et aux nouvelles technologies) que le rtablissement de certains
de ces emplois constituerait un moyen constructif de permettre aux per
sonnes souffrant dun handicap intellectuel lger ou moyen de sinsrer
socialement, dtre reconnus pour leur rle au sein du tissu social compo
sante essentielle de la condition humaine. La cration ou le rtablissement

Pollution chimique et perte de QI chez lenfant

53

demplois manuels dans le secteur de lagriculture, du soin des animaux


et de la production de biens offrirait de nombreux avantages: lestime de
soi des personnes concernes sen trouverait renforce; les agriculteurs
utiliseraient moins de pesticides (ce qui pourrait stimuler la productivit;
Pimentel, 2012); la production danimaux destins la consommation
humaine serait moins intensive (et lutilisation dantibiotiques serait poten
tiellement rduite). Autant dlments qui renforceraient la fois lenvi
ronnement et la sant humaine. Trop idaliste, voire simpliste? Peut-tre,
mais il est grand temps den dbattre srieusement et de prendre des
dcisions nous permettant davancer dans cette direction.

Ils nous avaient prvenus


Il est difficile de retracer la gense dune ide. Toutefois, une chose est
sre : voil trente ans que les spcialistes mettent, anne aprs anne,
lide selon laquelle la pollution environnementale affecte le potentiel intel
lectuel et le comportement des enfants (phnomne ayant parfois mais
pas toujours un lien avec la signalisation des HT). La liste qui suit est
volontairement courte: nombre dimportants contributeurs seront cits dans
les prochains chapitres, au fil de largumentaire. Jespre que les spcialistes
qui ne figurent pas dans cette courte liste ne men tiendront pas rigueur.
Impossible de ne pas citer Bernard Weiss, 87ans lheure o jcris ces
lignes (ce qui ne lempche pas dtre un chercheur particulirement actif;
voir Weiss, 2009, 2011). Il est lun des premiers avoir dmontr lexis
tence dun lien entre certains troubles neurocomportementaux et plusieurs
facteurs environnementaux aussi inutiles quaisment vitables. Aprs avoir
tudi la littrature anglaise et la psychologie, il sest consacr ltude de
la psychopharmacologie avant de se tourner vers la neurotoxicologie. Aprs
la catastrophe de Minamata et les effets du mercure, les additifs alimentaires
sont devenus un sujet dtude de premier plan. Il leur consacre plusieurs
articles ds 1979 (Weiss, Cox, Young, Margen et Williams, 1979), qui
suscitent un dbat passablement anim et mme une controverse (Weiss,
1980). Il revient sur sa contribution (et celle de ses collgues) dans sa cor
respondance, publie en 2008 (Weiss, 2008). Lchange pistolaire est paru
dans Environmental Health Perspectives, une revue rpute soutenue par
plusieurs institutions amricaines lies la sant publique et aux questions
environnementales, notamment les National Institutes of Health (NIH) et
le National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS). Il y fait

54

LE CERVEAU ENDOMMAG

rfrence ses recherches sur les colorants alimentaires, qui, si elles avaient
t finances par la Food and Drug Administration (FDA), nont pas t
entirement prises en compte par cette mme FDA et dautres organismes
administratifs. Lorsquil aborde les risques et les avantages (qui, dans le cas
des colorants alimentaires, sont relativement limits), Weiss cite (2009)
Philip Handler de manire fort propos. Chimiste et nutritionniste, pr
sident de lAcadmie nationale amricaine des sciences, ce dernier aurait
prononc ces mots: Rduire les expositions risque chaque fois que la
chose est possible; naccepter les risques importants que lorsque les avan
tages associs les surpassent; naccepter aucun risque lorsque les avantages
associs semblent relativement insignifiants voil qui constituerait des
lignes directrices raisonnables. Cette sage maxime pourrait aujourdhui
tre applique bien des produits polluants.
Theo Colborn fut lune des architectes du groupe dexperts qui, ensemble,
ont lanc lappel de Wingspread du World Wildlife Fund (WWF) (1993), fruit
dun sminaire organis en 1991. Cet appel a clairement nonc le problme
dordre plantaire que reprsentaient les perturbations endocriniennes dans
le domaine des altrations du dveloppement sexuel chez les animaux
et les humains. Lappel de Wingspread a galement t rdig de manire
souligner le fait que lexposition durant le dveloppement pouvait provoquer
lapparition de maladies plus tard dans la vie (Colborn, vom Saal et Soto,
1993). La plupart des travaux originaux sur la perturbation endocrinienne
taient alors consacrs aux troubles reproductifs des animaux et des humains;
lpoque, on sintressait donc avant tout aux produits chimiques capables
dinterfrer avec les deux types de rcepteurs qui contrlent la reproduction:
les rcepteurs des strodes (strognes et andrognes). Au mme titre que
les HT, les strognes et les andrognes contrlent lexpression gntique via
les rcepteurs nuclaires (RN), qui contrlent la transcription gntique (voir
encadr 1.1). En cocrivant louvrage Our Stolen Future, Theo a consult les
travaux des Jacobson sur les PCB; elle a donc dcid dy inclure les risques
que reprsentait la pollution chimique pour laccomplissement intellectuel et
le comportement. Depuis lors (soit plus de dix ans), Philippe Landrigan met
en garde la socit et les pouvoirs publics contre les effets neurotoxiques des
substances chimiques prsentes dans lenvironnement ainsi que contre leurs
consquences sur le dveloppement comportemental des enfants; nombre de
ses crits sont cordigs par Philippe Grandjean, fin connaisseur du mercure
et de la pollution au plomb.
Arlene Blum compte parmi les critiques les plus actives et les plus clai
res de la lgislation relative aux retardateurs de flamme. Au cur de la

Pollution chimique et perte de QI chez lenfant

55

communaut scientifique, la chercheuse et alpiniste est lune des pre


mires avoir dmontr, ds la fin des annes 1970, lexistence des effets
mutagnes dun retardateur de flamme. Elle dmontre galement avec
plusieurs chimistes les proprits mutagnes du Tris (TDCPP) (Gold,
Blum et Ames, 1978), un produit qui entrait alors dans la composition de
pyjamas denfants. Cest en dcouvrant que cette substance est encore utilise
(on en trouve aujourdhui dans des meubles dintrieur et dans des articles
manipuls non loin des bbs et des enfants) quelle a repris son travail de
recherche. Les travaux quelle a consacrs aux mlanges de retardateurs
de flamme seront voqus dans le chapitre 6, qui traite de ce sujet. Les
retardateurs de flamme reviendront de temps autre au fil de la discussion;
ils comptent probablement parmi les premiers responsables de la contamina
tion environnementale inutile et dangereuse, particulirement dans les zones
urbaines, mais aussi cause de leur persistance dans le reste du monde.

Ce quil faut retenir


Les donnes relatives lexposition montrent que le ftus est extrmement
vulnrable face la pollution chimique pendant la priode de croissance crbrale.
Lorganisme a besoin des hormones thyrodiennes (HT) pour rguler les gnes
impliqus dans le dveloppement crbral, et la signalisation des HT est sensible
de nombreux contaminants environnementaux; la signalisation des HT est donc un
carrefour pour les facteurs environnementaux et lexpression gntique du cerveau.
Dans bien des cas de pollution chimique affectant la signalisation des HT, on
a constat que la pollution avait des effets sur le cerveau et/ou engendrait une
rduction de la capacit intellectuelle chez les personnes exposes. Mais ce nest
quen analysant ces rsultats lchelle des populations (et plus rarement celle
des individus) que lon parviendra mettre au jour les liens de cause effet.
De nombreuses causes identifies de rduction de la capacit intellectuelle
peuvent tre prvenues.
Une diminution faible, mais rgulire, du QI lchelle dune population peut
avoir de graves consquences socio-conomiques. On estime que si les pays qui
utilisent encore de lessence au plomb cessaient de le faire, le gain occasionn
atteindrait plusieurs milliers de milliards de dollars par an. Une telle mesure permettrait notamment de faire baisser la criminalit et de rorienter des potentiels
financiers et humains.
Une partie des principaux polluants pouvant tre associs la dficience intellectuelle le plomb, par exemple sont sur le dclin. Nous nous retrouvons donc
face une question centrale: quels sont les facteurs environnementaux introduits
plus rcemment qui sont en train dinteragir avec les rgulations physiologiques
et gntiques; de brouiller et de dtourner les programmes de dveloppement
neurologique contribuant ainsi laugmentation des cas de TDA/H et de TSA?

CHAPITRE 2

Les hormones thyrodiennes,


liode, le slnium et le mercure
Un apport nutritionnel constant en iode et en slnium est ncessaire au
dveloppement crbral du ftus et de lenfant comme au bon fonction
nement du cerveau de ladulte. En bref, ces lments sont indispensables
la production et lactivation des hormones thyrodiennes (HT). Liode
permet de synthtiser les HT. Les HT existent sous deux formes principales,
la thyroxine (ou T4, car elle comporte quatre atomes diode) et la forme
biologiquement active, la T3 (trois atomes diode). La T4 est transforme en
T3 (forme capable de se lier aux rcepteurs) par des enzymes spcialises,
les dsiodases D1 et D2, qui enlvent un atome diode la T4. Une autre
dsiodase, la D3, peut la fois dsactiver la T4 et la T3. Le slnium est
un lment constitutif des trois enzymes dsiodases. Le mercure qui est
lun des contaminants environnementaux les plus rpandus interfre
avec les mcanismes reposant sur le slnium; il est donc capable din
terfrer avec la signalisation des HT en inhibant laction des dsiodases.
Les humains ont besoin des HT, quel que soit leur ge et ils ont donc
besoin dapports rguliers en iode et en slnium. Les femmes enceintes et
les nourrissons ont des besoins en HT particulirement levs; ils ont donc
encore plus besoin diode et de slnium. Ces besoins accrus sont dus au
fait que les HT sont indispensables au dveloppement ftal et postnatal
du cerveau. Les femmes enceintes et allaitantes devraient consommer des
complments alimentaires riches en iode. Une carence en HT pendant les
premiers stades du dveloppement peut provoquer des retards mentaux ou
des dficiences intellectuelles. Une forte carence en iode (et, par extension,
un manque de HT) provoque lapparition dune grave forme de dficience

58

LE CERVEAU ENDOMMAG

intellectuelle : le crtinisme. Toutefois, mme une lgre dficience en


iode pendant la grossesse peut avoir un effet nfaste sur le dveloppement
cognitif de lenfant. La mer tant riche en iode, de nombreuses personnes
pensent que le sel de mer en contient. Cest compltement faux. Le sel
enrichi en iode est la seule forme de sel contenant assez diode pour tre
utile dun point de vue physiologique. Ces lments nous mneront
un concept labor au fil des chapitres 3 et 5 concept selon lequel les
carences en iode peuvent exacerber les effets perturbateurs de certains
produits chimiques sur la thyrode.

Les hormones thyrodiennes,


liode et le slnium
Les HT sont produites dans la glande thyrode (qui, chez lhumain,
se trouve la base du cou) (figure2.1). Les HT (figure2.2) se forment
via la condensation de deux composs aromatiques (cycles) de rsidus
tyrosine auxquels sajoutent des atomes diode. Le cycle li au radical
de lacide amin est appel anneau intrieur, lautre anneau ext
rieur. Chaque anneau peut transporter deux atomes diode en position
3 et 5. La thyrode produit deux formes de HT, toutes deux biologique
ment significatives: la thyroxine, ou 3,5,3,5-ttraiodothyronine (T4), qui
contient quatre atomes diode, et la 3,5,3-tri-iodothyronine (T3), qui perd
liode en position 5. Les HT et leurs drivs font figure dexceptions :
aucune autre molcule contenant de liode nest synthtise chez les
vertbrs.

Figure2.1. Morphologie comparative de la thyrode. La thyrode est une structure


bilobe; chez lhumain, elle est situe la base du cou (gauche). Les anatomies
des thyrodes dun poisson (tlosten), dune grenouille et dun poulet sont
reprsentes titre de comparaison.

Les hormones thyrodiennes

59

La thyroxine (T4) est la forme principale des HT. Considre comme une
prohormone, elle est secrte dans des quantits qui dpassent largement
celles de la T3. Chez lhumain, on estime que 80% des T3 en circulation
proviennent de la dsiodation priphrique de la T4, contre 50% environ
chez le rongeur.
Lorsquun atome diode est retir de lanneau extrieur, la T 4 est
convertie en T3, la forme biologiquement active (voir figure2.2). La T4
et la T3 nont pas la mme affinit pour les rcepteurs des hormones
thyrodiennes (RT). Laffinit de la T3 pour les RT est dix fois suprieure
celle de la T4 cest pourquoi on considre la T3 comme le compos
biologiquement actif. La T3 se lie aux RT dans le noyau de la cellule,
o elle modifie lexpression des gnes cibles. Les RT sont des facteurs de
transcription; ils appartiennent la famille des rcepteurs nuclaires. Ils
sont cods par deux gnes, le THRA et le THRB (dcrits dans le chapitre
3, figure 3.1 : voir pour revue Yen, 2001). La dsiodation de la T4 (qui
la transforme en T3 active) est ralise par des enzymes bien spcifiques,
les dsiodases (voir la section Les dsiodases et le slnium; voir
galement Gereben et al., 2008, pour une analyse dtaille, et Bianco,
2011, pour une analyse succincte). Lexpression de chaque dsiodase
dans les tissus cibles est hautement rgule, pendant le dveloppement
mais aussi chez ladulte selon le type de cellule et les tissus dans lesquels
ils sexpriment. Fait intressant, sur lequel nous reviendrons : tous les
dsiodases contiennent du slnium. De ce fait, une fonction thyro
dienne normale repose sur un apport constant en iode et en slnium
deux lments rares.

Les hormones thyrodiennes contrlent


le dveloppement chez tous les vertbrs:
une perspective comparative et historique
Tous les vertbrs, des poissons aux amphibiens, sans oublier les reptiles,
les oiseaux et les mammifres (humains compris) synthtisent et utilisent
les HT. Dailleurs, lapparence de la thyrode en tant que structure follicu
laire concide avec lvolution de la tte. Cette structure folliculaire ferme
apparat chez la lamproie postmtamorphose, un crniate dpourvu de
mchoire. Outre llaboration dune structure crbrale complexe, le dve
loppement de la tte des vertbrs implique lmergence et la covolution

60

LE CERVEAU ENDOMMAG

de caractristiques facilitant la prdation. Ces caractristiques incluent des


structures cranio-faciales composes (telles que des mchoires) et de la
myline pour acclrer les transmissions nerveuses avec des organes sen
soriels plus complexes, comme les yeux et les structures auditives. Les
HT sont avant tout impliques dans la maturation de la myline, des os
et des fonctions moteur et sensorielle des vertbrs ce qui illustre le
rle ancestral quont jou les HT dans le dveloppement de ces structures
vertbres essentielles.

Figure 2.2. La structure chimique des hormones thyrodiennes T4 et T3 est


identique chez tous les vertbrs (poissons, amphibiens, reptiles, oiseaux et
mammifres, humains compris). Les deux hormones produites par la thyrode
la thyroxine (T4) et la tri-iodothyronine (T3) sont des composs iods, les
iodothyronines. La ttra-iodothyronine (thyroxine, ou T4) est la iodothyronine la
plus produite par la thyrode. Elle contient quatre atomes diode. La T4 est une
prohormone : elle doit subir une dsiodation pour tre biologiquement active.
Cette dsiodation retire un atome diode de lanneau thyronine extrieur; elle
gnre la tri-iodothyronine, ou T3.

Les HT sont produites et fonctionnent de la mme manire dans tous


ces groupes danimaux, et pour cause: leurs formules chimiques et leurs
structures sont identiques (figure2.2). Cette identit hormonale commune
concide avec une forte conservation du mode de synthse, du mtabo
lisme, de laction et des systmes de contrle parmi tous les vertbrs.
Cette forte homologie de la signalisation des HT chez tous les groupes de

Les hormones thyrodiennes

61

vertbrs a deux consquences principales. Dune, tout produit chimique


affectant la signalisation de la thyrode dans un groupe danimaux est
fortement susceptible davoir des effets nfastes sur toute autre espce
expose. Deuxime point: une forte homologie signifie que les cellules,
les tissus, et mme les embryons dun groupe de vertbrs (les poissons
ou les amphibiens, par exemple) peuvent servir de modles pour tudier
les actions de perturbation de la signalisation de la thyrode des autres
groupes (humains compris).

Figure 2.3. Un grave cas de crtinisme. A) Un enfant g de 3 ans, n avec


un hypothyrodisme congnital non trait prsentant de nombreuses caractristiques du crtinisme : hypotonie gnralise, dveloppement cranio-facial
affect (B), gonflement abdominal et hernie ombilicale (C). Si le traitement
base de thyroxine nest pas mis en place peu aprs la naissance, il en rsulte
une dficience mentale irrversible et des anomalies permanentes du squelette.
(Reproduit avec la permission de Rastogi et LaFranchi, 2010.)

Au fil de lvolution des vertbrs, les HT ont acquis plusieurs rles


vitaux: elles contrlent les processus de dveloppement et rgulent le mta
bolisme. Le contrle du dveloppement crbral (chez lhumain) et celui de
la mtamorphose (chez lamphibien) sont les deux meilleurs exemples du
rle que jouent les HT pendant le dveloppement. Pour dcrire les choses
simplement, sans la bonne quantit de HT au bon moment, lenourrisson

62

LE CERVEAU ENDOMMAG

est atteint de crtinisme, et le ttard ne parvient pas se mtamorphoser


en grenouille. Chez les mammifres adultes, les HT sont galement nces
saires au maintien du mtabolisme et laugmentation de la production de
chaleur par temps froid. Une question centrale demeure pour la recherche
fondamentale: comment la mme molcule celle des HT peut tre
ce point indispensable au dveloppement et avoir des effets aussi importants
(et visiblement divers) dans diffrents groupes danimaux?
Vers la fin du xixe sicle, quelques mdecins europens clairs ont
apport les premires preuves du rle que joue la thyrode dans le contrle
du mtabolisme et de la maturation crbrale. Dans une srie de rapports,
des mdecins portugais et britanniques ont dcrit les effets bnfiques
de limplant de thyrode de mouton, dinjection dextrait de thyrode, et
(plus tard) de ladministration de comprims de thyrode autant de
mthodes permettant damliorer la sant physique et mentale des malades
souffrant dhypothyrodie grave (alors appele myxdme1). Ce sont
les observations dun chirurgien suisse, Kocher, qui ont permis dtablir
un lien entre la thyrode et les symptmes que ces mdecins essayaient de
traiter. Les observations de Kocher portaient sur les consquences ngatives
de lablation du goitre thyrodien2 chez ses malades, et de ses expriences
de la thyrodectomie chez les singes. En 1891, George Murray a inject
des extraits de thyrode de mouton une femme ge de 46ans souffrant
dune grave hypothyrodie. Murray a dcrit les problmes mentaux (lan
gueur), sociaux (peu encline rencontrer des trangers) et physiques
(sensibilit au froid, absence de transpiration et de menstruation) de la
patiente. Il a galement expliqu que des injections rgulires de thyroxine
de mouton avaient fait disparatre les symptmes. Murray note encore
que la parole sest faite plus rapide et plus fluide []. Elle rpond plus
volontiers aux questions, elle est plus vive desprit et sa mmoire sest
renforce.
Ces premiers essais cliniques ont t raliss sur des personnes
qui avaient dvelopp une hypothyrodie lge adulte. lpoque, les
chercheurs tudiaient des sujets plus jeunes souffrant de crtinisme.
Le crtinisme, cette pathologie irrversible provoquant une dficience
1.On parle encore de myxdme dans certaines situations, pour dcrire les effets de lhy
pothyrodie grave chez lhomme; le terme se rfre alors lpaississement de la peau qui
caractrise cette pathologie.
2. En mdecine, le terme goitre dsigne un largissement pathologique de la thyrode. Un
goitre peut tre le symptme dune hypothyrodie, comme il peut tre d une grave carence
en iode : le tissu thyrodien est stimul et crot sous linfluence des hauts niveaux de TSH
produits lorsque les taux de HT sont faibles (voir chapitre 4).

Les hormones thyrodiennes

63

mentale et un retard de croissance, nat dun manque de HT pendant les


premires annes de la vie du malade. La carence en HT peut tre due
une hypothyrodie congnitale (HC) sporadique non traite (absence
dune thyrode pleinement fonctionnelle chez le ftus). Toutefois, la
dficience en HT est souvent provoque par une carence en iode ali
mentaire liode tant ncessaire la production de HT. Les donnes
pidmiologiques font que ces deux causes suscitent aujourdhui de vives
inquitudes. Les adolescents traits pour la premire fois par les deux
mdecins britanniques dans les annes 1890 souffraient probablement
dune HC. Quelle quait t lorigine de la carence, les jeunes malades
ont bien ragi: les mdecins ont constat des amliorations (croissance,
capacit mentale). Toutefois, la carence en HT ayant concid avec la
priode postnatale (durant laquelle la croissance crbrale est la plus
rapide), la dficience mentale des malades tait dsormais irrversible;
on ne constata donc pas damlioration significative de leur capacit
mentale. Aprs avoir administr des comprims thyrodiens un ado
lescent de 14 ans atteint de crtinisme (tat crbral dun enfant de
2 ans), lun des mdecins a constat que le traitement lui permettait
datteindre les 3 ans dge mental en prdisant toutefois, non sans
pertinence, quaprs le long sommeil quavait travers son cerveau,
les dommages ne pourraient jamais tre compltement rpars (Railton,
1894). Nous savons aujourdhui que lefficacit du traitement de la HC
base de HT varie en fonction de la rapidit du diagnostic et de la dose
prescrite : plus la pathologie est dtecte et traite rapidement, plus le
traitement est efficace. De nombreux bbs ns avec une HC semblent
normaux la naissance il est donc capital de dpister les thyrodes
absentes ou dysfonctionnelles. Avant lapparition des tests de dpistage
(dans les annes 1980), environ un tiers des cas de HC ntaient dia
gnostiqus que plusieurs mois aprs la naissance, et les traitements de
correction ntaient pas administrs avant les 3 mois de lenfant. De ce
fait, la plupart des enfants en question ne ralisaient jamais leur plein
potentiel intellectuel (leur QI tait souvent infrieur 80). Mme ceux
chez qui la pathologie tait diagnostique (et qui on administrait des
HT pendant les trois premiers mois de vie) continuaient de souffrir de
problmes dapprentissage. Nombre de pdiatres gs exerant encore
voquent (non sans loquence) limmense impact qua eu cette mesure
de sant publique sur les enfants concerns. Ils ne sont plus condamns
passer le reste de leurs jours dans une institution, ou vivre une existence
courte et difficile; ils peuvent enfin prtendre une ducation et un

64

LE CERVEAU ENDOMMAG

mtier normal. En outre, le cot des tests de dpistage est infiniment


infrieur aux dpenses occasionnes par lducation et laccompagnement
dun enfant (et dun adulte) souffrant dune dficience intellectuelle.
Lincidence de la HC sporadique dclare (chez des enfants ns sans une
thyrode suffisamment active) augmente dans de nombreux pays, et notam
ment aux tats-Unis (Hinton et al., 2010), au Japon (Nagasaki, Asami,
Ogawa, Kikuchi et Uchiyama, 2011) et au Mexique (Monroy-Santoyo
et al., 2011) (figure 2.4). Nous reviendrons sur ce point au chapitre 7,
lorsque nous aborderons lincidence croissante des troubles du spectre
autistique et du trouble du dficit de lattention/hyperactivit. Selon les sta
tistiques, cest au Mexique que lon trouve lune des plus hautes incidences
de HC au monde (Rendon-Macias, Morales-Garcia, Huerta-Hernandez,
Silva-Batalla et Villasis-Keever, 2008), avec environ 1 cas pour 2500 nais
sances. Dans ltat de New York, lincidence de la HC a augment de
138% entre 1978 et 2005. Dans le reste des tats-Unis, on a enregistr
une augmentation de 73% entre 1987 et 2002, pour atteindre des niveaux
proches de ceux du Mexique (42,2 cas pour 100000 naissances, soit 1 cas
pour 2300 naissances; Harris et Pass, 2007). Les causes de cette incidence
croissante font dbat. Parmi les hypothses: labaissement des seuils dia
gnostiques, laugmentation de la frquence des naissances prmatures et
du faible poids la naissance (deux tats qui se caractrisent par une hypo
thyrodie passagre), ou encore les facteurs environnementaux. Toutefois,
de nombreux auteurs considrent que cette augmentation ne peut tre
entirement attribue labaissement des seuils des critres diagnostiques,
et que les facteurs de risque potentiels doivent tre identifis (Shapira,
Lloyd-Puryear et Boyle, 2010). Dans certains pays (comme le Mexique), le
taux de HC est clairement li dautres anomalies congnitales (Monroy-
Santoyo et al., 2011), ce qui soulve une autre possibilit : limpact des
facteurs environnementaux. En Turquie (o les carences en iode sont
lgres ou modres), une tude a constat une carence maternelle en
iode dans 88% des cas de HC tudis (Evliyaoglu, Kutlu, Kara et Atavci,
2008). De la mme manire, certains ont voqu lexistence dun lien de
cause effet entre la baisse des apports nutritionnels en iode entre 1970
et 2000, et laugmentation des cas dhypothyrodie congnitale pendant la
mme priode aux tats-Unis (Sullivan, 2008). La HC survient divers
degrs, et la HT de substitution est le seul traitement efficace. Les effets
de la HC sur le dveloppement crbral dpendent de la gravit de la
carence hormonale, et point critique de la rapidit de la mise en place
dun traitement base de HT de substitution.

Les hormones thyrodiennes

65

Figure 2.4. Lincidence accrue de lhypothyrodie congnitale sporadique


aux tats-Unis. Les donnes du Texas sont indiques en a, et celles des
tats-Unis (hormis celles de ltat de New York) en b. Cest toutefois dans
ltat de New York que lon trouve aujourdhui lincidence la plus leve :
prs de 8 cas pour 10000 naissances en 2007. On peut certes attribuer
une partie de cette augmentation lvolution des dfinitions diagnostiques,
mais les spcialistes estiment aujourdhui que des facteurs environnementaux en sont les principaux responsables. (Redessin et adapt partir de
Hinton, 2010.)

Cest pourquoi, en dpit de lincidence accrue de la HC sporadique, la


gravit des effets de la HC postnatale sur le dveloppement crbral est
corrige dans la plupart des pays dvelopps via le dpistage nonatal de
lhypothyrodie. On constate toutefois la prsence tenace de diffrents degrs
de carence en iode dans de nombreux pays (voir encadr 2.1, p. 67, et
le chapitre3, notamment la section Limportance de la signalisation des
hormones thyrodiennes dans les premiers stades du dveloppement du
cerveau ftal p. 98). Or, comme nous lvoquions plus haut, si cette
carence est assez grave chez la mre, elle pourrait non seulement affecter

66

LE CERVEAU ENDOMMAG

le dveloppement neurologique de lenfant natre, mais aussi tre impli


que dans laugmentation de lincidence des formes passagres de la HC
chez le nouveau-n.

Les dsiodases et le slnium


Fait curieux (tant donn lnergie chimique que requiert lajout de
quatre atomes diode la molcule T4), cest le retrait dun atome diode
spcifique, liode 5, de lanneau extrieur (figure 2.2), qui confre son
activit biologique la thyroxine (T4) et qui forme ainsi la T3. Le retrait
de liode plac en position5 sur lanneau intrieur de laT4 donne nais
sance la T3 inverse (rT3), un mtabolite inactif. Lorsquon enlve un
autre atome diode la T3, on produit la T2; l encore, il sagit dune
molcule inactive en termes de transcription gntique (voir figure2.5).
Ainsi que mentionn ci-dessus, des enzymes spcifiques, les iodothyro
nines dsiodases, mnent bien chacune de ces ractions. De ce fait, les
cellules ne sont pas de simples rcipients pour les hormones circulantes.
Elles peuvent adapter la disponibilit des HT en fonction des besoins
dveloppementaux et physiologiques. Un premier contrle se fait avec
lentre des HT dans les cellules via les transporteurs des HT exprims
sur les membranes cellulaires (voir galement le chapitre 3). Le deuxime
contrle est le contrle temporel et spatial de lexpression des dsiodases,
qui active ou dsactive diffrentes formes de HT. Le concept de dter
mination spcifique au tissu des quantits de HT actives prsentes dans
une cellule donne un moment donn du dveloppement est au cur
de la rflexion actuelle sur la fonction des HT. Les activits relatives
des dsiodases et la prsence ou labsence de transporteurs spcifiques
sur des types de cellule dfinis sont des sujets cls. De rcentes analyses
approfondies ou cibles ont abord une question centrale: comment
la fonction de transport et laction des dsiodases contribuent la dter
mination des niveaux de HT intracellulaires de manire dfinie dans
lespace et dans le temps (Bernal, 2011; Khrle, 2007; Khrle, Jakob,
Contempre et Dumont, 2005; Salvatore, 2011).

Les hormones thyrodiennes

67

Encadr 2.1.
Liode et la grossesse
Un apport nutritionnel en iode suffisant est ncessaire pour synthtiser les hormones thyrodiennes (HT). tant donn que les HT sont ncessaires au dveloppement crbral pendant la croissance ftale et postnatale, toutes les femmes
qui prparent une grossesse, sont enceintes ou qui allaitent devraient sassurer
dun apport suffisant en iode dans leur alimentation.
Chez la mre, linsuffisance nutritionnelle en iode a t associe des effets ngatifs
long terme sur lintelligence et les comptences dapprentissage de lenfant natre.
Les complments alimentaires riches en vitamines et en acide folique qui sont
vendus aux femmes enceintes devraient galement contenir de liode (au moins
100g par jour, soit presque 50% des apports journaliers recommands).
Liode est prsent dans de nombreux poissons de mer; en revanche, le sel de
mer nen contient pas.
Les produits laitiers sont souvent une bonne source diode.
La consommation de sel iod est recommande. Il doit tre ajout aprs la cuisson,
pour viter la perte de liode volatil.
La perte de quelques points de QI lchelle dune population na rien danodin:
elle peut avoir de graves consquences conomiques (voir chapitre 7, encadr
7.1). De ce fait et tant donn que les carences en iode peuvent tre un enjeu
majeur de sant publique dans nombre de pays europens, les gouvernements
des nations concernes devraient prendre en compte ces facteurs conomiques
et promulguer des lois adaptes.
La carence en iode doit notamment tre corrige chez les populations vulnrables
via laction gouvernementale: il est important de lgifrer sur lutilisation du sel
iod dans lindustrie alimentaire et sous la forme de sel de table.
Il est de plus en plus recommand de rduire la consommation de sel afin de
prvenir lhypertension artrielle et les affections cardio-vasculaires; la quantit
diode ajoute au sel de table et celui de lindustrie alimentaire doit donc tre
ajuste en consquence.

Toutes les enzymes dsiodases sont des slnoprotines (ou des slnoen
zymes), car toutes contiennent du slnium (Se). La prsence de slnium
dans les enzymes qui sont ncessaires lactivation (et la dgradation)
des HT explique le fait que les carences en slnium sont depuis long
temps associes certaines formes de crtinisme. Le slnium des sl
noprotines prend la forme dun acide amin inhabituel, parfois qualifi
de vingt et unime acide amin1: la slnocystine (Sec). Cest en 1973
1. La majorit des protines prsentes dans les plantes et les animaux sont composes de vingt
acides amins principaux.

68

LE CERVEAU ENDOMMAG

que la premire slnoprotine a t identifie: la glutathion peroxydase


(Gpx; Rotruck et al., 1973), mais il a fallu attendre 19901991 pour que
trois groupes publient des rapports dmontrant que la dsiodase de type1
tait une slnoenzyme (Khrle et al., 2005). Depuis lors, environ vingt-
cinq protines contenant du slnium ont t identifies; toutefois, prs
de la moiti dentre elles nont aucune fonction connue. Deux catgories
principales de slnoprotines sont impliques dans la physiologie de la
thyrode: les dsiodases et certaines peroxydases qui contribuent la pro
tection des cellules dans les cellules folliculaires de la thyrode contre les
effets nfastes du peroxyde dhydrogne (H2O2) gnr pendant la syn
thse des HT. De ce fait, la thyrode a une forte teneur en slnium. Fait
intressant, dautres glandes endocrines sont dans ce cas, notamment les
glandes surrnales, lhypophyse, les testicules et les ovaires. Outre le rle
que jouent les trois dsiodases dans la rgulation de la disponibilit des
HT actives, les slnoprotines sont impliques dans la dgradation du
peroxyde, le contrle des ractions redox1 et la spermatogense. Les thio
rdoxine rductases sont un groupe de slnoprotines exprimes dans la
mitochondrie et le cytosol de la plupart des tissus (TrxR; Biterova, Turanov,
Gladyshev et Barycki, 2005). Autre fait intressant : dans les procaryotes
(tels que les bactries), ces enzymes ne contiennent pas de slnium, et
lutilisation de slnocystine dans ces enzymes est une nouveaut du point
de vue de lvolution. Les TrxR sont des composants essentiels du systme
dhomostasie redox de la cellule. Les slnoprotines contrlent diffrents
niveaux de ractions redox via plusieurs actions, et ce sont principalement
ces actions qui ont associ le Se aux actions anticancreuses ceci tient
au fait quelles participent la rduction des drivs ractifs de loxygne
(DRO). Les DRO sont associs aux dommages cellulaires, et notamment
laltration de lADN. Nombre dauteurs lient les dommages provoqus
par les DRO aux cancers, la snescence cellulaire et au vieillissement. Il
ny a cependant ce jour aucun consensus quant au fait que des niveaux
levs (ou bas) de Se sont lis une diminution des risques de cancer.
En outre, une mta-analyse a conclu quil nexistait aucune preuve pid
miologique permettant daffirmer que la supplmentation en Se pouvait
prvenir le cancer chez lhumain (Dennert et al., 2011). En revanche,
dans les modles animaux (Khrle et al., 2005), on sait que les carences
en Se altrent la spermatogense, tandis que (toujours dans les modles
animaux) un excs de cet lment pourrait avoir des effets ngatifs sur la
1.Les ractions redox impliquent des ractions doxydorduction rversibles.

Les hormones thyrodiennes

69

fonction ovarienne. Fait intressant: chez les animaux privs de slnium,


certains tissus, dont le cerveau et des organes impliqus dans la reproduc
tion et la fonction endocrine, sont protgs contre cette perte, tandis que
dautres tissus (muscles, foie, peau notamment) sappauvrissent (Khrle
et al., 2005), ce qui implique lexistence dune hirarchie physiologique
des besoins.

Figure2.5. Les dsiodases dactivation et de dsactivation. La dsiodase1 (D1)


et la dsiodase2 (D2) sont des dsiodases dactivation, qui retirent liode5 de
lanneau extrieur de la T4 et crent ainsi la T3. La dsiodase 3 (D3) est une
enzyme dsactivante qui retire liode plac en position 5 sur lanneau intrieur
de la T4, formant ainsi la T3 inverse (rT3), un mtabolite inactif. La D3 peut
galement dsactiver la T3 en retirant un atome diode, crant ainsi la T2; il
sagit l encore dune molcule inactive au niveau transcriptionnel. La D1 peut
galement prendre en charge ces mesures de dsactivation. Elle peut donc agir
comme une enzyme dactivation ou de dsactivation selon la disponibilit des
substrats (diffrentes iodothyronines).

Chaque enzyme dsiodase est encode par un gne diffrent, avec des
rgulations et des profils dexpression dynamiques distincts. On estime
aujourdhui que les dsiodases, et plus particulirement les D2 et D3 (qui
sont largement exprimes), dterminent les concentrations locales de T3
biologiquement active, et fournissent des profils distincts de disponibilit
des HT dans les cellules et les tissus individuels et ce la fois pendant

70

LE CERVEAU ENDOMMAG

le dveloppement et chez ladulte. Selon bien des chercheurs, la D1 (qui


sexprime fortement dans le foie, la thyrode et les reins) contribue lapport
en T3 systmatique et en circulation (Marsili, Zavacki, Harney et Larsen,
2011). Autre ide cl: les contrles de rgulation ont volu pour main
tenir les niveaux de HT en circulation dans une marge troite mais les
niveaux tissulaires et cellulaires sont plus variables, grce aux dsiodases
et aux transporteurs membranaires.

Le slnium et le mercure
Les problmes que reprsente la contamination environnementale au
mercure constitueront un thme rcurrent. Comme nous lavons vu dans le
chapitre1, les erreurs industrielles ont provoqu une accumulation du mer
cure dans les poissons de Minamata (Japon), entranant une neurotoxicit
et des intoxications lchelle de la population. Dans le chapitre5, nous
reviendrons au problme de la contamination au mercure dans lenviron
nement, et nous examinerons les donnes sur la concentration de mercure
dans diffrentes populations, ainsi que les liens pouvant tre tablis avec
les niveaux de HT et les dysfonctions de la thyrode.
Toutefois, tant donn le rle essentiel que joue le slnium dans la
structure et la fonction des trois dsiodases, il est important daborder la
question de linteraction mercure-slnium et la potentielle perturbation
de la signalisation des HT par le mercure. Comme nous le prcisions
plus haut, le slnium nest pas seulement ncessaire la synthse des
dsiodases; il est aussi indispensable la synthse de la GPx dans la thy
rode ainsi que dans de nombreux autres tissus. Il serait bon dvoquer
une autre slnoprotine: la slnoprotine P (SePP). Le P indique
quelle est localise dans le plasma. Chez diffrentes espces de vertbrs,
la SePP contient entre 10 et 17 rsidus de slnocystine par molcule.
Cette forte densit explique le fait que les SePP reprsentent entre 50%
et 70% du slnium prsent dans le plasma humain (Khrle etal., 2005).
Dans les cas de carence en slnium, la concentration de GPx dans le
srum est restaure avant celle de la SePP, ce qui indique que la SePP
pourrait tre un marqueur srique de la carence en slnium. Le rle
fonctionnel de la SePP fait dbat (Khrle et al., 2005; Steinbrenner et
Sies, 2013) : sa fonction peroxydase est limite, mais elle a une grande
affinit pour les mtaux lourds tels que le cadmium et le mercure. Par
ailleurs, le promoteur de son gne comporte un fort lment de rponse

Les hormones thyrodiennes

71

aux mtaux, ce qui indique que sa fonction pourrait tre implique dans
la dsintoxication des mtaux lourds. Cependant, aussi intressante soit-
elle, cette hypothse na pas t pleinement confirme (Burk et Hills,
2005; Mostert, 2000). Toutefois, certains polymorphismes dans les gnes
humains encodant la SePP sont associs des diffrences individuelles
dans la charge en mercure de lorganisme (Goodrich et al., 2011). La
SePP est principalement synthtise dans le foie, mais des chercheurs ont
constat quelle sexprimait galement dans le cerveau et dans dautres
tissus. Deux modles diffrents de souris knock-out pour le gne SePP1
prsentent une importante dysfonction neurologique. Selon une thorie,
la SePP serait synthtise par des astrocytes et capte par les neurones
(Steinbrenner et Seis, 2013); elle pourrait protger les neurones contre
les dommages oxydatifs ou lis aux mtaux lourds. Le cerveau compte
une autre slnoprotine: la SelW (slnoprotine W). Sa concentration
diminue au mme rythme que les protines crbrales Gpx dans le Sepp1
de la souris knock-out, probablement en raison dun apport insuffisant
en slnium dans le cerveau consquence directe de la perte de SePP
(Steinbrenner et Seis, 2013).
Dans lenvironnement, le mercure se dcline en trois formes principales
(nous lavons expliqu dans le chapitre1, et nous y reviendrons en dtail
dans le chapitre 5). La source principale est le mthylmercure, qui est
produit par divers processus industriels, tels que les centrales thermiques
au charbon et les activits minires. Les principaux effets toxicologiques
du mthylmercure sont observs dans le cerveau et le systme nerveux, et
notamment dans le cerveau en dveloppement. Les deux autres sources
sont lies aux utilisations mdicales, qui sont en dclin (ou interdites)
dans la plupart des pays : le thiomersal (ou thylmercure, qui a t
utilis dans certains vaccins) et les amalgames au mercure (plombages
dentaires). Le mercure organique (que lon trouve dans le mthylmer
cure ou lthylmercure) peut tre converti en mercure inorganique par
des micro-organismes prsents dans lintestin. Le mercure inorganique
peut subsister dans le cerveau pendant de longues priodes. Ce mercure
inorganique interagit avec le slnium, et forme le slniure de mercure
(HgSe); certains estiment que cest la forme qui est conserve par le
systme nerveux central.
Ltude de cette interaction mercure-slnium dans les systmes physiolo
giques a commenc il y a bien longtemps (voir rfrences dans Brzeznicka
et Chmielnicka, 1981). Elle a donn naissance au concept selon lequel
le slnium nutritionnel peut servir de protection contre la toxicit du

72

LE CERVEAU ENDOMMAG

mercure tant quil est en excs molaire. Les tudes animales et les rap
ports pidmiologiques appuient cette thorie. Ainsi, dans le cadre dune
srie dexpriences, les chercheurs ont nourri des rats avec des aliments
contenant des complments trs, moyennement, ou peu riches en sl
nium. Ils les ont ensuite exposs diffrents niveaux de mthylmercure
(Ralston, Blackwell et Raymond, 2007). Les auteurs ont dcouvert que,
dans le groupe nourri avec les taux de slnium les plus faibles, lun des
premiers symptmes de la toxicit au mercure tait le ralentissement de
la croissance; en revanche, la croissance des rats qui avaient ingr des
complments riches en slnium na pas t affecte, mme face dim
portantes doses de mercure. On peut galement citer les rsultats dune
tude mene sur la population des les Fro (expose des niveaux levs
de mercure via la consommation de chair de baleine). Les chercheurs ont
dcouvert que des niveaux excdentaires de slnium avaient protg la
cohorte contre les effets nfastes de la contamination au mercure (Choi
et al., 2008). Ces concepts ont abouti une recommandation gnrale :
si la consommation des poissons contenant du mercure (et notamment
ceux qui occupent le haut de la chane alimentaire, comme le thon et
lespadon) prsente un risque, les niveaux levs de slnium prsents dans
ces poissons marins compensent ce risque mieux: leur important excs
molaire rend leur consommation potentiellement bnfique. Ltude cite
rvle un fait intressant: chez les poissons, le slnium nest pas la seule
source de protection contre la neurotoxicit (Choi et al., 2008). Dautres
facteurs (potentiellement, les omga-3 et dautres lipides non saturs)
pourraient avoir un effet positif sur la fonction crbrale. Les auteurs ont
toutefois la sagesse de recommander aux femmes enceintes dopter pour la
consommation de poissons contenant moins de mercure. De fait, le dbat
fait encore rage: les avantages du poisson surpassent-ils les effets potentiels
que peut avoir le mercure (entre autres polluants) sur le cerveau? Il faudra
conduire de nombreux travaux de recherche pour obtenir une rponse
satisfaisante. Autre point dintrt relatif linteraction mercure-slnium:
les effets neutralisants du slnium sur le mercure peuvent galement tre
observs dans la physiologie des plantes et dans lagriculture. Une rcente
tude a dcouvert que le riz cultiv dans un sol riche en slnium absorbe
moins de mercure que le riz cultiv dans un sol pauvre en slnium (Zhang
et al., 2012). Ce fait peut tre reli des problmes de sant publique :
certaines rgions gographiques, comme la Nouvelle-Zlande, abritent des
sols pauvres en slnium. Certains spcialistes ont suggr dadjoindre du
slnium aux sols, afin de permettre aux plantes de mieux lassimiler et

Les hormones thyrodiennes

73

daccrotre la biodisponibilit de cet lment chez les consommateurs. En


outre, en Chine continentale, la consommation de riz cultiv dans des
rgions o lextraction et la fonte des mtaux sont intenses constitue une
voie de contamination au mthylmercure (Zhang, Feng, Larrsen, Qiu et
Vogt, 2010). Dans certaines rgions, lapport quotidien dpasse les doses
recommandes aux tats-Unis; dans ces cas prcis, tant donn que le
riz ne possde pas les caractristiques neuroprotectrices du poisson, les
consquences physiologiques de lexposition due au riz pourraient tre
plus graves. Une telle situation reprsenterait un argument en faveur de
lenrichissement en slnium des sols ou de la nourriture. Toutefois, la
disponibilit physiologique du slnium issu de sources biofortifies fait
dbat; l encore, il sera ncessaire de conduire de nouveaux travaux de
recherche.
Revenons aux effets biochimiques et physiologiques du mercure. Si
tonnant que cela puisse paratre, peu dtudes ont examin les effets du
mercure, quil soit organique comme dans le mthylmercure ou inor
ganique, sur lactivit des dsiodases. La chose est dautant plus surpre
nante que lon retrouve une slnocystine commune dans les enzymes
dsiodases et dans lenzyme antioxydante prsente dans la thyrode comme
dans dautres tissus (la glutathion peroxydase, ou GPx). Seulement voil:
la plupart des travaux consacrs linhibition des slnoprotines par le
mercure se sont concentrs sur les protines Gpx. Les tudes consacres
lexpression de la GPx crbrale et leffet du mthylmercure sur le profil
dveloppemental de lenzyme se sont focalises sur de nombreux vertbrs
(tels que les poissons et les souris; voir par exemple Stringari etal., 2008),
mais peu dentre elles ont examin les effets du mtal sur les activits des
dsiodases, quelles quelles soient. En outre, ce jour, aucune tude pi
dmiologique ne sest penche sur les associations entre la charge en mer
cure et lactivit des dsiodases ni sur les niveaux dexpression de lARNm
chez lhumain. On peut citer le travail de Watanabe et de ses collgues
(1999), lune des rares tudes menes sur des rongeurs. Les chercheurs ont
inject deux doses de mthylmercure en sous-cutan dans des souris en
gestation afin dtudier les effets de cette substance sur lactivit de la Gpx
ainsi que sur les dsiodases activantes et dsactivantes dans le placenta
et dans le cerveau ftal et maternel. Les niveaux de slnium nont pas
t modifis par les traitements, mais lactivit de la GPx a t rduite
dans le cerveau ftal et dans le placenta; lexpression des dsiodases a t
modifie, avec une augmentation dans la dsiodase gnrant la T3, et une
inhibition de la dsiodase dsactivante. On peut citer un autre exemple:

74

LE CERVEAU ENDOMMAG

lun des premiers rapports consacrs leffet inhibiteur du mercure sur la


dsiodation thyrodienne dans les fractions subcellulaires du foie du rat
mais cette tude dirige par un jeune Theo Visser date de 1976 (Visser,
Does-Tobe, Docter et Hennemann, 1976); ctait avant que le chercheur
(et dautres) dcouvre les diffrents types de dsiodases, et bien avant que
lon dcouvre que la premire dentre elles, D1, tait une enzyme conte
nant de la slnocystine.

Le crtinisme, la carence en iode


et le sel iod
Il faut quatre atomes diode pour synthtiser une molcule de T4.
tant donn le rle que joue les HT dans le dveloppement crbral
(les mcanismes et le mode daction des HT vis--vis du systme nerveux
sont dcrits dans le chapitre3), il nest gure surprenant de constater que
la carence en iode est la cause la plus facilement vite de handicap
mental ou de dficience intellectuelle la plus importante au monde.
Cest le dveloppement crbral qui est le plus touch par la carence
en iode mais tant donn le rle des HT dans la maturation et la
croissance de la plupart des tissus, le crtinisme grave induit un retard
de croissance et une incapacit dvelopper les systmes musculaire
et squelettique. En 1990, lOMS sest fix comme objectif llimina
tion de la carence en iode dici 2000. En dpit des progrs raliss, les
estimations ralises dix ans plus tard indiquent que 29% de la popu
lation mondiale est encore concerne par la carence en iode et que
le problme menace de rapparatre dans des pays qui taient parvenus
liminer ce risque. La rsurgence de la carence en iode pourrait tre
due des changements de lgislation quant au sel iod, mais galement
des modifications apportes aux mthodes de production alimentaire.
Ainsi, la teneur en iode du lait de vache varie en fonction des mthodes
utilises pour dsinfecter les pis (Borucki Castro etal., 2010) et selon la
nature des mthodes de lleveur (traditionnelles ou bio; Bath, Button
et Rayman, 2011). La teneur en iode du lait varie galement avec les
saisons (Dahl, Opsahl, Meltzer et Julshamm, 2003). tant donn que
le lait est une source essentielle diode, tout particulirement dans les
rgions o lutilisation du sel iod nest pas inscrit dans la loi (et o elle
demeure donc optionnelle), la variation des teneurs en iode du lait est

Les hormones thyrodiennes

75

aujourdhui un problme de sant publique. Dans lensemble, la pr


occupation suscite par les carences en iode lchelle des populations
est partage par divers organismes internationaux1.
lvidence, le type de complment diode le plus pratique et le plus
cohrent demeure le sel iod et il est prfrable de rendre son utili
sation obligatoire (Pearce, 2011), la fois en tant que sel de table et
dans lindustrie alimentaire. Cette position est dfendue par le Conseil
international contre les troubles dus une carence en iode2 ainsi que par
dinnombrables experts du domaine, cliniciens, spcialistes de recherche
fondamentale et pidmiologistes (Zimmermann, 2009). De nombreux
pays dvelopps mais pas tous, loin de l facilitent laccs au sel iod.
Plusieurs pays europens nimposent pas lutilisation du sel iod dans lin
dustrie alimentaire et en tant que sel de table: la France, lAllemagne et
le Royaume-Uni, qui comptent parmi les pays les plus peupls du conti
nent. Mme dans les pays o il est disponible, lutilisation du sel iod
par les particuliers nest pas garantie: dans certains pays, il est difficile de
sen procurer dans les magasins habituels. En Italie, une rcente tude a
mesur la consommation diode chez des coliers : des chercheurs ont
constat que seuls 30% des foyers utilisaient du sel iod (Borucki Castro
etal., 2010). Au Royaume-Uni, une tude a valu la disponibilit du sel
iod en fonction de loffre (supermarchs); les chercheurs ont constat
que ce produit reprsentait moins de 21% des ventes (Bath, Button et
Rayman, 2014).
Ces facteurs (et dautres, comme le besoin de rduire les apports en
sel pour viter lhypertension artrielle et les troubles cardio-vasculaires
qui lui sont associs) plaident en faveur dun ajout plus important diode
dans le sel vendu dans le commerce, et ce afin daugmenter les apports
en iode3.
Parmi les nombreux tableaux pouvant tre consults sur le site de
lOMS, ceux qui rpertorient les proportions des populations souffrant
de carence en iode dans diffrentes rgions du monde sont particuli
rement rvlateurs. Ainsi, en comparant le pourcentage de la popula
tion ayant une teneur en iode urinaire (IU) infrieure 100 g/l en
Afrique et en Europe (pour lanne 2004), on constate que lEurope
abrite la plus grande proportion de personnes en danger (42,6% de
1. Voir par exemple http://www.who.int/nutrition/publications/micronutrients/iodine_deficiency/.
2.http://ign.org/.
3.Les donnes relatives au bilan iod des populations lchelle mondiale peuvent tre
consultes ici : http://www.who.int/vmnis/database/iodine/iodine_data_status_summary/fr/.

76

LE CERVEAU ENDOMMAG

la population menace en Afrique, contre 56,9% en Europe). Cette


situation est probablement lie labsence de lgislation sur lutilisa
tion du sel iod dans de nombreux pays europens (voir plus haut et
figure2.6). En examinant de plus prs les valeurs dIU des enfants gs
de 6 12 ans (donnes obtenues via des chantillons recueillis entre
1993 et 2006), on constate que les concentrations diode urinaire des
enfants de nombreux pays europens (Belgique, Estonie, France, Italie,
Irlande entre autres) sont considres comme insuffisantes et lOMS
prcise quil existe un risque de carence en iode. En revanche, le bilan
des enfants dgypte, de Finlande, dAllemagne et de Tunisie tait opti
mal. Les enfants les plus menacs par une carence en iode (valeur dUI
infrieure 50 g/l) taient en Afghanistan, en Algrie, en Gambie,
au Kirghizstan ou encore au Vietnam. Mme aux tats-Unis, o les
valeurs diode sont gnralement considres comme suffisantes, cer
taines populations souffrent dune lgre carence en iode. Les donnes
les plus rcentes du National Health and Nutrition Examination Survey
amricain (NHANES) montrent que les femmes enceintes prsentent
de plus en plus de carences en iode, notamment pendant le premier
trimestre de la grossesse (Caldwell etal., 2013; Pearce et Leung, 2013).
Il est important de rappeler que la premire partie de la grossesse semble
tre la priode o la vulnrabilit face la carence en HT (et face
ses effets nfastes sur le neurodveloppement de lenfant) est la plus
grande (Pop et al., 1999). De la mme manire, de rcentes donnes
britanniques montrent que la prvalence des carences en iode progresse
au Royaume-Uni (Bath et Rayman, 2013). Cette situation semble parti
culirement proccupante chez les jeunes femmes en ge de procrer
(Bath et Rayman, 2013; Bath, Steer, Golding, Emmett et Rayman, 2013).
Le groupe de Margaret Rayman a dailleurs montr que, pendant la
grossesse, une carence en iode maternelle mme lgre augmentait
les risques de rduction du QI chez lenfant (Bath, Steer et al., 2013)
(voir chapitre 3 sur liode, les HT, et le dveloppement crbral pour
plus de dtails).

Les hormones thyrodiennes

77

Quel est lapport journalier ncessaire


en iode et en slnium?
Liode et le slnium sont considrs comme des lments rares;
pourtant, nous avons tous besoin des deux de manire rgulire. Nous
avons soulign limportance de lapport rgulier en iode et en slnium,
mais il faut galement prciser que certains membres de la population
ont des besoins accrus en iode, car leurs besoins en HT sont plus
importants.
Chez les adultes, les recommandations actuelles tablies par diffrents
organismes nutritionnels officiels sont comprises entre 90 et 100g diode
et entre 55 et 75g de slnium par jour. Les femmes enceintes et allai
tantes et les jeunes enfants en ont particulirement besoin, car les cerveaux
des ftus, des nourrissons et des jeunes enfants se dveloppent rapidement,
et ils ont besoin de HT pour le faire de manire optimale. Il va sans dire
que le ftus est compltement dpendant des HT de la mre jusqu ce
que sa propre thyrode devienne fonctionnelle, mais il dpend de lapport en
iode en la mre pendant toute la grossesse. La carence maternelle en iode
peut provoquer une hypothyrodie chez la mre comme chez le ftus, et
la carence en HT qui en rsulte peut provoquer des dommages crbraux
irrversibles chez lenfant natre. Les recommandations en vigueur de
lOMS pour les femmes enceintes et allaitantes sont de 250 g par jour,
tandis que les tats-Unis1 recommandent 150 g par jour pour la mme
tranche dge. LOMS recommande galement un apport quotidien de
120g pour les enfants gs de 6 12 ans et de 150 g chez les adolescents.
Ces recommandations ne peuvent tre respectes sans un rgime quilibr
riche en sources adquates diode, sans sel iod et/ou sans lutilisation de
complments diode (et de slnium).

1.http://www.thyroid.org/.

78

LE CERVEAU ENDOMMAG

Figure 2.6. Une carte du bilan iod des pays europens. Il est important de
souligner que pendant la grossesse, une carence en iode mme lgre peut
avoir des consquences nfastes et significatives sur le dveloppement cognitif
de lenfant natre. La France, lItalie et lIrlande comptent parmi les pays europens touchs par une carence en iode lgre. En outre, labsence de donnes
britanniques dissimule sans doute une carence similaire au Royaume-Uni (voir
texte pour les dtails et les rfrences). (Adapt partir dun document de
lOMS : http://whqlibdoc.who.int/publications/2004/9241592001.pdf.)

Le sel de mer ne contient pas diode


Liode (I127) est le plus lourd et le plus grand des lments de la table
priodique pouvant tre trouvs dans une molcule biologique naturelle.
Cest galement un lment rare. La principale source naturelle est leau de
mer, qui contient entre 50 et 60g diode par litre. titre de comparaison,
la teneur en iode de leau du robinet lui est infrieure de deux ordres de
grandeur (moins de 0,1g/l).
Le fait que leau de mer contienne beaucoup diode conduit une ide
fausse, mais trs commune: tant donn que la mer est la principale source
diode, le sel de mer devrait contenir une grande quantit de cet lment.

Les hormones thyrodiennes

79

Cette ide est totalement errone, car liode est un lment volatil autre
ment dit, il svapore ou se transforme rapidement en gaz. Le sel de mer est
produit par lvaporation deau de mer, qui permet dobtenir du chlorure de
sodium (NaCl). Liode tant volatil, il disparat avec lvaporation de leau.
De nombreuses personnes pensent que le sel de mer est meilleur pour
leur sant parce quil est naturel et non modifi ce qui est double
ment fcheux. Premier point malheureux: cela signifie que de nombreux
consommateurs dpensent beaucoup plus dargent pour acheter du sel de
mer, le prfrant au sel iod ordinaire, et ce parce quils pensent ( tort)
quil est riche en iode. Seconde consquence: ils perdent une source pr
cieuse de cet lment vital. De nombreuses publications scientifiques ont
compar les quantits relatives diode prsent dans le sel de mer et dans le
sel de table iod. Fisher et LAbb (1980) ont test le sel de mer non iod
et le sel de table iod. Les auteurs ont trouv entre 52,9 et 84,6g diode
par gramme de sel dans le sel de table iod, et entre 1,2 et 1,4g diode
par gramme dans le sel de mer non iod. De la mme manire, Aquaron
(2000) a dtermin la teneur en iode du sel de mer naturel, du sel gemme
et du sel iod. Il a dcouvert une teneur en sel de moins de 0,71g diode
par gramme de sel non iod, et entre 7,65 et 100 g diode par gramme
de sel iod (en fonction de la lgislation de chaque pays en la matire).
On peut en conclure que le sel iod est une excellente source diode
et que les gouvernements devraient le considrer comme le moyen le
plus simple de garantir les apports en iode lchelle des populations, afin
de limiter les formes les plus communes de dficience mentale pouvant
tre prvenues. Toutefois, de nombreuses personnes suivent des rgimes
faibles en sel cest le cas dun grand nombre de personnes souffrant dhy
pertension artrielle, mais aussi de nombreuses femmes enceintes, qui ont
particulirement besoin diode et de slnium. De ce fait, les complments
iods doivent tre envisags pour certaines catgories de la population.
Encourager les femmes enceintes, ou voulant le devenir, consommer
des complments iods pourrait tre une solution. Cette pratique est dj
largement employe (on pense ici aux complments base dacide folique),
et pourrait tre tendue liode. Pour les personnes et les socits concer
nes, cela reprsenterait dnormes avantages et ce sans faire courir le
moindre risque la mre ou lenfant.
Il est bon de rappeler (comme nous lvoquions dans le chapitre1) que
le brome est de plus en plus prsent dans lenvironnement urbain, notam
ment sous la forme de retardateurs de flamme broms et quil est encore
utilis dans certains pays en tant quadditif dans lessence au plomb. Or le

80

LE CERVEAU ENDOMMAG

brome (qui est un halogne, comme liode) rivalise avec liode pour tre
capt par la thyrode. Les effets nfastes du brome sont donc exacerbs par
une carence en iode.
Tableau 2.1. La teneur en iode et en slnium des poissons et des crustacs
Fruits de mer

Iode (g/100 g)

Slnium (g/100 g)

Hareng

29

35

Plie

33

37

Maquereau

140

30

Saumon

76

24

Hutre

60

23

Moule

140

51

Homard (cuit)

100

130

Crevette (cuite)

100

46

Les sources nutritionnelles


diode et de slnium
Certains aliments contiennent des niveaux diode satisfaisants, notamment
les ufs, le lait et certains types de pain. Toutefois, la teneur en iode de ces
produits dpend du sol et du grain, des crales ou de toute autre denre
utilise pour nourrir le btail ou les volailles. En tant que produits marins
(avec de liode fix leurs protines), les algues (varech) en constituent
une source satisfaisante, mais trs variable. lvidence, les sources les plus
sres diode et de slnium sont les poissons de mer et les crustacs. De
nombreuses publications ont donn les rsultats de lanalyse de liode et du
slnium dans les fruits de mer (entre autres sources). Une rcente tude
britannique1 a tudi liode prsent dans les aliments. Ses constats concordent
avec ceux de nombreuses autres tudes: le lait et les algues sont de bonnes
sources diode (malheureusement, les fruits de mer nont pas t tudis).
Il existe toutefois une rfrence fiable indiquant les teneurs en iode et en
slnium des crustacs et de plusieurs poissons de mer; elle a t publie en
1.http://food.gov.uk/news/newsarchive/2008/jun/iodinesurvey/.

Les hormones thyrodiennes

81

1993 par le HMSO1. Les auteurs montrent que les moules et le maquereau
constituent les meilleures sources diode (une portion de 100 g contenant
environ 140g diode, soit la quasi-totalit de lapport journalier recommand
chez ladulte, qui est de 150g); les crevettes et les homards en contiennent
100g/100g. Une portion de 100g de chacun de ces aliments reprsenterait
par ailleurs la quasi-totalit des besoins moyens de slnium (50g/100g en
moyenne pour les moules et les crevettes; 2530g/100g en moyenne pour
les poissons). Celles et ceux qui ont les moyens de soffrir un peu de homard
de temps autre pourront se consoler des difficults financires occasionnes:
outre le sentiment de luxe et le plaisir gastronomique quil apporte, le homard
reprsente une excellente source de slnium et diode (une portion de 100g
reprsentant presque deux jours dapports recommands; voir tableau2.1)!

Les fruits de mer, liode


et les thories de lvolution crbrale
Selon une thorie (qui a certes fait lobjet de nombreux dbats; Broadhurst
et al., 2002; Cordain et al., 2005; Cunnane, 2005), la consommation de
fruits de mer riches en iode pourrait avoir t un facteur favorable dans les
processus de slection ayant contribu lvolution du cerveau humain.
Comme lont soulign Cunnane et ses collgues, les fruits de mer sont
riches en iode, mais aussi en acides gras poly-insaturs (AGPI), et notamment
en acide docosahexanoque (DHA), un lipide omga-3 essentiel pour le
dveloppement et le fonctionnement crbraux. Dautres auteurs affirment
que lapport en iode (entre autres substances nutritives essentielles pour le
dveloppement crbral) aurait pu tre amplement assur par un rgime
riche en crales assorti de viande. Il faut toutefois prciser que la teneur en
iode des plantes est positivement corrle la proximit de la mer2. De ce
fait, certaines populations dhominids auraient bnfici de ce facteur, et
ce indpendamment de la consommation de poisson. En outre, les animaux
quils consommaient appartenaient une chane alimentaire commenant
par les plantes; la faune tait donc certainement, elle aussi, enrichie en iode.
Plus loin des ctes, la teneur en iode des aliments devait tre trs variable;
elle ntait peut-tre pas suffisante moins quon ne consomme les glandes
1.Publication du gouvernement britannique : Her Majestys Stationary Office (HMSO).
2. Ce facteur est encore prsent mais lvidence, le transport des aliments depuis la source de
production jusquau consommateur signifie que les personnes vivant prs de la mer ne bnficient
pas ncessairement de la teneur en iode potentiellement plus leve des aliments produits localement.

82

LE CERVEAU ENDOMMAG

thyrodes des animaux avec le reste des tissus. Cunnane souligne le fait que les
AGPI des fruits de mer ont jou un rle central dans lvolution du cerveau
humain. Cordain et ses collgues (2005) estiment que les sources aquatiques
dalimentation (quil sagisse deau douce ou deau de mer) nauraient pas
apport de contributions consquentes aux rgimes alimentaires pendant les
priodes charnires de lexpansion crbrale (Palolithique infrieur). Cet
argument est toutefois infirm par les rcents travaux de Braun etal. (2010),
qui fournissent des preuves solides permettant daffirmer quil y a 1,95million
dannes, les rgimes alimentaires comprenaient des crocodiles, des tortues (et
dautres animaux provenant de lacs). Dernier point intressant: les spcialistes
cits plus haut, Cunnane et Cordain, ngligent la forte teneur en slnium
des fruits de mer, qui est galement un lment central du dveloppement
crbral via son action sur lactivation des HT. On pourrait certes souligner
comme le fait Cordain que lexploitation des ressources maritimes ne
date que de 110000 ans (Palolithique moyen); reste que lapparition des
aliments marins pourrait avoir reprsent un apport en iode et en AGPI cl,
mais aussi en slnium (et ce en quantits significatives).
Au fil du lent processus de lvolution du cerveau humain, une rtro
action positive continue entre plusieurs lments sest certainement mise
en place: une meilleure slection des gnes permettant le dveloppement
crbral, la cognition et la capacit de dvelopper des outils (Braun etal.,
2010). Cela permettrait un meilleur accs aux sources dalimentation riches
en divers lments favorables au dveloppement crbral. lvidence,
les augmentations parallles dans chaque facteur (gnes/environnement/
comportement) sont entres en synergie pendant le processus, qui par
dfinition sest mis en place par tapes.
Il existe un autre facteur renforant la thorie selon laquelle la consomma
tion de poisson a jou un rle central dans lvolution du cerveau humain
(voir Cordain etal., 2005): nombre des produits vgtaux ayant potentiel
lement constitu les bases du rgime des premiers hominids ont une forte
teneur en divers goitrognes. De nombreuses plantes domestiques lre
nolithique (soja, millet, mas, navet, choux) contiennent de la gnistine ou
des drivs de propylthiouracile. Ces deux catgories de substances chimiques
affectent la fonction thyrodienne diffrents niveaux (voir chapitre5). De
ce fait, dans le cadre dun rgime base de plantes riches en goitrognes,
les aliments riches en iode facilement accessible (et autres micronutriments,
tels que le slnium et le fer) permettraient de garantir un fonctionnement
et un dveloppement crbraux optimaux. Fait important, cette ncessit
de renforcer lapport en iode dans le cadre dun rgime vgtarien riche en

Les hormones thyrodiennes

83

goitrognes pourrait savrer particulirement intressante dans le contexte


actuel. En effet, dans les pays dvelopps, de plus en plus de vgtariens
adoptent des rgimes similaires, riches en goitrognes, mais pauvres en iode.
De plus, nombre de ces vgtariens ont tendance consommer du sel de
mer, en vertu de sa nature thoriquement non altre et de lide fausse
(et fcheuse) selon laquelle le sel de mer est riche en iode. Ces personnes
et leurs enfants pourraient bien ainsi tre particulirement menacs par la
carence en iode et par ses consquences sur la fonction thyrodienne.

Ce quil faut retenir


La fonction thyrodienne requiert deux des lments les plus rares, liode et le
slnium. Les apports journaliers recommands augmentent pendant la grossesse
et lenfance.
La carence en iode provoque lhypothyrodie, car les HT contiennent quatre atomes
diode lorsquelles sont synthtises en tant que T4, et trois atomes diode lorsquelles
sont actives par les dsiodases contenant du slnium, pour former la T3.
Les poissons marins et les crustacs (moules, palourdes, crevettes, homards)
comptent parmi les meilleures sources diode et de slnium. Les poissons marins
(notamment les espces prdatrices proches du sommet de la chane alimentaire, comme le thon ou lespadon) peuvent contenir de fortes concentrations de
mercure et de contaminants chimiques, mais de nombreuses autorits sanitaires
considrent que les avantages du poisson surpassent les risques occasionns.
Toutefois, les femmes enceintes devraient limiter leur consommation de poissons
gras et de poissons issus de sources tristement connues pour leurs forts niveaux
de contamination (comme le hareng de la Baltique).
Il est ncessaire de raliser plus de travaux de recherche sur les aspects cliniques
et fondamentaux des interactions mercure-slnium, et ce afin de mieux comprendre
la physiologie et de conseiller les dcideurs politiques et les consommateurs.
Il est important dutiliser du sel iod en cuisine et comme sel de table. Lorsque
le sel iod est utilis pendant la prparation de mets, il doit tre ajout aprs
la cuisson (une fois les lgumes bouillis ou cuits, par exemple), afin dviter la
volatilisation de liode.
LOMS stait fixe comme mission llimination des carences en iode et des
dficiences mentales quelles provoquaient pour 2000; malheureusement, ces
carences sont encore largement prsentes, et augmentent mme dans certains
pays industrialiss, y compris en Europe. Les effets nfastes quont les carences
lgres sur le dveloppement crbral de lenfant et leurs consquences socio-
conomiques soulignent limportance des complments iods chez les femmes
enceintes et celles en ge de procrer. Les avantages des complments diode (pour
les individus comme pour la socit) surpassent de trs loin leur cot, surtout lorsquon considre les effets potentiels de la pollution chimique sur laxe thyrodien.

CHAPITRE 3

Les hormones thyrodiennes


et le dveloppement crbral
Un lien direct entre lenvironnement
et lexpression gntique

Le cerveau est lorgane le plus complexe et le plus spcialis du corps ver


tbr; on pourrait mme affirmer quaucune structure connue nest plus orga
nise. Il contient plus de types de cellules que les autres tissus, et exprime plus
de 75% des gnes identifis dans le gnome humain. Tous les principaux types
de cellules prsents dans le cerveau rpondent aux hormones thyrodiennes
(HT) via leurs rcepteurs (RT). En liant leur ligand, les RT agissent comme
des contrleurs de la transcription. Les RT rgulent directement les rseaux de
gnes qui contrlent le dveloppement neuronal. Cest de cette faon que la
signalisation thyrodienne facilite la modulation des programmes de dve
loppement crbral par les perturbateurs endocriniens. Les types de cellules
crbrales sensibles aux HT incluent les multiples catgories de neurones,
ainsi que les diffrents types de cellules gliales (astrocytes, oligodendrocytes, et
microglie). Comme nous lavons vu dans le chapitre2, laction premire des
HT et des RT est de rguler la transcription gntique. Dans le cerveau en
dveloppement, de nombreux processus requirent une rgulation des rseaux
de gnes par les HT: division cellulaire, diffrenciation de types de cellules
neuronales spcifiques, synaptogense, plasticit neuronale. La plupart de ces
processus se poursuivent chez ladulte, quoiqu un rythme plus lent. De ce
fait, les HT sont ncessaires une fonction crbrale optimale tout au long de
la vie. Il existe toutefois des crneaux de dveloppement particulirement sen
sibles, o une carence (ou un excs) de HT altre les programmes gntiques

86

LE CERVEAU ENDOMMAG

qui sous-tendent le dveloppement du cerveau, affectant la fonction crbrale


de manire permanente. Vis--vis des HT, la priode prinatale est le cr
neau sensible du neurodveloppement qui fait lobjet du plus grand nombre
dtudes, mais les spcialistes sintressent de plus en plus aux premiers mois
du dveloppement intra-utrin.

Une carence en hormones thyrodiennes


altre le dveloppement crbral
de manire permanente
Si vous naviez pas reu la bonne quantit de HT au bon moment pen
dant votre dveloppement et votre croissance, vous ne parviendriez pas
comprendre le sens de cette phrase sans parler du message que vhicule
ce livre. Le manque de HT d une carence en iode (voir chapitre2) est
la premire cause (la plus facilement vitable) de dficience mentale dans
le monde. Selon certaines estimations, la carence en iode, et lhypothyrodie
quelle provoque pendant le dveloppement, reprsenterait une perte de 10
15points de QI au niveau des populations de lensemble de la plante1.
Comme nous lvoquons dans les chapitres1 et7 (voir figure1.1 et enca
dr7.1), une telle modification du QI des populations est de nature avoir
des consquences socio-conomiques dvastatrices, avec une baisse de la
proportion des personnes surdoues et une hausse des personnes socialement
dpendantes. Chez lhumain, une carence grave en HT pendant le dvelop
pement provoque le crtinisme. Grce au dpistage postnatal de lhypothy
rodie congnitale, le crtinisme d une carence grave en HT appartient
au pass mdical dans les pays dvelopps. Toutefois, des dficiences plus
lgres en HT pendant le dveloppement ftal ou lenfance dues une
carence en iode (et souvent aggraves par la pollution chimique) sont tou
jours prsentes, et pourraient renforcer divers troubles neurologiques. Les
troubles dorigine intra-utrine qui ont t lis la pollution environnemen
tale comprennent la dficience intellectuelle, les troubles du spectre autis
tique (TSA), et le trouble du dficit de lattention/hyperactivit (TDA/H);
nombre des substances suspectes influencent la signalisation des HT.
Ce livre traite certes de la manire dont la pollution environnementale
peut affecter le contrle de la fonction et du dveloppement crbral par
1.Voir http://ign.org/.

Les hormones thyrodiennes et le dveloppement crbral

87

les HT, mais il est bon de rappeler que les HT contribuent au dveloppe
ment de nombreux autres organes et tissus. Ce fait devient particulirement
vident face au crtinisme : lintelligence est svrement diminue, la
croissance physique est ralentie et les caractristiques cranio-faciales sont
altres. Dans les cas les plus graves, les os des membres ne se forment pas
correctement, et le malade ne parvient pas marcher. Ces observations
concordent avec les multiples actions qua la T3 sur le mtabolisme des
os et des muscles, pendant le dveloppement comme chez ladulte (Basset
et Williams, 2008). En outre, malgr le fait que la plupart des travaux
traitant de la perturbation endocrinienne se focalisent sur la signalisation
strognique et andrognique ainsi que sur la reproduction1, le nombre
de produits chimiques pouvant potentiellement affecter la signalisation
thyrodienne semble tre beaucoup plus lev (Howdeshell, 2002). Par
ailleurs, les RT contrlent une gamme de paramtres physiologiques plus
tendue que celle contrle par la signalisation strognique.
Nous naborderons ici que les effets de la HT sur le cerveau et le systme
nerveux central. Une grande partie de la discussion portera sur des tudes
qui ont principalement abord la question des modalits daction de la signa
lisation thyrodienne sur le dveloppement du cerveau via la modulation
exprimentale de la disponibilit des HT, et non via des modles animaux
privs de RT ou exprimant des RT mutants. Trois arguments cls justifient
cette focalisation sur le ligand (la T3), plutt que sur les rcepteurs qui
assurent la transduction du signal. Tout dabord, les effets de la carence en
HT sur le dveloppement sont plus importants que ceux des modifications
des principaux isoformes de rcepteur, TR1, TR1 ou TR2 (figure3.1A).
De nombreuses hypothses ont t avances pour expliquer ce rsultat
un rsultat qui fut un constat extrmement surprenant pour nombre
dobservateurs. Selon le modle qui correspond aujourdhui le mieux aux
mcanismes qui sous-tendent la signalisation thyrodienne, les effets induits
sur la transcription par le rcepteur en labsence du ligand sont beaucoup
plus nfastes que la modification du niveau de transcription qui rsulte de
labsence de rcepteur, comme on le voit chez les souris prives de lun
ou lautre des RT. Si nous nous intressons spcifiquement au ligand dans
ce chapitre, cest galement parce que le manque de ligand est beaucoup
plus frquent (cliniquement parlant) que labsence de rcepteur ou quune
mutation au sein mme des rcepteurs. La premire mutation observe dans
1.En entrant les mots perturbation endocrinienne de la fonction de reproduction dans
le moteur de recherche PubMed, on obtient 1748 citations, contre 575 pour perturbation
endocrinienne et thyrode.

88

LE CERVEAU ENDOMMAG

un TR humain na dailleurs t rapporte que rcemment (Bochukova


et al., 2012). De multiples mutations du TR ont t dcrites au sein de
populations humaines, et ont t introduites chez des souris. Les phno
types des souris mutantes prives de RT ou porteuses de RT mutants ont
t tudis (Flamant et Samarut, 2003); une tude sest concentre sur le
dveloppement crbral (Bernal, 2007). Le troisime argument est aussi
le plus important : la majorit des produits chimiques perturbant les HT
modulent leur disponibilit; le plus souvent, ils font baisser les niveaux de
la T3 qui atteint des tissus cls (voir chapitre 5). Les produits chimiques
qui modifient la disponibilit de la T3 pendant des priodes cls du dve
loppement modifient le moment de dclenchement des programmes gn
tiques contrls par les RT/T3; or ces programmes permettent au cerveau
de se dvelopper normalement. Lorsque les facteurs environnementaux
interfrent avec le contrle quont les RT/T3 de la transcription gntique,
cette interfrence produit un mcanisme via lequel lenvironnement peut
influencer les rseaux gntiques; autrement dit, il peut sous-tendre les
effets gnes-environnement, qui seront abords plus en dtail dans le cadre
de la discussion sur les troubles du dveloppement tels que les TSA (voir
chapitre7). Pour mieux comprendre ce mode daction principale des HT
sur lexpression gntique via leurs rcepteurs nuclaires, il est ncessaire
dexpliquer brivement comment les RT rgulent la transcription gntique.

Les hormones thyrodiennes


et leurs rcepteurs nuclaires
Comme le montre la figure3.1, la plupart des gnomes de vertbrs ont
deux gnes qui codent pour des protines pouvant lier la forme active des
HT (la T3). Ces protines sont appeles les rcepteurs thyrodiens (RT), et
appartiennent une catgorie plus tendue de rcepteurs nuclaires simi
laires (RN; voir encadr 1.1, chapitre1). Tous ces RN sont des facteurs de
transcription1. Cette famille de facteurs de transcription des RN comprend
les rcepteurs des hormones strodes (strognes, andrognes, progest
rone), ainsi que ceux qui lient les hormones du stress (glucocorticodes).
Ces rcepteurs ont une structure modulaire; des rgions spcifiques de la
1.Un facteur de transcription est une protine qui se lie des squences spcifiques de lADN,
et qui module ainsi la transcription. Les facteurs de transcription interagissent directement et
indirectement avec dautres protines, telles que les comodulateurs et les enzymes impliques
dans le processus de transcription (de lADN en ARN).

Les hormones thyrodiennes et le dveloppement crbral

89

protine lient lADN (domaine de liaison lADN, ou DLA), tandis que


dautres parties lient le ligand (domaine de liaison du ligand, ou DLL); la
structure dautres rgions dfinit les interactions avec de multiples protines
impliques dans le contrle de la transcription gntique.
Cette structure modulaire permet une partie du rcepteur qui lie une
hormone (ou un ligand) de rguler son tour lactivit transcriptionnelle
du rcepteur sur des gnes cibles. Ce systme de contrle des gnes dpen
dant des hormones explique pourquoi les RN de liaison du ligand tels que
les rcepteurs des strognes (RO), les rcepteurs des andrognes (RA) et
les RT reprsentent des voies si sensibles et si directes pour les facteurs
environnementaux des voies qui leur permettent dinterfrer avec les
fonctions physiologiques quils contrlent : dveloppement, reproduction
et homostasie.
Quatre protines principales sont produites partir des deux gnes
exprimant les RT; dabord appeles c-erbAa et c-erbAb, elles ont rcem
ment t rebaptises rcepteur alpha et bta des hormones thyrodiennes
(THRA et THRB). Dans la nomenclature internationale des rcepteurs
nuclaires, ces gnes sont appels NR1A1 et NR1A2. Le THRA engendre
deux protines: TR1 et TR2 (TR1 et TR2 tant produits partir du
THRB; voir figure3.1A). TR1, TR1 et TR2 sont dauthentiques RT,
en cela quils peuvent lier la T3 (et la T4, avec toutefois beaucoup moins
daffinits); ils peuvent donc moduler la transcription du gne cible.
linverse, lisoforme TR2 ne peut lier la T3 et la T4. Toutefois, le DLA
de TR2 est le mme que celui de TR1; de ce fait, il peut reconnatre
les squences dADN dans les mmes gnes cibles que les rcepteurs
capables de lier la T3. TR2 peut donc bloquer les ractions dpendantes
de la T3, qui seraient autrement produites par les vritables RT prsents
dans la cellule.
Le plus souvent, les RT rgulent la transcription en formant des htro
dimres avec un rcepteur RXR. Ces htrodimres RT/RXR agissent en
se liant aux lments de rgulation des HT (ERT) dans les gnes cibles
(figure 3.1B). Dans la plupart des gnomes de vertbrs, les RXR sont
encods par trois gnes: RXR, et . Les trois isotypes de RXR peuvent
faire office de partenaires htrodimriques pour les RT. Comme pour les
RT, chaque gne produit deux isoformes principales (RXR1 et RXR2,
etc.; Germain et al., 2006). Les trois isotypes de RXR sont prsents dans
le cerveau; toutefois, comme les RT, ils prsentent des modes dexpres
sion spcifiques en fonction des cellules et des rgions concernes. Outre
le pouvoir de former des htrodimres avec les RT, les RXR sassocient

90

LE CERVEAU ENDOMMAG

galement dautres RN, notamment le rcepteur de la vitamineD, mais


aussi le rcepteur activ par les prolifrateurs de peroxysomes (PPAR), ce
dernier tant lui aussi divis en trois catgories: , et . Les poches de
liaison du ligand des sous-types du RXR sont plus grandes que celles des
RT, et reprsentent des cibles confirmes pour la perturbation endo
crinienne (Le Maire etal., 2009), de nombreuses molcules tant capables
de sinsrer dans ces poches1.
Revenons aux RT, capables de lier la T3 et le ligand : TR1, TR1 et
TR2. Il est important de comprendre que ces RT, comme dautres RN,
forment des liens physiologiques directs, qui relient les informations depuis
lenvironnement via la production dhormone, sous le contrle immdiat de
lactivit gntique. Prenons lexemple de leffet du froid sur la production
de chaleur corporelle. Le froid stimule lhypothalamus, qui produit alors
plus de TRH (voir figure 4.1). Cette TRH stimule son tour la produc
tion de TSH hypophysaire, augmente la production de la thyrode et la
libration de la T4. La prohormone T4 est convertie en T3 dans les tissus
cibles par les enzymes dsiodases 2 (D2). Certains tissus cibles, comme
le tissu adipeux brun (TAB), jouent un rle central dans la raction du
corps face au froid via laugmentation de la thermogense. Dans le TAB
riche en mitochondries, la stimulation ralise par les systmes adrner
giques activs par le froid augmente la production de signaux (AMPc), qui
stimule son tour la production de D2. Laugmentation de la production
de TRH/TSH accrot la disponibilit de la T4, ce qui a pour effet de
stimuler encore plus la production de T3. La production accrue de D2
et la production de T3 entranent la production de chaleur par les mito
chondries via une expression accrue dune protine dcouplante, UCP1
(Martinez de Mena, Scanlan et Obregon, 2010). La raction gntique au
froid est donc rgule directement et localement par une augmentation
de la disponibilit de la T3, ce qui active la transcription via les RT dj
prsents dans le tissu cible. Notons que cette rgulation locale dpend
dun contrle central gr par le cerveau. La production de chaleur est
galement stimule par lhyperthyrodie. Dans ce cas, cest laugmentation
de la T3 hypothalamique qui fait office de moteur; elle stimule l encore
le systme nerveux sympathique, qui active la D2 (et donc la T3 et le tissu
adipeux brun; Lopez etal., 2010).

1.Les rcepteurs PPAR et RXR possdent des poches de liaison du ligand beaucoup plus
grandes et flexibles que les RT. Des donnes rcentes montrent que le DLL des PPAR peut
lier deux ligands simultanment.

Les hormones thyrodiennes et le dveloppement crbral

91

Figure3.1. Les rcepteurs des hormones thyrodiennes (RT) et la rgulation transcriptionnelle. A) Chez la plupart des vertbrs, deux gnes codent pour les rcepteurs nuclaires des hormones thyrodiennes, THRA et THRB. tant donn que
diffrents sites de promoteurs peuvent tre utiliss pour dmarrer la transcription
et quun pissage alternatif de lARNm peut se produire, deux isoformes distinctes
peuvent tre produites partir de chacun des deux gnes : TR1 et TR2 partir
du THRA, et TR1 et TR2 partir du THRB. TR1, TR1 et TR2 lient tous la T3 et
sont dauthentiques rcepteurs. En revanche, TR2 ne lie pas la T3, mais il peut se
lier aux mmes sites de lADN (lments de rponses aux hormones thyrodiennes,
ou ERT) que la T3 qui se lie aux RT. Ces quatre isoformes sont exprimes dans le
cerveau, mais leurs domaines dexpression et leurs niveaux de production sont bien
distincts. B) Un modle simplifi de la rgulation de la transcription dun gne rgul
positivement par les HT et les TR. Partie suprieure: souvent, le RT et son partenaire
htrodimrique (un RXR) peuvent se lier des rgions de rgulation (ERT) dans
le gne cible en labsence de ligand. Dans ce cas gne rgul positivement par
la T3/le RT , le rcepteur vide est dans une configuration qui sassocie avec des
complexes corpresseurs, qui provoquent un compactage de la chromatine autour du
gne cible un tat qui rprime la transcription. Partie infrieure: lorsque la T3 est
lie, un changement de conformation survient dans le RT, qui sassocie alors avec un
nouvel ensemble de protines comodulatrices, coactivateurs permettant lactylation
des histones dans la chromatine, une modification qui change la conformation de
la chromatine et permet la transcription active et la production dARNm (flche).

92

LE CERVEAU ENDOMMAG

Chez tous les vertbrs, la quasi-totalit des cellules expriment au moins


lun des RT. Le cerveau affiche une expression des RT spcifique chaque
cellule et rgule en fonction du stade de dveloppement. Ainsi, les neu
rones hypothalamiques exprimant les TRH expriment la fois le TR1
et le TR2 un exemple rare des neurones exprimant deux isoformes
TR. Certains gnes prsentent des ractions hautement spcifiques au
RT, tandis que dautres peuvent tre activs ou rprims par plusieurs RT.
Prenons un exemple intressant de rgulation gntique spcifique au RT:
la rpression de la transcription de la TRH dans lhypothalamus, o seul
le TR1 et le TR2 induisent la rpression transcriptionnelle de ce gne
(Dupre etal., 2004). Et ce en dpit du fait que le TR1 et le TR2 sont
exprims dans le neurone TRH. Dautres cellules neuronales nexpriment
parfois quun type de RT. Cest le cas des cellules prognitrices dans la zone
sous-ventriculaire du cerveau des mammifres adultes. Ces cellules qui
gnrent de nouveaux neurones tout au long de la vie nexpriment que le
gne THRA, et produisent le TR1 et le TR2. Aucun TR nest exprim
dans ces cellules. De ce fait, dans chaque rgion crbrale, comme dans
chaque cellule, cest lassociation des RT prsents et la disponibilit de la
T3 (qui est dtermine localement par lexpression relative des dsiodases
activantes et dsactivantes et des transporteurs) qui dtermine la rgula
tion fine des gnes cibles. Selon une thorie, la T4 peut exercer certaines
fonctions biologiques, qui surviennent indpendamment des RT nuclaires
et sans que la T4 soit transforme en T3 via la dsiodation. Ces effets sont
parfois appels effets non gnomiques, et ce parce quils sont visiblement
dclenchs via une association avec les protines des membranes cellulaires
telles que les intgrines (Davis, Davis, Mousa, Luidens et Lin, 2011). Les
expriences in vitro dmontrent que de tels effets membranaires requirent
des concentrations trs leves de T4 pour induire ces ractions. Ainsi,
dans une tude (Bergh et al., 2005), la T4 radioactive a t dplace par
de la T3 ou de la T4 froide, ce qui la empche de se lier au rcepteur
V3 de lintgrine; la CI50 (50% de dplacement du ligand radioactif)
correspondait alors des quantits supraphysiologiques de T4 proches de
106M, et des quantits de T3 plus grandes encore (plus de 104M). Le
fait que des quantits si grandes sont ncessaires indique que pour raliser
de telles fonctions in vivo, la concentration de T4 devrait tre maintenue
des niveaux bien suprieurs la normale. De ce fait, il est peu probable
que ces effets non gnomiques aient une utilit physiologique, tant donn
que la concentration totale de T4 dans le sang est comprise entre 5,108M
et 107M chez les humains euthyrodiens, mais les valeurs de la T4libre

Les hormones thyrodiennes et le dveloppement crbral

93

(cest--dire non lie aux protines distributrices) sont proches de 1011 M,


soit une concentration infrieure de plus de sept ordres de grandeur celles
utilises dans de nombreuses tudes non gnomiques in vitro. Les valeurs
des T3 libres sont encore plus basses (entre 2 et 6,1012 M).
ce stade du chapitre, nous adoptons une approche chronologique et
structurelle afin dexaminer les crneaux temporels et les processus cel
lulaires pouvant tre les cibles de la perturbation endocrinienne via les
mcanismes du dveloppement crbral dpendants des HT.

Le neurodveloppement prcoce
Pour mieux comprendre ou du moins passer en revue les nombreux
processus via lesquels les HT peuvent tre impliques pendant le dve
loppement du systme nerveux, il est ncessaire de dcrire brivement ce
quest le neurodveloppement.
Chez les vertbrs (groupe qui comprend les poissons, les amphibiens,
les reptiles, les oiseaux et les mammifres), le systme nerveux est driv
de lectoderme, le feuillet externe des trois feuillets embryonnaires (Gilbert,
2010). Lectoderme engendre trois grands types de tissus: lpiderme, la crte
neurale et le tube neural (figure3.2). Lpiderme se diffrencie en plusieurs
tissus dont la peau, le cristallin et la corne, les ongles, les cheveux et lmail
dentaire. Les drivs de la crte neurale comprennent le systme nerveux
priphrique (cellules gliales, cellules de Schwann et les systmes nerveux
autonomes sympathique et parasympathique), la mdullosurrnale et la den
tine. Le cerveau, la moelle pinire et la rtine drivent du tube neural.
Le processus de dveloppement qui spare lectoderme en ces trois
ensembles de tissus est appel neurulation primaire. Cette srie dvne
ments comprend la formation dune partie spcialise du neuroectoderme,
la plaque neurale, dans le tube neural et la crte neurale. Via ces processus,
une structure plate la plaque neurale se replie pour former un cylindre:
le tube neural. Les anomalies lies la formation du tube neural (et tout
particulirement sa fermeture) sont trs frquentes : elles reprsentent
1cas pour 1000 naissances vivantes chez lhumain. La prescription dacide
folique (souvent appel folate ou vitamine B9) a rduit lincidence (et le
poids conomique) des anomalies du tube neural (Obican, Finnel, Mills,
Shaw et Scialli, 2010; Yi, Lindemann, Colligs et Snowball, 2011). Si les
HT ne sont pas impliques directement dans ce processus, les contaminants
environnementaux (tels que les sous-produits de la dsinfection de leau

94

LE CERVEAU ENDOMMAG

ou la contamination fongique des cultures) ont t associs un risque


accru de malformations de la fermeture du tube neural (Klotz et Pyrch,
1999; Marasas et al., 2004; Ren et al., 2011). Par ailleurs, de rcentes
tudes pidmiologiques chinoises montrent que les niveaux dhydrocar
bures aromatiques polycycliques (HAP) sont particulirement levs dans
les placentas des ftus ou chez les nouveau-ns souffrant danomalies du
tube neural (Naufal etal., 2010; Ren etal., 2011). Les composs de HAP
comprennent les retardateurs de flamme et les polychlorobiphnyles, qui
peuvent interfrer avec la signalisation thyrodienne (voir chapitre 5).
Une fois form, le tube neural se diffrencie pour former le cerveau
et la colonne vertbrale, puis leurs principales rgions morphologiques
constitutives (figure 3.3). Trois mcanismes contribuent ce processus
de manire simultane. Tout dabord, les gonflements et les constrictions
sculptent les cavits, tandis que des populations de cellules distinctes sont
organises en zones fonctionnelles. Puis commence, au niveau des cellules
individuelles, la diffrenciation en cellules nerveuses (neurones) ou en glie
(cellules ayant un rle plus dvolu au soutien, mais nanmoins trs actives).
Le cerveau humain est constitu denviron 1011 neurones et 1012 cellules
gliales (voir encadr 3.1). Les diffrentes tapes de diffrenciation de cette
immense varit de cellules gliales et de catgories neuronales issues dune
cellule prcurseur spcialise dans le neuroectoderme ne sont pas enti
rement comprises. Nous savons toutefois quau dbut du dveloppement
embryonnaire, les cellules spcialises de la paroi du tube neural, prs du
ventricule (lumen) deviennent des cellules gliales radiaires, qui se divisent
pour gnrer des prcurseurs neuronaux (qui ragiront dautres signaux
pour engendrer une immense varit de neurones diffrents) et des cellules
gliales prcurseurs. Au fil du dveloppement, ces cellules gliales radiaires
sont pargnes par les signaux de diffrenciation : elles deviennent des
cellules souches neurales de la niche neurognique adulte (Kriegstein et
Alvarez-Buylla, 2009; Merkle et Alvarez-Buylla, 2006) (figure3.4).
Pendant des dizaines dannes, les spcialistes ont pens que la neuro
gense la naissance des nouveaux neurones partir des cellules souches
tait limite au dbut du dveloppement. Mais durant les deux dernires
dcennies du xxesicle, de nombreuses tudes particulirement originales
dans leur dmarche ont peu peu sap et ont fini par rfuter ce
dogme. Ds le dbut1960, Joseph Altman stait toutefois (prudemment)
demand si de nouveaux neurones pouvaient tre gnrs dans le cerveau
du rongeur adulte (Altman, 1962). Fait intressant: la plupart des travaux de
recherche dAltman portaient sur les effets de lhypo-et de lhyperthyrodie

Les hormones thyrodiennes et le dveloppement crbral

95

sur le cerveau en dveloppement chez le rat (Nicholson et Altman, 1972a,


1972b); il na pour autant consacr aucune tude aux effets des HT sur
la neurogense adulte. La principale preuve modifiant les thories sur la
neurogense des mammifres adultes est venue du groupe de Nottebohm,
qui a observ les cycles annuels de la neurogense chez des canaris (la testo
strone dclenchant lapprentissage de nouveaux chants chez cet oiseau).
Le jeune scientifique qui a poursuivi ces travaux, Alvarez-Buylla, a par la
suite dmontr que les cellules souches neurales du cerveau des souris
adultes constituaient une forme particulirement spcialise dastrocyte (un
type de cellule gliale). Ces travaux ont abouti une publication phare en
1999 (Doetsch, Caille, Lim, Garcia-Verdugo, Alvarez-Buylla, 1999). On
sait dsormais que deux des principales rgions du cerveau des mammifres
adultes abritent des cellules souches : lhippocampe (essentiel pour lap
prentissage et la mmoire) et la zone sous-ventriculaire (ZSV) du ventricule
latral. La signalisation des HT joue un rle prpondrant dans le contrle
de la division et de la diffrenciation au sein de ces deux niches de cellules
souches neurales chez la souris adulte, comme laffirment de plus en plus
dtudes (Kapoor etal., 2010; Kapoor, Ghosh, Nordstrom, Vennstrom et
Vaidya, 2011; Lemkine etal., 2005; Lopez-Juarez etal., 2012).

Figure 3.2. Lectoderme des vertbrs et ses drivs. Lectoderme est le feuillet externe des trois feuillets embryonnaires. Les deux autres feuillets sont le
msoderme et lendoderme (non reprsents). Aprs la diffrenciation (qui forme
lpiderme, la crte neurale et le tube neural), lectoderme devient la source de
multiples types de cellules neuronales et non neuronales. gauche de la figure,
une partie des drivs du msoderme sont reprsents.

96

LE CERVEAU ENDOMMAG

Figure3.3. Schma de la diffrenciation du tube neural en structures principales


du cerveau. Au fur et mesure du dveloppement, la suite de la fermeture
du tube neural, les gonflements et les constrictions du lumen sculptent les
ventricules crbraux.

Encadr 3.1. Les neurones et la glie


Le cerveau et le systme nerveux priphrique sont composs de deux grandes
catgories de cellules neurales : les neurones et la glie. Les neurones sont les
cellules spcialises qui transmettent les impulsions lectriques. Ils reoivent les
signaux envoys par dautres neurones via les dendrites et tendent des axones
qui font synapse avec dautres neurones. Les cellules gliales sont souvent qualifies
de cellules de soutien ayant pour but dalimenter les neurones en nergie mais
de plus en plus dtudes affirment quelles jouent un rle plus actif (modulation
de la transmission neurale). On distingue trois grands types de cellules gliales :
les astrocytes et les deux types de cellules qui produisent la myline, les oligodendrocytes dans le systme nerveux central et les cellules de Schwann dans le
systme nerveux priphrique (moelle pinire comprise). Il existe un quatrime
type de cellule gliale, la cellule microgliale, dont lorigine cellulaire est compltement diffrente. Ces cellules immunitaires du cerveau proviennent en fait de

LES HORMONES THYRODIENNES ET LE DVELOPPEMENT CRBRAL

97

cellules mylo-monocytaires (drivant elles-mmes de la moelle osseuse) qui traversent la barrire hmato-encphalique et se diffrencient en microglie. limage
des macrophages, les microglies ont une fonction phagocytaire: ils engloutissent les
cellules mortes. Ils produisent galement des signaux inflammatoires: les cytokines.

Figure3.4. La niche des cellules souches neurales chez ladulte. Dans le cerveau
adulte, les cellules souches neurales drives de cellules gliales radiaires sont
entoures de progniteurs prolifratifs (PP) dans les cellules parenchymateuses
et pendymaires qui recouvrent le ventricule. Les cellules souches neurales
entrent toutefois en contact avec le ventricule et le liquide cphalo-rachidien
via leurs cils, qui se projettent dans le lumen du ventricule.

Nous avons moins dinformations quant la manire dont la signalisation


par les HT est implique dans les tout premiers stades du dveloppement
neural chez lembryon. Les donnes des travaux de recherche fondamen
tale mens sur les oiseaux et les amphibiens, de mme que les preuves
pidmiologiques mises au jour par les tudes humaines, montrent toutefois
que les HT peuvent jouer plusieurs rles importants pendant cette priode.
Ainsi, en utilisant un embryon de poussin comme modle exprimental,
Flamant et Samarut (1998) ont dmontr que diffrentes zones du trs
jeune embryon et des tissus qui lentourent possdent des concentrations

98

LE CERVEAU ENDOMMAG

distinctes de la forme active des HT (la T3), mais galement diffrentes


capacits lui permettant de dgrader ou de gnrer la T3 via, sans doute,
lexpression diffrentielle des dsiodases. De la mme manire, notre labo
ratoire a rcemment montr en utilisant lembryon de Xenopus que
plusieurs gnes impliqus dans les premiers stades de la neurogense sont
rguls par les HT (Fini etal., 2012). Sox2 est lun des gnes cls rguls
par les HT dans les rgions neurogniques du jeune cerveau embryonnaire.
Sox2 est un gne pluripotent qui contrle la division des cellules souches
neurales et lengagement neuronal dans la ZSV de ladulte (Lopez-Juarez
et al., 2012). Le fait que Sox2 est une cible des HT est particulirement
important : en effet, Sox2 est un gne cl, qui dtermine lidentit des
cellules souches non seulement chez les cellules souches neurales, mais
aussi dans dautres lignes cellulaires. Sox2 a notamment fait partie des
quatre gnes qui ont servi pour induire la pluripotence chez les fibroblastes
dans ltude initiale et rvolutionnaire de Takahashi et Yamanaka (2006)
une dcouverte rcompense par le prix Nobel. Ces travaux ont ouvert
des perspectives aussi larges quoriginales pour la recherche fondamentale
et applique en biologie des cellules souches. Une autre ide importante
dcoule de ces rsultats. Sox2 est un gardien de la pluripotence des cellules
souches rprim par les HT dans les rgions neurogniques des souris et
des amphibiens ce qui souligne limportance de la disponibilit des HT
en fonction des priodes du dveloppement neuronal. Un excs de HT
limite la production de prcurseurs neuronaux en induisant la diffren
ciation rapide des progniteurs et ce avant quils puissent amplifier le
rservoir de progniteurs via de multiples divisions. Une trop petite quantit
de HT restreint la production neurale en bloquant la progression du cycle
cellulaire, et affecte la diffrenciation et lengagement neuronaux.

Limportance de la signalisation
des hormones thyrodiennes dans les premiers
stades du dveloppement du cerveau ftal
Les conclusions relatives au rle des HT pour rguler lexpression gn
tique et dterminer lquilibre de la prolifration cellulaire pendant la
neurogense du jeune embryon de vertbr sont retrouves dans les tudes
pidmiologiques qui montrent limportance, au dbut de la grossesse, de
la concentration de HT maternelles pour le neurodveloppement et le

Les hormones thyrodiennes et le dveloppement crbral

99

comportement futur de lenfant. Nous connaissions certes le caractre vital


des HT pour le dveloppement crbral du rongeur et de lhumain pendant
les derniers stades de la grossesse et au dbut de la priode postnatale; en
revanche, ce nest que rcemment que limportance dune concentration
suffisante en HT au dbut de la grossesse a t mise au jour. De mme, leur
rle dans la dtermination du neurodveloppement futur de lenfant na t
que rcemment accept. Le fait que les concentrations maternelles en HT
soient lies au QI et au neurodveloppement a t tabli et mis en vidence
par de nombreuses tudes pidmiologiques approfondies (voir par exemple
Haddow etal., 1999). Toutefois, le rle central des HT pendant les premiers
stades du dveloppement crbral a pour lessentiel t tabli par des tudes
rcentes (voir par exemple Henrichs et al., 2010). Et ce en dpit du fait
que lune des pionnires de ce domaine de recherche, Gabriela Escobar del
Rey, affirmait depuis longtemps que les HT maternelles pouvaient avoir une
influence fonctionnelle sur le ftus en dveloppement pendant les premiers
mois de la grossesse, soit avant la formation de la thyrode ftale (Contempre
etal., 1993; de Escobar, Ares, Berbel, Obregon et del Rey, 2008; de Escobar,
Obregon et del Rey, 2007). Une partie des premires donnes pidmiolo
giques est venue dun groupe de chercheurs nerlandais (Pop etal., 1995,
1999), qui a montr que plus la concentration en HT maternelles tait basse
pendant le premier trimestre de grossesse, plus les risques de retard dans le
dveloppement psychomoteur de lenfant taient levs. Ces constatations
ont t appuyes par de nouvelles donnes, l encore collectes aux Pays-
Bas (Henrichs etal., 2010). Cette dernire tude insiste sur la ncessit de
runir plus de donnes, de mettre en place une meilleure prophylaxie de la
carence en iode et un meilleur suivi du statut thyrodien pendant les premiers
stades de la grossesse, dans diffrentes populations et zones gographiques.
Ces lacunes sont particulirement frappantes; si les donnes sur liode, la
concentration en HT (et mme la contamination chimique) maternelles
dans dautres pays saccumulent peu peu, il nexiste que peu de donnes
pidmiologiques grande chelle sur les associations entre la concentration
en HT maternelles et le neurodveloppement futur de lenfant.
Il est possible que le fait dexaminer les niveaux maternels diodure soit
une mthode plus sensible dvaluation du statut materno-ftal en matire
diodure et de HT que lanalyse des niveaux maternels de HT ou de TSH.
Le rapport le plus rcent montrant des associations claires entre la concen
tration maternelle en iodure (durant le premier trimestre de grossesse) et
le futur neurodveloppement de lenfant provient des travaux du groupe de
recherche de Margaret Rayman (Bath, Steer, Golding, Emmett et Rayman,

100

LE CERVEAU ENDOMMAG

2013). Comme laffirment les auteurs, le Royaume-Uni prsente aujourdhui


une carence en iodure de plus en plus prononce, notamment chez les
jeunes femmes en ge de procrer et chez les femmes enceintes. Cette
carence peut avoir un impact sur le neurodveloppement. Les enfants ns
de mres ayant des concentrations urinaires moyennes infrieures 150 g/g
au dbut de la grossesse (moyenne de dix semaines) taient plus susceptibles
dappartenir au quartile infrieur (en matire de QI, de comprhension et
de prcision de lecture) 8ans (Bath etal., 2013; Bath et Rayman, 2013).
Ce rsultat statistiquement significatif a t obtenu partir dune cohorte
relativement modeste (1040 femmes), mais il est le produit dune tude lon
gitudinale de plus de dix ans analyse avec soin. Il tranche avec les rsultats
moins concluants obtenus par une autre tude longitudinale britannique,
qui sest penche sur les liens entre les paramtres des HT maternels et
le neurodveloppement des enfants. Cette tude (Lazarus et al., 2012) a
port sur un grand nombre de femmes (plus de 20000). On a prlev un
chantillon sanguin sur chacune des participantes douze semaines de
grossesse environ. Les chercheurs ont immdiatement valu leurs niveaux
de T4 et de TSH, et ils leur ont administr de la T4 en cas de besoin. Les
niveaux de T4 et de TSH des autres femmes ont t valus plus tard. Puis
le dveloppement intellectuel de lensemble des enfants a t valu lanne
de leurs 3ans. Contrairement leur hypothse de dpart, les auteurs nont
constat aucune diffrence entre les deux groupes. Ils voquent diffrents
facteurs susceptibles davoir fauss lanalyse; lune de leurs conclusions
est que les futures tudes devraient se pencher sur les premiers stades de
la gestation, et valuer simultanment les concentrations en iode. Cette
suggestion est cohrente vis--vis des rsultats de nombreuses autres tudes
rcemment publies, qui ont montr les effets significatifs de la carence en
iode sur les facults cognitives de lenfant (voir plus haut, ainsi que Bath
et al., 2013; Hynes, Otahal, Hay et Burgess, 2013; Loewenthal, 2013).
Elle est galement en adquation avec la conception actuelle du rle (non
reconnu par le pass) des HT sur les premiers stades de la neurogense les
trois premiers mois de grossesse chez lhumain. Une tude longitudinale
amricaine a examin les paramtres thyrodiens au dbut de la gestation
( partir de huit semaines de grossesse). Son but: corrler la concentration
en HT maternelle pendant cette priode avec le neurodveloppement futur
de lenfant ( diffrentes tapes) avec une dernire valuation cinq ans1.
Les rsultats de ce travail devraient tre publis prochainement.
1.http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00388297/.

Les hormones thyrodiennes et le dveloppement crbral

101

Une autre tude consacre lapport en iode et au neurodveloppe


ment se distingue par son caractre prmonitoire comme par la richesse
de ses constatations, malgr la modestie l encore du nombre des
participants (Vermiglio etal., 2004). Les auteurs se sont penchs sur les
consquences que pouvaient avoir les variations relativement mineures
de lapport en iode et des concentrations en HT sur les risques de souf
frir dun trouble du dficit de lattention/hyperactivit (TDA/H) chez
lenfant. Les concentrations maternelles en HT et en TSH huit, treize
et vingt semaines de grossesse ont t mesures en Sicile, lintrieur
des terres (rgion prsentant une carence en iode modre), et ont t
compares celles dun groupe vivant sur la cte (niveaux diode tout
juste satisfaisants). Les auteurs ont alors constat de grandes diffrences
entre les deux groupes, avec un QI moyen infrieur de 18 points chez
les enfants ns de mres ayant souffert dune lgre hypothyrodie pen
dant les premiers stades de leur grossesse dans les rgions manquant
diode, avec une incidence plus leve de TDA/H (nous y reviendrons
au chapitre 7).

Lexpression des transporteurs


dhormones thyrodiennes en fonction
des types de cellules
Les signaux extrinsques et intrinsques interagissent pour gnrer la
vaste diversit de diffrents neurones et de cellules gliales, qui interagissent
leur tour et composent, ensemble, le cerveau. Ces signaux contrlent
une srie de processus cellulaires : diffrenciation, migration et division
cellulaire; mort cellulaire slective; synaptogense; plasticit. Nombre
dtudes ont constat que les HT et les RT affectent chacun de ces processus
dans diffrentes rgions du cerveau tous les stades du dveloppement,
de mme que chez lanimal adulte en pleine maturit. Il nexiste aucune
analyse exhaustive des manires dont les HT affectent chacun de ces pro
cds dans diffrentes rgions du cerveau, et ce parce que les chercheurs se
sont principalement concentrs sur les rgions qui prsentent les ractions
les plus marques. Cest pourtant bien lensemble de la croissance et du
dveloppement crbral qui est affect en profondeur, et ce tout parti
culirement par lhypothyrodie. Nous nous intresserons ici aux rgions
et aux processus crbraux cls, et tout particulirement aux principales

102

LE CERVEAU ENDOMMAG

tapes du dveloppement crbral, qui pourraient tre les cibles des effets
irrversibles de la perturbation endocrinienne.
Lun des premiers lments de la gnration de diffrents types de
cellules neurales, que ce soit dans le tube neural embryonnaire ou dans
une niche des cellules souches neurales adultes, est une division asy
mtrique suivie par une phase damplification dun rservoir de cellules
prognitrices. Dans le tube neural embryonnaire, la division asymtrique
dune cellule prcurseur dans la zone ventriculaire engendre une autre
cellule prcurseur et un neurone qui migre de faon radiaire vers les
feuillets externes. Dans la niche des cellules souches neurales adultes,
la division asymtrique dune cellule souche neuronale engendre une
nouvelle cellule souche (fille) ainsi quune cellule appele progniteur
prolifratif (PP; voir figure 3.4). Les effets des HT sur la population
cellulaire des progniteurs prolifratifs ont rcemment t analyss dans
des cerveaux de souris adultes (Lopez-Juarez etal., 2012), o la T3 et son
rcepteur alpha, TR, assurent laiguillage neurognique et permettent
aux cellules prcurseurs de se diffrencier en neuroblastes migratoires
(figure3.5).
Ces observations appellent deux interrogations: comment la disponibilit
de la T3 et de la T4 est-elle gre (1) en termes de pntration dans le cer
veau et (2) au sein de diffrentes structures crbrales, telle que la niche des
cellules souches? Une grande partie de la rponse nous est parvenue via la
dcouverte de transporteurs spcifiques situs dans la membrane plasmique,
capables de transporter activement la T4 et la T3 lintrieur et lextrieur
des cellules (Friesema, Jansen et Visser, 2005; Heuer, 2007). Cest Theo
Visser et son quipe de Rotterdam qui, partir de la fin des annes1990,
ont t les pionniers de ce domaine de recherche. Leurs travaux ont mis
fin un nime faux dogme : lide selon laquelle les HT, tant donn
leur nature lipophile, pouvaient pntrer les cellules par diffusion. En uti
lisant une tude classique pour exprimer de lARNm recueilli sur un foie
de rat dans des ufs de Xenopus et pour reprer les clones qui affectent la
prise des iodothyronines, ils ont identifi plusieurs transporteurs des acides
amins prsentant des slectivits diffrentes en termes de iodothyronines
(dont la T4 et la T3; Friesema et al., 2004). Plusieurs transporteurs diff
rents sont exprims dans le cerveau, et chacun dentre eux a des domaines
dexpression particuliers dterminant en partie (avec lexpression variable
selon les types cellulaires des dsiodases) la disponibilit variable selon le
type cellulaire des HT actives.

Les hormones thyrodiennes et le dveloppement crbral

103

Figure 3.5. La T3 et le TR1 forment un aiguillage neurognique dans la niche


neurognique des cellules souches. Lorsque les cellules souches neurales
(CSN) commencent exprimer le TR1, ce rcepteur (et la T3) rgule la
baisse lexpression dun facteur de pluripotence, Sox2. Cette association TR1/
T3 transforme le progniteur prolifratif (PP) en neuroblaste migratoire et engag.
(Adapt partir de Lopez-Juarez et al., 2012.)

Parmi les transporteurs identifis, deux des plus importants pour le


dveloppement crbral des mammifres sont le transporteur du mono
carboxylate (MCT)8 et le transporteur polypeptide des anions organiques
(OATP)14 (OAT1C1 chez lhumain). Le cerveau exprime galement le
MCT10 et les transporteurs htrodimriques des acides amins de type L,
Lat1 et Lat2. MCT8 est exprim dans le plexus chorode (qui fait partie de
la barrire hmato-encphalique), sur les cellules formant la barrire sang/
liquide cphalo-rachidien et sur les neurones. Lat1 et Lat2 sont galement
exprims sur les neurones dans le cerveau du rat ayant atteint leur maturit.
OATP14 est galement exprim dans les plexus chorodes du rat, mais il
nest pas exprim sur les neurones, seulement sur les astrocytes. MCT8
facilite comme MCT10 labsorption et lefflux de la T4 et de la T3,
tandis quOATP14 a une affinit plus grande pour la T4. tant donn que
la plupart des neurones ne semblent pas exprimer la dsiodase activante,
le D2, et que la T4 est prsente en plus grandes quantits que la T3 dans
la circulation, les neurones dpendent en grande partie de la production
de T3 ( partir de la T4) dans les astrocytes (figure3.6).
Limportance de MCT8 pour le dveloppement neural chez lhumain
est dmontre par la grave dficience mentale que provoque la mutation
de ce gne chez les garons (Friesema et al., 2004). Aucune anomalie
comportementale na t constate dans les analyses phnotypiques des

104

LE CERVEAU ENDOMMAG

Figure3.6. Schma des transporteurs contrlant laction et la disponibilit des


hormones thyrodiennes dans le cerveau en dveloppement. Les transporteurs
sont reprsents sous la forme dhomodimres (paires dovales). Les transporteurs dterminent lentre et la sortie de la T4 et de la T3 depuis le sang
jusque dans le cerveau et entre les diffrents types cellulaires du parenchyme
crbral. La T4 (et, dans une moindre mesure, la T3) est transporte dans le
cerveau travers la barrire hmato-encphalique (BHE) ou la barrire (plexus
chorode) du liquide cphalo-rachidien (LCR). Dans les astrocytes, la dsiodase 2 (D2) produit de la T3 active partir de la T4. La sortie de la T3 depuis
les astrocytes et son absorption par les neurones est ncessaire son action
au sein des neurones. Les transporteurs exprims dans les astrocytes ne sont
pas encore compltement caractriss (ils sont reprsents par un ?). Tous
les principaux composants cellulaires du cerveau, des neurones et des cellules
gliales (astrocytes et oligodendrocytes) sont sensibles la T3. La fixation de la
T3 ses rcepteurs module lexpression des gnes cibles via les lments de
rponses (ERT) situs dans les rgions rgulatrices du gne (voir figure 3.1).
(Adapt partir de Visser et al., 2011.)

souris prives de ce transporteur, ce qui indique que dautres transporteurs


peuvent transporter la T3 dans les neurones pendant le dveloppement
crbral des souris. De fait, comme le suggre Visser (Visser, Friesema

Les hormones thyrodiennes et le dveloppement crbral

105

et Visser, 2011), tant donn la complexit du cerveau, la dcouverte


de nouveaux transporteurs ne serait gure surprenante. Les spcialistes
de ce domaine de recherche se trouvent aujourdhui face plusieurs
interrogations. Des transporteurs spcifiques assurent-ils la pntration
des HT dans les mitochondries? Quels transporteurs sont responsables de
la pntration des hormones dans les oligodendrocytes? Quels facteurs
contrlent lexpression (variable selon les types cellulaires) des transpor
teurs pendant le dveloppement? Certains produits chimiques peuvent-ils
affecter lexpression des transporteurs pendant le dveloppement cr
bral? Dans ce contexte, tant donn le rle essentiel que joue MCT8
dans le dveloppement crbral, certains ont avanc lhypothse selon
laquelle les mutations ou la modulation des transporteurs neuronaux des
HT pourraient tre impliques dans les troubles comportementaux tels
que le TDA/H.

Les hormones thyrodiennes


permettent la maturation
de toutes les cellules gliales
Les HT modulent le processus de diffrenciation et de maturation de
tous les types de cellules gliales crbrales (cellules non neuronales), les
astrocytes, les oligodendrocytes et la microglie. Chez les animaux souffrant
dhypothyrodie, toutes les populations de cellules gliales sont rduites. Les
microglies sont des phagocytes du cerveau, et y sont largement distribues.
Pendant lembryogense, ces cellules drivent depuis les lignes de cellules
sanguines et peuplent le cerveau en dveloppement. Aprs la naissance, une
deuxime vague de monocytes pntre dans le cerveau, contribuant une
augmentation rapide des cellules de la microglie (Ginhoux, Lim, Hoeffel,
Low et Huber, 2013), aprs quoi la production de microglies (quon peut
par exemple observer pendant linflammation) repose sur lexpansion de la
population rsidente. De plus en plus de donnes montrent limportance
du rle de ces cellules dans la dfense immunitaire et dans le contrle
de lhomostasie du systme nerveux central dans les tats normaux et
pathologiques, y compris dans le cadre des TSA (Tetreault et al., 2012).
On observe une inflammation gliale dans la plupart des pathologies cr
brales, ainsi quen raction aux blessures, lorsque les microglies migrent
vers le site touch, librent des signaux inflammatoires et phagocytent

106

LE CERVEAU ENDOMMAG

les cellules en dgnrescence et les dbris (Kettenmann, Hanisch, Noda


et Verkhratsky, 2011). Les microglies participent galement des proces
sus crbraux normaux notamment la synaptogense et le remodelage
des rseaux neuraux dans le cerveau postnatal. Durant les trois premires
semaines de vie postnatale de la souris, les microglies forment des rseaux
complexes via leurs processus, et la formation de ces rseaux est rduite de
manire significative chez les souriceaux souffrant dhypothyrodie (Mallat,
Lima, Gervais, Colin et Moura Neto, 2002). Ladministration de HT aboutit
une plus grande production de microglies, et augmente la densit de
leurs ramifications. Nous savons que les effets des HT sur la maturation
microgliale sont directs, car ces cellules expriment la fois TR et TR et
quelles sont sensibles la T3 lorsquelles sont mises en culture, en labsence
de tout autre type de cellules neurales.
Quant aux cellules astrocytaires, elles expriment galement les RT (Lebel,
LHerault, Dussault et Puymirat, 1993). La maturation des astrocytes dpend
des HT, et leur production de protines de la matrice extracellulaire est
sous le contrle des HT. De manire plus importante, les astrocytes (y
compris les tanycytes spcialises dans les parois des ventricules crbraux)
expriment la dsiodase activante, D2. Les astrocytes sont donc la source
principale de la forme active des HT, T3, dans le cerveau. Fait surprenant:
la plupart des neurones nexpriment pas la D2 et sont donc dpendants
dun apport en T3 assur par les astrocytes. En revanche, les neurones sont
capables dexprimer la dsiodase inactivante, D3 (Mohacsik, Zeold, Bianco
et Gereben, 2011).
Les oligodendrocytes le troisime type de cellules gliales sont les
cellules mylinisantes du systme nerveux central; elles constituent la
matire blanche. Les axones non myliniss conduisent les impulsions
un rythme directement proportionnel au diamtre de laxone, gnrale
ment entre 0,5 et 30 m, avec des taux de propagation denviron 1 mtre
par seconde (m/s). Il est possible daccrotre la vitesse de propagation en
augmentant la taille des axones on pense notamment aux axones gants
de certains invertbrs, comme le calmar. La mylinisation isole les axones
et empche la dispersion du signal lectrique, ce qui permet datteindre
des taux de propagation compris entre 50 et 100 m/s. Certains palon
tologues et certains biologistes considrent que lapparition des axones
myliniss (qui augmentent la vitesse de la conduction nerveuse, rdui
sant ainsi les temps de rponse) et des mchoires articules a dot de
manire synergique les vertbrs dun avantage sans pareil en matire de
prdation. En examinant de manire approfondie la structure crnienne

Les hormones thyrodiennes et le dveloppement crbral

107

et la taille du nerf optique (entre autres cavits crbrales) de fossiles de


poisson datant du Palozoque, Zalc et ses collaborateurs ont dvelopp
la thorie selon laquelle la gaine de myline aurait volu avec la crte
neurale (qui a engendr la structure de la mchoire, voir figure 3.1),
confrant ainsi aux vertbrs un avantage volutif notable (Zalc, Goujet
et Colman, 2008).
Grce une longue srie de travaux consacrs aux effets des HT sur
la mylinisation (Valcana, Einstein, Csejtey, Dalal et Timiras, 1975),
ces mcanismes sont en train de devenir lune des actions crbrales
dpendant de la T3 les mieux caractrises. Dans les premires tudes
consacres aux effets des HT et la mylinisation, les chercheurs provo
quaient une hypothyrodie chez des rats ds leur naissance et examinaient
laccumulation de myline entre la deuxime et la sixime semaine
postnatale, soit la priode pendant laquelle la formation et laccumula
tion de myline sont le plus rapides. Ces approches ont montr que les
souriceaux souffrant dhypothyrodie pendant cette tape cl avaient des
cerveaux plus petits et disposaient dune concentration de myline plus
faible (et ce que ce soit par rapport aux protines totales ou par rapport
au poids du cerveau; Walters et Morell, 1981). Ces expriences in vivo
avaient t prcdes par des travaux in vitro utilisant des cultures de
cellules crbrales prleves sur des embryons de souris lors du quin
zime jour de dveloppement embryonnaire. En comparant la synthse
des lipides de la myline dans des cultures base de srum de veau
souffrant dhypothyrodie, ou avec le mme srum enrichi en T 3, les
chercheurs ont constat que la T3 acclrait la synthse des glycolipides
associs la myline. Ce travail a donc montr que la T3 avait un effet
sur la production des composs variables dpendant de la myline pen
dant le dveloppement embryonnaire (Bhat, Sarlieve, Rao et Pieringer,
1979), et donc bien avant la principale phase postnatale daccumulation
de lamyline.
Depuis ces tudes, de nombreux autres auteurs ont analys linfluence
des HT sur la formation des protines et les lipides de la myline, montrant
que la T3 rgule la diffrenciation des oligodendrocytes et la production de
myline principalement via des contrles transcriptionnels, notamment
sur des gnes qui encodent les protines structurales, y compris la protine
basique de la myline (PBM), la protine protolipide (PPL) et la glyco
protine associe la myline (GAM; Ibarrola et Rodriguez-Pena, 1997;
Rodriguez-Pena, 1999; Strait, Carlson, Schwartz et Oppenheimer, 1997).

108

LE CERVEAU ENDOMMAG

Outre limportance des HT dans la production des lipides et des protines


oligodendrocytes et pour le processus de diffrenciation en lui-mme, de
nombreux chercheurs se sont penchs sur la faon dont les HT dterminent
le moment du dclenchement de la diffrenciation des oligodendrocytes.
Dans ce domaine de recherche, une grande partie des tudes pionnires
ont t ralises dans les annes1990 par lexcellente quipe londonienne
de Martin Raff. Dans une tude phare publie en 1994 (Barres, Lazar et
Raff, 1994), lquipe a utilis une mthode immunologique pour dissocier
et purifier des cellules prcurseurs doligodendrocytes prleves sur le nerf
optique de rats lors du huitime jour postnatal. Ils ont choisi ce stade de
dveloppement aprs avoir constat quun petit nombre doligodendrocytes
commenaient apparatre dans le nerf optique peu aprs la naissance,
mais que leur prsence se renforait tout particulirement vers le cinquime
jour postnatal paralllement laugmentation des niveaux de HT. Afin
de tester lhypothse selon laquelle les HT influenaient la production
doligodendrocytes, les auteurs ont compar le parcours des cellules prcur
seurs mises en culture avec ou sans T3, puis quantifi les oligodendrocytes
diffrencis ou les cellules prcurseurs non diffrencies dans les clones
ainsi produits. Les chercheurs ont alors constat que la T3 avait un effet
(plus ou moins grand en fonction de la dose) sur la diffrenciation. Une
analyse plus approfondie a rvl que cette induction de la diffrenciation
tait quelque peu indirecte, les HT influenant principalement le moment
o le prcurseur se retire du cycle cellulaire, activant la diffrenciation. Par
ailleurs, la T3 pourrait passer outre les effets de la signalisation mitognique
en favorisant le cycle et en forant les cellules prcurseurs sorienter
vers la voie de diffrenciation. Cette caractristique mettre fin au cycle
cellulaire des prcurseurs et permettre la progression vers un phnotype
diffrenci rappelle la dmonstration (cite plus haut) des effets permissifs
qua la T3 sur la progression des cellules souches neurales et prognitrices
vers un neuroblaste migratoire dans la ZSV (Lopez-Juarez et al., 2012).
Fait intressant: dans les deux cas, le rcepteur TR est responsable de la
transduction des effets de la T3 sur le processus de diffrenciation (Billon,
Jolicur, Tokumoto, Vennstrom et Raff, 2002; Lopez-Juarez etal., 2012).
Signalons toutefois que dans le cas de la ZSV, TR/T3 a galement un effet
dans la population des cellules prognitrices, favorisant certaines phases
du cycle cellulaire.
Plus rcemment, Ben Barres, qui a dbut ses travaux aux cts de Martin
Raff, a cherch savoir quels gnes cibles taient moduls par le TR et
la T3 pendant la diffrenciation des oligodendrocytes (Dugas, Ibrahim et

Les hormones thyrodiennes et le dveloppement crbral

109

Barres, 2012). Ses collgues et lui ont opt pour une approche gnomique
grande chelle pour identifier les gnes moduls dans les prcurseurs doli
godendrocytes en prsence de T3. Ils ont identifi une srie des gnes en
question, mais se sont concentrs sur un gne prcdemment class parmi
ceux ragissant le plus vivement et de manire la plus prcoce laction
des HT dans le cerveau des souris et des amphibiens (Denver etal., 1999):
klf9 (ou BTEB). Les tudes prcdentes navaient pas identifi danomalies
majeures dans la mylinisation pendant le dveloppement des souris prives
de ce gne, mais leurs auteurs avaient constat quil jouait un rle cl dans
la remylinisation (dclenche par une dmylinisation induite chimique
ment; Dugas etal., 2012). Cette dcouverte est importante: en effet, tant
donn que la T3 favorise la remylinisation dans ce modle (entre autres),
une hypothse veut dsormais que la T3 soit un facteur possible dans les
stratgies de remylinisation permettant de contrer les maladies dmyli
nisantes comme la sclrose en plaques (Silvestroff, Bartucci, Pasquini et
Franco, 2012). Des complications cardiaques empchent toutefois pour
lheure dadopter une telle approche thrapeutique; en outre, de rcentes
constatations faites par notre quipe montrent que du moins chez la
souris adulte les stades initiaux de lengagement des oligodendrocytes
requirent un crneau sans T3 et sans TR. Chez les prcurseurs doligo
dendrocytes prcoces, ce statut (absence dhormones thyrodiennes variable
en fonction des cellules) est obtenu via un fort niveau dexpression de la
dsiodase active (D3) associ une absence ( tout le moins) transitoire
dexpression du rcepteur TR dans la population cellulaire.

Les hormones thyrodiennes


et le dveloppement du cervelet
Le processus de division et de migration neuronale dans diffrentes
structures au sein du cerveau de mammifres en dveloppement a t
analys de manire approfondie dans de nombreux systmes de modles,
mais le cortex crbral, le cervelet, lhippocampe, la cochle (oreille
interne) et la rtine des rongeurs comptent parmi les plus tudis.
Chacune de ces structures est hautement spcialise, avec des fonctions
dpendant dune organisation complexe et des interactions de nombreux
types cellulaires. La signalisation des HT contribue lorganisation dve
loppementale de chacune de ces structures. Le cervelet est une des

110

LE CERVEAU ENDOMMAG

structures les mieux tudies dans ce contexte. Au sein de cette struc


ture, ce sont probablement les effets des HT sur le dveloppement des
cellules de Purkinje hautement spcialises et la population de cellules
granulaires qui ont t tudis avec le plus dattention; il nen reste pas
moins que les HT affectent la diffrenciation et le dveloppement de
la structure dans son ensemble. De plus, on observe frquemment des
modifications dans le dveloppement et la fonction du cervelet chez
les personnes souffrant dun TSA (Fatemi et al., 2012). Cest pourquoi
nous avons choisi ici de nous concentrer sur les effets des HT sur le
dveloppement du cervelet.
On estime gnralement que le cervelet est le principal centre de
contrle de la coordination et de la planification du mouvement et de
lapprentissage moteur. Toutefois, de plus en plus de donnes montrent
que cette structure place la base du cerveau a aussi un impact majeur
sur de nombreux autres aspects du comportement. Les projections neuro
nales qui partent du cervelet atteignent beaucoup dautres rgions cr
brales, notamment le nocortex elles contribuent donc au contrle des
comportements non moteurs tels que lattention, la mmoire, la douleur
et laccoutumance (Miquel, Toledo, Garcia, Coria-Avila et Manzo, 2009;
Sacchetti, Scelfo et Strata, 2009; Strick, Dum et Fiez, 2009). Chez lhu
main, le cervelet se dveloppe partir de la plaque crbelleuse pendant
la septime et huitime semaine de gestation (Muller et ORahilly, 1990),
soit au milieu du premier trimestre de grossesse. Au fur et mesure
du dveloppement, le cortex crbelleux (ou matire grise) se divise en
trois couches: la couche cellulaire externe (ou molculaire), la couche
cellulaire de Purkinje et la couche granulaire (voir figure3.7A). Chaque
couche abrite diffrents types de neurones, ainsi que leurs dendrites et
leurs axones en interconnexion. linterface de la couche molculaire,
de la couche du fond et de la couche intermdiaire se trouvent les cel
lules en panier. Ces cellules reprsentent une catgorie principale din
terneurones inhibiteurs GABAergiques, que lon trouve principalement
dans le cervelet. Elles doivent leur nom au rseau en forme de panier
constitu par leurs productions axonales sur les cellules de Purkinje. Les
cellules de Purkinje (voir figure3.7B) comptent parmi les plus gros neu
rones du cerveau, et reprsentent le principal type cellulaire du cervelet.
Elles sont les coordinatrices de la fonction crbelleuse. Ces neurones
prsentent une arborisation dendritique massive, et plus de connexions
synaptiques quaucun autre neurone identifi. Ils reprsentent par ailleurs
les seuls neurones de sortie (autrement dit, les seuls qui envoient des

Les hormones thyrodiennes et le dveloppement crbral

111

informations vers les autres rgions crbrales) du cervelet (Strick etal.,


2009). De ce fait, leur dveloppement, leur maturation et leurs fonctions
sont de toute premire importance pour dinnombrables fonctions du
cerveau suprieur, et pas seulement pour le contrle et la coordination
des mouvements.
De nombreux facteurs extrinsques, tels que le moment de la mise en
place des synapses et des innervations affrentes, affectent la diffrencia
tion des cellules de Purkinje. Les HT sont un autre facteur extrinsque
affectant de manire significative la maturation de ces cellules. Chez le
rongeur, la carence en HT durant les premires semaines de la priode
postnatale rduit sensiblement le dveloppement des synapses et de la mor
phologie des cellules de Purkinje (voir galement chapitre7 et figure7.3).
Lhypothyrodie provoque elle aussi un retard de la diffrenciation des cel
lules granulaires qui innervent les cellules de Purkinje. De ce fait, pendant
le dveloppement crbelleux de lhumain et du rongeur, lhypothyrodie
est associe des difficults de coordination motrice et dautres symptmes
neurologiques, tels que lataxie. La T3 accrot (en fonction de la dose) les
ramifications des cellules de Purkinje; le TR est le principal rcepteur
impliqu dans le processus. Outre leur dveloppement interdpendant,
les interneurones granulaires et les neurones de Purkinje expriment tous
deux les RT; il est donc extrmement difficile de faire la part entre les
contributions relatives de la T3 et celles des diffrents rcepteurs quant
la diffrenciation de chaque type cellulaire. Toutefois, lorsquun des
deux rcepteurs subit des mutations, celles-ci provoquent dimportantes
anomalies neurologiques. Introduites chez des souris, les mutations du
TR provoquent dimportantes dficiences locomotrices et rduisent la
masse crbelleuse ainsi que la couche cellulaire de Purkinje et la couche
molculaire. Le nombre de cellules de Purkinje baisse, et les embranche
ments sont rduits (Hashimoto et al., 2001). De la mme manire, les
souris porteuses de mutations du TR divisant par dix la liaison du ligand
prsentent des problmes neurobiologiques et comportementaux gnraux
tels quune anxit extrme et des troubles de la mmoire (Venero etal.,
2005). Au niveau anatomique et molculaire, ces souris prsentaient des
modifications dans la structure crbelleuse et dans le dveloppement des
cellules de Purkinje, mais ces modifications ont pu tre corriges juste
aprs la naissance via une administration quotidienne de T3; par ailleurs,
les modifications taient moins importantes que celles provoques par les
mutations du TR.

112

LE CERVEAU ENDOMMAG

Figure3.7. Schma de la structure du cortex crbelleux (A) et de la morphologie de la cellule de Purkinje (B). A) Le cortex crbelleux est compos de
trois couches : la couche granulaire (compose des cellules granulaires et des
interneurones), sa base; la couche de Purkinje; et la couche molculaire, la
plus externe (o se trouvent les neurones inhibiteurs, les cellules en panier et
les cellules toiles). B) La cellule de Purkinje, qui compte parmi les plus gros
neurones du cerveau, reoit de multiples entres synaptiques, et notamment de
multiples affrents GABAergiques inhibiteurs. La cellule de Purkinje constitue
la seule sortie du cervelet: elle envoie des informations vers les autres rgions
du cerveau, y compris le cortex crbral. Le dveloppement et la morphologie
des cellules de Purkinje (notamment le systme dendritique et ses grandes
ramifications) sont trs marqus par les carences en hormones thyrodiennes.

Un autre groupe de neurones crbelleux est impact ngativement par


lhypothyrodie : la population des interneurones GABAergiques. Lacide
-aminobutyrique (GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur
du cerveau. Trois types dinterneurones exprimant le GABA peuvent tre
distingus dans le cortex crbelleux: les cellules en panier et les cellules
toiles dans la couche molculaire et un autre groupe, Golgi II, qui est
situ dans la couche granulaire. Chacun dentre eux est gnr par des
prcurseurs exprimant le Pax-2 dans la zone ventriculaire crbelleuse vers
le treizime jour de gestation chez le rat. Les cellules en panier et les cel
lules toiles subissent toutefois une seconde phase de prolifration dans
la matire blanche crbelleuse. En utilisant des souris prives de TR et
un agoniste spcifique du Tr, le groupe de Juan Bernal a montr que
les deux rcepteurs taient requis pour une capacit prolifrative et une
diffrenciation optimales des prcurseurs exprimant Pax-2 en interneurones
GABAergiques (Manzano, Cuadrado, Morte et Bernal, 2007).

Les hormones thyrodiennes et le dveloppement crbral

113

Sans surprise, les HT rgulent de multiples gnes impliqus dans le


dveloppement et les fonctions du cervelet. Lun des premiers avoir t
tudi fut celui codant pour la protine spcifique des cellules de Purkinje,
Pcp-2 (Zou, Hagen, Strait et Oppenheimer, 1994), mais beaucoup dautres
ont t identifis depuis, notamment ceux qui encodent les facteurs de
croissance nerveuse NGF et BDNF (Koibuchi, Yamaoka et Chin, 2001)
et la cycline D2 (Poguet etal., 2003). Deux autres protines crbelleuses
cls sont encodes par des gnes (tels que BNDF) impliqus dans les TSA
et qui sont des cibles des HT : ROR et reeline (voir chapitre 7, section
Les points de convergence).
Une partie des premires tudes consacres aux effets de lhypothyrodie
ou de lhyperthyrodie sur le cerveau en dveloppement a conclu que la
synaptogense tait lun des processus du dveloppement crbral qui
dpendaient fortement des HT (Nicholson et Altman, 1972a) (encadr
3.2). Daprs leurs conclusions, le cerveau des animaux souffrant dhypo
thyrodie depuis la naissance avait environ moiti moins de synapses que
les animaux de contrle. L encore, le cervelet fut identifi comme tant
lune des principales structures dans lesquelles ce processus tait impact
ngativement par les deux tats (Nicholson et Altman, 1972b), soulignant
ainsi le fait que lexcs et le manque dhormones peuvent savrer aussi
nfastes lun que lautre ce moment prcis du dveloppement. Les effets
nfastes du manque de HT sont facilement comprhensibles; ceux de
lexcs de HT sont moins bien compris. Une concentration excdentaire
de nombreux signaux endocriniens provoque des ractions physiologiques
amoindries, en partie via la rgulation la baisse des rcepteurs ou lac
croissement du mtabolisme de ligands. La complexit de ces rapports
dose-rponse est illustre par les courbes dose-rponse non monotones (voir
chapitre 6). Parmi les rgions crbrales dans lesquelles les modifications
des priodes de disponibilit des HT affectent profondment la diffren
ciation et la synaptogense, on peut galement citer les composants du
systme nerveux sensoriel la cochle (Uziel, Pujol, Legrand et Legrand,
1983), la rtine (Forrest et Swaroop, 2012) ou encore lhippocampe (Rami
et Rabie, 1990).

114

LE CERVEAU ENDOMMAG

La disponibilit des hormones thyrodiennes


dans le temps et le dveloppement
de la rtine et de la cochle
Lexamen du phnotype des malades souffrant du crtinisme indique
que les HT agissent sur de nombreux aspects du dveloppement cr
bral, depuis lacquisition du langage et des fonctions motrices jusqu la
mmoire et lapprentissage, mais aussi quelles jouent un rle dans la
maturation et la fonction du systme nerveux sensoriel. La surdit a t
associe une rduction de la fonction thyrodienne chez les enfants
et les adultes (Trotter, 1960). Chez les rongeurs, le crneau de sensiti
vit maximale correspond ltape du dveloppement postnatal (Rusch
etal., 2001). Dans une srie dtudes particulirement lgantes couvrant
de nombreuses annes et exploitant de nombreuses lignes de souris
mutantes, le groupe de Doug Forrest sest pench sur la faon dont les
dsiodases activantes et inactivantes ainsi que les diffrents isoformes
de RT contribuent au dveloppement de la cochle (Forrest, Erway,
Ng, Altschuler et Curran, 1996; Ng et al., 2004, 2009; Rusch et al.,
2001). Leurs travaux ont montr que les vagues successives de D3 (puis
de D2) caractrisent le dveloppement de la cochle. Dans la cochle
immature, les cellules sont tout dabord protges des effets diffrencia
teurs prcoces de la T3 et du TR par les actions inactivantes de la D3.
Plus tard, au fil de la progression du dveloppement, lexpression de la
dsiodase activante (D2) prend le contrle, permettant laction de la T3
et la maturation de la cochle. Les souris prives de D2 sont sourdes.
Ces expriences sur les souris soulignent quun strict contrle de la dis
ponibilit de la T3 (pendant de courts laps de temps de dveloppement)
est ncessaire la bonne mise en place de processus dpendant de la T3
dans le systme nerveux. Ces expriences permettent galement dexpli
quer les problmes daudition des enfants souffrant dune hypothyrodie
congnitale non traite.

Les hormones thyrodiennes et le dveloppement crbral

115

Encadr 3.2.
Exemples de processus du dveloppement crbral
qui dpendent des hormones thyrodiennes
Prolifration. La neurogense requiert une amplification de rserves de cellules
prcurseurs neurogniques, avant lengagement la sortie du cycle cellulaire. Des
tudes menes sur des rats et des amphibiens ont montr que les HT affectent la
prolifration pendant les stades embryonnaire et ftal de la neurogense (Mohan
etal., 2012; Zhang, Blomgren, Kuhn et Cooper-Kuhn, 2009) ainsi que pendant la
neurogense postnatale et adulte (Zhang etal., 2009).
Choix de destin cellulaire. La T3 est requise dans de nombreux contextes (sortie du
cycle cellulaire, entre dans un programme de diffrenciation). On a ainsi montr que
la T3 tait ncessaire au choix de destin cellulaire de diffrentes populations de neurones (Lopez-Juarez etal., 2012) et doligodendrocytes (Gao, Apperly et Raff, 1998).
Migration. Dans de nombreuses rgions neuronales, les prcurseurs neuronaux
migrent sur de longues distances pour atteindre leur dernier site de diffrenciation.
On a montr que les HT taient ncessaires la migration de prcurseurs dans
le cortex crbral, lhippocampe et le cervelet (Bernal 2005).
Diffrenciation et maturation. On a plusieurs fois dmontr que les HT jouaient plusieurs
rles de toute premire importance dans la diffrenciation de multiples types de neurones (Nunez, Couchie, Aniello et Bridoux, 1992): notamment les neurones de Purkinje
crbelleux (Boukhtouche etal., 2010), les oligodendrocytes (Billon, Tokumoto, Forrest
et Raff, 2001), les astrocytes (Aizenman et de Vellis, 1987) et les cellules microgliales
(Mallat etal., 2002). Les mcanismes sous-jacents impliquent (entre autres choses)
linduction de protines structurelles et cytosquelettiques spcifiques.
Synaptogense. Une grande partie des premires tudes consacres au cerveau
postnatal ont montr que lhypothyrodie et lhyperthyrodie impactaient toutes deux
ngativement la formation des synapses (Nicholson et Altman, 1972a et 1972b); des
tudes ultrieures ont montr limportance des HT maternelles pour ces processus
pendant la croissance ftale (Berbel etal., 2010; Madeira et Paula-Barbosa, 1993).
Mylinisation. La prsence ncessaire des HT dans le processus de mylinisation est lun des premiers rles des HT dans le cerveau avoir t identifi. De
nombreux composants de la myline sont des cibles directes de la T3: toutefois,
certains mcanismes indirects sont galement impliqus (Schoonover etal., 2004).
Lhypothyrodie retarde la mylinisation de manire significative dans la plupart
des modles tudis.

Si les anomalies rtiniennes ne sont gnralement pas associes des


modifications de la disponibilit des HT pendant le dveloppement dans
les tudes cliniques, les expriences menes sur des rongeurs ont rvl
que les modles dexpression des dsiodases activantes et dsactivantes sont

116

LE CERVEAU ENDOMMAG

sujets une rgulation stricte pendant le dveloppement rtinien, et que


des modifications de leur concentration affectent la croissance rtinienne et
la composition des photorcepteurs (Brown, 2005; Ng etal., 2010). Ainsi,
la dsiodase dsactivante, D3, et le rcepteur TR sont spcifiquement
indispensables au dveloppement dun certain type de cnes (Ng et al.,
2001), les photorcepteurs permettant la vision diurne. En outre, chez le
rat, les HT permettent la maintenance de lexpression des opsines (un type
de rcepteur de lumire) dans les cellules des cnes de la rtine adulte
(Glaschke etal., 2011).

Les hormones thyrodiennes


contrlent le dveloppement
et la fonction de lhippocampe
Lhippocampe est lune des principales structures crbrales associes
diffrentes formes dacquisition et de rcupration de la mmoire. Les
problmes de mmoire sont lune des principales caractristiques de lhy
pothyrodie de ladulte (Burmeister et al., 2001), ce qui illustre le besoin
constant en HT ncessaire au maintien dune fonction crbrale optimale,
mme dans le cerveau mature. Toutefois, comme dans dautres structures
crbrales, les effets dun dficit ou dun excs en HT sur la fonction hip
pocampique sont plus prononcs pendant le dveloppement.
Comme le cervelet (et de nombreuses autres zones crbrales), les popu
lations de neurones GABAergiques sont impliques dans la coordination
de la fonction hippocampique. Toutefois, leur fonction dans lhippocampe
nest pas limite aux synapses inhibitrices : ils peuvent galement avoir
une srie deffets stimulants sur la neurogense adulte (Tozuka, Fukuda,
Namba, Seki et Hisatsune, 2005). tant donn les effets de lhypothyrodie
sur les populations de ce type dinterneurones dans le cervelet, il nest
gure surprenant de constater que la mutation du TR (qui divise la liai
son de la T3 par 10) affecte profondment la population des interneurones
GABAergiques dans la rgion CA-1 de lhippocampe (Venero etal., 2005).
Un fait savre toutefois encore plus tonnant premire vue : chez des
souris adultes, non seulement ladministration de T3 a pu corriger ce dficit,
mais elle a galement pu corriger les troubles comportementaux associs
aux anomalies cellulaires (anxit, problmes de mmoire). Ces neurones
peuvent tre identifis dans les coupes de tissu par limmunochimie, avec

Les hormones thyrodiennes et le dveloppement crbral

117

des anticorps contre la parvalbumine (PV), une protine fixant le calcium


exprime dans les interneurones GABAergiques de lhippocampe comme
dans ceux du cortex crbral. Limmunochimie a montr que la T3 admi
nistre aux souris mutantes adultes permettait de restaurer la densit des ter
minaux synaptiques de ces interneurones hippocampiques: dmonstration
de limportance des HT pour lhippocampe adulte. Lhippocampe adulte
est galement lun des sites de la neurogense continue, un processus qui
(tout comme la neurogense adulte de la ZSV) dpend des HT (Kapoor
etal., 2011).
Lhypothyrodie (lgre ou grave) du rat in utero et au dbut de sa vie
postnatale affecte de manire permanente les capacits de stimulation et la
transmission synaptique dans lhippocampe en dveloppement. Autant de
modifications sans doute lies aux rductions observes dans les populations
dinterneurones GABAergiques sensibles la PV (Gilbert, 2004; Gilbert
et al., 2007) dans lhippocampe et le nocortex (lobe frontal). Comme
dans le cas des souris chez qui le TR est en mutation, une restauration
partielle est possible si la concentration en HT est normalise pendant le
dveloppement postnatal, mais les effets sur les cellules PV persistent,
montrant quune modification (mme lgre) de la disponibilit des HT
pendant le dveloppement peut avoir des effets permanents sur lanatomie et
la fonction crbrales, notamment la fonction comportementale (capacits
dapprentissage et de mmoire comprises).

Les hormones thyrodiennes,


les pines dendritiques
et la dficience intellectuelle
Les dendrites sont les fines extensions des cellules nerveuses qui tablissent
des contacts synaptiques avec les axones des autres neurones. Diffrents types
neuronaux sont caractriss par des morphologies et des densits dendri
tiques distinctes; ainsi, comme nous lcrivions, les neurones crbelleux
de Purkinje disposent des ramifications dendritiques les plus complexes.
La densit dendritique dun neurone est le reflet direct de sa complexit
synaptique. La fonction crbrale optimale dpend de la bonne formation
de stimuli synaptiques prcis. La synaptogense et la croissance dendritique
commencent pendant le dveloppement ftal et augmentent sensiblement
pendant la priode postnatale. Il nest gure surprenant de constater que les

118

LE CERVEAU ENDOMMAG

deux processus sont moduls par les HT et sont particulirement sensibles


face aux perturbations. Les importants drglements de la croissance den
dritique ont t associes certaines formes de retard mental. Ce sont des
tudes consacres aux enfants souffrant dun retard mental provoqu par
des anomalies chromosomiques qui ont, les premires, dmontr lexistence
de structures dendritiques anormales. la suite de ces tudes (et en ayant
recours diffrentes techniques morphologiques pour tudier en dtail les
cerveaux denfants souffrant de retard mental, mais possdant le nombre
normal de chromosomes autrement dit, en mettant de ct les enfants
souffrant de trisomie21), Purpura (1974) a utilis la coloration de Golgi, qui
rvle les fines structures morphologiques des neurones sur une biopsie ou
sur des chantillons dautopsie. Il a tout dabord remarqu que les dendrites
taient couvertes de petites excroissances tronques (ou pines); leur fine
morphologie variait en fonction de la rgion crbrale, du type de neurone
et de la partie de la dendrite examine (partie apicale ou proximale du corps
cellulaire). Son tude a rvl que les dendrites des enfants souffrant dun
grave handicap mental (dont lorigine tait inconnue) taient trs diffrentes.
Elles taient souvent fines, entremles et moins denses (voir figure3.8). Il
a aussi not que le degr danormalit des pines tait plus li la gravit
du retard mental qu lge dveloppemental de lenfant.
Les premires tudes consacres aux effets de la carence en HT sur le
dveloppement crbral ont rapidement rvl les effets quelle avait sur la
densit des pines. Dans une tude sur lembryon de poussin en dvelop
pement qui a fait date, Jacques Legrand et son groupe (Bouvet, Usson et
Legrand 1987) ont observ quune seule injection de thioure (qui inhibe
la synthse des HT) impactait ngativement larborisation dendritique des
cellules de Purkinje et la densit des pines dendritiques. Ce groupe a t
lun des premiers dmontrer lexistence de liens entre le statut thyrodien
de lembryon et/ou du jeune animal, et le degr de dveloppement des
neurones de Purkinje. Leurs observations ont t suivies par des travaux
mens sur des rongeurs, qui ont rvl les effets nfastes, dans plusieurs
types de neurones, de lhypothyrodie ou de lhyperthyrodie sur la formation
des dendrites pendant le dveloppement (Gould, Allan et McEwen, 1990).
En outre, les modifications de la structure des pines dendritiques induites
par une modification transitoire du statut thyrodien nonatal persistaient
dans les cerveaux adultes (Gould etal., 1990). Certains auteurs ont abord
la question des mcanismes pouvant sous-tendre ces anomalies morpho
logiques dveloppementales. Ayant remarqu que lorganisation des neuro
tubules tait dfectueuse dans le cervelet des rats souffrant dhypothyrodie,

Les hormones thyrodiennes et le dveloppement crbral

119

Silva et ses collgues ont examin lexpression dune protine associe aux
microtubules (MAP2) (Silva et Rudas, 1990). Ils ont alors montr que
lhypothyrodie retardait lexpression des MAP2, et quelle affectait la dis
tribution intracellulaire de ces protines au sein de la cellule de Purkinje,
limitant leur distribution aux corps cellulaires (rien au-del de la partie la
plus proximale de la dendrite). Ces dcouvertes peuvent tre rattaches aux
effets plus gnraux des HT sur les protines du cytosquelette. En utilisant
ces cultures primaires de neurones tires du cortex crbral de cerveaux
embryonnaires de rats un stade embryonnaire avanc, Biswas etal. (1997)
ont montr que les HT agissaient principalement sur la morphologie neu
ronale (et non gliale) et sur la croissance axonale, mais aussi sur les niveaux
relatifs de diffrentes catgories de composants cytosquelettiques.

Figure3.8. La structure des pines dendritiques sur les dendrites des neurones
du cortex denfants normaux et denfants souffrant de dficiences intellectuelles graves. On remarque que la dendrite de lenfant normal est couverte
de nombreuses pines fongiformes, tronques et relativement paisses, tandis
que les pines de lenfant souffrant dune dficience mentale sont allonges et
moins denses. (Redessin et adapt partir de Purpura, 1974.)

120

LE CERVEAU ENDOMMAG

Le mtabolisme crbral
et les hormones thyrodiennes
Pour comprendre comment diffrents composs chimiques peuvent
perturber la fonction thyrodienne, il pourrait tre important de s intresser
un dernier aspect des rapports entre les HT et les fonctions crbrales:
les effets quont les HT sur le mtabolisme du cerveau. Peu de chercheurs
se sont penchs sur cette question par le pass, mais elle pourrait bien
revenir sur le devant de la scne: de plus en plus de mthodologies per
fectionnes (telles que la spectromtrie de masse) permettent de mieux
comprendre la faon dont le mtabolome (lensemble de mtabolites dans
un tissu donn ou une population cellulaire un point donn dans le
temps) ragit face diffrents signaux physiologiques. Le fait que les HT
modifient les profils lipidiques dans les oligodendrocytes en maturation
a dj t soulign. Toutefois, des tudes plus rcentes montrent que le
statut thyrodien peut avoir des effets frappants sur les profils mtaboliques
dans des rgions crbrales distinctes. On peut prendre lexemple des pro
fils dacides gras dans lhypothalamus de rats souffrant dhyperthyrodie,
ou de rats ayant reu une injection intrahypothalamique de T3 (Lopez
etal., 2010). Peu de chercheurs se sont intresss aux consquences de
la modification du statut thyrodien (pendant le dveloppement) sur le
mtabolisme crbral. On peut toutefois citer une tude plus ancienne,
qui a montr que lhypothyrodie rduit lutilisation du glucose par le
cerveau (Dow-Edwards, Crane, Rosloff, Kennedy et Sokoloff, 1986),
tandis que des analyses plus rcentes ont montr quon constatait une
modification du mtabolisme dans le cerveau des souris exprimant un
rcepteur TR mutant mais aucun effet chez les souris prsentant des
mutations cibles dans le TR (Esaki et al., 2003). Les modifications
des profils mtaboliques ont de multiples effets en aval. Ainsi, les modi
fications des profils dacides gras (dans des rgions crbrales prcises)
peuvent affecter la signalisation via dautres voies de rcepteurs nuclaires
(isoformes de rcepteurs LXR et PPAR, par exemple). Elles peuvent
galement affecter les proprits membranaires au niveau local et les
ractions mtaboliques dans lensemble de lorganisme de lanimal, de
la mme manire que laugmentation des concentrations de T3 hypo
thalamique stimule, comme on la vu, la production de chaleur par le
TAB (Lopez etal., 2010).

Les hormones thyrodiennes et le dveloppement crbral

121

Laccouchement prmatur,
lhypothyrodie et le neurodveloppement
Laccouchement prmatur (moins de 32 semaines damnorrhe) est
frquemment associ aux troubles du neurodveloppement chez lenfant,
notamment chez les bbs ns avant la 26esemaine de gestation (Leversen
etal., 2011). De nombreuses tudes ont associ dune part le faible poids
la naissance (< 1,5 kilo) et/ou la naissance prmature et, dautre part,
les TSA et le TDA/H (Johnson et Marlow, 2011). Les faibles concentra
tions transitoires de T4 et de T3 sont caractristiques chez les nouveau-ns
prmaturs. Ce nest pourtant que rcemment que lon a montr que
ces faibles concentrations, en dpit de leur nature transitoire, perturbaient
durablement les fonctions motrices et les performances cognitives la fin
de lenfance (voir Williams et al., 2004, et les rfrences cites dans ce
document). tant donn les progrs continus raliss en matire de viabilit
des nouveau-ns prmaturs (23 semaines de gestation dans certains pays),
limmaturit de laxe thyrodien et ses consquences sur le neurodvelop
pement futur de lenfant doivent tre prises en compte dans les options
de soin. En outre, une hypothyrodie maternelle (mme mineure) peut
avoir des effets nfastes sur le neurodveloppement des enfants ns avant
la 34esemaine damnorrhe (Williams etal., 2012); de petites augmenta
tions de la concentration maternelle en TSH ont par ailleurs t associes
une diminution significative des capacits cognitive et verbale de lenfant.

Ce quil faut retenir


La modification de la disponibilit et de laction des HT a des effets prononcs
sur le dveloppement crbral chez les mammifres pendant la priode postnatale,
qui est galement celle de la croissance crbrale la plus rapide.
Les facteurs environnementaux qui interfrent avec la disponibilit des HT, et
donc avec le contrle de la transcription gntique par T3/RT, dmontrent quel
point les effets environnementaux peuvent se manifester aux niveaux des programmes gntiques (effets gnes-environnement).
Les tudes exprimentales animales et les donnes pidmiologiques indiquent
que le dbut du dveloppement crbral est une autre priode de sensibilit aux
HT; chez lhomme, cette priode correspond aux trois premiers mois de grossesse.
La carence en iode pendant la grossesse affecte la capacit maternelle synthtiser suffisamment de HT pour assurer le dveloppement optimal du cerveau
de lenfant. Chez la femme enceinte, une carence en iode, mme lgre, peut

122

LE CERVEAU ENDOMMAG

augmenter les risques de troubles de lapprentissage et de QI diminu chez


lenfant.
Au sein de ces priodes de dveloppement, certaines rgions prsentent une
sensitivit prononce lexcs ou au manque de HT pendant des laps de temps
trs courts. Dans certains cas, lexcs peut savrer plus nfaste que le manque
(cest le cas de la cochle). Cette caractristique souligne le fait quil existe dautres
raisons de sinquiter, outre les substances chimiques qui inhibent les HT: il faut
galement sintresser aux produits dont laction imite celle des HT, qui peuvent
savrer tout aussi redoutables.
La forme active des HT (la T3) et ses rcepteurs agissent sur tous types de
cellules crbrales, sur les neurones, sur les trois formes de cellules gliales, ainsi
que sur les populations de cellules souches neuronales et de cellules prognitrices.
Les HT affectent de multiples processus neuronaux; la carence en HT affecte tout
particulirement la croissance gnrale du cerveau, les structures crbelleuses et
hippocampiques, la mylinisation, la morphologie dendritique, la synaptogense
et les proprits lectriques des neurones.
Il serait important que les futures recherches en termes de perturbation endocrinienne et de signalisation thyrodienne sintressent deux domaines ne suscitant
aujourdhui que peu (ou pas) dintrt: lexamen des effets de la modification de
la signalisation des HT sur le dveloppement des sorties crbelleuses vers le
nocortex, et lanalyse de la manire dont la carence en iode survenant pendant
des priodes cls du dveloppement affecte la disponibilit des HT et la vulnrabilit face aux perturbations chimiques.

CHAPITRE 4

La signalisation
par les hormones thyrodiennes,
cible de multiples polluants
Ce chapitre met en place un cadre physiologique permettant de com
prendre pourquoi les produits chimiques qui interfrent avec la signalisation
par les hormones thyrodiennes (HT) constituent une telle source de proccu
pation. Limportance des HT pour le dveloppement crbral et le fait quelles
forment un pont direct entre lenvironnement et lexpression gntique ont
t souligns dans le chapitre prcdent. Nous expliquerons ici les diffrents
niveaux de rgulation de la production, de la distribution, du mtabolisme,
de la pntration cellulaire et de lactivation des HT. Chacun de ces niveaux
peut tre la cible dune perturbation. Une priorit de recherche est lidenti
fication des produits chimiques qui interfrent avec la signalisation des HT
pendant les crneaux vulnrables du dveloppement, lorsque les mcanismes
de contrle sont en train dtre labors et que la modulation des rseaux
gntiques savre particulirement nocive. Nous nous concentrerons dabord
sur le dveloppement de laxe hypothalamo-hypophysaire, qui rgule la pro
duction de HT par la thyrode, en identifiant les composants des mcanismes
de rgulation sensibles aux perturbations. La rgulation de lquilibre nerg
tique et du poids constitue lun de ces systmes physiologiques cls, et dpend
fortement de lhomostasie des HT. Un deuxime niveau est reprsent par
la complexit de la thyrode en elle-mme, et les nombreux processus requis
pour labsorption et lincorporation de liode en HT. Un troisime niveau
regroupe les protines avec lesquelles interagissent les HT lorsquelles sont
distribues et transportes travers le corps, fournissant alors plus de cibles
aux perturbateurs. La signalisation des HT est affecte par plus de produits

124

LE CERVEAU ENDOMMAG

chimiques quaucune autre voie endocrinienne tat de fait particulirement


inquitant, qui sexplique par deux points principaux. Le premier facteur est
la complexit de la signalisation des HT, depuis labsorption de liode, la syn
thse et lactivation des HT jusquaux multiples voies de rgulation contrlant
la production et le mtabolisme des HT. Le deuxime point est la similarit
structurelle entre les HT et de multiples catgories de produits chimiques
halogns dans lenvironnement. Les principales catgories chimiques qui
affectent la signalisation des HT sont abordes dans le prochain chapitre.

Le contexte
Au chapitre1, nous nous sommes intresss la manire dont le dveloppe
ment crbral peut tre affect par une srie de polluants environnementaux
bien connus. Parmi les exemples choisis figuraient une srie dempoisonne
ments au mercure chez des enfants japonais vivant dans des communauts
de pcheurs, les consquences dune consommation maternelle de poissons
contamins aux polychlorobiphnyles (PCB) dans la rgion des Grands Lacs
dAmrique du Nord et lexposition au plomb. Dans le cas des PCB et de
la contamination au plomb, nous avons vu que de lgres modifications des
niveaux dexposition avaient des consquences significatives sur le neurodve
loppement et la capacit intellectuelle. De la mme manire, nous savons que
lhypothyrodie (mme transitoire) survenue pendant la gestation peut avoir
des effets irrversibles sur le dveloppement crbral. Ces donnes soulignent
lextrme sensibilit des programmes gntiques qui sous-tendent la mise en
place du systme neuronal. Une sensibilit aux quantits dtermines de HT
dans des phases spcifiques mais aussi linfluence environnementale. Le
couplage de la disponibilit des HT aux rcepteurs thyrodiens (RT) facteurs
de transcription dpendant dun ligand est un point dentre direct pour
la modulation environnementale des rseaux gntiques.
Nous cherchons ici faire la part entre les multiples niveaux de rgulation
mis en place par lvolution pour garantir un contrle troit de lapport en
HT: la bonne quantit doit tre libre dans le bon tissu au bon moment.
Les communauts scientifique et mdicale ne le savent que trop bien: toute
interfrence avec ce systme de rgulation des apports bien rgl, quil sagisse
dun manque ou dun excs, est associe des pathologies graves. Notre
objectif: permettre de mieux comprendre la physiologie de la signalisation
des HT, et pourquoi ses particularits en font lune des principales cibles de
la pollution chimique et de la perturbation endocrinienne. De nombreux

La signalisation par les hormones thyrodiennes

125

facteurs devront tre voqus au fil de la discussion. La premire proccu


pation majeure a t aborde dans le chapitre 3 : la signalisation thyro
dienne est implique dans de multiples systmes de rgulation gntique,
eux-mmes lis aux processus cellulaires qui contrlent le dveloppement
et la maturation du cerveau. La deuxime proccupation est au centre de
ce chapitre: il sagit de la complexit de la physiologie et de la biochimie
de la signalisation thyrodienne. Elle est compose de nombreux niveaux de
rgulation et daction, et chacun dentre eux est susceptible dtre drgl
par des perturbateurs endocriniens (PE). Troisime proccupation: il existe
de nombreuses catgories de produits chimiques capables dinterfrer avec
diffrents aspects de la signalisation thyrodienne, probablement plus quavec
tout autre systme endocrinien. Ces catgories chimiques seront abordes
dans le prochain chapitre. Un dernier point, dune importance cruciale :
les effets des produits chimiques sont exacerbs par la carence en iode, une
menace continuelle et mme une proccupation de plus en plus prsente
dans certains pays occidentaux (Stagnaro-Green et Pearce, 2013).
On peut ajouter cette liste le fait que les HT sont encore ncessaires
pendant ladolescence et lge adulte pour maintenir de nombreux aspects de
la fonction crbrale et la sant dans son ensemble, notamment lquilibre
nergtique et le poids. Comme nous lavons vu, lhypothyrodie (manque
de HT) du nouveau-n touche avant tout le cerveau, qui ne parvient pas
se dvelopper normalement. Chez lenfant, ladolescent et ladulte, lhypo
thyrodie est associe un ensemble de troubles, qui peut inclure au moins
lun des problmes suivants: dpression, anxit, troubles de lhumeur ou de
la mmoire, prise de poids, sensibilit au froid, peau sche et constipation.
linverse, lhyperthyrodie (ou une thyrode hyperactive) est associe
des troubles cardiaques, des pertes de poids, de la nervosit et des troubles
du sommeil. Ainsi, toute modification de la disponibilit et de laction
des HT module la transcription gntique et les ractions cellulaires dans
lensemble des organes, depuis le cerveau jusquaux muscles, lintestin,
aux tissus adipeux et au cur. Ces effets tendus sexpliquent en partie
par le fait que la quasi-totalit des cellules du corps humain expriment les
rcepteurs nuclaires des HT (les RT). Comme nous lavons vu, les RT
sont des facteurs de transcription dpendants du ligand, qui modulent la
fonction de nombreux rseaux gntiques.
De ce fait, tant donn le rle central des HT toutes les tapes de notre
vie, et le besoin de maintenir les taux sriques dans une fourchette physio
logique, lvolution a mis en place un systme de contrles pour contrebalancer
lactivation venant de lhypothalamus et de lhypophyse, qui maintiennent la

126

LE CERVEAU ENDOMMAG

production. Ces contrles de la production et des rponses gntiques peuvent


tre ajusts toutes les tapes de notre vie par des facteurs environnementaux
tels que la temprature et lapport alimentaire. Ainsi, lexposition au froid stimule
laxe hypothalamo-hypophyso-thyrodien, qui stimule son tour les rseaux
gntiques qui produisent la chaleur. linverse, le manque de nourriture ou
le jene rpriment la production de HT, ce qui prserve les rserves dnergie.
La signalisation des HT a donc volu en tant que voie de communication
naturelle pour permettre lexpression gntique et aux ractions physiologiques
de sadapter aux signaux environnementaux. Le problme auquel nous sommes
aujourdhui confronts est le suivant : certains produits chimiques trangers
prsents dans notre corps troublent ces systmes de communication et dadap
tation; ils modifient les niveaux de HT et brouillent les ractions gntiques
et physiologiques pendant le dveloppement, mais aussi lge adulte.

La rgulation de la production
des hormones thyrodiennes:
laxe hypothalamo-hypophyso-thyrodien
Au sein dun organisme donn, les taux sriques de HT sont mainte
nus dans des limites troites. Un manque ou un excs prolong de T3
peuvent tre fatals, mais des variations mme modres des taux sriques
peuventavoir dimportances consquences physiologiques. Les principaux
acteurs qui rgissent la production de HT dans les limites physiologiques
normales sont les neurones hormone thyrotrope (TRH) de lhypo
thalamus et les cellules productrices de thyrostimuline (TSH) de lant
hypophyse (voir figure4.1).
Lexcs ou le manque de HT ( nimporte quelle tape de la vie) sont
associs plusieurs caractristiques pathologiques. En outre, tant donn
la contribution essentielle quapportent les HT de nombreux processus
du dveloppement (notamment en matire de dveloppement crbral),
le besoin de maintenir les niveaux sriques et tissulaires des HT dans des
limites troites est crucial. Nous avons dcrit les consquences quavaient
les carences en HT sur le dveloppement crbral dans le chapitre prc
dent; nous passerons donc ici rapidement en revue, respectivement, les
tableaux cliniques de lhyperthyrodie et de lhypothyrodie.
Lhyperthyrodie, lhyperthyroxinmie ou la thyrotoxicose (pour employer
les termes cliniques) est le plus souvent le rsultat dune maladie de

La signalisation par les hormones thyrodiennes

127

Figure4.1. Laxe hypothalamo-hypophyso-thyrodien (HHT). La production des


HT (T4 et T3) par liodation de rsidus de tyrosine dans la thyrode est stimule
par la thyrostimuline (TSH) produite et secrte par les cellules spcialises
(cellules thyrotropes) dans lanthypophyse. La production de TSH est stimule
par un peptide, lhormone thyrotrope (TRH), produite dans un petit ensemble
de neurones situs dans le noyau paraventriculaire (NPV) de lhypothalamus.
Afin dquilibrer ces deux mcanismes de stimulation et de maintenir les niveaux
sriques de HT dans des limites physiologiques, la T3 exerce un rtrocontrle
ngatif sur la transcription de la TRH et de la TSH. Chacun de ces niveaux
centraux de rgulation, lhypothalamus et lhypophyse, intgre aussi linformation
depuis les tissus priphriques et le cerveau.

Basedow non traite. La maladie de Basedow, forme la plus courante de


lhyperthyrodie, est une maladie auto-immune1. Les anticorps produits lors
1.Une maladie auto-
immune est une pathologie provoque par la production danticorps
agissant contre lorganisme du malade. On rpertorie environ 150 maladies auto-immunes ;
une grande majorit dentre elles sont beaucoup plus frquentes chez la femme que chez

128

LE CERVEAU ENDOMMAG

de la maladie activent les rcepteurs de la TSH ; ils stimulent la produc


tion et la scrtion de HT de la mme manire que la TSH, mais sans tre
sujets au rtrocontrle ngatif qui rgule la baisse la TSH. De nombreuses
formes dhypothyrodie sont galement dues des maladies auto-immunes;
les anticorps sont alors produits contre les protines spcifiques de la thyrode.
Lhyperthyrodie est facilement diagnostique de par ses multiples symp
tmes (perte de poids rapide et yeux globuleux); elle est donc gnralement
traite rapidement via des traitements permettant de bloquer la thyrode
et la production de HT. Dans les cas graves ou rcurrents, on procde
une ablation de la thyrode et on met en place un traitement base de
T4de substitution. Toutefois, si elle nest pas traite, lhyperthyrodie peut se
transformer en tat grave; la mdecine parle de crise thyrotoxique (Nayak
et Burman, 2006), qui peut savrer mortelle. Fait intriguant : les crises
thyrotoxiques peuvent galement de rares occasions tre provoques
par un traumatisme aigu (Yoshida, 1996). Les causes de dcs par excs de
T3 (qui caractrise la crise thyrotoxique) les plus communes demeurent les
complications cardiaques telles que la tachycardie (rythme cardiaque trop
rapide) et la fibrillation auriculaire (problme de conduction cardiaque et
arythmie). Un point doit tre soulign: les complications cardiaques sont la
raison pour laquelle la T3 ne doit pas tre prescrite aux patients obses qui
souhaitent faciliter leur perte de poids grce aux proprits de cette hormone
(stimulation du mtabolisme, combustion des graisses). Dans certains pays,
des mdecins sans scrupule continuent toutefois de prescrire cette hormone,
et les consquences sont souvent nfastes (Kaufman, Gross et Kennedy, 1991).
De la mme manire, une hypothyrodie importante et prolonge peut
dans des circonstances exceptionnelles savrer mortelle si elle nest pas
traite en urgence. Le coma myxdmateux est un (rare) tat clinique carac
tristique dune carence importante en HT (Mathew etal., 2011). Ses symp
tmes comprennent ldme (accumulation de fluides dans les membres),
troubles cardiaques, dtresse respiratoire, hypothermie et coma (perte de
conscience); une administration immdiate de T3 ou de T4 est ncessaire.
De nos jours, les comas myxdmateux sont gnralement provoqus par
le non-respect dun traitement base de thyroxine (T4). Il existe toutefois un
cas pour le moins intressant de cette pathologie dans lhistoire mdicale. Il
lhomme. Parmi ces maladies, on peut citer le diabte de type 1 (destruction des cellules bta
productrices dinsuline dans le pancras) ou diffrentes formes de maladie de la thyrode, telles
que la maladie de Basedow (hyperthyrodie) ou la thyrodite de Hashimoto (hypothyrodie),
chacune dentre elles tant provoque par diffrents types danticorps qui influencent diverses
protines exprimes dans (ou sur) la thyrode.

La signalisation par les hormones thyrodiennes

129

sagit de la description de ltat clinique dune femme qui avait pour habitude
de manger plus dun kilo par jour de chou cru (Chu et Seltzer, 2010)! Les
auteurs du rapport soulignent que le chou chinois (et de nombreux autres
lgumes de la famille des brassicaces) contient une enzyme, la myrosinase,
qui est libre dans lorganisme lorsque les lgumes sont consomms crus,
mais qui est dtruite par la cuisson. Cette enzyme provoque la dgradation
dautres substances que lon trouve dans le chou, les glucosinolates, qui
peuvent gnrer une srie de composs (thiocyanates, nitriles et oxazolidines)
inhibant labsorption de liode par la thyrode. Ce cas mdical fait cho
des expriences ralises il y a prs dun sicle: aprs avoir nourri de choux
des lapins, les chercheurs ont constat que les animaux dveloppaient des
goitres (rfrences cites dans Chu et Seltzer, 2010, et Webster, Marine et
Cipra, 1931). Goitre est un terme mdical, qui dsigne un largissement
pathologique de la thyrode. Les goitres peuvent tre le symptme dune hypo
thyrodie et dune carence en iode: en effet, la croissance du tissu thyrodien
est stimule par une forte concentration en TSH (et celle-ci est produite
lorsque la concentration thyrodienne est faible). On a longtemps cherch
comprendre comment le chou pouvait inhiber la thyrode (Altamura, Long
et Hasselstrom, 1959); des tudes ont conduit lisolation de goitrines et
de goitrognes (substances pouvant inhiber la fonction de la thyrode) dans
plusieurs aliments (Elfving, 1980).

La maturation de laxe
hypothalamo-hypophyso-thyrodien
chez lhumain et chez le rongeur:
le dveloppement de lhypophyse
Chez les mammifres, la thyrode est une structure bilobe, avec un
lobe de chaque ct du larynx. La thyrode, qui est la plus grande glande
endocrine du corps humain, est principalement compose de cellules folli
culaires drives de lendoderme embryonnaire. Dans la glande mature, ces
cellules folliculaires (ou thyrocytes) forment une seule couche autour des
collodes contenant les HT (voir figure4.4). La thyrode contient galement
quelques cellules drives de la crte neurale, les cellules parafolliculaires
(ou cellules C), qui scrtent de la calcitonine, une hormone qui contrle
labsorption et la minralisation du calcium. Il faut toutefois souligner que
ces cellulesC reprsentent moins de 10% de la masse thyrodienne totale.

130

LE CERVEAU ENDOMMAG

Les principaux vnements dterminant la morphogense thyrodienne


surviennent au dbut de la gestation, au cours des deux premiers mois chez
lhumain et des quinze premiers jours chez le rongeur (voir figure 4.2).
Chez lhumain, la thyrode commence se dvelopper pendant la troisime
semaine damnorrhe (Shepard, 1967, 1968). Au dpart, la thyrode nest
quune excroissance de lendoderme dans la cavit buccale primitive (qui
deviendra le pharynx). Depuis le site initial du dveloppement, entre le
premier et le deuxime arc branchial, la glande en dveloppement migre
en direction caudale. La thyrode en dveloppement est troitement lie
(de par son emplacement et sa migration) avec le cur en dveloppement.
Dans certains cas (plus rares), on trouve du tissu extrathyrodien dans cer
tains sites intracardiaques, et plus communment dans dautres sites le long
de la voie migratoire, y compris sous la langue.
Entre la 7e et la 14e semaine (chez lhumain), les thyrocytes sorganisent
pour former la structure folliculaire caractristique de la thyrode. Cest
pendant ces tapes que commence lexpression dun certain nombre de
protines spcifiques ou caractristiques de la thyrode impliques dans la
synthse et la scrtion des HT (T4 et T3). Outre la principale protine
stockeuse de HT de la substance collode, la thyroglobuline (TG), la syn
thse dmarre galement du transporteur sodium/iodure (Na+/I), ou NIS
(sodium iodide symporter en anglais), la protine responsable du transport
de liodure depuis le sang jusquaux cellules thyrodiennes. La NIS est
situe sur la face baso-latrale de la membrane des cellules folliculaires.
Dautres transporteurs, comme la pendrine (transporteur iodure/chlorure),
qui sont situs sur la face collode des cellules folliculaires, sont requis pour
transporter liodure dans la substance collode. Dans le collode, liodure est
oxyd et li aux rsidus de tyrosine de la TG. Cette raction (et celle du
couplage des iodotyrosines pour former la T3 et la T4) est catalyse par la
thyroperoxydase (TPO). La TPO requiert du peroxyde dhydrogne (H2O2)
pour fonctionner. L H2O2 est gnr dans la thyrode par deux enzymes, les
oxydases thyrodiennes THOX1 (DUOX1) et THOX2 (DUOX2), situes sur
la face apicale de la membrane cellulaire (qui jouxte la substance collode).
La TSH est le principal dclencheur de la production et de la scrtion de
HT. Les rcepteurs de la TSH sont les rcepteurs coupls aux protines G,
qui sont lis la production dAMP cyclique (ou AMPc). LAMPc stimule
un certain nombre de voies ainsi que la diffrenciation du tissu thyrodien.
La TSH et son rcepteur ne sont toutefois pas requis pour le dveloppement
initial de la thyrode, et napparaissent que le 16ejour embryonnaire chez
le rongeur. Lassociation de deux facteurs de transcription spcifiques des

La signalisation par les hormones thyrodiennes

131

cellules folliculaires est ncessaire au dveloppement des cellules follicu


laires embryonnaires: Nkx21, un facteur de transcription homodomaine
(les premires tudes parlaient de facteur de transcription thyrodien-1,
TTF-1 ou Titf1), et le gne Paired-box 8 (Pax8; De Felice et Di Lauro,
2011). Deux autres facteurs de transcription sont coexprims avec le Nkx21
et Pax8; Hhex et Foxe1. La perte de Nkx21 ou de Pax8 compromet la
diffrenciation et la survie des cellules folliculaires pendant lorganogense.
Tous les facteurs sont exprims dans dautres tissus, mais leur coexpression
dtermine la diffrenciation thyrodienne. Une dmonstration lgante et
innovante de limportance du rle que jouent deux de ces facteurs (Nkx21
et Pax8) dans la dtermination de la ligne thyrodienne a eu recours
lingnierie gntique pour stimuler lexpression simultane et transitoire
de leurs ARNm dans les cellules souches embryonnaires (Antonica etal.,
2012). La surexpression de Nkx21 et Pax8 a induit lexpression de Foxe1,
puis des marqueurs fonctionnels de la diffrenciation thyrodienne, y com
pris les rcepteurs de la TSH, le NIS et la TG. La diffrenciation complte
(en structures folliculaires) a requis la prsence de TSH.
Chez lembryon de souris, Nkx21 est tout dabord exprim entre le jour
8,5 et le jour 10 dans les cellules de lendoderme du pharynx primitif,
emplacement de la formation de la thyrode: les placodes thyrodiennes.
Son expression nest toutefois pas limite cette zone : on dtecte son
expression dans des rgions gnrant des parties de lhypophyse et de
lhypothalamus. Pax8 apparat galement cette priode. On dtecte son
expression dans ce qui deviendra la thyrode, les reins et une partie du tissu
neural. Lexpression de Pax8 continue dans la thyrode adulte. Les cellules
mutantes prives de Pax8 ne possdent presque pas de tissu thyrodien, et
la petite quantit restante est largement compose de cellules C.
La contribution quapportent les facteurs maternels au dveloppement thy
rodien du ftus est difficilement analys chez les mammifres. On estime
que, dans la plupart des circonstances, la TRH et la TSH ne pntrent pas la
barrire placentaire en quantits suffisantes pour affecter la croissance ftale
embryonnaire. Toutefois, en dpit de la forte expression des dsiodases dsacti
vantes (D3) dans le placenta, la T4 et la T3 atteignent toutes deux lembryon en
dveloppement, car mme les enfants ns sans thyrode ont une concentration
en HT pouvant atteindre la moiti des niveaux moyens (Vulsma, Gons et
de Vijlder, 1989); par ailleurs, la T3 et la T4 sont toutes deux dtectes dans
le liquide amniotique avant le dveloppement de la thyrode embryonnaire
(Calvo et al., 2002). De telles constatations soulignent le fait que les tissus
ftaux sont exposs des niveaux de HT significatifs sur le plan physiologique

132

LE CERVEAU ENDOMMAG

bien avant lactivation de la thyrode ftale (voir galement le chapitre 3 et


la section sur les premiers stades du neurodveloppement). Le placenta joue
un autre rle important: il constitue une provision diodure suffisante pour la
synthse des HT une fois la thyrode ftale forme. Liodure est activement
transport travers le placenta. Des tudes plus anciennes menes sur des ron
geurs montrent que ladministration diodure inorganique des lapins, rats et
cochons dInde femelles gestantes aboutissait des concentrations sriques plus
importantes chez le ftus que chez la mre. Les chercheurs sont parvenus
inhiber le mouvement de liodure travers le placenta laide de thiocyanate,
ce qui indique lexistence dun mcanisme de transport (Logothetopoulos et
Scott, 1956). Depuis lors, on a constat que ce mcanisme de transport tait
dpendant du NIS, et quil pouvait tre inhib par le perchlorate et le nitrate
en plus du thiocyanate (Blount et al., 2009) chez les modles humains et
animaux. tant donn les niveaux levs de nitrate et de perchlorate prsents
dans leau potable, certaines tudes se sont intresses leurs effets sur le
transport et laccumulation de liodure dans le compartiment ftal pendant
la grossesse. Dans ltude cite (Blount etal., 2009), les auteurs ont constat,
en dpit des fortes concentrations de diffrents inhibiteurs de la thyrode dans
lurine maternelle, une accumulation diodure dans le compartiment ftal
(mesur dans le liquide amniotique pendant la csarienne). linverse, ils ont
constat que les concentrations de perchlorate taient plus basses dans le ftus
que dans le liquide maternel. Les valuations ont t rcoltes auprs dune
petite cohorte de 150femmes originaires dune population du New Jersey ne
souffrant daucune carence en iode cette absence de carence tant probable
ment due un apport prnatal en vitamines. Ces facteurs la petite taille de
la cohorte et les complments diode permettent certainement dexpliquer
pourquoi les chercheurs nont dtect aucune association entre les inhibiteurs
thyrodiens et les paramtres physiques des nouveau-ns; toutefois, aucune
valuation du neurodveloppement na t ralise par la suite.
Le dveloppement insuffisant de la thyrode ftale aboutit une concen
tration de HT beaucoup moins importante la naissance un tat appel
hypothyrodie congnitale (HC). La plupart des cas de HC sont dus des
problmes de dveloppement de la thyrode, mais certains dentre eux sont
le rsultat de mcanismes de synthse des hormones dfaillants. Moins de
2% des cas de HC peuvent tre attribus des mutations de gnes impliqus
dans la morphogense de la thyrode, et on estime que pas plus de 15%
des cas sont dus des mutations de gnes affectant le dveloppement de
laxe hypothalamo-hypophyso-thyrodien. Comme nous lvoquons dans les
chapitres2 et 7, de nombreux auteurs considrent que la proportion restante

La signalisation par les hormones thyrodiennes

133

(qui est beaucoup plus consquente) des cas ne pouvant tre directement lis
des causes gntiques pourrait tre due des facteurs environnementaux
modulant les gnes impliqus dans le dveloppement thyrodien. Ainsi, aux
tats-Unis, lincidence de la HC a augment de 138% entre 1978 et 2005,
et de plus de 70% en quinze ans, de 1987 2002 (Harris et Pass, 2007).

Le dveloppement de lhypothalamus
et des cellules thyrotropes de lhypophyse
Le dveloppement de lhypophyse et de lhypothalamus sont troitement lis,
ce qui reflte la coordination intrinsque de leurs fonctions tout au long de la
vie (voir figure4.2). Toutefois, en dpit de nombreux travaux de recherche (qui
ont pour la plupart exploit des modles de souris mutantes; voir, pour revue,
Andersen et Rosenfeld, 2001), les dtails de leur dtermination embryonnaire
complexe nont pas t pleinement mis au jour. Lanthypophyse contient six
principaux types de cellules qui produisent et scrtent diffrentes hormones
trophiques en raction aux signaux hypothalamiques. Les cellules thyrotropes
produisent de la TSH (en rponse la TRH), les cellules somatotropes pro
duisent de lhormone de croissance, ou somatotropine (ST), et les cellules
lactotropes produisent de la prolactine. Le quatrime groupe important de
cellules hypophysaires est celui des gonadotropes, impliques dans la repro
duction, qui produisent lhormone folliculo-stimulante (HFS) ou lhormone
lutinisante (LH). Enfin, deux types de cellules hypophysaires expriment la
pro-opiomlanocortine (POMC), qui est modifie pour produire principale
ment de ladrnocorticotrophine (ACTH) dans les corticotropes et lhormone
mlanotrope alpha (-MSH) dans les cellules mlanotropes.
Lanthypophyse se dveloppe depuis une excroissance dun groupe de
cellules ectodermiques (poche de Rathke) dans la cavit buccale, en dessous
de la rgion du cerveau moyen (diencphale), qui engendre lhypothalamus.
Chez lhumain, ce processus survient vers la quatrime semaine de gros
sesse, tandis que la diffrenciation cellulaire se met en place au cours des
trois ou quatre semaines suivantes; les cellules thyrotropes sont dtectes
vers la huitime semaine de gestation. La morphogense hypophysaire est
dtermine par lexpression successive dune srie de facteurs de transcrip
tion (Andersen et Rosenfeld, 2001). Pour la dtermination thyrotropique
et lexpression de la TSH, les plus importants dentre eux demeurent Pit-1,
Prophet of Pit-1 (Prop-1) et le facteur embryonnaire thyrotrope (FET).

134

LE CERVEAU ENDOMMAG

Figure 4.2. Le dveloppement de laxe hypothalamo-hypophyso-thyrodien.


A)Lhypothalamus et lhypophyse sont intimement lis, la fois en termes de dveloppement et de fonctionnement (voir texte pour plus de dtails). B)Schmas parallles des tapes du dveloppement de laxe hypothalamo-hypophyso-thyrodien
chez lhumain et le rongeur. Chez lhumain et le rongeur, la formation de la thyrode
est vite suivie par celle de lhypophyse, aprs quoi les contrles hypothalamiques
commencent leur maturation. La priode de maturation de laxe couvre la priode
intra-utrine chez lhumain et le rongeur (principalement base sur les modles
de rat, mais qui correspond pour lessentiel celle de la souris). Chez les rongeurs, cette priode dure de la moiti de la gestation jusquau sevrage (20-21ejour
postnatal). On peut souligner que pendant le premier tiers de la grossesse (soit
avant la formation de la thyrode embryonnaire), chez le rongeur comme chez
lhomme, lembryon est entirement dpendant de lapport en hormones thyrodiennes maternelles. (Schma B adapt partir de Howdeshell, 2002.)

La signalisation par les hormones thyrodiennes

135

Lexpression du FET concide avec lexpression de la sous-unit de la


TSH, suivie par lexpression de Pit-1. Lexpression continue de Pit-1 est
ncessaire la survie des cellules thyrotropiques et lentretien de lex
pression de la TSH. Pit-1 est galement requis pour la diffrenciation des
cellules somatotropes et lactotropes, respectivement.
Comme nous lvoquions plus haut, le dveloppement hypothalamique
est intimement li celui de lhypophyse; la juxtaposition de leurs zones
prsomptives suggre que des signaux mutuellement inductifs sont nces
saires leur dveloppement et leur diffrenciation. Chez lhumain,
lhypothalamus drive depuis le diencphale vers la cinquime ou sixime
semaine de grossesse. Deux principaux systmes neuroendocriniens sont
organiss au sein de ce qui va devenir le noyau paraventriculaire de lhypo
thalamus en dveloppement: les neurones magnocellulaires (qui produisent
locytocine et la vasopressine, et dont les axones forment lhypophyse post
rieure) et les neurones parvocellulaires (qui comprennent les neurones
produisant la TRH, dont les axones projettent vers lminence mdiane,
et qui stimulent la production de TSH).
Toute perturbation du dveloppement de lhypophyse affectant les
thyrotropes producteurs de TSH peut tre un facteur causal dans la HC.
Toutefois, contrairement laugmentation de lincidence de la HC (poten
tiellement due dans certains cas une carence en iode maternel; Harris
et Pass, 2007), aucune preuve pidmiologique ne permet daffirmer que
lenvironnement peut influencer le dveloppement hypophysaire.
De la mme manire, il existe trop peu dinformations et de travaux sur le
dveloppement hypothalamique et le rseau neuronal complexe qui contrle
le mtabolisme et lalimentation notamment les populations de neurones qui
rgissent la production de HT: les neurones thyrotropes. Un certain nombre
dnigmes demeurent. Ainsi, pendant le dveloppement de la souris, les taux
sriques de T3 et de T4 augmentent graduellement au cours des deux pre
mires semaines postnatales (Hadj-Sahraoui, Seugnet, Ghorbel et Demeneix,
2000), puis baissent peu peu pour atteindre les taux adultes vers la priode
de sevrage, la fin de la troisime semaine. Le mode de rgulation de la
transcription de Trh (et de Tsh) pendant cette priode, avant la maturation
du systme de rtrocontrle ngatif, demeure inconnu. Certains auteurs se
sont penchs sur la question en ayant recours des outils pharmacologiques
(Taylor, Gyves et Burgunder, 1990) ou des cultures de neurones embryon
naires (Carreon-Rodriguez, Charli et Perez-Martinez, 2009), mais il existe trs
peu de donnes disponibles sur lontologie du rtrocontrle. Thoriquement
parlant, la hausse des taux de T3 et de T4 devrait inhiber la production des

136

LE CERVEAU ENDOMMAG

HT et rquilibrer la production de T3 et de T4, mais le rtrocontrle nest


pas mis en place avant le sevrage, o les bornes de consigne sont tablies.
tant donn limportance de ces bornes de consigne pour lhomostasie future
des HT (et de lorganisme dans son ensemble), il est important de prendre
en considration les mcanismes molculaires qui sous-tendent leur contrle,
pour mieux comprendre par quelles voies la perturbation endocrinienne pour
rait agir sur leurs processus, pendant le dveloppement comme lge adulte.
Une seule tude issue de notre laboratoire sest intresse limpact
des produits chimiques sur lhypothalamus en dveloppement chez la souris
nouveau-ne (Decherf et Demeneix, 2011; Decherf, Seugnet, Fini, Clerget-
Froidevaux, Demeneix, 2010). Nous avons examin les effets de deux pol
luants associs laccumulation des graisses priphriques. Ces deux produits
chimiques un retardateur de flamme, le ttrabromobisphnolA (TBBA), et
un agent de peinture antisalissure marine (tributyltain, TBT) sont considrs
comme de potentiels obsognes. On a constat quils modifiaient tous deux
les bornes de consigne de gnes mtaboliques dans les neurones thyrotropes.
Leurs actions sont abordes dans la section sur le neurone thyrotrope.

La thyrode mature
La synthse de novo des iodothyronines T3 et T4 rsulte du couplage de deux
iodotyrosines, un processus limit la thyrode chez la plupart des vertbrs.
Comme nous lavons expliqu dans le chapitre2, sans iode (ou sans iodure,
I, sa forme ionise), aucune synthse des HT nest possible; de ce fait, plu
sieurs mcanismes hautement complexes et efficaces permettant labsorption, la
concentration et lorganification de liode dans la thyrode ont volu. La thy
rode est compose de follicules, qui contiennent le collode; ils reprsentent
la sous-unit fonctionnelle du tissu thyrode. Un follicule est compos dune
seule couche de cellules pithliales (voir figure4.3A); ce sont ces cellules fol
liculaires spcialises (les thyrocytes) qui scrtent le collode (o est stocke
la thyroglobuline, ou TG). La hauteur de la couche de cellules folliculaires
et la densit du collode changent en fonction de lactivit thyrodienne. Les
histologistes expriments peuvent sen servir pour dterminer ltat gnral
de la fonction thyrodienne. Un rseau de capillaires trs dense irrigue chaque
follicule individuellement afin dassurer un apport sanguin adquat. La prise
de liodure depuis la circulation sanguine est une tape limitante dans la bio
synthse de liodotyrosine. Cette vascularisation dense a sans doute volu pour
assurer une prise maximale de liodure: en effet, la thyrode compte parmi les

La signalisation par les hormones thyrodiennes

137

tissus disposant de la vascularisation la plus dense. Liodure, ouI, est concentr


dans les thyrocytes par un systme de transport actif qui fonctionne contre le
gradient lectrochimique, la concentration enIdans la thyrode tant 20 40
fois plus leve que celle du plasma sanguin (Dohan etal., 2003). Un certain
nombre dtudes physiologiques ralises dans les annes 1960 et 1970 (voir
analyse de Dohan et al., 2003) ont permis aux chercheurs de comprendre
quune enzyme tait responsable de ce processus actif. Le transporteur en
tant que tel, NIS, a t identifi la fin des annes1980 (Vilijn et Carrasco,
1989) et clon en 1996 (Dai, Levy et Carrasco, 1996). Lemplacement de la
glycoprotine NIS sur la membrane baso-latrale du follicule fait quelle est
intimement lie aux capillaires; elle assure donc la premire tape (cruciale)
de lalimentation en I de la thyrode (influx de I). Ltape suivante est la
translocation de I travers la membrane apicale dans le lumen (ou espace)
folliculaire (efflux de I). Un certain nombre de chercheurs ont essay diden
tifier le facteur responsable de lefflux de I. Deux candidats ont t suggrs:
la pendrine et le transporteur apical diodure, ou AIP mais aucune preuve
concluante na dmontr quils taient responsables de lefflux physiologique de
I. Lorganification de liodure a lieu linterface du collode sur la membrane
apicale des thyrocytes, et elle est ralise par une autre enzyme spcialise,
la thyroperoxydase (TPO). La TPO catalyse liodation des rsidus de tyrosine
au sein de la chane polypeptidique de la thyroglobuline, produisant la mono-
iodotyrosine (MIT) et la di-iodotyrosine (DIT) (figure4.3C). La TG est une
grosse (660 kDa) glycoprotine dimrique; elle est produite par les cellules
folliculaires et secrte dans le lumen, o elle sert de matrice pour la synthse
des HT par la TPO. La TPO (outre son rle doxydation de I, qui permet
son incorporation dans liodotyrosine) est galement responsable du couplage
des rsidus de iodotyrosine (MIT ou DIT) qui sensuit sur la matrice de la
TG pour former la T3 et la T4. En plus de la TG et de I, la TPO requiert le
cofacteur peroxyde dhydrogne (H2O2), sans lequel elle na aucune activit
biologique. La production dH2O2 est donc certainement une tape limitante
pour la synthse des HT (Song etal., 2007). La production dH2O2 est assure
par deux oxydorductases dpendant du DADPH et spcifique de la thyrode
(communment appels THOX1 et THOX2 ou DUOX1 et DUOX2 selon
la nomenclature officielle). Les cellules des follicules thyrodiens expriment
dimportants niveaux de la slnoenzyme glutathion peroxydase, GPx. On
estime que la production thyrodienne de H2O2 pourrait provoquer dimpor
tants dommages via les radicaux libres sil ntait pas rduit en H2O par la GPx
et dautres enzymes protectrices, telles que les superoxydes dismutases. La GPx
est au mme titre que les dsiodases une cible sensible la pollution au

138

LE CERVEAU ENDOMMAG

mercure. En effet, le mercure interagit intensment avec le slnium (voir cha


pitre 2, section Slnium et mercure, et chapitre5, section Mercure).
La TG iode est stocke de manire extracellulaire dans le compartiment
collodal, mais suite la stimulation par la TSH et la production conscu
tive dAMPc, la TG est transporte par endocytose depuis le collode jusqu
lintrieur des thyrocytes, o elle est dgrade par les enzymes; elle libre
alors des HT scrtes dans le sang (Dunn et Dunn, 2001). La TSH stimule
galement lexpression du NIS, de la TG, de la TPO et de son propre rcep
teur (TSH-R) via la production de lAMPc. Rcemment, un processus li au
recyclage de liodure intrathyrodienne a t dcrit au niveau molculaire.
Liodotyrosine dhalognase (DEHAL) modre la dsiodation de la MIT et
de la DIT, deux iodotyrosines libres ds la protolyse lysosomale de la TG
mature. En ralit, en dpit du fait quil y a plus de MIT et de DIT que de
T3 et de T4 dans le collode, seules des quantits minimes de MIT et de DIT
sont libres dans le sang. Pour cette raison, la rcupration de I dans ces
iodotyrosines pendant la dgradation de la TG fournit un important moyen
physiologique de sauvegarde et de recyclage de liodure intracellulaire.
De ce fait, un certain nombre de processus enzymatiques spcialiss sont
impliqus dans la voie de biosynthse des HT permettant une absorption et
une organification efficace de liodure, ce qui garantit la biosynthse des HT.
Les personnes porteuses de mutations de gnes codant diffrentes enzymes
impliques dans la biosynthse des HT (NIS, TPO, DUOX2, DEHAL ou
encore TSHR) souffrent de diffrentes formes dhypothyrodie et de goitre.
Un certain nombre de produits chimiques affectent diffrents aspects de
la physiologie de la thyrode. Parmi les principales substances tudies, on
peut citer le perchlorate et le nitrate (qui inhibe le NIS et par exten
sion la prise diodure), ou les mdicaments base de thiocarbamide
utiliss pour traiter lhyperthyrodie, tels que le carbimazole (CBZ), le
mthimazole (MMI) ou le propylthiouracile, qui inhibent la TPO. Il est
donc logique de penser quoutre ces produits chimiques bien caractriss (et
abondamment utiliss), dautres molcules pourraient bien provoquer des
dysfonctionnements de la glande thyrode. Outre la synthse enzymatique
complexe des HT, deux autres facteurs rendent la thyrode particulirement
vulnrable la perturbation chimique. Le premier est un systme vascu
laire particulirement riche, dj mentionn, et extrmement sensible la
stimulation de la TSH. Cette riche irrigation, qui augmente pour rpondre
une carence en iode (Gerard, Poncin, Audinot, Denef et Colin, 2009),
signifie que les thyrocytes sont relativement plus exposs aux perturbateurs
endocriniens que les autres tissus dans le sang. Le second facteur aggravant

La signalisation par les hormones thyrodiennes

139

est la production (spcifique de la thyrode, et long terme) du peroxyde


dhydrogne (H2O2) et ses sous-produits, les drivs ractifs de loxygne
(DRO), une situation qui, l encore, est exacerbe par les apports fluctuants
en iode (Poncin etal., 2008). Cette activit endogne des peroxydases rend
la thyrode particulirement vulnrable laction des agents de bas poids
molculaire, qui peuvent tre des substrats pour loxydation et lactivation
par catalyse du H2O2 (Khrle, 2008).
Comme nous lavons mentionn dans le chapitre1, le brome peut inhi
ber labsorption diode par la thyrode (Pavelka, 2004), et ce particulire
ment dans les situations de carence en iode. tant donn que le brome
est encore prsent dans lenvironnement de certains pays (via le plomb
dans lessence) et que sa prsence se renforce sous la forme de multiples
retardateurs de flamme broms (RFB), le potentiel de perturbation des
HT et les effets conscutifs sur le neurodveloppement de cet lment
samplifient continuellement.
Autre fait inquitant, que bien des personnes ignorent : dans de nom
breux pays, lindustrie de la boulangerie-ptisserie ajoute du brome au
pain en lieu et place de liode. Aux tats-Unis, le brome est utilis en tant
quadditif pour levure, et peut tre ajout la farine raison de 24mg/kg,
jusqu 36mg/kg dans les produits de boulangerie et de 75mg/kg dans lorge
malte (Anderson, 2009). Les problmes de sant publique gnrs par la
rduction conscutive de lutilisation du sel iod et par lutilisation accrue
dadditifs broms dans les produits de lindustrie alimentaire doivent tre
rexamins dans le contexte de lutilisation amplifie des RFB. Lurgence
de ce problme apparat encore plus clairement la lumire des rcentes
donnes sur les populations souffrant de carences en iode, et sur les effets
dune carence (mme lgre) sur le neurodveloppement de lenfant (Bath,
Steer, Golding, Emmett, Rayman, 2013).

Le thyrotrope mature
et la production de thyrostimuline
Les cellules productrices de thyrostimuline (TSH) de lhypophyse
humaine ne reprsentent quentre 1 et 5% du nombre total de cellules, mais
elles sont toutes regroupes dans une rgion antrieure distincte de la glande.
Ces cellules synthtisent les sous-units et , qui composent la TSH.
Certaines cellules contenant de la TSH contiennent galement de petites

140

LE CERVEAU ENDOMMAG

quantits de somatotropine, signe des origines communes des somatotropes et


des thyrotropes. Ce dveloppement commun peut permettre une transdiff
renciation des somatotropes en thyrotropes; des progressions de ce type ont
t observes chez des malades souffrant dune hypothyrodie prolonge. Le
nombre des thyrotropes ne diffre pas selon les sexes, mais on constate une
lgre augmentation au cours du vieillissement (chez lhumain). Cette aug
mentation pourrait reflter le fait que lincidence de lhypothyrodie latente
est plus leve parmi une population vieillissante un problme soulevant
plusieurs difficults tant au niveau du diagnostic qu celui du traitement.
La production et la scrtion de la TSH tout comme celle de la
TRH est particulirement sensible au rtrocontrle de la T3; de fortes
concentrations de T3 inhibent la transcription. Cette rpression transcrip
tionnelle diffre de celle du gne Trh, qui dpend fortement du TR, dans
la mesure o TR et TR sont tous deux impliqus dans la rpression de
Tsh par la T3 (Gauthier etal., 1999).
Du point de vue de la perturbation endocrinienne de la fonction
thyrotrope hypophysaire et de lextrme sensibilit de la rgulation de la
TSH par les niveaux de T3, il sensuit que toute modification de la disponi
bilit de la T4 ou de la T3 pourrait avoir des rpercussions trs importantes
sur la production de TSH. En outre, tant donn que de nombreuses slno
protines sont exprimes dans lhypophyse (Khrle, Jakob, Contempr et
Dumont, 2005), la contamination au mercure peut potentiellement inter
frer avec la fonction thyrotrope, comme tout polluant affectant laction
des RXR, les partenaires htrodimriques des RT, qui sont essentiels au
rtrocontrle ngatif de la T3 sur la production de TSH.

Le neurone TRH,
un rgulateur central de lquilibre nergtique
et de lhomostasie thyrodienne,
et un lien vers lhypothse obsogne
En remontant depuis lhypophyse vers lhypothalamus, on ne trouve les
neurones TRH qui contrlent les thyrotropes de lhypophyse producteurs
de TSH que dans le noyau paraventriculaire de lhypothalamus, des deux
cts du troisime ventricule crbral (voir figure4.4). Les neurones TRH
rgissent la production des HT (et, par extension, le rythme du mtabolisme
et du dveloppement), mais ils jouent galement un rle dimportance dans

La signalisation par les hormones thyrodiennes

141

la dtermination de lapptit et de lactivit alimentaire. Rsumons les choses


de manire succincte: lhomostasie mtabolique et la production de TRH
sont rgies par un certain nombre de facteurs impliqus dans lintgration des
informations relatives lquilibre nergtique (autrement dit, les rserves et
les dpenses en nergie). Le neurone TRH reoit des informations provenant
de la circulation et dun rseau daffrents neuronaux dense. Les principaux
rseaux priphriques sont la T4 (qui est convertie en T3 par les cellules
couvrant le troisime ventricule) et la leptine (produite par le tissu adipeux).
La T3 exerce un rtrocontrle ngatif sur la transcription et la traduction
de Trh. Leffet de la T3 se manifeste au niveau transcriptionnel via son
interaction avec TR1 ou TR2 (Guissouma et al., 2002; Guissouma,
Ghorbel, Seugnet, Ouatas et Demeneix, 1998; Lezoualch etal., 1992). Le
TR2 et le TR1 induisent tous deux la rpression (dpendante de la T3)
de la transcription du gne Trh. Le TR1 et le TR2 sont certes exprims
dans le neurone TRH, mais ils noccupent pas de rle prdominant dans
le rtrocontrle ngatif quexerce la T3 sur la transcription de Trh. Il est
toutefois bon de souligner que le neurone TRH nexprime pas la dsiodase
dsactivante, D2, qui convertit la T4 en T3. La T3 (qui dtermine la rgu
lation de la production de Trh via le TR2) est gnre dans les tanycytes
voisins qui, eux, expriment la D2. Les tanycytes sont des cellules spcia
lises qui entourent le troisime ventricule. Ils entrent en contact avec le
liquide cphalo-rachidien et la vascularisation du cerveau. La T3 produite
dans les tanycytes atteint le neurone TRH via les transporteurs membra
naires (OATP14 et MCT8; voir chapitre 3). Dans le reste du cerveau, le
rle principal de la D2 est dassurer la production locale de la T3 ( partir
de la T4), tant donn que la T4 pntre le cerveau plus rapidement que
la T3. Une baisse dans la concentration de T4 accrot lactivit de la D2,
notamment dans les zones les plus sensibles la T3 telles que le cortex
crbelleux et lhippocampe, ce qui garantit une production suffisante de
T3 pendant les crises dhypothyrodie (Hollenberg, 2008). Toutefois, dans
les tanycytes hypothalamiques, lexpression de la D2 nest pas rgule la
hausse par une faible concentration de T4 (contrairement la D2 dautres
rgions crbrales; Broedel etal., 2003). Cette absence de rgulation dans
lhypothalamus est bien videmment cruciale : elle permet de garantir
que les neurones hypothalamiques intgrent correctement les informa
tions refltant directement lactivit priphrique de la thyrode et quils
ragissent en consquence. Si les tanycytes stimulaient la production de
D2 en raction la faible concentration de T4, les neurones du NPV ne
seraient pas informs des modifications dans les taux sriques de HT.

142

LE CERVEAU ENDOMMAG

Figure 4.3. Schma de la structure et de la fonction de la thyrode. A) Structure


de la thyrode. B) Reprsentation schmatique de la synthse des hormones thyrodiennes dans la thyrode. La cellule folliculaire thyrodienne, ou thyrocyte, exprime
le transporteur sodium/iodure (Na+/I) (NIS) sur la membrane baso-latrale qui
transporte liodure non organique (I). la suite de lefflux de I dans le collode,
la thyroperoxydase (TPO) assure lorganification des rsidus de tyrosine de la thyroglobuline; les hormones thyrodiennes sont alors produites, puis stockes dans
le collode. C) La dimrisation de la thyroglobuline puis liodation des rsidus de
tyrosine par la TPO sont suivies par la condensation et la dgradation, qui aboutissent la production de T4(ou deT3). Lorsquelle est soumise la stimulation de
la thyrostimuline, la thyrode synthtise et scrte des hormones thyrodiennes;
principalement de la T4, mais aussi (dans une moindre mesure) de la T3.

La signalisation par les hormones thyrodiennes

143

Il existe un autre signal priphrique de grande importance mtabolique


(outre la T3), pour lequel les neurones TRH reoivent des entres directes et
indirectes: la leptine (figure4.4). La leptine est produite par des adipocytes;
son taux srique reflte directement la quantit de tissus adipeux. Lentre
directe se fait via lexpression des rcepteurs de la leptine sur le neurone
TRH en lui-mme; toutefois, on estime que la contribution apporte par
ces rcepteurs la rgulation de la leptine est moins importante que la voie
indirecte (Fekete et Lechan, 2007). Lentre indirecte se fait via les rcepteurs
de la leptine qui sont exprims sur les corps cellulaires des neurones qui se
projettent sur les neurones TRH depuis le noyau arqu (NA).

Figure 4.4. Schma simplifi du neurone de lhormone thyrotrope (TRH) en


tant quintgrateur dinformations relatives lquilibre nergtique. Les deux
entres principales provenant de la circulation sont la T4 (convertie en T3 dans
les tanycytes) et la leptine (produite dans le tissu adipeux blanc). On estime
que la leptine agit via des mcanismes directs et indirects. Les principaux affrents neuronaux sont gnrs dans le noyau arqu (NA). Ils comprennent deux
classes de neurones: ceux qui expriment la pro-opiomlanocortine (POMC) et
le peptide CART, dune part; de lautre, ceux qui expriment le neuropeptide y
(NPY) et la protine Agouti (AgRP). Ces sorties neuronales affectent lapptit
et les habitudes alimentaires.

144

LE CERVEAU ENDOMMAG

Lexposition au froid fait galement partie des facteurs de stress physio


logique augmentant la production de Trh et lactivit de laxe thyrodien.
Dans ce cas de figure, le signal stimulateur qui modifie les bornes de
consigne provient des entres ascendantes des neurones adrnergiques du
tronc crbral. Ladrnaline libre par les terminaux de ces neurones
stimule la production dAMPc intracellulaire. Puis ce signal phosphoryle
le facteur de transcription de la CREB qui se lie au promoteur du Trh
au niveau dun lment de rponse la CREB (CRE) proche du site de
llment de rponse du rcepteur des HT (ERT), au niveau duquel se lie
la TR (Decherf etal., 2010b).
tant donn le rle important des neurones TRH en tant que capteurs
mtaboliques (Hollenberg, 2008), il nest gure tonnant de constater que
les perturbateurs endocriniens (PE) qui interfrent avec la signalisation des
HT dans les diffrentes rgions du corps pourraient galement avoir des effets
nfastes sur lhomostasie nergtique et sur le poids. Ces produits chimiques
pourraient tre impliqus dans lpidmiologie de lobsit actuelle: on les
appelle les obsognes (Grn et Blumberg, 2006). Lorsquil a t cr,
ce terme dsignait un groupe de PE connus pour leur action sur la produc
tion de tissu adipeux (graisse). De ce fait, la plupart des travaux raliss au
cours des dix dernires annes ont soulign lactivit des obsognes dans
la priphrie, lextrieur du cerveau. On a toutefois rcemment tendu
le concept aux substances susceptibles de modifier lquilibre nergtique
au niveau central, hypothalamique (Decherf et Demeneix, 2011; Grn,
2010), notamment en agissant sur la production de TRH, directement ou
indirectement (Decherf etal., 2010a). Comme nous lexpliquions plus haut,
la production et la scrtion de la TRH sont les mcanismes fondamentaux
du contrle central: outre la production de T3, ils participent la rgulation
de lapport alimentaire. Pour prsenter les choses de manire succincte, le
concept dobsogne part du principe que lpidmie dobsit et ses patho
logies lies, notamment les troubles du mtabolisme tels que le diabte de
type2, lhypertension artrielle et les maladies cardio-vasculaires pourrait
tre aggrave par plusieurs contaminants environnementaux.
Le concept dobsogne est apparu au dbut des annes 2000, et il a
fait lobjet dune revue en 2009 (Grn et Blumberg, 2009). Lhypothse de
base est que la corrlation observe entre lincidence croissante de lobsit
et celle de la production de substances chimiques industrielles nest pas
une concidence, et quil existe un potentiel lien de causalit entre elles.
Comme nous lavons mentionn, le terme obsogne a dabord fait
rfrence aux polluants environnementaux affectant le lien le plus direct

La signalisation par les hormones thyrodiennes

145

avec lobsit (autrement dit, laccumulation de graisse). Les chercheurs


ont donc tent de mettre au jour lexistence de liens entre les polluants
susceptibles daffecter divers aspects de la fonction du tissu adipeux, et
ce particulirement lors du dveloppement (Janesick et Blumberg, 2011;
Newbold, Padilla-Banks, Snyder et Jefferson, 2007). En tant que facteurs
de transcription inductibles par un ligand, les rcepteurs nuclaires ont
toujours t en premire ligne des cibles potentielles. On a mis laccent
sur les substances qui interfrent avec ou imitent la signalisation des
strognes ou des RO, mais tant donn le rle central de PPAR dans
la dtermination du tissu adipeux, laccent a galement t mis sur les
substances chimiques pouvant interagir avec les voies de signalisation. Il
convient de souligner que les deux voies de signalisation sont aussi des voies
privilgies de communication croise avec la signalisation des HT, en pri
phrie comme dans le cerveau. On peut trouver des exemples d
interactions
avec les rcepteurs des strognes (RO) et les RT au niveau de la physio
logie intgre : ainsi, la concentration en HT module le comportement
reproducteur chez les rongeurs et les oiseaux (Morgan, Dellovade et Pfaff,
2000). On peut galement en trouver lautre extrmit, au niveau de
la rgulation de la transcription des gnes individuels (Pfaff et al., 2000;
Vasudevan, Ogawa et Pfaff, 2002). Les mmes arguments valent pour les
interactions avec PPAR et les RT : les interfrences entre ces voies de
signalisation modulent les processus physiologiques qui affectent les aiguil
lages mtaboliques prsents aussi bien en priphrie (Mishra, Zhu, Ge et
Cheng, 2010) que dans lhypothalamus (Kouidhi etal., 2010). Dans le cas
de PPAR et des RT, les interactions ne sont pas uniquement observes au
niveau des gnes et des processus physiologiques qui sont corguls : on
en trouve galement au niveau des partenaires molculaires. Tous les RT
et les PPAR font des isotypes RXR leurs partenaires htrodimriques dans
la rgulation gntique, et chacun dentre eux peut partager des complexes
coactivateurs ou comodulateurs. En outre, PPAR et certains isotypes RXR
peuvent devenir la cible des mmes PE (comme le trybultain [Le Maire
etal., 2009]; voir galement chapitre 5, section Dautres exemples de per
turbateurs endocriniens). De ce fait, de plus en plus de donnes montrent
que les obsognes peuvent affecter de multiples voies de signalisation des
rcepteurs nuclaires, y compris celles qui dpendent des RT.

146

LE CERVEAU ENDOMMAG

La rgulation priphrique
de la distribution et de lactivit
des hormones thyrodiennes
Au fil de lvolution, un certain nombre de processus ont t sou
mis une slection permettant de sassurer que les concentrations de
lhormone prcurseur (T4) et de lhormone biologiquement active (T3)
soient maintenues dans des limites troites. Ces systmes de rgulation
comprennent des rhostats de rtrocontrle positif et ngatif dterminant
la production et la scrtion dhormones, au niveau de lhypothalamus
et de lhypophyse (processus dcrit plus haut, voir figure4.1); la rgula
tion de labsorption et de lorganification de liode (requise pour former
la T4 et la T3); la production des protines distributrices dans le srum,
qui se lient aux hormones, garantissant une distribution gale travers
le corps; les dsiodases qui activent et dgradent la T4 et la T3 en tissus
cibles; les protines de transport exprimes sur la membrane plasmique
qui permettent lentre (et la sortie) de la T4 et de la T3 (voir chapitre 3),
et les enzymes hpatiques qui permettent le mtabolisme et la scrtion
des excdents dhormones (voir figure 4.5). Chacun de ces systmes est
soumis des ajustements effectus par diffrents paramtres physiolo
giques; les HT en font souvent partie.
Les slnoenzymes, dsiodases activantes et dsactivantes, jouent plu
sieurs rles centraux dans le maintien de lhomostasie des hormones thy
rodiennes au niveau local et dans lensemble de lorganisme. Nous avons
voqu leurs rles, et leur propension tre perturbes par la contamination
au mercure, dans le chapitre 2 (section Les dsiodases et le slnium).
Les protines membranaires de transport, dont MCT8 et OATP14, ont
t prsentes dans le chapitre3, o nous avons voqu les rles quelles
jouent dans le dveloppement crbral. Nous nous intresserons ici aux
principales protines distributrices de HT dans le sang, puis aux enzymes
hpatiques qui effectuent la conjugaison des HT et facilitent leur excrtion
dans la bile.
Trois protines distributrices transportent les HT dans le sang : la
transthyrtine (TTR), la globuline liant la thyroxine (TBG) et lalbumine.
Il convient de souligner un premier point au sujet de ces protines, prin
cipalement dans le but dviter toute confusion : elles ont dabord t
baptises protines de transport des HT, ou protines de liaison [des

La signalisation par les hormones thyrodiennes

147

hormones] thyrodiennes (Richardson, 2007). Elles ont t rebaptises


pour deux raisons principales. Il sagissait tout dabord de leur trouver
un nom plus directement li leur fonction premire, qui est dassurer
une distribution uniforme des HT dans lensemble du corps; le terme
distributeur est donc plus appropri. Il sagissait galement de faire
la distinction entre ces protines sriques et les transporteurs membra
naires (MCT8, par exemple) dcouverts au dbut des annes2000. On
pourrait ajouter ces arguments le besoin de les distinguer dune autre
classe de protines de liaison des hormones thyrodiennes, les protines
de liaison cytosoliques (Osty, Rappaport, Samuel et Lennon, 1988;
Yamauchi, Nakajima, Hayashi, Horiuchi et Tata, 1999). Les fonctions
de ces protines intracellulaires nont pas encore suscit beaucoup
dintrt. Toutefois, un certain nombre dobservations soulignent leur
importance physiologique et, potentiellement, leur perturbation par les
PE. Ces informations comprennent des donnes relatives leur affinit
de liaison de la T3 (entre autres iodothyronines), qui sinscrit dans une
fourchette physiologique (de lordre de 108M) et des donnes relatives
leurs niveaux dexpression, qui tout comme leur capacit maximale
de liaison varient en fonction de ltat, du dveloppement et du tissu
thyrodiens (Osty etal., 1988).

Figure4.5. Le foie est lun des principaux sites du mtabolisme des hormones
thyrodiennes. Il est galement le site principal de lexpression de la dsiodase
1, qui fonctionne comme une dsiodase activante contribuant la T3 srique.
Le foie est galement le site des dernires tapes du mtabolisme de la T3 via
la conjugaison (sulfatation et glucuronidation) et la scrtion biliaire.

148

LE CERVEAU ENDOMMAG

Dans le sang humain, 99,97 et 99,7% de la T4 et de la T3 (respective


ment) sont lis lune des trois protines distributrices: la TTR, la TBG
ou lalbumine (Mendel, 1989). Chacune dentre elles est synthtise par
le foie, mais la TTR est galement synthtise dans le plexus chorode
(la barrire du liquide cphalo-rachidien [LCR]), o elle joue un rle
dans le transfert de la T4 vers le cerveau. Comme lont montr les l
gantes dmonstrations exprimentales de Mendel il y a plus de trente ans
(Mendel, 1989) (figure4.6), le principal rle physiologique des protines
distributrices est de maintenir une rserve circulante de T4 dans les fluides
physiologiques tels que le sang ou le LCR, permettant par l mme une
distribution uniforme des HT travers le corps.
Chacune des protines distributrices a des affinits diffrentes pour
la T4 et la T3. La TBG possde les plus fortes affinits pour celles-ci;
les affinits de la TTR sont intermdiaires, et celles de lalbumine sont
les moins importantes. Chez les mammifres, chacune de ces protines
distributrices possde une plus grande affinit pour la T4 que pour la
T3. Pour la T4, elle est de lordre de 1,0 1010 M1 pour la TBG, de
7,0 107 M1 pour la TTR et de 7,0 105 M1 pour lalbumine. Les
oiseaux, les reptiles, les amphibiens et les tlostens ne possdent pas
de TBG; au sein de ces groupes, la TTR jouit dune plus grande affinit
pour la T3 que pour la T4.
Chez tous les vertbrs, les quantits relatives de protines distri
butrices peuvent tre assez distinctes. Toutefois, limportance physio
logique de leurs contributions relatives lhomostasie des HT dpend
des taux de dissociation des HT dans les protines et des temps de
transit des capillaires (Richardson, 2007). En prenant ces facteurs en
compte, on constate que, chez lhumain, la TTR est le premier acteur
du transport direct des HT dans les tissus, tandis que la TBG fonctionne
plus comme une rserve.

La signalisation par les hormones thyrodiennes

149

Figure 4.6. Reprsentation schmatique de limportance des protines distributrices pour la rpartition uniforme des hormones thyrodiennes (HT).
Comme lont dmontr les expriences rapportes par Mendel et al. (1987)
(partie suprieure), lorsque le foie du rat est perfus avec de la *T4 radio
active dans une solution tampon, la majeure partie de la *T4 se rpartit dans
les premires cellules quelle atteint; (partie infrieure) lorsque le foie est
perfus avec de la *T4 radioactive dans une solution tampon laquelle on a
ajout un mlange de protines de transport (voir texte), la *T4 est distribue
de manire uniforme travers le lobule hpatique et dans le perfusat. Cette
dmonstration souligne le rle que jouent les protines distributrices dans
le maintien dune rserve circulante de HT dans les liquides physiologiques
tels que le sang ou le liquide cphalo-rachidien, et donc dans la distribution
uniforme des HT travers lorganisme. *[125I]T4 radioactive. (Adapt partir
de Schreiber, 2002.)

Outre sa synthse dans le foie et le plexus chorode, la TTR est galement


produite dans le placenta (Mortimer et al., 2012; Richardson, 2009), o
elle prend part au transport mre-ftus des HT. De ce fait, linterfrence de
xnobiotiques avec la TTR placentaire pourrait avoir dimportantes rper
cussions sur lapport materno-ftal de HT, mais galement de rtinol/
protines liant le rtinol, et donc dAR. La TTR placentaire peut aussi tre
implique dans le transfert de xnobiotiques vers le compartiment ftal
(Mortimer etal., 2012).

150

LE CERVEAU ENDOMMAG

Malheureusement, de nombreux mtabolites hydroxyls de polluants


organiques persistants tmoignent dune forte affinit de liaison pour la
TTR, affinit qui peut mme tre plus grande que celle du ligand endo
gne T4 (Hamers et al., 2006; Lans et al., 1993 : Meerts et al., 2002).
Cela se traduit par une inhibition de la liaison entre la T4 et la TTR, par
une perturbation du complexe TTR-protine de liaison du rtinol (RBP),
et donc par un accroissement de la concentration des HT dans le plasma
ainsi que par une baisse de la concentration de rtinol. premire vue,
laugmentation de la concentration srique des HT pourrait sembler moins
inquitante quune baisse ou une carence mais outre laccroissement de
labsorption cellulaire et le renforcement de laction intracellulaire (qui
peut tre nfaste pendant le dveloppement, quand les crneaux de dispo
nibilit des HT sont bien dtermins, comme pendant la maturit, ou elle
peut provoquer une hyperthyrodie locale), laccroissement du taux srique
des HT libres active le mtabolisme des HT dans le foie et les reins, et
stimule lexcrtion des HT par les voies biliaire, fcale et urinaire. Cest
pourquoi la prsence de (et tout particulirement lexposition prolonge
aux) produits chimiques perturbant les HT (et il en existe des dizaines), qui
dplacent lhormone en lloignant de la TTR, ne fait pas que perturber
la signalisation priphrique et centrale de la T3: elle amplifie galement
llimination des HT, et peut potentiellement contribuer un bilan iod
ngatif (Khrle, 2008; van der Heide, Kasteljin et Schroder-van der Elst,
2003). La charge xnobiotique peut galement affaiblir le transfert (dpen
dant de la TTR) des HT travers la barrire hmato-encphalique ou le
placenta, mais stimule de manire rciproque celui des autres substances
(Khrle, 2008; Meerts et al., 2002; Morse, Wehler, Wesseling, Koeman
et Brouwer, 1996; Schreiber, Southwell et Richardson, 1995).
Abordons maintenant les enzymes hpatiques qui mtabolisent les HT.
La dsiodation est le principal processus de mtabolisation pour les iodo
thyronines, et la D1 hpatique en est lun des principaux contributeurs (en
compagnie de la D1 et de la D3 exprimes dans la plupart des tissus);
lexpression du D1 est cependant limite dans le cerveau. Le mtabolisme
des HT dispose toutefois de plusieurs autres voies, notamment pour la
sulfatation et la glucuronidation (dans le foie). Ces deux systmes enzyma
tiques facilitent lexcrtion biliaire, fcale et urinaire via une production
accrue de drivs hydrophiles des HT. Une autre modification aboutit
la production de drives actives du point de vue mtabolique: la dcar
boxylation de la chane latrale alanine des HT. Cette raction produit
des iodothyronamines, 3-iodothyronamine (T3AM) et 4-iodothyronamine

La signalisation par les hormones thyrodiennes

151

(T4AM). Quelques articles consacrs aux effets physiologiques diodothy


ronamines de ce type ont t publis entre 1950 et les annes 1980, mais
ce nest que rcemment (soit depuis 2004) que des expriences plus rigou
reuses ont montr quils pouvaient savrer potentiellement intressants.
Ces effets pourraient ainsi ralentir lensemble du mtabolisme: rduction
de la temprature corporelle, ralentissement du rythme cardiaque et baisse
du quotient respiratoire (voir analyse de Piehl, Hoefig, Scanlan et Khrle,
2011). Ce domaine de recherche tant relativement nouveau, on ne sait
que peu de chose de leur potentielle drgulation par les PE.
Nous en savons plus en revanche quant aux effets des xnobiotiques
sur le mtabolisme hpatique des HT. Toutefois, une grande partie des
informations disponibles proviennent dtudes menes sur des rongeurs; on
ignore souvent leur degr de pertinence quant la physiologie humaine. Le
mtabolisme hpatique par glucuronidation de la T4 est stimul par diverses
familles mdicamenteuses, telles que les barbituriques, les antipileptiques
et les fibrates, ainsi que par les polychlorobiphnyles et leurs drivs (Hood,
Allen, Liu, Liu et Klaassen, 2003; Morse etal., 1996; Visser etal., 1993).
Les iodothyronines qui contiennent deux atomes diode sur chaque noyau
phnolique (il sagit donc principalement de la T4) sont gnralement conju
gus lacide glucuronique, tandis que ceux qui ne disposent que dun atome
diode par noyau phnolique (la T3 et la rT3, ou encore la T2 et la T1) sont
gnralement sulfats. La glucuronidation est la premire tape du recyclage
entro-hpatique des HT (principalement de la T4) via le foie et la bile, o
elles peuvent tre excrtes dans les excrments ou rabsorbes dans le clon.

Ce quil faut retenir


Lvolution a labor plusieurs systmes de contrle pour rgir la signalisation
et la disponibilit des HT, depuis la production de TRH dans lhypothalamus,
lhypophyse, puis jusqu la thyrode elle-mme. Peu dtudes ont cherch
comprendre comment les bornes de consigne centrales hypothalamiques sont
tablies pendant le dveloppement, et il existe encore moins dtudes analysant
la manire dont elles pourraient tre modifies par une exposition intra-utrine
ou prinatale aux PE. Ces domaines doivent lvidence faire lobjet de plus de
travaux de recherche.
Les rgulateurs priphriques comprennent les distributeurs et les transporteurs qui assurent la distribution des hormones vers les tissus cibles, l o les
dsiodases et les enzymes mtaboliques dterminent la concentration prcise
dhormone active (T3) disponible dans les tissus. Les PE peuvent affecter le fonctionnement de chacun de ces systmes, souvent en induisant des effets prononcs
sur la concentration de HT dans le sang et le cerveau. Il faudra conduire plus de

152

LE CERVEAU ENDOMMAG

travaux pour comprendre comment les produits chimiques modifient leur activit, influenant par l mme lhomostasie des HT, notamment dans les cas
dune exposition prcoce ou prolonge qui pourraient respectivement altrer les
bornes de consigne hypothalamiques et outrepasser les mcanismes dadaptation
homostatiques.
De nombreux PE dlogent les HT de la protine distributrice, TTR. La TTR placentaire joue un rle crucial dans le transfert des HT (et des AR) vers le ftus. De
nombreux produits chimiques modifient ce processus, mais certains dentre eux
peuvent galement tre transports au sein du compartiment ftal par ce mme
mcanisme.
En conclusion, tout produit chimique qui interfre avec un processus ncessaire
au maintien de la concentration de HT dans des limites troites (y compris le
rtrocontrle central, la synthse, la distribution travers le corps, lactivation et
mme la dgradation des hormones) sera potentiellement capable de dsquilibrer
le systme, de manire aigu ou sur le long terme. Une telle interfrence environnementale pourrait moduler les rseaux gntiques et les ractions physiologiques
rgules par les HT, pendant le dveloppement comme chez ladulte.

CHAPITRE 5

La pollution chimique
etleshormonesthyrodiennes
Schmatiquement parlant, la structure des hormones thyrodiennes
(HT), T4 et T3, peut tre compare une paire de lunettes (voir
figure 3.1). Cette similarit est due au fait que les iodothyronines sont
composes de deux noyaux phnoliques. Certaines formes de HT pos
sdent des associations dun ou deux atomes diode sur chaque noyau.
Les chimistes ont toujours considr les noyaux phnoliques comme
des bases de synthse extrmement polyvalentes, notamment avec les
halognes (outre liode) tels que le chlore, le brome, le fluor. De ce
fait, lenvironnement est dsormais fortement pollu par dinnombrables
produits chimiques dont la structure ressemble celle des HT. On peut
citer plusieurs exemples, parmi lesquels les retardateurs de flamme bro
ms, les polychlorobiphnyles et les tensioactifs fluors. Ces produits
chimiques peuvent interfrer avec lhomostasie des HT en dplaant les
HT de leurs partenaires physiologiques, ce qui revient bloquer, saper,
voire amplifier leur action sur les gnes cibles. Linhibition et lactivation
sont tous deux problmatiques, car pendant le dveloppement, la dispo
nibilit des HT est rgle afin dagir pendant des intervalles, et dans des
concentrations trs prcises. La comptition chimique avec les HT peut
avoir lieu au niveau des protines distributrices et transporteuses, mais
aussi avec les enzymes qui mtabolisent les hormones. Peu de produits
chimiques agissent directement au niveau des rcepteurs des HT, et ce
principalement en raison de la slectivit leve des poches de liaison du
ligand des rcepteurs thyrodiens (RT). Toutefois, tant donn la nature
complexe de la synthse des HT et les nombreux mcanismes impliqus

154

LE CERVEAU ENDOMMAG

dans la prise et lorganification de liode, de nombreux produits chimiques


sans aucune homologie avec la structure des HT peuvent interfrer avec
la production de HT au niveau de la thyrode. De plus, tant donn le
nombre de processus du dveloppement crbral qui sont influencs par
les HT, une modulation de la disponibilit en HT peut exacerber les
effets des produits chimiques affectant dautres voies et mcanismes. La
synthse des HT et la structure prcise de la T4 et de la T3 sont toutes
deux conserves parmi tous les vertbrs. De ce fait, les effets de la per
turbation de la signalisation des HT dpassent la sant humaine, et ont
des rpercussions long terme sur la biodiversit et lcologie.

Le contexte
Avant toute chose, un mot davertissement et dexcuses: la prsentation
qui va suivre nest pas exhaustive et ne peut aborder lensemble des classes
de produits chimiques possdant des proprits perturbatrices des HT ta
blies, ni lensemble de celles suspectes de les possder. Laccent a t
mis sur les catgories de substances chimiques dont les effets perturbateurs
ont t prouvs, ou sur celles qui savrent tre les plus nfastes (en raison
dimportants volumes de production et/ou deffets prononcs).
Dun point de vue conceptuel, il est possible de structurer une discussion
portant sur la perturbation chimique de la signalisation des HT de deux
manires. La premire serait dexaminer les diffrents niveaux physiolo
giques impliqus dans la synthse, le contrle, laction et le mtabolisme
des HT, tels que nous les avons dcrits dans le chapitre prcdent, puis
de passer en revue les lments dmontrant limplication des diffrents
produits chimiques mis en cause dans la perturbation de ces processus. La
seconde serait de prendre en compte les produits chimiques pertinents sur
le plan environnemental, et de dcrire ltendue des connaissances actuelles
quant leurs effets sur lhomostasie des HT et, lorsque cette information
est connue, leur mode daction et leur impact. Toutefois, si certains pro
duits chimiques modulent les concentrations de HT circulantes, nous ne
possdons, pour lheure, aucune information quant aux mcanismes sous-
tendant leurs effets. De ce fait, tant donn nos lacunes quant aux modes
daction, nous avons privilgi cette seconde approche : les catgories de
produits chimiques les plus intressantes.
Avant de plonger dans ce mlange molculaire, il convient de souligner
quau-del des substances chimiques prises individuellement (qui modulent

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

155

la signalisation des HT diffrents niveaux) dcrites dans ces lignes, il existe


un second ordre de proccupation: les effets potentiels de composs qui
naffectent pas en eux-mmes la signalisation des HT. Il sagit des effets
additifs ou synergiques que peut avoir la diminution de la disponibilit
des HT (qui peut tre provoque par une carence en iode) et de laction
dun produit chimique ne modulant pas par lui-mme la concentration
des HT. Cette thorie veut que lassociation dune carence nutritionnelle
(iode) et dune exposition un produit chimique (que ce produit affecte
directement la signalisation des HT ou non) ait un plus grand impact sur
le dveloppement crbral que chacun de ces deux facteurs pris indivi
duellement. On pourrait prendre comme exemple certains pesticides, qui
nont apparemment aucun effet direct sur la production ou la signalisation
des HT, mais dont les effets sur, par exemple, la synaptogense ou sur la
fonction synaptique seraient aggravs dans un environnement hypothyro
dien ou dans un contexte o dautres produits chimiques moduleraient
laction des HT. Et comme cela est bien tabli dans de nombreux cas
de figure plus les effets sont prcoces, plus les consquences sont graves
(Barouki, Gluckman, Grandjean, Hanson et Heindel, 2012).
La liste des produits chimiques affectant au moins un niveau de signali
sation des HT est longue et comporte plusieurs centaines de suspects faisant
lobjet denqutes. Un certain nombre danalyses ont soulign ltendue du
problme (Brucker-Davis, 1998; Howdeshell, 2002; Zoeller, 2007) et la
propension des perturbateurs des HT interfrer avec le dveloppement
crbral (Colborn, 2004; Porterfield, 1994). La plupart des substances
peuvent tre classes par catgorie dutilisation (retardateurs de flamme,
filtres UV, etc.) ou en familles chimiques (composs perfluors notam
ment). Nombre de ces produits chimiques sont des noyaux biphnyles
substitus par des halognes. Les halognes sont un groupe dlments
non mtalliques, qui comprend liode, le brome, le fluor et le chlore. Les
chimistes ont rgulirement exploit la haute ractivit des halognes, et de
nombreux perturbateurs des HT sont des molcules organiques comportant
des substituts halogns. Parmi eux se trouvent les retardateurs de flamme
broms et les polychlorobiphnyles (PCB). Cest avec ce dernier groupe
lun des plus tudis et des plus omniprsents dans lenvironnement
que nous allons commencer. Nous procderons de la mme manire pour
chaque catgorie: nous commencerons par une description de sa structure,
puis nous dcrirons son accumulation dans lenvironnement; enfin, nous
tudierons ses effets sur la signalisation des HT.

156

LE CERVEAU ENDOMMAG

Les dioxines et les polychlorobiphnyles


Les polychlorobiphnyles
Les polychlorobiphnyles (PCB) sont un grand groupe de produits
chimiques dorigine industrielle, qui savrent particulirement persistants.
Ils sont composs de deux noyaux phnoliques, comme les HT mais
en lieu et place datomes diode sur chaque noyau, ils possdent diff
rents nombres datomes dun autre halogne, le chlore (voir figure 5.1).
La structure des PCB est trs proche de celles des dioxines (voir prochaine
sous-section) qui sont produites pendant le traitement des dchets (notam
ment au cours de lincinration). Ces deux grandes catgories de produits
chimiques, qui couvrent plus de 400 molcules bases sur le biphnyle,
sont souvent regroupes et tudies en groupe sous le terme gnrique
substance de type dioxine (ou DLC, pour dioxine-like chemicals). Nous
distinguons les PCB des produits chimiques conus et produits par lin
dustrie chimique des dioxines, qui constituent pour la plupart des dchets.
Une grande partie de ces substances (les dioxines, notamment) se lient
directement un facteur de transcription, le rcepteur des hydrocarbures
aromatiques (ou AhR, pour aryl hydrocarbon receptor; Barouki, Aggerbeck,
Aggerbeck et Coumoul, 2012). LAhR est un membre de la famille des
facteurs de transcription hlice-boucle-hlice domaine PAS (HLH-PAS);
son mcanisme daction ressemble celui des rcepteurs nuclaires, bien
quil ny ait aucune homologie structurelle entre ces deux familles; le
terme rcepteur nuclaire est parfois utilis tort pour voquer lAhR.

Figure 5.1. Structure gnrale dun PCB planaire ( gauche) et non planaire
( droite).

La production des PCB a commenc pendant les annes 1930, avec


lacclration de la production et la diversification de lquipement lec
tronique. Leur grande stabilit chimique et leur rsistance la chaleur

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

157

leve ont conduit leur utilisation grande chelle dans de nombreux


composants : liquides dilectriques (liquides de refroidissement ou lubri
fiants), condensateurs et transformateurs, mais aussi en tant que solvants
pour encre, plastifiants ou retardateurs de flamme. Cest prcisment leur
rsistance la chaleur et leur grande stabilit chimique qui font deux
des polluants particulirement persistants dans lenvironnement. Leur
concentration dans latmosphre commence peine baisser lentement,
en dpit des interdictions de production prononces il y a plus de trente
ou quarante ans. Cette persistance rappelle les problmes provoqus par
laccumulation du pesticide DDT et de son principal mtabolite, le DDE.
Depuis, tant donn les quantits de PCB encore prsentes sous diffrentes
formes (stocks et matriaux manufacturs), il sera difficile dobtenir des
rductions en de dun certain niveau (Diamond, Melymuk, Csiszar et
Robson, 2010). Chez lhumain, les demi-vies varient en fonction des PCB
tudis, de lge et de ltat physiologique (allaitement ou quantit de tissu
adipeux, les PCB tant lipophiles), en plus dautres facteurs (tels que le
tabagisme). Selon le PCB analys, la dure des demi-vies des PCB prsents
dans le corps humain est variable: entre quelques mois et plus de quinze
ans (Milbrath etal., 2009).
Les PCB existent sous plusieurs formes ou configurations chimiques
(congnres, voir figure 5.1). Deux catgories principales peuvent tre dis
tingues: les PCB planaires ou non planaires, en fonction de lorientation
de chaque noyau phnolique par rapport lautre. Il existe 209 cong
nres de PCB rpertoris (McFarland et Clarke, 1989). Les PCB taient
gnralement commercialiss sous la forme de mlanges complexes de
congnres coplanaires et non planaires: les Aroclors, auxquels on ajou
tait diffrents chiffres et appellations commerciales (Aroclor 1254, etc.).
Dans les annes1970, lEurope et les tats-Unis ont interdit la produc
tion de nouveaux PCB. La production a toutefois continu dans le reste
du monde jusquen 1993. La convention de Stockholm, qui vise (avec
le soutien des Nations unies) protger la sant humaine des polluants
organiques persistants (POP)1, les a classs parmi les groupes de produits
chimiques particulirement persistants dans lenvironnement, et devant
tre limins. Selon cet organisme, environ 1,7 million de tonnes de
PCB ont t produits entre 1929 et 1989, et une grande partie de cette
production est encore dans lenvironnement, sous la forme de stocks
1. On trouve de plus amples renseignements sur les mesures de la convention de Stockholm
visant les PCB cette adresse : http://chm.pops.int/Implementation/PCBs/Overview/tabid/273/.

158

LE CERVEAU ENDOMMAG

devant tre limins ou dquipements lectriques encore utiliss. Breivik


etal. ont publi une analyse dtaille de la production au fil des annes.
Leur estimation de la production totale des PCB est du mme ordre de
grandeur que celle de la convention des Nations unies sur les POP: une
production mondiale de 1,3million de tonnes entre 1930 et 1993, dont
prs de la moiti (48%) a t produite par Monsanto sur le territoire
des tats-Unis.
La convention de Stockholm sest fix un objectif: la gestion et llimi
nation cologiques des PCB dici 2028. Elle a t ratifie par 159 tats
membres; toutefois, en 2010, seuls 35 dentre eux avaient fait tat de leurs
progrs raliss en la matire (Diamond etal., 2010). Le Canada en fait
partie : le gouvernement a vot des lois favorisant cet objectif, et a mis
en place un calendrier de rduction des stocks. Toutefois, en dpit de
linterdiction, les PCB sont encore prsents dans les chanes alimentaires
terrestres et aquatiques; pire, leur concentration est aujourdhui stable,
malgr le dclin assez rapide enregistr pendant la premire dcennie
qui a suivi le passage des lois interdisant leur production. Il est impos
sible de passer en revue toutes les donnes portant sur la concentration
des PCB et sur leur contamination par zone gographique. Une chose
est sre : en dpit de linterdiction qui les a frapps dans de nombreux
pays la fin du xxe sicle, les stocks de PCB sont encore massifs, et la
contamination de lair, de leau et des aliments affectent les populations
du monde entier.
Lun des exemples les plus emblmatiques demeure la contamination
des ours polaires dans lArctique. En plus du changement climatique et de
la fonte des glaces, les ours polaires ptissent de leur position prominente
dans la chane alimentaire des prdateurs; les contaminants (et notamment
les POP) saccumulent dans leur organisme. En 2002, on a constat que
la concentration en congnres de PCB tait 4 fois plus importante chez
les ours polaires (3,3 mg par gramme de graisse) que chez les phoques
annels (0,7mg/g), qui font partie de leurs proies (Kucklick etal., 2002).
La forte concentration des POP parmi la faune de lArctique surprend de
nombreux non-spcialistes, notamment en raison du fait que leur habitat
naturel est trs loign des sites industriels mais les chiffres soulignent
le niveau de pollution aux PCB extrmement lev de leau et de lair.
Non seulement les PCB peuvent diffuser via la chane alimentaire et
leau, mais ils le peuvent galement via latmosphre; ils disposent donc
de moyens de transport leur permettant datteindre les rgions les plus
recules du globe (von Waldow, Macleod, Scheringer et Hungerbhler,

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

159

2010). Dailleurs, la capacit de transport longues distances est lun des


quatre critres utiliss par la convention de Stockholm pour dterminer
si une substance doit ou non tre inscrite sur la liste des produits devant
faire lobjet dune rgulation internationale. lvidence, les PCB satisfont
ce critre.
Deux exemples urbains de la distribution atmosphrique sont dtail
ls dans des tudes consacres aux stocks de PCB et leur distribution
atmosphrique Toronto (Diamond et al., 2010), ainsi qu Chicago et
Cleveland (Persoon, Peters, Kumar et Hornbuckle, 2010). Diamond et
ses collgues fournissent des donnes historiques relatives la lgislation,
la production, limportation et lutilisation des PCB au Canada. On
estime que Toronto abrite entre 300 et 800tonnes de PCB (hors dcharges
et usines de traitement des dchets), pour une population de 2,5millions
dhabitants. Les auteurs se sont demand si les politiques actuelles pour
raient rduire les missions quotidiennes et la concentration dans lair de
cinq congnres de PCB (qui est comprise, selon leurs estimations, entre
35 et 350mg par personne et par an pour un seul de ces congnres). Les
plus forts niveaux dexposition ont t enregistrs dans des zones dactivit
conomique intense, abritant par exemple des gratte-ciel utilisant beaucoup
dlectricit. Ils soulignent, non sans une certaine dose dironie, que les
plus fortes concentrations sobservent dans le quartier daffaires de la ville,
qui dispose en principe des plus grands moyens financiers permettant de se
dbarrasser des polluants. Chicago et Cleveland (Persoon etal., 2010),
la somme des 151 congnres de PCB prsents dans lair (Aroclor 1242
et 1254) ont t quantifis via un chantillonnage passif. Les valeurs des
deux villes ont t compares le mme mois (aot2008), et les chercheurs
ont constat quelles taient comprises dans la mme fourchette, mais que
la concentration tait sensiblement plus haute Cleveland (1,73 1,16
ngm3) qu Chicago (1,13 0,58 ngm3). Toronto, les auteurs ont
dcouvert des points chauds, qui sont selon eux la consquence de
sources dmission hautement localises. Ils soulignent galement que ces
sources dmission contribuent la contamination des poissons des Grands
Lacs (Hanrahan etal., 1999; Humphrey etal., 2000).
De nombreuses tudes pidmiologiques1, environnementales et expri
mentales tablissent un lien entre la prsence des PCB et des effets nfastes
1. Nous voquons ici les donnes pidmiologiques sur les associations entre produit chimique
ou groupe de produits chimiques et fonction thyrodienne. Les donnes pidmiologiques rela
tives lexposition aux mlanges (et au fait quils soient associs un retard du dveloppement
neurologique) seront abordes dans les chapitres 6 et 7.

160

LE CERVEAU ENDOMMAG

sur la fonction et laction thyrodiennes. Commenons par les donnes


pidmiologiques chez lhumain. Un certain nombre de rapports montrent
que la concentration en PCB est associe une modification de la fonction
thyrodienne (Langer etal., 2005; 2007), une rduction des taux sriques
de HT, et/ou une augmentation des concentrations de TSH (Hagmar,
2003; Langer et al., 2003). Toutefois, si un certain nombre de rapports
mettent en vidence des corrlations semblables, dautres ne mettent au
jour aucune association; il est donc difficile de tirer des conclusions partir
de ces tudes dans leur ensemble (Hagmar, 2003). Un certain nombre de
raisons (approches exprimentales, PCB mesurs, taille et slection des
cohortes) participent de cette htrognit; nous les voquerons plus tard.
Nous nous intressons ici la pollution environnementale, ainsi quau
potentiel de neurodveloppement et au comportement des enfants; cest
pourquoi laccent est mis sur les tudes pidmiologiques qui incluent les
femmes enceintes, les nouveau-ns et les enfants. Il faut toutefois souligner
que les tudes pidmiologiques ont montr une corrlation ngative entre
la concentration en PCB et celle de la T4 chez ladulte, avec une corr
lation particulirement prononce chez les femmes (Turyk, Anderson et
Persky, 2007). Cette dernire information est galement la plus troublante,
car les femmes sont plus susceptibles que les hommes de dvelopper une
maladie thyrodienne auto-immune (une femme sur huit dveloppant un
trouble thyrodien au cours de sa vie).
Takser et ses collgues ont examin les corrlations dun certain
nombre de contaminants environnementaux, dont quatorze PCB diff
rents, avec trois mesures de statut thyrodien TSH, T3 totale (TT3) et
T4 libre (T4L) chez des femmes enceintes et dans le sang du cordon
ombilical (Takser et al., 2005). Ces auteurs ont constat lexistence de
corrlations ngatives entre certains PCB prsents chez la mre et son
TT3. Ils nont constat aucune corrlation entre la concentration totale
de PCB et diffrents paramtres des HT, soulignant le fait que certains
PCB perturbaient plus les HT que dautres soulignant aussi que le
grand nombre de PCB dots de plusieurs types dactions pouvaient dis
simuler les effets individuels des contaminants sur la concentration et
laction des HT. Dans cette tude, aucune association significative entre
les PCB prsents dans le sang du cordon et la concentration en HT na
t constate. Toutefois, de nombreuses tudes ont mis en vidence des
associations ngatives entre les concentrations de PCB placentaires et la
T4L du cordon (Wang etal., 2005), ou encore entre les PCB du sang du
cordon et les valeurs de HT ou de TSH (Chevrier, Eskenazi, Bradman,

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

161

Fenster et Barr, 2007; Chevrier, Eskenazi, Holland, Bradman et Barr,


2008; Herbstman et al., 2008). Dautres auteurs ont constat des asso
ciations positives entre les PCB et la T4L (Otake etal., 2007), tandis que
certains (tels que Takser et ses collgues) ont observ des associations,
mais seulement avec certains PCB.
Outre le problme des effets diffrentiels provoqus par le grand nombre
de molcules de PCB et la prsence potentielle dautres contaminants
affectant les niveaux de HT, il se peut que le mode daccouchement
reprsente en lui-mme un facteur de confusion (Herbstman et al.,
2008). Herbstman et ses collgues ont enqut sur les associations entre
la TT4 mesure dans du sang nonatal (goutte prleve ou cordon) et les
niveaux de PCB ou dun retardateur de flamme, le polybromodiphny
lther (PBDE). Ils ont constat que les PCB taient associs de manire
significative avec une TT4 et une T4L plus basse dans le sang du cordon
ombilical des enfants ns par accouchement par voie basse. En revanche,
aucune association significative na t constate chez les bbs ns par
csarienne non lective. Les auteurs ont choisi de comparer les rsultats
des enfants ns par csarienne non lective ou de manire naturelle, car la
csarienne non lective peut reprsenter un stress intra-partum or on sait
que ce dernier influence les niveaux de HT dans le sang du cordon. Ces
facteurs (stress intra-partum et mthodes daccouchement), qui sont rare
ment pris en compte dans les autres tudes, montrent quel point de tels
paramtres peuvent dissimuler certains effets dans les tudes associatives.
Par ailleurs, la gamme des congnres de PCB et des diffrentes matrices
(tissu placentaire ou sang du cordon; srum, plasma ou lait maternel)
pourrait bien participer la variabilit des associations constates dans
les diffrentes tudes. Toutefois, comme nous le verrons en voquant les
tudes animales, une grande partie des donnes pidmiologiques montre
que la charge des PCB maternelles et ftales rduit les niveaux de HT
circulantes.
La plupart des tudes animales consacres aux effets des PCB sur le
statut thyrodien ont utilis des modles de rongeurs des rats, principa
lement; des souris, parfois. Ces tudes permettent de dterminer les effets
des substances sur les HT en vitant des facteurs de confusion rencontrs
dans lpidmiologie humaine. Lune des premires tudes consacres
aux effets des PCB sur lhomostasie thyrodienne fut celle de Collins
etal., en 1977. Ces auteurs ont tudi les effets dun mlange commercial
de PCB : Aroclor 1254, de Monsanto. Ils lont mlang la nourriture
de rats adultes raison de 50 et 500 parties par million (ppm) (les rats

162

LE CERVEAU ENDOMMAG

contrles ont t nourris avec leur alimentation habituelle et de lhuile


de mas) pendant douze semaines, suivies par trente-cinq semaines de
rgime de contrle. Aprs six semaines, les 500ppm ont d tre rduits
250ppm en raison des effets toxiques et de la perte de poids occasion
ns. Les taux sriques de T4 et lhistologie de la thyrode ont t tudis
pendant ladministration des PCB et aprs cette priode. Les niveaux de
T4 ont t rduits chez tous les groupes traits aux PCB, et ce jusqu
douze semaines postadministration; elle nest revenue la normale que
trente-cinq semaines aprs la fin des traitements. On a constat des effets
significatifs quatre semaines chez les animaux recevant les deux doses de
PCB, les valeurs tant rduites denviron 30% et 70% parmi les groupes
respectivement les moins et les plus doss. douze semaines, la baisse tait
plus marque; dans les deux groupes traits aux PCB, les valeurs repr
sentaient peu prs le quart de celles des groupes contrle. Les glandes
thyrodes des rats traits aux PCB prsentaient par ailleurs des modifica
tions structurelles indiquant une activit accrue. la fin du traitement,
les chercheurs ont constat que le dosage le plus lev avait provoqu des
lsions ultra-structurelles plus graves, et certaines anomalies taient encore
prsentes au bout des trente-cinq semaines post-traitement. En replaant
leurs rsultats dans le contexte dautres donnes ayant dmontr les effets
des PCB sur le mtabolisme hpatique, les auteurs ont dtermin que
lexposition aux PCB induisait une diminution (variable en fonction du
temps et de la dose) de la T4 circulante rsultant dune action en deux
temps : tout dabord, un renforcement du mtabolisme priphrique;
ensuite, une dgradation des HT induisant une stimulation de lactivit
scrtoire de la thyrode (qui ntait pas parvenue compenser la baisse
des niveaux de HT circulantes).
Depuis ces premires tudes, de nouveaux travaux ont t consacrs
lexposition pendant les premiers stades du dveloppement (et tout parti
culirement pendant les priodes intra-utrine et postnatale); dautres ont
analys lesquels des PCB prsents dans les diffrents mlanges produisaient
les effets les plus nfastes sur lhomostasie des HT, et ont tudi la faon
dont ils affectaient les HT. Ce domaine compte deux groupes phares :
celui dAbraham Brower (Pays-Bas) et celui de Tom Zoeller (Universit
du Massachusetts). En 1996, lquipe de Brower a administr diffrentes
doses (5 ou 25 mg/kg) de PCB sous la forme dAroclor 1254 des rates
pendant une semaine au milieu de leur gestation: elle a observ une basse
du plasma ftal et de la concentration de T4 dans le cerveau au 20ejour
de gestation (Morse, Wehler, Wesseling, Koeman et Brouwer, 1996).

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

163

Dans le cervelet des ratons ns des mres ayant reu la dose maximale,
la concentration de T4 tait tombe en dessous du niveau de dtection,
tandis que ceux ns des mres ayant reu la dose la plus faible affichaient
une concentration diminue de moiti (par rapport celle du groupe
contrle).
Lquipe de Zoeller est elle aussi partie de lAroclor 1254, avant de
slectionner des congnres au sein de ce mlange. Ils ont montr que
lexposition aux PCB affecte directement lexpression gntique dans les
cerveaux ftaux un effet qui pourrait tre d lhypothyrodie maternelle
(Gauger etal., 2004). Ils ont toutefois montr que certains PCB pouvaient
tre mtaboliss dans le foie, pour y produire des agonistes du rcepteur
TR (Gauger et al., 2007). Dans cette dernire tude, les chercheurs
ont confirm que lexposition aux PCB rduit fortement la TT4 circu
lante chez les rates gestantes un effet accompagn par une stimulation
de lactivit de certaines enzymes hpatiques, parmi lesquelles CYP1A1.
En adoptant une approche pharmacologique, ils ont montr que certains
PCB nagissaient pas directement via un RT, mais par lintermdiaire du
rcepteur de la dioxine classique, lAhR (voir plus haut). LAhR activait
alors CYP1A1, produisant des mtabolites capables dactiver un T3/ERT-
contenant une construction gnique dans une ligne cellulaire drive de
lhypophyse. Un groupe japonais (Miyazaki, Iwasaki, Takeshita, Tohyama
et Koibuchi, 2008) a mis en vidence un lien plus direct entre les effets
de certains PCB et la transcription dpendant des RT. En tudiant les
effets de TR1 sur la transcription depuis une construction contenant
des ERT dans diffrents systmes de culture cellulaire, ils ont dtermin
que certains PCB non semblables la dioxine (et notamment un PCB
hydroxyl) pouvaient interfrer avec linteraction entre le TR1 et un
ERT et que cette interfrence ncessitait la prsence dun domaine de
liaison de lADN du RT.

Les dioxines
Les dioxines, comme les PCB, ont une structure proche de celle des HT
(voir figure5.2); et comme les PCB, elles constituent une grande famille
denviron 200composs. Collectivement, ce groupe recouvre deux princi
paux types de molcules: les polychlorodibenzo-p-dioxines (PCDD) et leurs
cousins, les polychlorodibenzo-furanes (PCDF). La plus tudie (et la plus
toxique) demeure la 2,3,7,8-ttrachlorodibenzo-p-dioxine (2378-TCDD,

164

LE CERVEAU ENDOMMAG

plus communment appele TCDD), dont la dose ltale compte parmi


les plus basses jamais enregistres (DL50, ou dose ltale pour 50% de la
population): 0,6 g/kg chez des cochons dInde (Hites, 2011). La TCDD
doit sa triste clbrit la guerre du Vietnam : elle comptait parmi les
contaminants de lagent orange, un dfoliant employ par larme am
ricaine (Hites, 2011). De ce fait, la proportion des cancers (Beaulieu et
Fessele, 2003) et des maladies thyrodiennes (Spaulding, 2011) est plus
leve parmi les vtrans amricains que dans les populations contrles.
Il faut toutefois souligner que certaines autorits contestent ces donnes
(Young, Giesy, Jones et Newton, 2004). LInstitut de mdecine de lAcad
mie nationale des sciences (tats-Unis) publie rgulirement des mises
jour et des rapports de consensus relatifs aux effets sanitaires de lexposition
lagent orange1; Hites (2011) explique que les vtrans peuvent dsormais
dclarer une invalidit (infrieure ou gale 50%) relative certains pro
blmes de sant lorsque les preuves dune association avec lagent orange
sont juges suffisantes. Les effets produits sur la population vietnamienne
font, eux aussi, lobjet dun dbat. Certaines associations locales ont intent
un procs aux fabricants amricains dagent orange, sans succs; elles ont
toutefois fait appel de cette dcision (rendue en 2005).

Figure 5.2. La structure gnrale des dioxines et de 2,3,7,8-ttrachlorodibenzo-p-dioxine (2378-TCDD). La TCDD est la plus toxique de toutes les
dioxines rpertories.
1.http:// www.iom.edu/Reports/.

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

165

Outre les scandales lis lagent orange, plusieurs raisons permettent


dexpliquer la triste clbrit quont acquise les dioxines auprs du grand
public au fil des dernires annes. On pense tout dabord laccident de
Seveso1 (Italie, 1976) et lempoisonnement qui a dfigur le prsident
ukrainien Viktor Iouchtchenko en 2005 (Sterling et Hanke, 2005) (lui
qui tait, comme lont soulign certains avec une sombre ironie, arriv au
pouvoir au lendemain de la rvolution orange). Avant ces vnements,
une srie daccidents impliquant lalimentation animale ou de lhuile indus
trielle recycle ont touch les tats-Unis, provoquant la mort de millions
de poulets la fin des annes 1950, de plusieurs chevaux en 1971, et
lvacuation dune ville entire dans le Missouri entre 1972 et 1976 (Hites,
2011; Powell, 1984).
Il existe deux sources principales de production de dioxines: la produc
tion industrielle de phnols chlors et la combustion. Dans les annes1980,
la suite de lincident de Seveso (Bertazzi, Bernucci, Brambilla, Consonni
et Pesatori, 1998) et dun certain nombre daccidents amricains lis
la TCDD, lopinion publique a rgulirement sollicit les autorits pour
obtenir des informations relatives aux niveaux de dioxine. Au final, ces
dmarches ont fait chuter la production industrielle de phnols chlors
et les concentrations de TCDD dans le srum et les tissus humains (voir
figure5.3). Hites (2011) explique que la dioxine na jamais fait lobjet de
rglementations approfondies, mais lengagement citoyen contre son action
et sa toxicit a jou un grand rle dans la mise en place de rgulations
encadrant dautres produits chimiques prsents dans lenvironnement.
De nombreuses tudes ont analys les associations entre lexposition
prcoce la dioxine et les niveaux de HT, mais l encore, les conflits
dintrts ont pu colorer linterprtation des donnes. On regroupe souvent
les concentrations de dioxines dans leur totalit (on parle alors gnrale
ment de PCDD/PCDF) et les PCB (niveaux et charge chimique) sont
calculs sous la forme dquivalents toxiques (TEQ)2; il est donc difficile
disoler les effets des diffrents composs. Lune des tudes rcentes les
plus dtailles en termes de gamme de substances tudies a t ralise
Tawan (Wang et al., 2005); nous lavons dj voque dans le cadre
des donnes relatives aux PCB. Ces auteurs ont mesur les PCDD/PCDF
1. La cohorte de Seveso (Italie) a t expose des niveaux levs de TCDD la suite dun acci
dent industriel survenu en 1976. Lusine concerne fabriquait des pesticides et des herbicides. Un
nuage de vapeur contenant de la TCDD sest chapp dun racteur produisant du trichlorophnol.
2. Les quivalences toxiques (TEQ) sont calcules pour chaque compos individuel: la concentra
tion prsente dans lchantillon est mise lchelle du facteur dquivalence toxique de la TCDD
correspondant ce compos. Puis toutes les TEQ de tous les composs du mlange sont additionnes.

166

LE CERVEAU ENDOMMAG

et certains PCB dans le tissu placentaire, ainsi que la TSH, la T4L et la


T3L dans le srum du cordon prlevs chez 118 mres et leurs nouveau-
ns. Ils ont, dune part, analys les donnes pour trouver des associations
reliant les paramtres des HT la charge chimique totale, ou, dautre
part, la concentration compare de PCDD/PCDF et de PCB. Outre lexis
tence de corrlations ngatives entre les niveaux de PCB et la T4L (dj
mentionnes), leurs analyses multiples ont montr que les niveaux de
TSH baissaient en fonction de la concentration en PCDD/PCDF, et que
cette diminution tait plus prononce chez les femmes. Ils ont galement
dmontr lexistence de corrlations positives significatives entre les niveaux
de PCDD/PCDF et les niveaux de TBG (indiquant un renforcement de
la capacit de liaison de la TT4). Ces effets diffrentiels des PCB et des
dioxines pourraient constituer des facteurs de confusion dans les tudes
qui nexaminent pas les effets individuels des diffrentes catgories de pro
duits chimiques. Dans une tude de suivi, le mme groupe de chercheurs
a examin la croissance et le statut thyrodien de 92 paires mre-enfant
de 2 et 5 ans (Su, Chen, Chen et Wang, 2010). Un certain nombre de
diffrences ont t signales dans les concentrations lies aux HT chez
les petites filles comme chez les petits garons; les auteurs en ont conclu
que lexposition aux PCDD/PCDF in utero affectait la croissance et les
niveaux de HT chez les jeunes enfants.

Figure5.3. Les concentrations de 2,3,7,8-ttrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD)


dans les chantillons humains ont presque t divises par 10 en trente ans.
Les concentrations de TCDD dans les chantillons de tissu humain et de plasma
sont rparties en fonction de la priode dchantillonnage. (Adapt partir de
Hites, 2011.)

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

167

Cette tude tawanaise en complte une autre, ralise aux Pays-Bas au


milieu des annes1990 par Koopman-Esseboom etal. (1994). Ces auteurs
ont analys les niveaux de quatre PCB non planaires dans le plasma mater
nel la fin de la gestation, ainsi que dix-sept PCDD/PCDF, trois PCB
planaires et vingt-trois non planaires dans le lait maternel. Ils ont test ces
valeurs afin de dceler dventuelles associations avec les niveaux de T4,
de T3 et de TSH chez les mres et leurs enfants ( deux semaines et
trois mois). Chez les enfants, les concentrations de contaminants les plus
importantes correspondaient des taux plasmatiques de T4L et de TT4
en dessous de la moyenne et aux niveaux de TSH les plus levs. Des
corrlations ngatives similaires entre les niveaux de HT circulantes et
les quivalences toxiques de TCDD ont t constates chez une cohorte
de nouveau-ns japonais (Nagayama etal., 1998).
En dpit de ces rapports provenant de trois pays diffrents, les auteurs
dun examen des travaux de recherche (ralis par un cabinet de conseil
priv) sont tout de mme parvenus conclure leur rsum en ces termes:
Labsence de corrlation claire entre lexposition de fond aux dioxines/
DLC et diffrents biomarqueurs de la fonction thyrodienne pendant
le dveloppement ne corrobore pas lhypothse selon laquelle lexposi
tion gnrale ces substances chimiques aurait un effet sur la fonction
thyrodienne pendant le dveloppement (Goodman, Kerper, Boyce,
Prueitt et Rhomberg, 2010, p. 79). Les auteurs font limpasse sur les
preuves solides fournies par les cas dexpositions accidentelles, tels que
celui de Seveso (Baccarelli etal., 2008), o lon observe une persistance
des niveaux de TCDD vingt ans aprs laccident et des corrlations signifi
catives avec une augmentation des niveaux de TSH nonatale. En fvrier
2012, lAgence amricaine de protection de lenvironnement (EPA) a
mis jour son valuation des risques lis la dioxine, et a utilis les
donnes relatives lexposition la TCDD et la TSH de Baccarelli
etal. (2008) pour recalculer la dose minimale pour un effet nocif obser
vable de la TCDD, soulignant ainsi la validit des ensembles de donnes
qui nutilisent quun paramtre des HT pour analyser les associations.
En utilisant les donnes de Seveso, lEPA a calcul une dose orale de
rfrence1 pour les expositions non lies aux cancers (risques principa
lement associs la reproduction et la thyrode) afin de contribuer
lvaluation des risques. Ce chiffre, 7 1010mg/kg par jour, constitue
la limite suprieure pour lexposition chronique. Les personnes exposes
1.http://www.epa.gov/iris : EPAs Reanalysis of Key Issue.

168

LE CERVEAU ENDOMMAG

de manire continue des niveaux suprieurs sont considres comme


tant risque.
Afin dexaminer de manire plus approfondie lapproche adopte par
Goodman etal. (2010), il convient de passer en revue les rapports quils
ont inclus dans leur tude. Ces derniers ont montr des liens inverses
sur le plan statistique entre les niveaux de TCDD et laugmentation de
la TSH ou la baisse de la T4, mais rarement les deux (sans doute en
raison des variations individuelles). Les auteurs estiment que ce simple
fait prouve linconsistance (ou le manque de cohrence) des rsultats de
ltude. Il existe pourtant de nombreuses tudes pidmiologiques qui
constatent des effets sur un lment de la fonction thyrodienne, sans
observer dautres modifications parmi les autres composants. Cela peut
tre d une plus grande variation dans un paramtre, ou une modi
fication des bornes de consigne. De plus, comme nous le mentionnions
plus tt au sujet des PCB, les facteurs de confusion dans les cohortes
comparant les effets de la dioxine sur le statut des HT comprennent
diffrentes matrices biologiques et diffrentes associations de DLC et
de PCB.
En outre, dautres tudes ayant examin le comportement neuro
dveloppemental des enfants ont galement rvl lexistence dassocia
tions significatives entre les niveaux de dioxine et/ou de DLC. Ainsi, un
groupe nerlandais (Huisman etal., 1995a, 1995b) a compar des nour
rissons nourris au sein dautres, nourris au lait maternis; il a constat
que les laits maternels contenant les plus hauts niveaux de PCB et de
PCDD/PCDF taient associs une rduction de la performance neu
rologique nonatale, et mme lhypotonie (apathie) lorsque les niveaux
de PCB taient trs importants. Toutefois, 18 mois, les diffrences
ntaient plus significatives, sans relation entre le statut neurologique et
les niveaux de dioxines et de PCB dans le lait. Prcisons nanmoins que
les auteurs ont pu comparer leurs donnes celles de Rogan etal. (1986),
qui avaient tudi le passage transplacentaire de PCB et le dveloppe
ment neurologique; ils en ont conclu que le passage transplacentaire
tait plus nfaste que le passage dans le lait maternel. Les tudes des
modles animaux soutiennent ces donnes pidmiologiques et renforcent
lhypothse selon laquelle la dioxine fait baisser la fonction thyrodienne
et les processus physiologiques et neurologiques associs. Ainsi, de nom
breuses tudes ralises sur des rongeurs adultes ont rapport une baisse
de la fonction thyrodienne suite une exposition la dioxine (voir par
exemple Sewall etal., 1995), tandis que dautres sujets ont prsent des

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

169

anomalies neurologiques (dmylinisation, remylinisation) la suite


dune seule injection de TCDD (Fernandez et al., 2010). Il nexiste
toutefois la connaissance de lauteure quune tude exprimentale
ayant rellement explor via lexprimentation les effets produits par lex
position la TCDD (tout au long de la gestation ou de la lactation) sur
les niveaux de HT, la fois chez la mre et chez le raton. Lauteur de
cette tude particulirement dtaille (Ahmed, 2011) a utilis deux doses
de 2,3,7,8-TCDD (0,2 et 0,4 g/kg par jour via intubation gastrique)
depuis le premier jour de gestation jusqu la fin de la lactation, au 30e
jour postnatal (JPN). Lauteur a suivi la TSH, la T3 et la T4 maternelles
pendant la gestation (G) (16e et 18e jours) et pendant la lactation (10e, 20e
et 30e JPN). Il est all encore plus loin: il a mesur leurs niveaux dans
les chantillons ftaux (sang du cordon ombilical au 16e et au 19e jour
de G) et chez les ratons (10e, 20e et 30e JPN). la fin de lexprience,
de nombreuses analyses biochimiques supplmentaires ont t ralises
sur des homognats crbelleux prlevs dans les cerveaux des ratons
des deux groupes (contrles, traits la TCDD) la mme priode. En
guise de conclusion succincte, on pourrait dire que tous les paramtres
taient affects de manire significative: compares aux rates de contrle,
les mres traites la TCDD prsentaient une baisse (dpendant de la
dose et du temps de traitement) des niveaux de T3 et de T4 et une aug
mentation de la TSH; compare aux ratons contrles, leur progniture
prsentait des baisses similaires.
En ce qui concerne le mcanisme daction, on estime aujourdhui que
la plupart des actions des dioxines impliquent des interactions directes
avec le rcepteur AhR. Il est donc probable que des effets indirects sur
le mtabolisme induisent ces baisses des niveaux de HT circulantes.
Soulignons toutefois que dans les cultures de cellules Hela, la TCDD
peut modifier la transcription dpendant de la T3 et augmenter lex
pression (dpendant de la T3) dun ensemble de gnes (Yamada-Okabe,
Aono, Sakai, Kashima et Yamada-Okabe, 2004). Le CYP1A1 (inductible
par AhR) compte parmi les gnes cibles de la T3 induits par la TCDD.
Lquipe de Zoeller a montr que ce gne tait impliqu dans la produc
tion de mtabolites de PCB interagissant avec laction de la T3 (Gauger
etal., 2007). tant donn que les lignes de cellules Hela utilises dans
le cadre de ces tudes expriment le rcepteur AhR (Ruegg etal., 2008),
les actions des TCDD sur cette ligne cellulaire pourraient bien impli
quer les mtabolites forms par laction de CYP1A1 ou dautres effets
indirects via lAhR.

170

LE CERVEAU ENDOMMAG

Les retardateurs de flamme broms


Les retardateurs de flamme broms (RFB) (parfois appels retardateurs
de flammes polybroms, ou RFP) ont t utiliss pendant des dcennies
sous plusieurs formes dans divers produits : quipement lectronique,
plastiques, peintures et textiles (mousses, rembourrage, rideaux, tapis,
etc.). Selon une estimation, leur production mondiale se serait leve
150000 tonnes dans les annes 1990. Pour prsenter les choses de
manire succincte, les RFB peuvent influencer la signalisation des HT
de multiples manires mais on peut mettre en lumire deux actions
principales: linterfrence des RFB avec le mtabolisme, la distribution
et laction des HT, et linhibition (par le brome) de la prise de liode par
la thyrode (et, par l mme, la rduction de la synthse des HT). Cette
dernire action est exacerbe par la carence en iode.
Les classes de RFB incluent (en ordre chronologique dapparition)
les biphnyles polybroms (PBB), les polybromodiphnylthers (PBDE),
lhexabromochlorodcane (HBCD, voir figure5.4) et le plus rcent, le
ttrabromobisphnolA (TBBPA, voir figure5.5). Chacune de ces cat
gories de retardateurs de flamme ont au moins un atome de brome li
de manire covalente un atome de carbone (dans le noyau phno
lique). Le lien brome-carbone est facilement bris par la chaleur, et les
atomes de brome librs ralentissent la progression du feu. Leur histoire
est maille danecdotes aussi semblables que troublantes: commercia
lisations htives avant les tests adquats, suivies par des retraits tardifs.
On peut citer lexemple dun organo-phosphate brom, le phosphate
de tris(2,3-dibromopropyle), qui est entr dans la composition de vte
ments de nuit pour enfant jusquen 1977. Lorsque des tudes menes
sur des rats ont prouv quil sagissait dun mutagne puissant, il a t
remplac par son analogue chlor; plus tard, on sest rendu compte
que ce dernier engendrait encore plus de mtabolites mutagnes (Hakk
et Letcher, 2003). On lutilise aujourdhui dans la fabrication de
mobilier!

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

171

Figure5.4. La formule structurelle de lhexabromochlorodcane (HBCD). Il sagit


ici du 1,2,5,6,9,10-HBCD. La bromation des cyclododca-1,5,9-trienes gnre
16 stro-isomres. Trois stro-isomres de lHBCD dominent dans les produits techniques : , et . Mais la prsence de diffrentes formes complique
particulirement ltude de leur biodistribution et de leur persistance.

Le premier rapport montrant quun PBB (utilis comme retardateur de


flamme) affectait la production thyrodienne est apparu en 1978 (Ringer,
1978), mais il a fallu attendre le dbut des annes 2000 pour voir les
chercheurs sintresser rellement aux effets des RFB sur la signalisation
des HT (Kitamura, Jinno, Ohta, Kuroki et Fujimoto, 2002; McDonald,
2002). Ce manque dintrt est particulirement surprenant tant donn
la similitude structurelle frappante qui existe entre les deux principales
catgories de RFB, les PBDE et le TBBPA (avec leurs groupes biphnyles
portant du brome) et les HT (portant de liode; voir figure5.5).
Les PBDE sont utiliss depuis les annes1960. Leur production a aug
ment rapidement la fin des annes 1970, avec la suppression progres
sive des additifs broms prsents dans lessence au plomb. Comme pour
les PCB, il existe de nombreuses variantes de la structure fondamentale;
209congnres sont rpertoris et commercialiss sous diffrentes formes
afin de limiter linflammabilit des rsines et des polymres utiliss dans
lquipement lectronique et dans le mobilier. Cest aux tats-Unis et au
Canada que la majorit des PBDE destins aux meubles (mousse polyu
rthane) ont t fabriqus. Trois mlanges principaux ont t commercia
liss; on les a classs en fonction du nombre moyen de leurs substitutions
datomes de brome: 5 (penta-BDE), 8 (octa-BDE) ou 10 (dca-BDE). En
2001, la production mondiale slevait environ 66000 tonnes (Birnbaum
et Cohen Hubal, 2006). Leur persistance et leur accumulation rapide
dans lenvironnement ont t reconnues au dbut des annes 2000.

172

LE CERVEAU ENDOMMAG

Figure 5.5. Les polybromobiphnyles (PBB), les polybromodiphnylthers


(PBDE), le ttrabromobisphnol A (TBBPA) et le bisphnol A (BPA). On
remarque que tous ces composs sont unis par une forte similitude structurelle avec lhormone thyrodienne (la T4 est ici reprsente). Il est galement
bon de rappeler que la TBBPA se dgrade en BPA dans lenvironnement, ce qui
augmente la charge en BPA.

Cette dcouverte fut suivie par linterdiction des formes penta-et octa-
dans lUnion europenne (2004), puis par celle du dca-BDE en 2008
(il est toutefois agr; son utilisation est donc autorise dans certains
cas). Certaines rgions des tats-Unis ont interdit les congnres penta-
et octa-vers 2003, et leur production a t interdite sur lensemble du
territoire amricain en 2004; mais en 2008, les dca-BDE taient encore
produits aux tats-Unis, et ce nest qu la fin de lanne2009 que lon
a convenu dun retrait progressif tal sur trois ans. Toutefois, malgr les
interdictions et en raison de leurs proprits leves de bioaccumula
tion, on trouve encore de fortes concentrations de congnres de PDBE
(et notamment de mlanges de penta-BDE) dans les tissus humains, et
ce tout particulirement parmi les populations de jeunes Amricains. Les
concentrations les plus leves semblent rsulter dune exposition plus

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

173

importante des jeunes enfants aux poussires domestiques contamines


par les PBDE. Un rapport rcent (Stapleton, Eagle, Sjdin et Webster,
2012) fait tat de concentrations significatives retrouves chez tous les
jeunes enfants (1236 mois) tests en Caroline du Nord, avec un taux
srique moyen de 43,3 ng/g de lipide. Les chercheurs estimaient que
la source de contamination principale tait le transfert de la poussire
domestique de la main la bouche mais ils ont galement mis au jour
un lien de corrlation entre lallaitement maternel et les taux sriques
dune forme de PBDE (congnre BDE-153), dont la demi-vie est par
ticulirement longue.
On retrouve des quantits significatives de PDBE dans le lait mater
nel, et ce dans le monde entier; l encore, les concentrations les plus
leves sont releves aux tats-Unis. En 2003, une tude amricaine a
rapport des taux de PBDE compris entre 6,2 et 419 ng/g de lipide, avec
une moyenne de 74 ng/g (Schecter etal., 2003). Des tudes semblables
ont t ralises en Europe et en Asie; elles rvlent des taux moyens
de contamination infrieurs (dun ordre de grandeur environ). Une tude
rapporte ainsi (Kalantzi etal., 2004) que du lait maternel collect entre
2001 et 2003 prsentait un taux de PDBE compris entre 0,3 et 69 ng/g
de lipide (moyenne de 6,6 ng/g). Au Japon, les taux moyens prsents dans
le srum et le lait maternels slevaient respectivement 1,56 et
2,89 ng/g de lipide (Inoue et al., 2006). Des niveaux similaires ont t
relevs chez des mres sudoises habitant en zones urbaines au cours des
annes 2000 et 2001 (Guvenius, Aronsson, Ekman-Ordeberg, Bergman
et Norn, 2003).
Il convient de souligner quen gnral, ces niveaux de PBDE prsents
dans le lait maternel reprsentent environ un dixime des valeurs des PCB
qui ont t interdits plusieurs dizaines dannes avant la ralisation des
tests. Mais au cours des premires annes du xxie sicle, les niveaux de
PBDE nont cess daugmenter parmi la jeune gnration, qui tait tout
particulirement expose. La principale source de contamination semble
tre les poussires domestiques, avec une trs lgre contribution du rgime
alimentaire. On a ainsi constat que, dans les communauts autochtones
du nord du Canada, les valeurs sriques augmentaient au mme rythme
que laccs aux biens manufacturs (Liberda etal., 2011).

174

LE CERVEAU ENDOMMAG

Les effets des polybromodiphnylthers


sur la signalisation des hormones thyrodiennes
Les tudes exprimentales et pidmiologiques montrent que les PBDE
interfrent avec la signalisation des HT, et ce de nombreux niveaux.
tant donn la cocontamination systmatique des chantillons de sang
contenant dimportants taux de PCB et de PBDE, il est difficile disoler et
dvaluer limpact des seuls effets des PBDE; il est toutefois possible dta
blir certaines corrlations. On peut prendre lexemple de femmes enceintes
californiennes bas revenus et non fumeuses chez lesquelles on a trouv
de fortes charges en PBDE. Ces dernires taient clairement lies une
augmentation du taux de TSH (indiquant une disponibilit amoindrie
des hormones thyrodiennes; Zota et al., 2011). Selon les auteurs, ces
fortes concentrations de PBDE pourraient tre dues lintransigeance de
la Californie quant aux critres dinflammabilit des meubles.
Les tudes menes sur des animaux corroborent ces conclusions et montrent
que lexposition aigu aux PBDE fait baisser les niveaux de HT, probablement
via des effets sur le mtabolisme hpatique. Le groupe de Kevin Crofton
(tats-Unis) a consacr une tude novatrice aux PBDE. Aprs avoir trait des
rats sevrs pendant quatre jours seulement avec diffrents mlanges commer
ciaux, ils ont constat jusqu 80% de rduction des niveaux de T4 circulante
(Zhou, Ross, DeVito et Crofton, 2001). Lactivation du mtabolisme hpa
tique pourrait tre due un dplacement de la T4 de ses principales prot
ines distributrices, la transthyrtine (TTR) et la globuline liant la thyroxine
(TBG) et on sait que ce dplacement est particulirement renforc par
lesmtabolites de PBDE hydroxyls (Meerts etal., 2000). Par ailleurs, dans les
donnes pidmiologiques cites plus haut (Zota etal., 2011), les corrlations
les plus significatives avec les PBDE individuels ont t constates chez ceux
interagissant le plus intensment avec la TTR. Par ailleurs, le brome libr
pendant la mtabolisation pourrait thoriquement affecter la prise de liode par
la thyrode et pourrait donc constituer lun des effets antithyrodiens gnrs
par ces composs. Outre ces effets sur la distribution et le mtabolisme, les
mtabolites de PBDE modulent galement les effets transcriptionnels de la T3
et des RT. En ayant recours diffrentes approches in vitro, les chercheurs ont
observ les effets slectifs de PBDE individuels sur la transcription dpendant
de la T3, ainsi que sur la diffrenciation des cellules de Purkinje; des effets
significatifs ont t produits par des doses relativement faibles ( partir de
1011M pour le dca-BDE, BDE 209; Ibhazehiebo etal., 2011).

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

175

tant donn leurs nombreux effets sur la signalisation des HT, du niveau
du rcepteur jusqu celui du mtabolisme gnral, il nest gure surpre
nant de constater que les PBDE ont des effets neurotoxiques directs et
indirects. Une grande partie des processus de dveloppement affects par
les PBDE dpendent des HT, y compris la prolifration neuronale, la
migration, la diffrenciation des neurones de Purkinje, la synaptogense,
la plasticit synaptique et la mylinisation. Dingemans et ses collgues
(2011) ont ralis une analyse de donnes pidmiologiques et de donnes
exprimentales tires dtudes in vitro et in vivo. Elle brosse un inquitant
portrait des consquences neurologiques de la perturbation thyrodienne
induite par les PDBE. Les auteurs citent des donnes pidmiologiques
(Herbstman et al., 2010; Roze et al., 2009) qui montrent dimportantes
corrlations entre, dune part, lexposition ftale et postnatale aux PBDE et,
dautre part, le dveloppement psychomoteur et les performances en termes
deQI des jeunes enfants gs de 2 et 3ans. Ils ont galement analys de
multiples ensembles de donnes exprimentales chez les rongeurs; elles
montrent que lexposition diverses associations de PBDE dans diffrents
schmas retrouvs en posologie (le fait dadministrer une unique dose par
voie orale un nouveau-n) peut amoindrir les performances (appren
tissage des tches, coordination) tout en stimulant lactivit locomotrice
(hyperactivit induite). Les effets produits sur lapprentissage pourraient
tre lis aux actions nfastes sur les processus de lhippocampe: en effet,
une exposition au BDE-47 ou au BDE-209 pendant le dveloppement peut
altrer la potentialisation long terme de lhippocampe (la plasticit synap
tique ncessaire lapprentissage et la mmoire). Depuis cette analyse,
les preuves des effets nfastes de lexposition intra-utrine ou infantile aux
PBDE sur le neurodveloppement et les niveaux de QI se sont accumules
(Eskanazi etal., 2013).

Lhexabromochlorodcane
Lhexabromochlorodcane (HBCD) est commercialis depuis la fin
des annes 1960. En 2008, prs dun demi-sicle plus tard, la Norvge a
pris linitiative de proposer quil soit class parmi les POP. la fin 2011,
la convention des Nations unies sur les POP a donc publi un rapport
valuant les risques de lHBCD1; un rapport qui conclut que le HBCD
1. Voir les instructions spcifies cette adresse : http://saferinsulation.greensciencepolicy.org/
wp-content/upl/.

176

LE CERVEAU ENDOMMAG

se propage sur de longues distances dans lenvironnement, ce qui le


rend susceptible de provoquer des effets nfastes significatifs sur la sant
humaine et/ou lenvironnement; une action internationale est donc jus
tifie. LUnion europenne lavait dj inscrit sur la liste des substances
extrmement proccupantes (SVHC) en raison de sa nature persistante,
bioaccumulative et toxique (substance PBT). Le rapport souligne quelle
est particulirement toxique pour lenvironnement aquatique, et que
les concentrations en HBCD sapprochent du seuil de toxicit dans de
nombreuses rgions. Depuis lanne 2015, le HBCD ne peut plus tre
utilis dans lUnion europenne. Auparavant, son utilisation rgulire
dans les matriaux disolation, les vtements de protection, le mobilier
(et divers textiles) a fait quil sest accumul de manire significative
chez lhumain, ainsi que parmi la faune et la flore. Cette accumulation
a t dmontre en dpit du fait que la prsence de diffrentes formes
de HBCD complique sensiblement ltude de leur biodistribution et de
leur persistance (Lawetal., 2005). Des concentrations de HBCD pouvant
atteindre 260ng/g de lipide ont t releves dans le foie de phoques de
lAtlantique nord (Shaw, Berger, Weijs et Covaci, 2012). Une rcente
tude ralise en Belgique a tudi les POP prsents dans des chan
tillons de lait maternel, et les a compars aux valeurs releves six ans
auparavant, ainsi quaux concentrations prsentes dans le lait maternel
dautres pays de lUnion europenne (Croes etal., 2012). En 20092010,
les valeurs de HBCD releves dans la Flandre belge (la rgion rurale
tudie) taient une fois et demie suprieures au niveau gnral des mres
belges tel quil tait rapport en 20052006. Les auteurs indiquent que
cette augmentation pourrait tre due au fait que la HBCD a remplac
la plupart des PBDE interdits en 2006. Les valeurs taient de lordre
de 3,8 ng/g de lipide, soit infrieures dun ordre de grandeur celles
releves dans du lait maternel par une tude espagnole (27 ng/g), mais
suprieures celles releves dans des chantillons franais, sudois ou
norvgien recueillis six ans plus tt.
Les effets de nombreux RFB ont fait lobjet de travaux fouills mais
aussi incroyable que cela puisse paratre, peu dtudes se sont penches sur
les effets du HBCD sur la fonction thyrodienne et le neurodveloppement.
En revanche, une publication dimportance montre les effets inhibiteurs de
faibles doses (1010 M) de HBCD sur les ractions transcriptionnelles de la
T3 ainsi que sur le dveloppement des dendrites des cellules de Purkinje
dans les cultures crbellaires (Ibhazehiebo etal., 2011).

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

177

Le ttrabromobisphnol A
Lorsque les PBDE ont t retirs du march (entre 2004 et 2010), il a
fallu dcouvrir et produire de nouveaux retardateurs de flamme pour satis
faire aux strictes lgislations relatives linflammabilit des tissus dameu
blement et de lquipement lectrique. Parmi les remplaants potentiels,
le ttrabromobisphnol A (TBBPA) faisait figure de favori. Il sagissait dun
nime RFB, qui entrait dj dans la composition de certains polymres
en tant que ractif et qui tait utilis en tant quadditif ignifugeant. Il est
rapidement devenu le RFB le plus rpandu. En 2003, il tait dj le RFB
faisant lobjet du plus grand volume de production, avec 200000 tonnes
par an soit quatre fois plus que dix ans auparavant. Ce succs tait en
grande partie d sa faible toxicit apparente. Les premiers tests (raliss
la fin des annes 1980) avaient constat une absence (trompeuse) de
dangerosit: il provoquait peu de mutations gntiques chez les bactries;
sa tratognicit et sa toxicit taient faibles chez les rongeurs et les lapins
certains tests faisant toutefois tat de troubles rnaux et deffets immuno
gnes (Darnerud, 2003). On pouvait injecter jusqu 10g/kg aux lapins sans
constater de toxicit aigu. Le TBBPA provoquait peu dirritations lors des
tests cutans, et il semblait non accumulatif chez lhumain comme chez
les rongeurs; chez les mammifres, on constatait une demi-vie courte. Des
tudes (menes principalement sur des rats) ont montr quil tait rapi
dement absorb, mais mtabolis presque aussi rapidement dans le foie;
les mtabolites taient excrts dans les matires fcales via la bile. Par
ailleurs, une tude ralise chez des ouvriers exposs au TBBPA a estim
que la dure de sa demi-vie chez lhumain tait denviron deux jours ce
qui indiquait que la substance tait rapidement vacue.
Toutefois, dans ce cas comme dans bien dautres, lhistoire nous a appris
que le TBBPA na pas t soumis la gamme entire des tests et quil a
notamment chapp aux tests de perturbation endocrinienne. En 2003, le
TBBPA na pas t class parmi les perturbateurs endocriniens dcision
prise sur la seule base dune poigne danalyses (Hakk et Letcher, 2003).
Et ce en dpit du fait quen 2000 un premier rapport avait montr que le
TBBPA dplaait les HT, les sparant de la protine distributrice de la T4
srique, la TTR, dans les tests in vitro (tout comme certains mtabolites
hydroxyls des PBDE; Meerts etal., 2000). la mme poque commencent
paratre de nombreux rapports faisant tat dune forte contamination envi
ronnementale dans les sdiments, la faune et la flore, ainsi que des donnes

178

LE CERVEAU ENDOMMAG

montrant de fortes concentrations de TBBPA dans des chantillons de tissus


humains, y compris dans le sang de cordons ombilicaux (Kawashiro etal.,
2008) ainsi que chez les bbs ns par csarienne (preuve de lexistence
dun passage placentaire). Des chercheurs ont tudi lexposition chez les
enfants et les adultes en fonction de lge, et, l encore, les concentrations
les plus importantes ont t constates chez les plus jeunes, dans le groupe
des enfants gs de 0 4ans (Thomsen, Lundanes et Becher, 2002). Ces
rsultats contredisaient la thorie de lvacuation rapide; on en a conclu
quen dpit de cette vitesse dlimination la contamination environnemen
tale tait si importante que la faune, la flore et les humains tout particu
lirement les ftus et les jeunes enfants taient continuellement exposs
des quantits significatives de TBPPA. Ces constatations ont convaincu
les autorits de rexaminer avec plus dattention les effets du TBBPA (la
perturbation thyrodienne quils provoquent et les effets neurotoxiques qui
sensuivent); et, comme dhabitude, ces mesures ont t mises en place
avec un retard aussi caractristique que regrettable. cet gard, il faut
souligner que lun des principaux produits de la dgradation du TBPPA
dans lenvironnement est un plastifiant lactivit strognique tristement
clbre: le bisphnolA (nous laborderons plus tard).

Les effets du TBBPA


sur le neurodveloppement
et sur la signalisation des hormones thyrodiennes
La littrature traitant du TBBPA est moins consquente que celle qui a
t consacre aux autres RFB, qui comporte des tudes pidmiologiques sur
lexposition pendant les premiers stades de la vie et ses consquences neu
rocomportementales. De mme, il existe peu dtudes de longue dure sur
lanimal consacres aux stades de dveloppement prcoces. Une tude mene
sur des rongeurs a expos des rats nouveau-ns au TBBPA sur une courte
dure; selon ses constatations, cette substance naurait (contrairement cer
tains PBDE) aucun effet sur le comportement. Ce rsultat ngatif pourrait tre
d au stade de dveloppement tudi ou la longueur dexposition. Comme
nous le mentionnions plus haut, nous savons que le TBBPA dplace la T4 de
sa protine distributrice TTR, augmentant ainsi la prise et le mtabolisme de
la T4 par le foie, ce qui aboutit une rduction des niveaux de T4 circulante,
parfois accompagne dune augmentation de la T3. Ces effets ont t constats
lors dexpriences court et long terme chez les rongeurs, y compris au terme

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

179

dune tude portant sur une gnration de rats (les chercheurs ont administr
des doses de TBBPA des rates gestantes et allaitantes ainsi qu leur prog
niture; Van der Ven et al., 2008). Les auteurs en concluent que la marge
dexposition doit tre assez troite (environ 2,6)1 parmi certaines populations
humaines. Il va sans dire que dans un contexte quotidien dexposition divers
produits chimiques, parmi lesquels dautres RFB et des PCB rsiduels, cette
marge dexposition est rduite en consquence si bien quelle en devient
parfois insignifiante. Pour examiner les effets du TBBPA sur les HT et sur
le dveloppement neurologique, le mme groupe sest intress loue: en
effet, le dveloppement normal de la cochle requiert des niveaux de HT
troitement contrls au sein de crneaux de dveloppement bien dlimits.
Des effets nfastes (variables en fonction de la dose) ont t constats chez les
hommes comme chez les femmes (Lilienthal etal., 2008). Ces deux tudes
ont t critiques par des auteurs pays par lindustrie chimique (Banasik,
Hardy, Harbison, Hsu et Stedeford, 2009), critiques auxquelles les chercheurs
ont oppos des rponses convaincantes.
Dautres tudes exprimentales ont dmontr que le TBBPA avait des
effets inhibiteurs sur la transcription dpendant de la T3, lors de la mta
morphose amphibienne, ainsi que sur la signalisation de la T3 chez des
embryons de Xenopus. Ces donnes ont galement mis en vidence
leseffets ngatifs de lexposition au TBBPA sur la prolifration neuronale
dansle systme nerveux central (Fini, Le Mvel etal., 2012) et ceci des
concentrations correspondant des niveaux dexposition reprsentatifs de
lenvironnement (Fini, Riu etal., 2012). Ces expriences ont t ralises
un stade du dveloppement quivalent au premier trimestre de gestation
chez lhumain, un stade o les HT ont un effet particulirement impor
tant sur le dveloppement crbral et le comportement neurologique de
lenfant natre. Face de telles constatations, force est dadmettre que
nous avons besoin de donnes pidmiologiques relatives aux niveaux de
TBBPA (et de HT/iodure) maternels au dbut de la grossesse; donnes
associes des tudes longitudinales sur les caractristiques et les capacits
des enfants en matire de neurodveloppement.
Selon le Bromine Science and Environment Forum2, aucune autorit
nationale ou internationale na encore limit la production et lutilisation
du TBBPA une inaction qui sexplique peut-tre par la quantit limite
de donnes exprimentales et pidmiologiques.
1. La marge dexposition est le rapport entre labsorption humaine estime et la dose laquelle
les premiers effets sont observs dans les tudes exprimentales.
2.http://www.bsef.com/.

180

LE CERVEAU ENDOMMAG

Les retardateurs de flamme


non broms et de remplacement
Les retardateurs de flamme ne contiennent pas tous du brome; nombre
dentre eux contiennent un autre halogne le chlore. Lun des groupes
de composs de cette catgorie demeure sous-tudi du point de vue de la
perturbation endocrinienne: il sagit des organophosphors, qui comprennent
le phosphate de tris(1,3,-chloro-2-propyle) (TDCPP ou tris). Ils entrent
dans la composition des mousses polyurthanes, dont celles utilises dans les
produits pour bbs. Fait intressant: leur structure est proche de celle dun
pesticide organophosphor rpandu, le chlorpyriphos, qui sera voqu dans
la section Pesticides. Il est incroyable de constater que le TDCPP a pu
tre si largement utilis alors quil sagit de lun des premiers retardateurs de
flamme avoir t class parmi les substances transformes en mutagnes par
le mtabolisme (Gold, Blum et Ames, 1978). lpoque, il entrait dans la
composition de pyjamas pour enfants! En 2013, deux rapports ont simultan
ment annonc que cette substance gnratrice de mutagnes, le TDCPP, tait
dsormais un contaminant urbain presque omniprsent. Une tude a trouv
du TDCPP dans 99% des poussires prsentes dans les bureaux, les vhicules
et les domiciles, et a constat que son principal mtabolite tait prsent dans
100% des chantillons durine (Carignan etal., 2013). Lautre a retrouv le
mtabolite dans 91% des chantillons et des niveaux en corrlation avec
ceux prsents dans la poussire domestique (Meeker, Cooper, Stapleton et
Hauser, 2013). Le TDCPP nest pas brom, mais on a prouv quil interfre
avec la signalisation des HT et leur action, la fois avec des mthodes in
vitro et des modles animaux (voir, titre dexemple, Farhat et al., 2013).
Les tudes consacres lexposition humaine montrent galement des asso
ciations entre des niveaux accrus de TCDPP dans la poussire domestique
et des niveaux de HT rduits chez les hommes (Meeker et Stapleton, 2010).
En dpit des problmes rcurrents de perturbation thyrodienne caract
risant diffrentes catgories de retardateurs de flamme contenant du brome,
les derniers ajouts aux mlanges commerciaux semblent tout aussi inqui
tants. Une nouvelle prparation du Firemaster 550 contient un compos
brom de remplacement, le bis-(2-thylexyl)ttrabromophtalate (TBPH).
On retrouve dj des quantits significatives de cette substance dans la
poussire domestique, dans les bureaux ou les habitations. Une fois de
plus, le produit se caractrise par des actions perturbant les HT. Des tests in
vitro ont montr quun mtabolite du TBPH inhibe la dsiodase1 et active

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

181

ladipogense; aprs seulement deux jours dexposition de rates gestantes,


les chercheurs ont observ des cas dhypothyrodie maternelle accompagne
deffets hpatotoxiques (Springer etal., 2012).
En mars 2013, lEPA a publi une liste de vingt-trois substances chimiques
devant tre values en priorit en 2014. Vingt dentre elles taient des
retardateurs de flamme; le TCDPP et le TCPP faisaient partie de la liste
(et ils auraient pu y tre inscrits bien plus tt). La liste inclut galement
quelques phtalates broms entrant dans la composition du Firemaster. tant
donn les actions perturbatrices pour les HT des phtalates et des composs
broms, il sera important de tester leur influence tous les niveaux de la
production et de la signalisation des HT.
Compte tenu de la liste des vingt retardateurs de flamme ncessitant de nou
veaux tests dvaluation des risques, il existe une inquitude manifeste quant
la dangerosit des produits dj commercialiss, et une volont de dcouvrir
les substituts les moins nuisibles possible pour remplacer les plus nfastes.

Le bisphnol A
Dans lenvironnement, lactivit bactrienne transforme le TBBPA en
bisphnol1 (BPA, voir figure5.5), tristement clbre pour ses effets pertur
bateurs sur les strognes, associs des cancers des organes reproducteurs
et lobsit. Ses activits strogniques ont fait lobjet dune premire srie
de tests dans les annes 1930, mais le dithylstilbestrol (DES) sest avr
un agent plus puissant; le BPA a donc t relgu la production de plas
tiques (Vandenberg, Maffini, Sonnenschein, Rubin et Soto, 2009). Selon de
rcentes estimations, la production de BPA devrait excder les 6,3millions
de tonnes en 2015, avec environ 100 tonnes relches dans latmosphre
pendant la fabrication. Il entre dans la composition des polymres poxydes
et des rsines de polycarbonate (PC). Le PC entre dans la composition des
CD et des DVD; il se substitue au verre et au mtal dans lindustrie, et
il est bien videmment utilis par lindustrie alimentaire (emballages), y
compris dans les revtements de canettes et dans les bouteilles en plastique.
La production de biberons contenant du bisphnol A na t interdite que
rcemment, aprs que le Canada a ouvert la voie en 2010.
La majorit des tests dont a fait lobjet le BPA ont port sur ses proprits
strogniques, mais il a aussi des proprits de perturbateur thyrodien (selon
la plupart des tudes, ces dernires sont toutefois observes avec des doses
plus importantes que celles dclenchant les effets strogniques). Ainsi, dans

182

LE CERVEAU ENDOMMAG

les essais sur la liaison des rcepteurs, le BPA se lie aux deux sous-types de
rcepteurs des strognes (ER et ER) avec une affinit 10000 fois moins
puissante (environ 105) que celle des strognes (17stradiols). Le Ki de
la liaison avec le TR est de 104M (Moriyama etal., 2002). En dpit de
cette faible affinit, des tudes in vitro de cellules de gnes rapporteurs ont
montr que le BPA tait un antagoniste de la transcription dpendant de
la T3/TR des concentrations infrieures (de lordre de 106). Ces concen
trations ne sont certes pas considres comme significatives dun point de
vue environnemental en termes de niveaux sriques observs chez lhumain,
mais il faut prendre en compte les effets dune exposition constante pouvant
entraner une forte accumulation de BPA dans les tissus, y compris chez
lhumain, avec une accumulation encore plus importante dans les compar
timents placentaire et ftal (Schonfelder etal., 2002)1. En outre, des tudes
de lexposition au BPA chez des rates gestantes ont mis en vidence une
altration des gnes contrles par les HT dans le cerveau des ratons (Zoeller,
Bansal et Parris, 2005). Ces facteurs sont dune importance essentielle, tant
donn lomniprsence de la contamination au BPA. Dautres points entrent
en ligne de compte : les effets combinatoires du BPA avec dautres PE et
lventail desautres cibles potentielles du BPA, qui pourraient renforcer la
complexit des effets du BPA. Dans ce contexte, nous savons dj que le BPA
peut agir via des mcanismes non gnomiques des RO et sur un rcepteur
nuclaire troitement li, le rcepteur reli aux strognes (ERR), chacun
dentre eux pouvant interfrer avec la signalisation des RO et des RT.
tonnamment, ce nest que rcemment que des tudes pidmiologiques
consacres lexposition humaine aux BPA ont examin les associations poten
tielles avec la fonction thyrodienne. Une tude publie en 2013 a mis au jour
des associations nfastes significatives entre les concentrations sriques de BPA
et les niveaux de T4 chez des hommes thalandais, mais pas chez les sujets
fminins (Sriphrapradang, Chailurkit, Aekplakorn et Ongphiphadhanakul,
2013). Aucune variation dans les niveaux de TSH na t constate. Cette
dcouverte fait cho aux rsultats obtenus par des tudes menes sur des ani
maux, dans lesquelles dintressants phnotypes de signalisation thyrodienne
ressemblaient un tat pathologique connu, le syndrome de rsistance aux
hormones thyrodiennes: les niveaux de T4 circulante peuvent tre modifis
sans effet apparent sur les niveaux de TSH. En prenant ces effets en compte,
1. Dans cette publication, les auteurs montrent que les concentrations sriques de BPA sont plus
importantes chez les ftus mles et quil saccumule moins chez les ftus de sexe fminin. Ce
facteur doit tre pris en compte en abordant la question de la frquence de plus en plus leve
des troubles du spectre autistique et des troubles du neurodveloppement chez les garons.

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

183

il est surprenant que les premires donnes sur les associations entre le BPA,
la fonction thyrodienne et la grossesse ne commencent saccumuler que
maintenant. Un rapport du groupe californien qui travaille sur la pollution
chimique dans la valle de la Salinas, ltude CHAMACOS (Center for the
Health Assessment of Mothers and Children of Salinas), a mis au jour de
multiples modifications significatives des marqueurs ftaux et maternels de la
fonction thyrodienne des modifications associes lexposition maternelle
au BPA (Chevrier etal., 2013). Par ailleurs, peu dtudes ont ce jour analys
les liens potentiels existant entre les niveaux maternels ou ftaux de BPA et
les HT quant au risque de dvelopper un trouble du neurodveloppement
chez lenfant. Une tude (Miodovnik etal., 2011) a examin les phtalates et
les niveaux de BPA maternels au troisime trimestre (mais pas les marqueurs
endocriniens) chez 400 femmes enceintes; plus tard, les chercheurs ont
examin les comportements constituant des handicaps sociaux chez leurs
enfants (gs de 7 9 ans). Ltude a mis au jour des corrlations positives
entre les niveaux de phtalates (voir la section Phtalates) et les troubles du
comportement social, mais pas entre ces derniers et les PBA.

Les composs perfluors


Les composs perfluors (PFC; voir figure 5.6) partagent un certain
nombre de proprits tensioactives ou de protection de surface; ils sont
particulirement intressants aux yeux des industriels, qui les utilisent de
mille et une manires. On les retrouve dans les revtements antitaches
ou antihuile, y compris dans le revtement des emballages en carton des
fast-foods; dans les matriaux antitaches et impermables, les encaustiques
et les mousses extinctrices. Lune de leurs utilisations les plus rpandues
demeure le fluoropolymre, qui entre dans la composition des poles
antiadhsives. Autre utilisation notoire: le revtement des sachets de pop-
corn micro-ondable. Deux principales catgories de PFC longue chane,
les perfluoroalkyles sulfonates (PFAS) et les perfluoroalkyles carboxylates
(PFAC) sont particulirement inquitants: ils ont des taux de production
levs et savrent persistants. Ils saccumulent largement dans lenviron
nement. Deux dentre eux ont t tudis avec une attention particulire,
au vu des niveaux prsents dans lenvironnement et de leurs effets sur la
biodiversit et la sant humaine: lacide perfluoro-octanoque (PFOA) et
lacide perfluoro-octanesulfonique (PFOS). Lacide perfluorononanoque
(PFNA) est lui aussi prsent dans lenvironnement. Dans chaque cas de

184

LE CERVEAU ENDOMMAG

figure, les tudes doivent prendre en compte les homologues de ces subs
tances, mais aussi les molcules prcurseurs, parmi lesquelles les alcools
fluorotlomriques (FTOH), les acrylates (FTA) ainsi que des drivs. Le
PFOA et le PFOS ont tous deux t rpertoris chez lhumain, dans la
faune et dans la flore du monde entier, au ple Nord comme au ple Sud
(Dreyer, Weinberg, Temme et Ebinghaus, 2009). Les PFC, et notamment
les prcurseurs les plus volatils, pntrent dans latmosphre pendant leur
fabrication, leur utilisation et leur limination. La distribution mondiale se
fait la fois via les phases atmosphrique et aqueuse (rivires et ocans).
Les niveaux de PFC ont t mesurs dans des chantillons ltat de gaz
et de particules prlevs dans les hmisphres Nord et Sud (Dreyer etal.,
2009); on a constat quils variaient entre 4,5 et 335 picogrammes par
mtre cube dair (pg/m), les niveaux les plus levs se trouvant dans les
rgions europennes. Dans les zones rsidentielles, les concentrations sont
plus fortes en intrieur quen extrieur; un rapport fait tat de niveaux par
ticulirement levs dans les magasins vendant des quipements dextrieur,
du mobilier ou des tapis (Langer, Dreyer et Ebinghaus, 2010).
Des tudes humaines ont mis au jour des niveaux de contamination
significatifs. Certaines dentre elles menes sur des femmes enceintes au
Danemark et au Canada ont fait tat de niveaux sriques remarquable
ment similaires; dans une cohorte danoise, les niveaux moyens de PFOS
et de PFOA taient respectivement de 33 ng/ml et de 5 ng/ml (Andersen
etal., 2010). Certaines tudes ont examin les niveaux sriques maternels et
du cordon ombilical; elles ont constat un passage placentaire significatif,
mais aussi dimportantes corrlations ngatives entre les valeurs des PFC
maternels et les niveaux de la T3 ftale (Kim, Choi etal., 2011). Dans une
tude sudoise (Karrman et al., 2007), la moyenne totale des PFC relevs
chez les mres allaitantes tait de 32 ng/ml dans le srum, les niveaux du lait
maternel tant quivalents environ 1% des niveaux sriques. Des tudes
chez des rongeurs ont galement mis en vidence un passage placentaire
et lact, associ des effets nfastes sur lhomostasie ftale des HT (Yu
et al., 2009). En dpit de ces donnes, il nexiste ce jour aucune tude
ayant tudi les associations entre les niveaux de PFC maternels et le neuro
dveloppement futur des enfants natre. Soulignons toutefois que certaines
tudes ont tudi la charge de PCF et le poids la naissance, mais quelles
ont obtenu des rsultats contradictoires, sans doute dus des facteurs de
confusion. Ltude danoise cite plus haut a fait tat de niveaux maternels
de PFOA et de PFOS inversement associs au poids des enfants pendant
leur premire anne de vie, avec des effets plus marqus chez les garons.

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

185

Figure5.6. La structure chimique de deux des composs perfluors (PFC) les plus
courants : lacide perfluoro-octanoque (PFOA) et lacide perfluoro-octanesulfonique
(PFOS). Il convient de noter que la structure de ces perturbateurs des hormones
thyrodiennes na rien de similaire celle de lhormone en elle-mme.

La contamination continue aprs la naissance, et les polluants saccu


mulent avec lge. Une tude approfondie a examin les associations entre
la fonction thyrodienne et la charge des acides perfluoroalkyles (PFAA)
chez prs de 11000 enfants vivant non loin des usines de production de
Tflon (Lopez-Espinosa, Mondal, Armstrong, Bloom et Fletcher, 2012).
Le Tflon entre dans la composition des poles antiadhsives. Des habi
tants des zones jouxtant les usines de Virginie-Occidentale et du milieu de
lOhio avaient engag une action judiciaire en recours collectif lencontre
des producteurs, leur reprochant davoir contamin leau potable avec du
PFOA. Les taux sriques des enfants vivant prs de lusine de lOhio taient
presque huit fois suprieurs aux niveaux nationaux. Les risques dhypo
thyrodie augmentaient en fonction des concentrations de PFOA.
Une tude corenne sest intresse une large population dadultes;
elle a relev des niveaux mesurables de treize PFC chez tous les sujets
examins, avec des concentrations plus leves chez les hommes gs, ce
qui semble indiquer que la contamination est lie certains aliments.
Un PFC en particulier, lacide perfluorotridecanoque (PFTrDA) a t
associ une baisse de la T4 et une augmentation de la TSH (Ji etal.,
2012). Des chercheurs ont enqut sur la contamination au PFC parmi
une population de pcheurs amricains; la consommation de poissons
de pche sportive pourrait en tre lune des causes. De hauts niveaux

186

LE CERVEAU ENDOMMAG

moyens de PFC ont t relevs, avec des moyennes de PFOS atteignant


19,6 ng/ml mais tant donn la petite taille de lchantillon, ltude na
mis en vidence aucune corrlation significative avec les niveaux de HT
(Bloom et al., 2010). Toutefois, une tude portant sur les ouvriers dun
site de fabrication de PFC a mis au jour une corrlation inverse entre les
niveaux de contaminants et les niveaux de T4L; dans une autre tude, les
fortes concentrations prsentes dans lorganisme des personnes vivant non
loin de sites semblables taient associes des modifications de la fonc
tion thyrodienne, ainsi qu une probabilit accrue de voir apparatre une
maladie thyrodienne (voir rfrences dans Lopez-Espinosa et al., 2012).
Les donnes relatives lexposition dans la population obtenues par ltude
NHANES ont galement mis en vidence des associations significatives
entre les charges de PFOA/PFOS et des maladies thyrodiennes chez les
femmes, ainsi quentre la charge de PFOS et des maladies thyrodiennes
chez les hommes (Melzer etal., 2010). Quant aux mcanismes impliqus,
des tudes animales in vivo et in vitro font tat deffets sur le mtabolisme
des HT, avec une stimulation de la glucuronidation hpatique (Yu, Liu
et Jin, 2009); ce qui rappelle les effets du PBDE, qui dplace aussi la T4
de la TTR et augmente la clairance hpatique des HT.

Les phtalates
Les phtalates (diffrents esters de benzne-1,2-dicarboxylique, ou acide
phtalique) reprsentent un groupe de substances chimiques extrmement
rpandues. Il existe plus de vingt-cinq esters, et leur ventail dapplica
tions est extrmement vaste : plastifiants pour appareils mdicaux (tout
particulirement dans les matriels jetables, tels que les tubes et les sacs
en plastique), jouets, produits de soin (shampoings, savons, cosmtiques),
certaines formes demballages alimentaires (carton notamment), production
de polychlorure de vinyle (PVC) On en retrouve mme dans les capsules
de certains mdicaments. Le PVC entre dans la composition dune gamme
de plastiques industriels utiliss dans le btiment et lindustrie automobile
(cadres de fentres, revtements muraux ou de sol dans des peintures, par
exemple, etc.). Les phtalates ne sont pas chimiquement lis aux principaux
composants, et peuvent se diffuser jusqu lenvironnement domestique, ce
qui en fait des polluants dintrieur courants (notamment prsents dans les
poussires des habitations). Les proprits des phtalates varient en fonction
de leurs chanes latrales; un groupe central denviron neuf phtalates a t

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

187

utilis de nombreuses reprises en tant que plastifiant par des chimistes


dans le but damliorer la flexibilit, la durabilit et lextensibilit des
polymres. Ces esters courants sont le di-(2-thylhexyl)phtalate (DEHP,
voir figure5.7), le di-isononyl-phtalate (DINP), le dibutyl-phtalate (DBP),
benzyle-butyle-phtalate (BBP), le di-isodcyl-phtalate (DIDP), le di-n-octyl-
phtalate (DNOP), le di-n-hexyl-phtalate (DNHP), le dithyl-phtalate (DEP)
et le dimthyl-phtalate (DMP).
Lutilisation des phtalates dans lindustrie du plastique remonte aux
annes1920, lorsque leurs esters ont commenc faire office de plastifiants,
prfrs au camphre et sa puissante odeur (Graham, 1973). En 2010, les
phtalates reprsentaient 70% du march amricain des plastifiants (Halden,
2010). La production de plastiques tait alors estime 300 millions de
tonnes; quant au DEHP, le principal phtalate, sa production internatio
nale tait comprise, selon les estimations, entre 1 et 4millions de tonnes1.

Figure 5.7. La structure chimique du di-(2-thylhexyl)phtalate (DEHP) et de


son principal mtabolite mono-(2-thylhexyl)phtalate (MEHP).
1.http://www.cpsc.gov/about/cpsia/pthalexp.pdf et http://www.epa.gov/opptintr/existingchemi
cals/pubs/actionplans/phthalates.html/.

188

LE CERVEAU ENDOMMAG

Les sources de contamination sont nombreuses (Meeker, Sathyanarayana


et Swan, 2009), et leurs voies principales multiples: lingestion (poussires
domestiques, aliments), la peau (produits dhygine) ou encore linhalation
(peintures et autres matriaux de construction). Les produits en vinyle sont
particulirement riches en DEHP, et pourraient constituer une source de
contamination pour les humains (Dodson et al., 2012). Cest avant tout
les oprations de traitement du PVC (incinration, dcharge) et dautres
matriaux contenants du DEHP qui conduisent au rejet de DEHP dans
lenvironnement, notamment dans les rivires, les eaux de surface et leau
potable. Une srie dtudes portant sur des rivires chinoises ont mis au
jour des activits antagonistes systmatiques pour les HT. Elles ont aussi
montr que les phtalates (notamment le dibutyl-phtalate) reprsentaient
la principale source daction antagoniste pour les HT une action qui
ntait pas dissipe par le traitement de leau potable (Li etal., 2010). Par
ailleurs, comme nous lexpliquerons en dtail plus tard, des tudes pid
miologiques montrent que les phtalates traversent le placenta, et quon les
retrouve dans le lait maternel, ainsi que dans les laits materniss ce qui
laisse redouter une exposition continue tout au long du dveloppement,
et ce ds la conception. tant donn que le DEHP nest pas li de faon
covalente la base PVC utilise pour fabriquer certains dispositifs mdi
caux, il peut migrer et contaminer les produits sanguins stocks dans les
matriaux contenant du PVC; en outre, il peut directement polluer lair
et les liquides passant dans les tubulures base de PVC. Les sources de
contamination de ce type sont tout particulirement proccupantes pour
les nourrissons placs en soins intensifs.
Les tout-petits ont tendance porter leurs mains et leurs jouets leur
bouche; cest pourquoi leurs niveaux dexposition sont souvent plus levs
que ceux des personnes des autres tranches dge. Il va sans dire que les
phtalates qui migrent depuis les jouets constituent une source de contami
nation majeure qui pourrait tre vite. Ce constat a rcemment mobilis
lappareil lgislatif aux tats-Unis, au Canada et dans lUnion europenne.
En 1998, cette dernire a tout dabord dconseill aux constructeurs de
lUnion dintgrer des phtalates leurs jouets pour enfants; en 2005, elle
a interdit le DEHP, le DBP et le BBP, tout en maintenant ses mises en
garde lencontre du DINP, du DIDP et du DNOP. Les tats-Unis ont
adopt des dispositions similaires en 2009 avec le Consumer Protection
Safety Improvement Act (section 108), qui interdit le DEHP, le DBP et le
BBP et qui prvoit des dispositions temporaires pour les trois autres. En
2011, le Canada a limit les quantits de six esters de phtalates majeurs

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

189

pouvant entrer dans la composition des jouets destins aux jeunes enfants.
Plus prcisment, les concentrations autorises en DEHP, en DBP et en
BBP ont t limites moins de 1000mg/kg (0,1%) dans le vinyle souple
des jouets et des articles de puriculture. En outre, les quantits autorises
de DINP, de DIDP et de DNOP ont elles aussi t limites dans les mmes
proportions pour les produits en vinyle souple pouvant entrer en contact
avec la bouche des enfants de moins de 4ans.
Ces restrictions ont conduit une baisse de la production, mais les
niveaux dexposition demeurent levs et omniprsents. En 2004, une publi
cation du National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)
amricain a permis de mieux apprhender les niveaux de contamination
aux phtalates travers diffrents groupes ( partir de 6 ans). Sept mtabo
lites monoesters de phtalates couramment utiliss ont t mesurs dans
2540 chantillons durine. Comme souvent, les jeunes populations ont
prsent les plus hauts niveaux de contamination, et ce pour trois des
sept mtabolites de phtalates mesurs (Silva et al., 2004) : le monobutyl-
phtalate (MBP), le mono-(2-thylhexyl)phtalate (MEHP, le premier mta
bolite de DEHP produit)1, et le monobenzyl-phtalate (MbzP). Les valeurs
moyennes taient respectivement de 5 et 180 g/l pour le MEHP et le
MEP. En Allemagne, des niveaux de MEP dix fois suprieurs ont t rap
ports chez des personnes qui ntaient pas exposes professionnellement
(Koch, Rossbach, Drexler et Angerer, 2003).
Compte tenu de linquitude gnre par les effets de la perturbation
endocrinienne sur le dveloppement, de nombreuses tudes ont rcem
ment t consacres lexposition des femmes enceintes et allaitantes et de
leurs nourrissons. Meeker et ses collgues (2009) ont constat diffrentes
associations de neuf mtabolites de phtalates dans les chantillons durine
fournis par 242 femmes lors de consultations pr-et postnatales. Les valeurs
les plus leves taient celles du mono-(2-thyl-5-hydroxyhexyl)phtalate
(MEHHP), du MEHP et du monothyl-phtalate (MEP). Les concentra
tions moyennes taient rparties comme suit: MEP: 816g/l; MEHHP:
50g/l; et MEHP: 15g/l. Des niveaux similaires ont t rapports chez
des femmes enceintes amricaines ainsi que dans des groupes de popula
tions tawanaises (Huang etal., 2007).
La contamination phtalique de lenvironnement ftal est dmontre
par les niveaux de mtabolites prsents dans le liquide amniotique et le
1.Le MEHP est alors mtabolis en mono(2-thyl-5-hydroxyhexyl)-phtalate (MEHHP et en
mono(2-thyl-5-oxohexyl)-phtalate (MEOHP), entre autres produits oxidatifs.

190

LE CERVEAU ENDOMMAG

mconium. Une rcente tude mene sur des chantillons danois de liquide
amniotique collects entre 1980 et 1996 a examin les niveaux de PFOS
et de certains mtabolites de phtalates. Les niveaux des deux catgories
de contaminants augmentaient avec lge gestationnel et atteignaient des
niveaux moyens denviron 1g/ml (soit 1g/l) pour le PFOS et de 0,27ng/ml
pour le MEPP (Jensen etal., 2012). Le mconium (les premires selles de
lenfant aprs la naissance) constitue un indicateur particulirement utile
de lexposition: il est compos des lments ingrs par le ftus pendant
la gestation. Zhang et ses collgues ont mesur les mtabolites de phtalates
prsents dans le mconium et le srum du cordon ombilical denfants ns
Shanghai entre 2005 et 2006 (Zhang etal., 2009). Les niveaux de MEHP
et de DBP prsents dans le srum du cordon taient compris entre 1 et
6ng/ml; dans le mconium, ceux du MBP et du MEHP se situaient entre
1 et 6mg/g. Les auteurs ont galement constat des associations ngatives
entre lexposition aux phtalates et le poids la naissance; les niveaux de
phtalates les plus levs ont t retrouvs chez les enfants dont le poids
la naissance tait nettement infrieur la moyenne. Les nourrissons de
faible poids de naissance (en dessous de 2,5kilos dans les tudes de lUnion
europenne et des tats-Unis) sont plus susceptibles de dvelopper une
obsit et des maladies mtaboliques au cours de leur vie; les liens entre
ces diffrents facteurs devraient faire lobjet de recherches plus pousses
et dvaluations plus approfondies.
Pour ce qui est des niveaux prsents dans le lait maternel et le lait mater
nis, des tudes successives se sont penches sur la question en tudiant
des populations europennes, asiatiques et amricaines. En 2006, Main
et ses collgues (2006) se sont intresss des mres danoises et finlan
daises. Ils font tat de niveaux moyens denviron 1 g/l de lait maternel
(chantillons prlevs entre le 1er et le 3emois postnatal) pour le MEP et
le MbzP, de niveaux dix fois plus importants pour le MEHP et le MBP
et environ cent fois suprieurs pour le mono-isononyl-phtalate (MINP),
ce qui savre particulirement inquitant. Une tude ralise par le mme
groupe (Mortensen, Main, Andersson, Leffers et Skakkebaek, 2005) a gale
ment constat des concentrations mesurables de certains mtabolites dans
du lait maternis. Une tude plus rcente a analys lurine, la salive et le
lait maternel de femmes amricaines en recherchant quatre mtabolites de
phtalates (Hines, Calafat, Silva, Mendola et Fenton, 2009). Elle a obtenu
des rsultats diffrents : les mtabolites taient prsents dans la plupart
des chantillons durine, mais seulement dans 10% des chantillons de
lait maternel.

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

191

Limmense majorit des travaux consacrs aux effets des phtalates sur le
dveloppement se sont concentrs sur ses effets antiandrogniques dans le
cadre du systme reproducteur masculin. Nombre dexcellentes analyses
ont t consacres ce sujet (voir par exemple Fisher, 2004; Hu, Lian,
Ge, Hardy et Li, 2009; Talsness, Andrade, Kuriyama, Taylor et vom Saal,
2009). Parmi les dcouvertes cls, on peut citer lassociation de lexposition
et de lincidence accrue du syndrome de dysgnsie testiculaire, qui peut
inclure la rduction de la distance ano-gnitale et un risque accru de cancer
testiculaire (Jobling, Hutchison, van den Driesche et Sharpe, 2011). Ces
constatations ont conduit une interdiction de lutilisation de phtalates
spcifiques dans les jouets denfants, comme nous lavons mentionn plus
haut. Toutefois, en dpit de leur utilisation universelle, fort peu dtudes
ont analys les effets des phtalates sur la signalisation des HT; et moins de
travaux encore ont cherch mettre en vidence des associations entre les
niveaux de phtalates maternels (pendant la grossesse et lallaitement) et les
problmes ultrieurs de dveloppement ou de comportement chez lenfant.
Abordons maintenant les effets des phtalates sur la signalisation des HT.
Peu dtudes ont eu recours des mthodes in vitro pour dterminer si ces
substances pouvaient ou non interfrer avec la transcription dpendant des
HT, ou avec les effets produits par les HT sur la prolifration cellulaire.
On a ainsi dcouvert quune srie desters de phtalates inhibait linduc
tion (dpendante des HT) de la prolifration dans une ligne cellulaire
(Ghisari et Bonefeld-Jorgensen, 2009). Les chercheurs ont ici tudi les
principaux phtalates, et non leurs mtabolites, dans un systme la capacit
mtabolique limite (une ligne de cellules hypophysaires); les effets ont
donc t constats des concentrations relativement leves (>106 M),
lexception du DINP dont les effets ont t observs ds 108 M. Ce type
de contraintes (on pense galement lutilisation de prcurseurs en lieu
et place des mtabolites, biologiquement plus actifs) limite la porte et
lintrt de nombreuses tudes in vitro. En utilisant des lignes cellulaires
qui ne ralisent pas les processus mtaboliques caractristiques des cellules
hpatiques (et que lon retrouve par dfinition dans les tudes in vivo), la
plupart des auteurs ne dtectent les effets des phtalates tels que le DEHP
qu des doses trs leves, presque toxiques (voir par exemple Wenzel,
Franz, Breous et Loos, 2005). Cette contrainte est galement prsente
dans les expriences qui ont recours un gne rapporteur : Hu et ses
collaborateurs (2013) ont prlev des chantillons contenant des phtalates
dans diffrentes rgions situes le long du fleuve Yangts; ils ont mis en

192

LE CERVEAU ENDOMMAG

vidence une inhibition des rponses transcriptionnelles dpendant des RT


mais, l encore, de trs hautes concentrations.
Il est surprenant de constater quen dpit du grand corpus de recherches
consacres aux phtalates et la reproduction, notamment chez les per
sonnes de sexe masculin (pendant le dveloppement et lge adulte),
peu dtudes ont utilis des modles animaux pour dterminer si (et via
quels mcanismes potentiels) lexposition aux phtalates peut ou non affecter
dautres systmes endocriniens, notamment le statut thyrodien et laction
des HT. Linquitude gnre par les effets plus facilement observables sur
la sant reproductive a peut-tre dtourn lattention des effets affectant le
dveloppement crbral et le comportement effets qui ne peuvent tre
mis en lumire quau prix dapproches plus dtailles. Cette disparit est
particulirement stupfiante lorsquon pense que, dans une tude relative
ment ancienne (OConnor, Frame et Ladics, 2002), qui avait examin les
effets de diffrents antiandrognes potentiels chez le rat (parmi lesquels la
vinclozoline et le DBP), les auteurs avaient sagement dcid de se pencher
sur dautres paramtres endocriniens, dont les niveaux de HT circulantes. Ils
ont constat que les DBP avaient des effets significatifs sur les niveaux de T3
circulante, et quils taient observables des niveaux infrieurs de moiti
ceux requis pour observer les effets produits sur la testostrone circulante.
Comme nous lavons fait remarquer plus haut, les phtalates affectent
le mtabolisme du foie et des lipides1; certains auteurs ont donc enqut
sur lexistence de liens entre lexposition aux phtalates, laltration de la
fonction hpatique et le statut thyrodien. Ainsi, Howarth et ses collgues
(2001) ont eu recours lhistologie pour suivre lactivit thyrodienne chez
le rat; ils ont observ des signes daugmentation de lactivit thyrodienne
la suite des modifications hpatiques induites par lingestion de DEHP
et de DNHP (via lalimentation).
Fait intrigant: bon nombre dtudes se sont penches sur la corrlation
entre lexposition aux phtalates et la fonction thyrodienne chez lhumain,
et si ces tudes ne nous ont rien appris sur laspect mcanique de ce lien,
elles ont mis en vidence les effets nfastes de la prsence des phtalates sur
la fonction thyrodienne. Ainsi, une tude mene auprs de 208 hommes
adultes a mis en lumire des corrlations inverses entre le MEHP et les
niveaux de T4L et de T3L circulantes. Le mme groupe a ralis une tude
1.Nous savons dsormais que les rcepteurs PPAR sont pris pour cible par les mtabolites
des phtalates, et notamment par le MEHP. Les PPAR (comme les RT) sont des exemples de
rcepteurs nuclaires qui sont troitement impliqus dans la gestion du mtabolisme et pour
ce qui est de PPAR dans le contrle de ladipogense.

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

193

plus approfondie en utilisant les donnes du National Health and Nutrition


Examination Survey (NHANES) recueillies entre 2007 et 2008 auprs de
1300adultes et 329adolescents (Meeker et Ferguson, 2011). L encore, ils
ont mis en vidence des corrlations inverses (et variables en fonction de
la dose) entre les niveaux de quatre mtabolites de DEPH parmi lesquels
le MEHP, et les concentrations totales de T4 chez les adultes. La taille
plus modeste de lchantillon du groupe dadolescents na pas permis de
mettre en lumire des liens aussi significatifs, mais certains mtabolites
ont t corrls avec une baisse de la T4, et lun dentre eux la t avec
une hausse de la T3. Des rsultats similaires (montrant une baisse des HT
circulantes concidant avec une exposition accrue aux phtalates) ont t
observs chez des enfants danois gs de 4 9 ans. Dans cette tude (Boas
et al., 2010), des mtabolites de phtalates ont t retrouvs dans tous les
chantillons durine (> 800) recueillis; les corrlations ngatives les plus
significatives ont t constates chez les petites filles.
Rcemment, une tude sud-corenne a tudi les niveaux urinaires
moyens dun certain nombre de mtabolites de phtalates prsents dans
lurine de plusieurs femmes enceintes, afin de dterminer sil y avait corrla
tion avec le dveloppement de leur enfant 6mois (Kim, Ha etal., 2011).
On a observ une corrlation ngative entre les indices de dveloppement
mental ou psychomoteur des nourrissons et certains mtabolites prsents
dans les chantillons durine, parmi lesquels le MEHHP et le MEOHP
(mono(2-thyl-5-oxohexyl)phtalate). Selon les auteurs, lexposition prna
tale aux phtalates pourrait affecter ngativement le neurodveloppement
futur de lenfant, et ce notamment chez les garons. Dautres tudes ont
mis en lumire lexistence dassociations ngatives entre la contamina
tion phtalique maternelle (notamment le MBP, mtabolite du DBP) et
la concentration maternelle en HT (Huang et al., 2007); on peut donc
envisager qutant donn limportance des niveaux de HT maternels pour
les premiers stades du dveloppement crbral du ftus (voir chapitre3),
les effets ngatifs de lexposition phtalique maternelle et le dveloppement
futur du nourrisson impliquent laxe des HT.

194

LE CERVEAU ENDOMMAG

Le perchlorate et autres anions


inhibantlathyrode
Les effets antithyrodiens du perchlorate sont bien connus. Le perchlo
rate inhibe le transporteur sodium-iodure, ce qui bloque la prise de liode
par la thyrode. En mdecine, on utilise des substances apparentes au
perchlorate pour traiter lhyperthyrodie en bloquant la production de HT.
tant donn cet vident effet antithyrodien et lexposition gnralise dont
fait lobjet une partie de la plante, la question urgente nest pas de savoir
sil est actif ou non. Lurgence est bien, en revanche, de dterminer la
gravit de lexposition humaine, notamment chez les enfants et les femmes
enceintes et de dterminer si la contamination au perchlorate est lun
des facteurs contribuant la hausse du nombre de cas de troubles du
spectre autistique et de troubles du neurodveloppement. La majorit de
leau potable est contamine au perchlorate et au nitrate, et les niveaux
urinaires de ces substances comptent parmi les plus levs, tous contami
nants chimiques confondus (voir chapitre 6, Les donnes des CDC pour
2013 quant lexposition aux substances chimiques environnementales
aux tats-Unis ).
Le perchlorate est un oxydant puissant, qui entre dans la composition
dagents propulseurs pour fuses, de munitions, de fuses clairantes, de
feux dartifice, ainsi que dans des systmes de dclenchement dairbags. La
prvalence de son usage et son extrme stabilit ont fait de lui un conta
minant particulirement rpandu dans les eaux dirrigation et de consom
mation ainsi, par extension, que dans la nourriture. Les donnes dexpo
sition montrent que la contamination au perchlorate est gnralise dans
la population amricaine (Blount, Valentin-Blasini, Osterloh, Mauldin
et Pirkle, 2007). Dans cette tude, on a mesur les niveaux urinaires de
perchlorate chez des enfants de 6ans ou plus et chez des adultes. On a
retrouv le perchlorate dans tous les chantillons; les concentrations les
plus leves ont t constates chez les enfants. La concentration urinaire
moyenne tait denviron 3,6g/l (avec une valeur maximale de 14g/l);
les auteurs en ont conclu que labsorption quotidienne tait denviron
0,23g/kg dans la population gnrale. Cette valeur est infrieure la dose
de rfrence actuelle de lEPA (0,7g/kg par jour). Cependant, les niveaux
urinaires suprieurs (moyenne de 5,4 g/l) des enfants gs de 6 ans et
plus seraient plus proches de la limite dingestion quotidienne tablie par

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

195

lEPA, et pourraient reflter une augmentation de labsorption par rapport


au poids corporel dans ce groupe ce qui souligne toute limportance
quil y a identifier la source de la contamination. Quelques tudes ont
montr que ces faibles taux dexposition affectaient tout de mme les
niveaux de HT chez les femmes, et particulirement celles souffrant dune
carence en iode (Blount etal., 2006). Cette tude a mis en vidence un
fait intressant : les taux urinaires de perchlorate taient associs une
augmentation de la TSH quel que soit le bilan iod des sujets et que
la T4 tait aussi affecte lorsque liode urinaire tait infrieur 100g/l.
Lassociation dune contamination universelle des rserves deau et de
frquentes carences en iode devient donc un facteur de risque manifeste
dans les populations vulnrables. Cette association est susceptible daf
fecter la signalisation des HT chez les femmes, et plus particulirement
et de manire beaucoup plus inquitante chez celles qui sont en ge
de procrer.
Le dbut de la grossesse et la priode prinatale constituent les tapes du
dveloppement pendant lesquelles le ftus et lenfant sont le plus vuln
rables; il faut donc multiplier les valuations des taux de perchlorate dans
le srum et lurine des femmes enceintes, dans le lait maternel et dans le
lait maternis. Les donnes de ce type sont particulirement significatives:
non seulement le perchlorate traverse la barrire placentaire, mais il peut
aussi bloquer la prise de liodure dans le sein, qui exprime comme la
thyrode le transporteur sodium-iodure. De ce fait, la majorit des tudes
bien conues consacres aux niveaux de perchlorate se penche galement
sur la teneur en iode de ces fluides car, lvidence, labsence de liode
exacerbe les effets du perchlorate. Les tudes incluent souvent des mesures
du thiocyanate, un autre oxydant que lon trouve dans la fume de cigarette.
Le thiocyanate inhibe lui aussi le transporteur sodium-iodure, mais dans
une moindre mesure que le perchlorate.
Des tudes ont t menes auprs de cohortes de femmes enceintes
aux tats-Unis, en Europe et en Asie. En Grce (Pearce et al., 2012),
des niveaux mesurables de perchlorate et de thiocyanate ont t dcou
verts chez les 134femmes du groupe examin; ltude a galement mis
en vidence quelques associations entre les niveaux de HT ou de TSH,
mais pas de simple corrlation densemble avec la fonction thyrodienne,
et ce en dpit dune lgre carence gnralise en iode. De la mme
manire, une tude mene auprs de femmes de la rgion de Boston
(dont la majorit utilisait du sel iod ou des complments multivitamins
contenant de liodure) na dtect aucune corrlation entre le perchlorate

196

LE CERVEAU ENDOMMAG

et liodure du lait maternel mais le statut thyrodien na pas t valu


(Pearce et al., 2007). Le perchlorate est un contaminant universel; il
est donc prsent dans le lait maternis. Toutefois, une rcente tude
(Valentin-Blasini etal., 2011) ayant tudi les niveaux de perchlorate et
de substances assimiles dans lurine des nourrissons a constat que les
concentrations les plus leves se trouvaient chez les enfants nourris au
sein (moyenne de 9g/l), et non chez ceux nourris au lait maternis; 9%
des nourrissons absorbaient des doses suprieures au niveau de rfrence.
Les niveaux rapports pour le lait de vache et le lait maternis au Japon
et en Core du Sud sont soit du mme ordre, soit plus levs (valeurs
moyennes de 7,8 g/l pour le lait maternis et de 4,6 g/l pour le lait
de vache). Toutefois et nous le soulignerons plusieurs reprises, les
multiples avantages de lallaitement au sein lemportent sur le fait que
certains chantillons de lait maternel savrent lgrement plus contamins
en perchlorate que le lait maternis.

Le nitrate et le thiocyanate
Le nitrate compte parmi les substances polluantes anioniques qui
inhibent la thyrode. Il contamine leau de nombreuses rgions agricoles
(voir figure 5.8), et pour cause : cest lun des principaux constituants de
nombreux engrais. Selon les dernires donnes des CDC, les valeurs uri
naires du nitrate sont denviron 48mg/l durine dans la population gn
rale. Le nitrate inhibe la prise de liode thyrodienne par le transporteur
sodium-iodure. Le thiocyanate inhibe lui aussi la prise de liode et de
plus fortes concentrations, il interfre galement avec son organification.
Certains lgumes, comme la famille du chou (Brassicaceae: chou, chou de
Bruxelles, chou-fleur, chou kale, bok choy et broccoli) sont une source de
thiocyanates; il faut toutefois les consommer de manire excessive (plus de
1 kilo par jour de faon rgulire) pour atteindre des niveaux physiologiques
de nature inhiber la fonction thyrodienne. En revanche, dans certaines
rgions dAfrique, la consommation de manioc a t associe aux goitres
et au crtinisme (Thilly etal., 1993). La fume de cigarette est une autre
source de thiocyanate.

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

197

Figure 5.8. La distribution des nitrates dans la valle de San Joachin, en Californie (adaptation de ressources provenant de la bibliothque de lUniversit
Stanford). La Central Valley de Californie compte parmi les zones dagriculture intensive les plus importantes au monde; elle comprend les valles de
Sacramento et de San Joachin. On constate divers niveaux de pollution dans
lensemble de la rgion; on y trouve notamment de larsenic, des nitrates et
diffrentes catgories de pesticides. La reprsentation de la distribution des
nitrates est ici rpartie en trois niveaux de contamination : de 0 45 mg/l, de
45 135 mg/l, et plus de 135 mg/ml.

198

LE CERVEAU ENDOMMAG

Les rsultats dune grande tude bibliographique ont permis de calculer


qutant donn leur prvalence dans leau et dans la nourriture, le nitrate
et le thiocyanate savrent terme plus nfastes pour la prise diodure par
la thyrode que le perchlorate (De Groef, Decallonne, Van der Geyten,
Darras et Bouillon, 2006). Face au transporteur sodium-iodure, les puis
sances dinhibition du nitrate et du thiocyanate sont respectivement 240et
15 fois moins importantes que celle du perchlorate. Mais le nitrate est
prsent dans les chantillons urinaires raison de 50mg/l et le perchlorate
5g/l ce qui signifie que les capacits dinhibition thyrodienne du nitrate
sont quarante fois suprieures celles du perchlorate. Lapport gnral en
perchlorate tant gal un tiers ou la moiti de la dose de rfrence
amricaine tablie par lEPA, la forte exposition aux nitrates brouille la
marge de scurit.
La contamination au perchlorate et au nitrate de lapprovisionnement
en eau est universelle. Llimination de ces anions est coteuse et souvent
incomplte. En France, une grande partie de leau courante contient du
nitrate, raison de 20mg/l (rapport du WWF sur leau de boisson, 2011). Il
nexiste aucune donne quivalente pour le perchlorate en France comme
dans de nombreux tats membres de lUnion europenne, sans doute parce
qu ce jour, le perchlorate ne fait lobjet daucune rgulation relative aux
eaux de surface ou aux eaux potables.
En outre, les niveaux de perchlorates prsents dans les eaux de surface
peuvent tre particulirement levs dans les rgions ayant connu une
activit militaire, et notamment prs des anciens champs de bataille (on
observe une contamination au perchlorate sur certains sites de la Premire
Guerre mondiale, un sicle aprs les faits). Soulignons toutefois que la
majeure partie de la contamination contemporaine provient de lactivit
arospatiale. Cest le cas aux tats-Unis, o les donnes montrent quun
tiers du perchlorate utilis lest en Californie, principalement par lin
dustrie arospatiale. Par ailleurs, au sein dun pays ou dun tat donn,
on remarque dassez grandes disparits sociales dans la contamination au
perchlorate ou au nitrate au sein de zones gographiques assez restreintes.
Cest ce quont constat les auteurs dune tude de la valle de San Joaquin,
en Californie: les niveaux de nitrates taient plus levs dans les rseaux
alimentant en eau les communauts abritant les populations avec une plus
grande proportion de Latino-Amricains. Un phnomne potentiellement
li la proximit de ces communauts avec les sources agricoles (Balazs,
Morello-Frosch, Hubbard et Ray, 2011).

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

199

La teneur en nitrate de leau du robinet a t associe une augmen


tation des taux de TSH et du volume de la thyrode chez lhumain (van
Maanen etal., 1994); autrement dit, une inhibition de laxe thyrodien
et par consquent avec une hypertrophie thyrodienne semblable au goitre
provoqu par la dficience en iodure. Pourtant, les effets antithyrodiens
du nitrate et du thiocyanate (et leur interaction potentielle avec dautres
substances polluantes) sont rarement pris en compte dans les tudes pi
dmiologiques. Il existe toutefois une exception notable : ltude de Cao
et al. (2010), qui a tudi les corrlations existant entre chacun de ces
anions goitrognes et la TSH. Ils ont constat que les enfants prsentant
dimportants niveaux de nitrate et de thiocyanate prsentaient galement
des niveaux de TSH plus levs que la moyenne. Le perchlorate a lui aussi
t associ une hausse de la TSH, mais uniquement en prsence dune
carence concomitante en iodure.

Les pesticides
Le terme pesticide recouvre les insecticides (utiliss pour limiter
les populations dinsectes nuisibles), les fongicides (substances chimiques
diriges contre les mycoses ou les moisissures) et les poisons antirongeurs.
Le terme biocides comprend les pesticides et les herbicides ou les
dsherbants dutilisation courante. La convention de Rotterdam, adopte
en 1998 (par 152pays) et mise en application en 2004, a dress la liste de
47 substances dangereuses; 33 dentre elles sont des pesticides. Les pesti
cides chimiques peuvent tre rpartis sommairement dans quatre catgories:
les organophosphates et les carbamates, qui ciblent lactylcholine (neuro
transmetteur conserv lors de lvolution, que lon retrouve dans lensemble
du rgne animal); les composs organochlors tels que le DDT; enfin, le
chlordane et les pyrthrinodes, qui peuvent agir en tant que neurotoxiques.
Plusieurs lignes de recherche uvrent aujourdhui au dveloppement de
plantes transgniques modifies gntiquement pour exprimer des prot
ines ou des ARN interfrents ciblant un nuisible en particulier ou des
mtabolites spcifiques, tels que le pyrthrinode, qui provient lorigine
des chrysanthmes.
Depuis la publication des travaux prmonitoires de Rachel Carson en 1962,
de nombreuses nations ont produit des efforts pour rduire et restreindre
lutilisation des pesticides. Laction la plus significative demeure sans doute
linterdiction gnrale de lutilisation du dichlorodiphnyltrichlorothane

200

LE CERVEAU ENDOMMAG

(DDT) par lEPA amricaine en 1972, suivie par lUnion europenne en


1980. Le DDT est toutefois encore utilis (principalement) en pulvrisation
domestique pour contrler la population de moustiques porteurs du parasite
du paludisme dans les zones risque. Selon les estimations de lEPA, entre
lpoque de son introduction grande chelle (Seconde Guerre mondiale)
et la restriction gnralise de son utilisation, plus de 1,3 109 livres de
DDT ont t utiliss aux tats-Unis. Outre lutilisation domestique, une
grande partie de la production a t destine lexportation. En dpit de
son utilisation restreinte, on retrouve aujourdhui le DDT et son principal
mtabolite (dichlorodiphnyldichlorothylne, ou DDE) en grandes quan
tits dans lenvironnement, y compris chez lhumain dans des fluides tels
que le sang, le liquide folliculaire ovarien et le liquide amniotique (Petro
etal., 2012).
Pendant les dbats sur lutilisation du DDT, on a commenc le rem
placer par une large gamme dinsecticides. Cette volont nouvelle de rem
placer le DDT ntait pas uniquement due linquitude croissante et aux
procdures rglementaires : il savrait de moins en moins efficace, les
insectes ayant peu peu dvelopp une rsistance. LEPA estime que les
tats-Unis utilisent aujourdhui autour dun peu plus dun demi-million
de tonnes de pesticides par an. Il existe pourtant de nombreux arguments
permettant dexpliquer les avantages dune rduction de lutilisation de tous
types de pesticides. En Sude, une rduction de 63% de leur utilisation a
donn lieu une importante diminution des cots de sant publique. Des
chercheurs ont pass en revue 286 interventions conues pour amliorer
la protection de lenvironnement dans 57 pays. Dans les pays disposant
de donnes relatives aux pesticides, lutilisation dans son ensemble a t
rduite de 71%, et les rcoltes ont augment de 42% (Pretty etal., 2006).
En Indonsie, les donnes montrent quune rduction similaire des pesti
cides (65%) dans la production rizicole a t associe une augmentation
des rcoltes et une rduction des cots de production. De la mme
manire, au Vietnam, des rductions de lutilisation (voire larrt complet,
dans certains cas) des pesticides ont permis daccrotre les rendements de
production du riz (Normile, 2013).
tant donn le nombre de catgories diffrentes de pesticides et leur
utilisation gnralise, il est impossible dtudier en dtail tous les produits
et mlanges pouvant potentiellement influencer la thyrode1. Cependant,
1.En 2013, lAutorit europenne de scurit des aliments a rapport que 103 des 287 pes
ticides analyss affectaient la signalisation thyrodienne diffrents niveaux (EFSA Journal,
2013, 11 [7], 32933414).

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

201

de nombreux pesticides organochlors (OC) au phnol halogn (dont le


DDT et le DDE), lhexachlorobenzne (HCB), le chlordane et le lindane
ont des capacits tablies de perturbation des HT tout comme certains
pesticides organophosphates (OP). Il est bon de souligner que des tudes
pidmiologiques (Eskenazi etal., 2008; London etal., 2012) et des exp
riences animales ont tabli un lien entre ces deux catgories principales
de pesticides (OC et OP) et les troubles du spectre autistique. Les liens
existant entre lexposition aux pesticides et le neurodveloppement ont
t analyss par Theo Colborn (2004). Brucker-Davis a tudi linfluence
quavaient les pesticides sur les HT en 1998. Lune des analyses les plus
rcentes livre quelques donnes relatives aux pesticides et la signalisa
tion des HT (Boas, Feldt-Rasmussen et Main, 2012), mais il sagit dun
vaste domaine, et il est difficile de lexplorer en dtail. On peut souligner
un facteur de complication, dj rencontr dans le cadre des PCB : les
tudes pidmiologiques mettent en lumire une large gamme de produits
chimiques diffrents dans les chantillons. Il est donc difficile disoler et
de dterminer les contributions prcises apportes par chaque pesticide, et
les analyses se contentent souvent dtablir des associations.
Examinons tout dabord le cas des produits chimiques de type OC. Le
pesticide le plus longtemps utilis de cette catgorie, le DDT, constitue
sans doute la meilleure porte dentre dans le domaine. Comme nous le
disions plus haut, en dpit des restrictions toujours plus lourdes qui psent
sur son utilisation depuis les annes 1970, on retrouve encore le principal
mtabolite du DDT dans les tissus humains aux quatre coins du monde,
quarante ans plus tard et sa prsence a t associe de manire rpte
des altrations du neurodveloppement et du comportement chez lenfant.
Quant aux effets sur la signalisation des HT, des tudes menes sur deux
cohortes de femmes enceintes espagnoles ralises entre 2004 et 2006 ont
montr que le DDE tait prsent dans la quasi-totalit des chantillons
examins, et que les niveaux constats mettaient en vidence une asso
ciation ngative avec la T3 (Alvarez-Pedredol etal., 2009). On a toutefois
constat quune srie de PCB (et notamment un autre pesticide OC, le
HCB) avaient des effets significatifs plus importants, et ce en dpit du fait
quils taient prsents en plus petites quantits que le DDE. Reste que des
niveaux importants dexposition au DDE pendant le premier trimestre de
la grossesse ont t associs une rduction significative du neurodve
loppement psychomoteur des nourrissons (TorresSanchezetal., 2007).
Dans une tude japonaise, les chantillons de lait maternel ont t
utiliss comme des indicateurs dune contamination prcdente pouvant

202

LE CERVEAU ENDOMMAG

tre lie une hypothyrodie congnitale et au crtinisme. Quatre cat


gories majeures de substances chimiques prsentes dans le lait maternel
ont montr des associations significatives avec la dysfonction thyrodienne
chez les nouveau-ns (Nagayama et al., 2007). Les associations les plus
fortes ont t observes pour les composs de type dioxine, suivis par les
PCB, puis par les pesticides DDT et HCB. Une tude espagnole a ga
lement mis en vidence une association significative entre les niveaux de
HCB prsents dans le sang du cordon ombilical et une augmentation des
niveaux de TSH (qui indique une baisse de la disponibilit des HT) chez
les nouveau-ns de sexe masculin (Alvarez-Pedrerol etal., 2008). Certaines
tudes se sont penches sur le mcanisme daction du HCB. Ce dernier
fonctionne comme les dioxines; il se lie au AhR. Les effets quil produit
sur les niveaux de HT ressemblent donc probablement ceux des dioxines
une stimulation indirecte du mtabolisme des HT aboutissant une
rduction du taux de HT circulantes.
Lherbicide nitrofen (ou NIT ; 2,4-dichlorophnyl-p-nitrophnyle)
compte galement parmi les pesticides OC; il a t utilis dans le monde
entier jusqu 1996, date laquelle il a t interdit aux tats-Unis et dans
lUnion europenne en raison de ses proprits cancrignes. Toutefois, il a
galement dimportants effets antithyrodiens (Manson, Brown et Baldwin,
1984). Nombre des associations les plus fortes existant entre lexposition
aux OC et la modification du statut thyrodien proviennent dtudes consa
cres aux niveaux dOC chez des ouvriers agricoles en Europe comme
aux tats-Unis (voir par exemple Goldner et al., 2010). Soulignons cet
gard que les populations vivant non loin de zones dagriculture intensive
peuvent galement tre exposes une hausse des niveaux de nitrates
(voir section Le perchlorate, et autres anions inhibant la thyrode), qui
peuvent amplifier les effets des pesticides sur la signalisation des HT et
compromettre encore plus le neurodveloppement des enfants.
Lorsquon a constat que le DDT (entre autres OC) savrait moins
efficace contre les populations dinsectes et/ou quil savrait nfaste pour
la sant ou la biodiversit, on sest mis la recherche dalternatives poten
tielles, notamment au sein de la catgorie des OP. Deux publications
rcentes tablissant un lien entre lexposition prnatale aux pesticides et
lautisme (ou la perte de QI) nous fournissent des donnes sur lutilisation
des pesticides. Comme on pouvait sy attendre, les OP ne reprsentaient
quenviron 20% des pesticides utiliss aux tats-Unis en 1964 contre
90% en 2000 (Shelton, Hertz-Picciotto et Pessah, 2012). Plus spcifique
ment, environ 27produits chimiques OP entrent dans la composition de

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

203

centaines de prparations pesticides aux tats-Unis : 1,6 million de kilos


(soit 1600tonnes) utiliss en 2008 pour la seule Californie, et dix fois plus
aux tats-Unis lanne prcdente (voir donnes cites dans Bouchard etal.,
2011). Pourtant, les OP ne reprsentent que 36% des insecticides utiliss
(Bouchard et al., 2011), et les insecticides ne reprsentent eux-mmes
que moins dun dixime du volume de pesticides utiliss annuellement
(estimations du march de lEPA, 19982007).
De nombreux OP agissent via linhibition de lactylcholinestrase
(AChE), une enzyme qui mtabolise le neurotransmetteur actylcholine
(ACh). tant donn le rle quoccupe lACh dans la neurotransmission
pendant le dveloppement et dans de nombreuses fonctions crbrales
tout ge (apprentissage, attention, mmoire), il nest gure surprenant que
cette classe de pesticides ait t suspecte de contribuer lincidence des
troubles du spectre autistique (TSA) et du trouble du dficit de lattention/
hyperactivit (TDA/H). Des troubles de la signalisation cholinergique ont
t corrls avec des symptmes des troubles du spectre autistique (Shelton
et al., 2012). Toutefois, de nombreuses tudes animales ont montr que
les OP pouvaient exercer des effets neurotoxiques des niveaux infrieurs
ceux requis pour linhibition de lAChE.
Lune de ces tudes a eu recours ladministration prnatale et postna
tale de chlorpyriphos, lOP le plus frquemment employ (Fortenberry,
Hu, Turyk, Barr et Meeker, 2012), avec prs de 5millions de kilos utiliss
chaque anne aux tats-Unis. Linhibition de lAChE demeure le princi
pal site daction du chlorpyriphos. Toutefois, le fait dexposer des souris
(en plein dveloppement) des niveaux de chlorpyriphos nayant pas eu
deffet sur lactivit de lAChE des souris affecte tout de mme les niveaux
de HT (De Angelis et al., 2009). Dans cette tude, les niveaux de chlor
pyriphos administrs taient suprieurs lingestion quotidienne estime
des enfants (via lalimentation); toutefois, les auteurs expliquent quune
exposition prolonge pourrait galement conduire une accumulation
chez lhumain. La pollution de lair pourrait constituer un autre facteur
dexposition (via la poussire, par exemple). Trois groupes diffrents ont
dmontr que le chlorpyriphos affecte la signalisation des HT dans les
modles animaux (voir citations dans Fortenberry etal., 2012). En outre, les
donnes collectives du NHANES (Fortenberry etal., 2012) ont t utilises
pour tudier les liens entre les concentrations urinaires dun mtabolite
du chlorpyriphos et les paramtres des HT. Les auteurs ont constat des
associations significatives (variables en fonction du sexe) avec les niveaux
de T4 et de TSH. La TSH a t associe positivement lexposition au

204

LE CERVEAU ENDOMMAG

chlorpyriphos chez les femmes, et associe ngativement chez les hommes.


Dans une autre tude, les chercheurs ont eu recours limagerie pour
examiner les structures de diffrentes rgions crbrales chez des enfants
exposs au chlorpyriphos in utero. Ces enfants taient issus dune cohorte
communautaire; le sang de leur cordon avait t chantillonn entre six et
douze ans auparavant. Les participants les plus exposs prsentaient un lar
gissement de certaines structures, des couches corticales plus fines et une
modification de certaines structures crbrales en fonction du sexe (Rauh
et al., 2012). Des travaux prcdents mens auprs de la mme cohorte
avaient mis en vidence certains effets ngatifs quexerait lexposition sur
la cognition, et notamment sur la mmoire de travail (Rauh etal., 2011).
La publication de 2012 a fait rfrence des tudes animales portant sur
le chlorpyriphos ayant utilis des niveaux plus levs que ceux spcifis
dans les donnes relatives lexposition humaine et un reprsentant
dune socit produisant le pesticide a jug opportun de critiquer ce fait
(Juberg, 2012). Il est toutefois intressant de souligner que selon le site de
lEPA1, en 2000, des socits produisant ou utilisant le chlorpyriphos ont
accept la demande des autorits de le retirer des prparations de
leurs pesticides domestiques (hormis les piges pour fourmis et cafards dont
les emballages sont lpreuve des enfants). Les raisons de cet accord
ne sont pas claires, mais il pourrait avoir t motiv par des preuves (ou
une inquitude) relatives des effets toxiques sur le neurodveloppement
et/ou la signalisation thyrodienne. lheure o nous crivons ces lignes,
les autorits europennes sont en train de rvaluer lutilisation du chlor
pyriphos; cest lune des premires fois quun pesticide agr fait lobjet
dun examen approfondi.
Dautres tudes mettent en vidence les effets significatifs des concentra
tions dOP sur la signalisation des HT, et font entrer en ligne de compte
une enzyme implique dans la mtabolisation des OP : la paraoxonase 1
(PON1). Chez les personnes prsentant une faible activit de la PON1, et qui
ont donc une capacit plus rduite de mtabolisation de ces pesticides, les
effets des OP sur la fonction des HT taient plus prononcs (Lacasana etal.,
2010). tant donn ces liens entre les niveaux dOP et la signalisation des
HT, il serait pertinent de signaler quune rcente tude de grande envergure
a montr que les corrlations les plus marques entre les niveaux dOP et le
dveloppement intellectuel infantile taient observes via les niveaux prsents
dans lurine maternelle prnatale, et non dans ceux de lurine postnatale de
1.http://www.epa.gov/oppsrrd1/REDs/factsheets/chlorpyrifos_fs.htm/.

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

205

lenfant (Bouchard etal., 2011). Ces constatations soulignent une nouvelle


fois quel point le neurodveloppement prnatal est une priode de grande
vulnrabilit face lexposition aux substances chimiques.

Les filtres ultraviolets


Outre leur utilisation la plus vidente la crme solaire , les filtres
ultraviolets (UV) entrent dans la composition daliments pour en retarder
la dcoloration. Des tudes animales ont montr que certains filtres UV
avaient des effets perturbant les HT, aucune tude pidmiologique na,
ce jour, cherch savoir sils affectent la signalisation des HT chez lhu
main. Labsence de donnes pidmiologiques est dautant plus surprenante
que la crme solaire en contient dimportantes quantits (jusqu 10% du
poids total). La plupart dentre eux ont subi des tests relatifs leurs pro
prits strogniques mais on sait aujourdhui que trois filtres ont des
proprits de modulation de la thyrode tablies: le benzophnone-2 (BP2),
le 34-mthylbenzylidne camphre (4-MBC) et loctylmthoxycinnamate
(OMC); les effets de BP2 et de lOMC sont plus marqus (Klammer etal.,
2007; Schmutzler etal., 2004).
Le BP2 est interdit dutilisation dans les crmes solaires en Europe, mais
il est utilis dans dinnombrables produits cosmtiques et dhygine corpo
relle aux tats-Unis1, notamment dans les parfums, les lotions aprs-rasage
et les baumes. Lquipe berlinoise de Josef Khrle a men des tudes in
vitro et in vivo afin denquter sur les effets quavaient quatre cransUV sur
lefficacit de lactivit de la TPO humaine, et sur les niveaux de HT circu
lantes chez le rat (Schmutzler etal., 2007). Seul le BP2 inhibait lactivit
de la TPO humaine, mais en labsence diode, cette inhibition tait cent
fois plus efficace que deux inhibiteurs bien connus, le mthimazole (MMI)
et le propylthiouracile (PTU). Sans surprise au vu de la puissance de la
rponse inhibitrice in vitro, ltude in vivo a montr que lexposition au
BP2 rduisait ( des degrs variables en fonction de la dose) les niveaux de
T4, mais pas ceux de T3, et quelle faisait augmenter les valeurs de la TSH.
Bien quaucune tude prospective associative portant sur lutilisation des
UV et sur le statut des HT nait t ralise chez lhumain, de nombreuses
tudes se sont intresses aux niveaux dexposition. Janjua et ses collaborateurs
(2004) ont tudi lexposition transdermique des crmes solaires chez des
1. http://householdproducts.nlm.nih.gov/cgi-bin/household/brands?tbl=chem&id=488/.

206

LE CERVEAU ENDOMMAG

participants volontaires. Ils ont montr que le fait dutiliser pendant cinq jours
de la crme comportant 10% dun mlange dOMC, de BP3 et de 4-MBC
(proportion conforme aux restrictions tablies par les autorits europennes)
aboutissait des taux sriques de 200 ng/ml de BP3 et de 20 et 10 ng/ml
respectivement pour le 4-MBC et lOMC. Plusieurs tudes animales ont
montr que lOMC affectait la signalisation des HT de multiples niveaux,
occasionnant notamment une baisse des niveaux de HT circulantes et une
stimulation de lexpression du rcepteur de la TSH dans la thyrode aprs
cinq jours dexposition, ou moins, chez le rat (Klammer etal., 2007).

Dautres exemples
deperturbateursendocriniens:
lesantimicrobiens, le triclosan et les parabnes
Lutilisation gnralise des composs antimicrobiens dans les produits de
soins dhygine corporelle (savons, dodorants, dentifrices, bains de bouche,
crmes pour le visage et pour le corps et cosmtiques) signifie que la plupart
des populations humaines sont trs largement exposes aux parabnes et/ou
au triclosan de manire rgulire. Ces substances ont fait leur entre sur
le march dans les annes 1970, et leur utilisation sest vite popularise.
Il est difficile de trouver des donnes sur la fabrication de parabnes, mais
certaines socits senorgueillissent de capacits annuelles de production de
plus de 2500 tonnes. Dans lUnion europenne, la production de triclo
san est estime environ 1000 tonnes; on pense quil pourrait constituer
lun des principaux facteurs contribuant au phnomne (de plus en plus
inquitant) de la rsistance aux antimicrobiens1.
Kevin Crofton et ses collaborateurs ont t parmi les premiers suggrer
que le triclosan (5-chloro-2-(2,4-dichlorophnoxy)phnol) pouvait avoir des
proprits perturbatrices pour les HT, et conduire des tests pour valider
cette hypothse (inspire par la grande similarit structurelle entre les HT
et le triclosan; Crofton, Paul, Devito et Hedge, 2007) (voir figure5.9).
la mme poque, dautres commenaient suspecter les parabnes dagir
de la mme manire (Janjua et al., 2007). Auparavant, aucune tude ou
presque navait enqut sur ces interactions potentielles; pourtant, plus
de trente ans plus tt, des rapports isols utilisant des mthodes in vitro
1.http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/consumer_safety/docs/sccs_o_023.pdf

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

207

dmontraient dj lexistence deffets antithyrodiens par exemple dun


parabne, le driv mthyl (Rousset, 1981).
Les parabnes sont des esters de lacide p-hydroxybenzoque; on les
trouve dans les produits dermocosmtiques qui reprsentent sans doute la
principale voie dexposition, mais aussi dans les aliments (ils permettent de
prolonger les dures de conservation) et dans certains produits pharmaceu
tiques. Les humains peuvent y tre exposs via lingestion ou linhalation,
mais surtout par absorption cutane. La longueur de la chane alkyle modi
fie leur solubilit dans leau et dans lhuile. Quatre parabnes diffrents sont
utiliss grande chelle et peuvent tre retrouvs dans lurine humaine:
lthyle parabne (EP), le mthylparabne (MP), le propylparabne (PP)
et le butylparabne (BP). Selon le National Biomonitoring Program des
Centres amricains pour le contrle et la prvention des maladies (CDC),
ils peuvent entrer dans la composition des cosmtiques ou des produits
alimentaires (confitures, conserves, ptisseries, etc.) dans la limite de 0,8%
pour les mlanges de parabnes et de 0,4% pour un parabne unique. La
plupart des tudes consacres aux parabnes se sont intresses aux effets
produits sur les paramtres reproductifs; des tudes animales ont en effet
mis en vidence une baisse des niveaux de testostrone et du nombre de

Figure 5.9. Les structures dun parabne classique (benzylparabne) et du


triclosan. On remarque leurs similitudes globales avec les hormones thyro
diennes. On retrouve le triclosan et les parabnes dans une large varit de
produits de soins personnels, dans des concentrations variables (de 0,3 2%),
telles que spcifies sur les tiquettes de dentifrices ou de dodorants.

208

LE CERVEAU ENDOMMAG

spermatozodes la suite dune exposition prnatale ou prinatale (Janjua


et al., 2007). Mais les parabnes ont galement t suspects dexercer
des effets perturbateurs sur les HT, et de nombreuses tudes animales ont
mis en lumire lexistence deffets produits sur la fonction de la thyrode
(Vo, Yoo, Choi et Jeung, 2010); toutefois, la majorit des travaux se sont
concentrs et se concentrent encore sur les effets concernant lendo
crinologie de la reproduction.
Une rcente tude pidmiologique portant sur les concentrations uri
naires dantimicrobiens et le lien avec la fonction thyrodienne a t rali
se par le National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)
amricain et ceci sur une large population de rfrence dhommes et de
femmes. Cette tude sest concentre sur les paramtres thyrodiens et sur
les associations avec les concentrations de parabnes et de triclosan dans
les chantillons urinaires de 1831 personnes ges de 12 ans ou plus
(Koeppe, Ferguson, Colacino et Meeker, 2013). Leur analyse a rvl
que lon retrouvait ces deux catgories de substances chimiques dans
des concentrations plus importantes chez les jeunes filles et les femmes,
phnomne sans doute li au fait que les personnes de sexe fminin
utilisent plus de cosmtiques et de produits dhygine corporelle. Chez
les hommes et les femmes, adolescents et adultes, les plus fortes valeurs
constates taient celles des parabnes MP et PP, les valeurs moyennes
des MP urinaires tant six fois plus importantes chez les femmes que
chez les hommes.
Les valeurs du triclosan ne diffraient pas autant entre les groupes.
Les plus basses ont t constates chez les garons adolescents : 12 g
par gramme de cratine (un marqueur urinaire utilis fin de nor
malisation), mais un garon du groupe prsentait une concentration
suprieure 500g par gramme de cratine, et la concentration maxi
male (constate chez une adolescente) tait deux fois suprieure, avec
plus de 1112g/g (environ 1,1mg/g). Chez les adultes, les concentra
tions maximales taient encore plus importantes, avec plus de 2 mg/g
de cratine dans les deux sexes, pour des niveaux moyens de 13,5 et
19,9 g/g respectivement chez les hommes et les femmes. Quant
aux parabnes, les concentrations les plus importantes taient celles du
MP, avec, respectivement, 26,9 et 151,4 g par gramme de cratine
pour les hommes et les femmes. Les niveaux de PP taient environ dix
fois moins importants. En termes deffet sur la signalisation des HT, on
remarque avec intrt que les donnes ont mis en vidence une
association positive entre les niveaux de triclosan et les valeurs de T 3 chez

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

209

les adolescents, et des associations ngatives avec les produits base de


parabnes chez les adultes, notamment chez les femmes (Koeppe etal.,
2013). Ces rsultats viennent appuyer les donnes des tudes animales
(majorit damphibiens et de rongeurs), qui mettent en lumire les effets
perturbateurs thyrodiens du triclosan (Crofton et al., 2007; Helbing,
Propper et Veldhoen, 2011; Rodriguez et Sanchez, 2010). Des effets
dus (au moins chez le rat) une stimulation du mtabolisme hpatique
des HT. Il demeure toutefois une lacune de taille dans ce domaine de
recherche : le manque de donnes relatives aux parabnes et la fonc
tion des HT manque dautant plus gnant que dimportants niveaux
de parabnes et de filtres UV (et de nombreux autres polluants) sont
retrouvs dans le lait maternel, et que les femmes sont les principales
utilisatrices des cosmtiques.
Dernier point: ces substances pourraient tre prsentes dans les cosm
tiques alternatifs, certains dentre eux ne les faisant mme pas figurer
sur la liste des ingrdients (Dodson et al., 2012) ce qui indique quun
meilleur encadrement lgal de la composition des produits est aujourdhui
ncessaire.

Le mercure
Lhistoire et lpidmiologie de la neurotoxicit du mercure ont t
dcrites dans le chapitre 1, et les principaux mcanismes lui permettant
dinterfrer avec la signalisation des HT via linhibition des dsiodases
dans les tissus cibles et les glutathions peroxydases dans la thyrode (entre
autres organes) lont t dans le chapitre 3. Lhistoire de la contamina
tion au mercure Minamata est un exemple glaant (parmi tant dautres)
de lextrme lenteur de la mise en place des rgulations : beaucoup de
temps peut scouler entre la publication de donnes dmontrant lexistence
dune neurotoxicit dveloppementale et linclusion de ces donnes dans
les analyses de risques. Rcapitulons brivement. On retrouve le mercure
sous trois formes principales dans lenvironnement: le mthylmercure de
sources industrielles qui saccumule dans la chane alimentaire, notamment
via la consommation de poissons; lthylmercure utilis dans certaines
prparations vaccinales; et, enfin, les amalgames au mercure utiliss dans
les plombages dentaires. Les effets de la vapeur de mercure des amalgames
dentaires (que ce soit sur les dentistes ou sur leurs patients) font lobjet de
dbats intenses depuis plusieurs dcennies (Clarkson, 2002), mais peu de

210

LE CERVEAU ENDOMMAG

preuves permettent daffirmer que les plombages au mercure maternels


peuvent affecter le cerveau en dveloppement des ftus. La contamination
au mthylmercure via lalimentation (notamment les poissons de mer)
demeure la principale source dinquitude.
Nous ne connaissons pas toute ltendue des processus cellulaires et sous-
cellulaires du neurodveloppement affects par le mercure ou le mthyl
mercure. Toutefois, une rcente analyse souligne le nombre troublant de
parallles pouvant tre tablis entre les effets du mercure sur la fonction
et le dveloppement neuronal et certaines caractristiques de lautisme
(Kernetal., 2012). Les auteurs dressent une liste des lments dmontrant
que pas moins de vingt processus sont affects (ou induits) par lexposition
au mercure comme ils le sont dans lautisme depuis la dgnration des
microtubules jusquau stress oxydant et lactivation des voies inflamma
toires via un ensemble de mcanismes.
tant donn ltendue des actions des HT sur le dveloppement cr
bral, il nest gure surprenant de constater que la plupart de ces mca
nismes sont vulnrables face la synergie ngative de la perturbation
thyrodienne et de lempoisonnement au mercure. Nombre dtudes
pidmiologiques montrent que lexposition au mercure a des effets
gnraliss faisant baisser les niveaux de HT. Une tude a analys les
associations entre les concentrations sanguines en PCB, en pesticides
chlors et en mercure, ainsi que les niveaux de HT circulantes chez des
femmes enceintes et dans des chantillons de sang de cordon (Takser
etal., 2005). Les trois catgories prsentaient des associations ngatives
indpendantes et significatives avec les concentrations totales en T3
maternelle; mais seuls les niveaux de mercure prsentaient une asso
ciation ngative avec les niveaux de T4 totale dans le sang du cordon.
Quant aux effets du mercure sur les actions cellulaires des HT, nous
nous contenterons de rappeler que le mercure (lorsquil est prsent
des doses significatives du point de vue de lenvironnement) agit princi
palement via son interaction forte avec le slnium et la slnocystine
dans les enzymes dsiodases ce que Kern et al. (2012) omettent de
mentionner, en dpit du caractre approfondi de leur analyse. Dans
les modles animaux, lexposition au mercure inhibe lactivit de la
D3 dans le cerveau ftal, et peut donc perturber les concentrations
en HT et interfrer avec le dveloppement crbral lors des fentres
de vulnrabilit. Elle peut galement inhiber lactivit de la D2 dans
les lignes de cellules neuronales mises en culture (Mori etal., 2006a,
2006b). Le mercure peut donc affecter la production des HT, mais

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

211

galement son activation dans les tissus cibles. Ce simple fait place la
signalisation des HT au centre des proccupations, et justifie lanalyse
des effets de la neurotoxicit du (mthyl)mercure et sa relation avec
les troubles du neurodveloppement tels que lautisme et le trouble du
dficit de lattention/hyperactivit.

Le cas du tributyltain
Les poches de liaison au ligand des RT tant trs slectives, peu de
substances chimiques peuvent sy lier. Cependant, les partenaires htro
dimriques des RT les RXR possdent des domaines de liaison
du ligand plus flexibles, qui permettent de lier une grande varit de
molcules. Lune de ces molcules est lagent antisalissure tributyltain
(TBT; Le Maire et al., 2009). Cet organotain et dautres molcules
similaires sont utiliss comme additifs dans les peintures marines depuis
les annes 1960 pour limiter la croissance de diffrents organismes, tels
que les cirripdes, les moules et les algues sur la coque des bateaux, les
filets de pche et les boues. Des centaines de publications scientifiques
ont fait tat des effets imprvus du TBT sur lenvironnement marin au
cours des vingt dernires annes. Il provoque notamment limposex le
changement de sexe ou lhermaphrodisme chez les mollusques marins
tels que les hutres; cest ce phnomne qui a alert les autorits et les
utilisateurs de ce produit quant ses effets nfastes. Dans certaines rgions
ctires, les concentrations ont t multiplies par 100 entre 1960 et 1980,
et on estime que cette contamination en augmentation constante est res
ponsable de leffondrement de lostriculture dans le bassin dArcachon,
dans la rgion de Bordeaux (Ruiz, Bachelet, Caumette et Donard, 1996)
entre 1977 et 1981. On a peu peu limit son utilisation; la France a
interdit son application sur les bateaux de petite taille ds 1982, au lende
main de leffondrement de lindustrie ostricole. LOrganisation maritime
internationale (OMI) a fini par demander son interdiction gnralise,
qui est entre pleinement en vigueur en 2008 (Antizar-Ladislao, 2008).
Toutefois, mme si cette dcision a conduit une diminution signifi
cative des quantits de TBT qui saccumulaient dans lenvironnement,
son utilisation ou celle des molcules apparentes continue sous
diffrentes formes, notamment dans les industries du papier et de la bire
(Antizar-Ladislao, 2008). Sa demi-vie dans lenvironnement est comprise
entre quelques mois dans leau douce et plusieurs dcennies dans les

212

LE CERVEAU ENDOMMAG

sdiments, et il est rapidement capt par le plancton, o il entre dans la


chane alimentaire et fait lobjet dune bioaccumulation; ds lors, on peut
aisment entrevoir les consquences quil peut avoir sur lenvironnement
et la sant humaine.
De rcents lments ont montr quen se liant au RXR, le TBT peut
affecter la signalisation de PPAR, un vnement initiateur dans ladi
pogense, la formation de tissu adipeux. Cest pour cette raison que Bruce
Blumberg a qualifi le TBT dobsogne, ses actions favorisant lobsit
(Kirchner, Kieu, Chow, Casey et Blumberg, 2010). Il y a plus inquitant:
la plupart des travaux rcents de lquipe de Blumberg montrent que si
lon expose des souris des quantits faibles (nM) de TBT tout au long
de la gestation, les trois gnrations suivantes prsentent des quantits de
dpts de tissus adipeux blancs significativement suprieures celles ren
contres chez les souris contrle (Chamorro-Garcia etal., 2013). LAutorit
europenne de scurit des aliments (EFSA) considre que la dose jour
nalire tolrable (DJT) est de 0,1g/kg si elle est calcule sur la base de
ltain ou de 0,27 g/kg si elle est calcule sur la base du sel de TBT.
Ces valeurs sont elles-mmes bases sur la dose sans effet nocif observable
(NOAEL) publie, qui est de 25g/kg. Le rgime dexposition utilis par
le groupe de Blumberg tait de deux cinquante fois moins important que
la NOAEL, et les doses les moins importantes taient comprises dans la
mme fourchette que la DJT. On ne peut que se demander si des effets
transgnrationnels similaires affectent les humains. Si cest le cas, nous
ne sommes pas prs de voir la fin de lpidmie dobsit et du combat
contre la graisse.
Le TBT ne se manifeste peut-tre pas seulement par les actions des PPAR
dans le tissu lui-mme; dautres mcanismes pourraient impliquer des effets
plus gnraliss sur le contrle mtabolique et les bornes de consigne ta
blies pendant le dveloppement. Les expriences sur des modles animaux
ont montr que le TBT pouvait galement affecter lhomostasie des HT.
Ainsi, Adeeko etal. ont administr lorganotain TBT des souris gestantes
et rapportent des niveaux de HT sensiblement rduits chez les mres.
Les auteurs estiment que ces concentrations de HT maternelles rduites
pourraient tre lies aux effets prononcs de lexposition au TBT sur la
croissance des ratons, la taille des ratons les plus exposs tant infrieure
de 25% celle des contrles (Adeeko et al., 2003). Chez lhumain, le
faible poids la naissance (<2,5kilos) peut tre li un certain nombre
de pathologies mtaboliques; notamment lobsit (Casey etal., 2012) et
les troubles du spectre autistique (Lampi etal., 2012).

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

213

Dautres mcanismes promouvant lobsit et affectant la signalisation


des HT indiquent que le TBT se lie la fois PPAR et au RXR, son
partenaire htrodimrique (Le Maire et al., 2009). Et de fait, le TBT
se lie PPAR et au RXR avec une grande affinit (20 et 5 nM, respec
tivement), bien plus affine que les ligands naturels du rcepteur PPAR.
En outre, et en dpit du fait que le TBT ne se lie pas aux RT, les RXR
sont les partenaires htrodimriques des RT, et on observe des interf
rences molculaires et physiologiques significatives entre la signalisation
de PPAR et des RT, en priphrie comme dans lhypothalamus. De ce
fait, les rgulations corgies par PPAR et les RT peuvent tre prises pour
cible par la perturbation gnre par le TBT. On peut citer lexemple
des souris nouveau-nes traites avec des doses aigus de TBT, qui pr
sentent des altrations des bornes de consigne (dpendant de la T3) du
Trh hypothalamique, le contrleur central du mtabolisme gnral et de
la concentration des HT (Decherf et Demeneix, 2011; Decherf et al.,
2010). Les effets obsognes du TBT dans lhypothalamus exacerbent
les effets priphriques au niveau du tissu adipeux, et pourraient tre
impliqus dans le faible poids la naissance des ratons ns de mres
exposes au TBT.
Fait surprenant: il nexiste ce jour que trs peu de donnes relatives
lexposition au TBT dans les populations humaines, et lheure o nous
crivons ces lignes, il nexiste aucune publication analysant les associa
tions avec la fonction des HT dans quelque tranche dge que ce soit, ni
danalyses du neurodveloppement des enfants en fonction de lexposition
maternelle aux organotains.

Last, but not least: la gnistine


reprsente-telle un risque particulier
pour les bbs nourris au lait de soja?
Comme nous lavons dj soulign dans la section Le perchlorate,
et autres anions inhibant la thyrode propos des lgumes contenant
des thiocyanates, tous les composs perturbant la thyrode ne sont pas
produits par lindustrie chimique. La gnistine, un phyto-strogne,
compte parmi les produits vgtaux qui interfrent avec la production de
HT. La recherche a mis en vidence deux de ses activits perturbatrices:
linhibition de la TPO au niveau de la thyrode (Schmutzler etal., 2007)

214

LE CERVEAU ENDOMMAG

et le dplacement des HT et de la TTR (Radovic, Mentrup et Khrle,


2006). La disponibilit de la T4 est alors rduite par deux mcanismes, la
baisse de la production et la stimulation du mtabolisme hpatique des
HT (consquence du dplacement de la TTR).
La gnistine est une isoflavone (ou flavonode) appartenant au groupe
plus rpandu des polyphnols, qui comprend galement le resvratrol. On
retrouve ce dernier dans le vin rouge; ses proprits antivieillissement
potentielles font lobjet de nombreuses tudes. La gnistine et une autre
isoflavone, la daidzine, sont considres comme des phyto-strognes
en raison de leur activit strognique sur les rcepteurs des strognes
des vertbrs. Lvolution de la production des phyto-strognes est fas
cinante; on la retrouve notamment dans les lgumineuses capables de
fixer le nitrate, telles que le soja et le trfle des prs. Ces plantes et les
bactries qui leur sont associes produisent des flavones; plusieurs sont
actives au niveau des rcepteurs des strognes. Si ces lments ont t
conservs, cest sans doute parce quils constituent un avantage volutif pour
ces plantes. John McLachlan a publi un expos bien argument traitant
des mcanismes symbiotiques complexes sous-tendant leur production et
les avantages potentiels quils fournissent la plante (McLachlan, 2001),
ainsi que des effets pigntiques potentiels sur les molcules strogniques
des organismes vertbrs.
La majeure partie de lactivit de la gnistine et de la daidzine
semble tre exerce via la liaison au rcepteur ER. Cest pour cette
raison que les produits phyto-strognes sont vendus sous diffrentes
formes, dans des produits sadressant presque tous aux femmes en pri
mnopause ou en postmnopause, mais aussi sous forme de mesures
prventives du cancer de la prostate et du sein, ainsi que de lostoporose.
On met galement en avant leurs prtendues vertus nutritionnelles: ils
permettraient de rduire lapport en cholestrol et en lactose. En termes
de perturbation de lactivit des TTR-HT, la daidzine est beaucoup
moins puissante que la gnistine (Radovic etal., 2006), mais les auteurs
dune tude mene sur des rats disposant dun apport en iode adquat
ont constat que les deux composs, administrs raison de 10 mg/kg,
taient quipotents, et rduisaient la concentration totale de T4 circulante
denviron 20% (Sosic-Jurjevic etal., 2010). Les effets produits sur la T3
totale taient moindres, mais savraient tout de mme significatifs. Les
niveaux de TSH ont augment de manire significative avec les deux
isoflavones. Fait intressant: les effets produits sur la scrtion de TSH
taient plus importants chez les rats traits la daidzine. Ces rsultats,

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

215

qui mettent en vidence les effets antithyrodiens de deux isoflavones


courantes, correspondent aux observations ralises pendant les tudes
humaines. Dans leur discussion consacre aux effets goitrognes de la
gnistine, Doerge et Sheehan (2002) citent une srie de cas o lapport
en soja chez lhumain a t associ au goitre ou une rduction des
niveaux de HT circulantes.
Les phyto-strognes sont prsents en quantit significative dans tous
les produits base de soja : la graine de soja crue contient en moyenne
60 80 mg/100 g de chaque isoflavone, et un contenu total denviron
150 mg/100 g (dpartement amricain de lAgriculture, USDA, 20081).
La gnistine est gnralement le principal composant des isoflavones pr
sentes. Dans les graines germes, ces quantits sont lgrement moindres
environ 12mg/100g de chaque isoflavone (daidzine et gnistine). Les
extraits dune autre plante, le trfle des prs, sont eux aussi souvent vendus
(sans ordonnance) sous la forme de traitements contre les symptmes de la
mnopause. Le trfle des prs contient comme le soja une proportion
gale de daidzine et de gnistine, avec une quantit totale de 20mg de
phyto-strognes pour 100grammes de produit.
Il va sans dire que les produits base de soja lait, lait maternis ou
produits drivs de type tofu contiennent des quantits leves de ces
phyto-strognes. Les tableaux du dpartement amricain de lAgriculture
fournissent des donnes sur la teneur en gnistine et en daidzine de
trois groupes de lait maternis, avec les valeurs pour la poudre et pour le
mlange reconstitu. Dans tous les cas, la teneur en gnistine (le plus
puissant perturbateur des HT) est deux fois suprieure la teneur en daid
zine, avec entre 12 et 14mg de gnistine pour 100g de lait en poudre,
et entre 1,5 et 2,5 mg de gnistine pour 100 g de mlange reconstitu
(entre 2 et 5mg/100g pour le lait de soja).
Dans le grand public, de nombreuses personnes estiment que le
lait de soja ne reprsente aucun risque pour les bbs et les enfants;
pour preuve, pensent-elles, les enfants des pays asiatiques (tels que le
Japon) doivent tre exposs via le lait maternel de leur mre, et aucun
effet nfaste na t rapport. Cette conception na pourtant aucune
base scientifique. Le lait maternel des consommatrices de soja contient
bien moins de phyto-strognes que le lait de soja en poudre (Franke,
Custer et Tanaka, 1998). Setchell et ses collaborateurs ont compar les
niveaux disoflavones prsents dans le lait humain et dans la poudre
1.http://www.ars.usda.gov/.

216

LE CERVEAU ENDOMMAG

de soja. limage des ensembles de donnes du dpartement am


ricain de lAgriculture, ils ont constat que le lait de soja en poudre
pouvait en contenir jusqu 47 mg/l, tandis que les niveaux des laits
maternels taient prs de dix mille fois infrieurs, avec 5g/l (Setchell,
Zimmer-Nechemias, Cai et Heubi, 1998). Selon les calculs des auteurs
(et dautres chercheurs), les bbs nourris au lait de soja en poudre
consomment entre quatre et six fois plus ( poids gal) de gnistine et
de daidzine que les adultes consommant rgulirement des produits
base de soja, les nourrissons ayant une biodisponibilit accrue envers les
isoflavones (Franke et al., 1998; Setchell et al., 1998). Setchell et ses
collgues concluent leur rsum en insistant sur le fait que, chez les
bbs nourris au soja, les niveaux disoflavones circulantes sont entre dix
et mille fois plus importants que les strognes endognes pendant la
mme priode de dveloppement. Ils dclarent ensuite que ces concen
trations pourraient reprsenter des avantages sanitaires long terme
pour les personnes souffrant de pathologies hormono-dpendantes.
Une affirmation outrageusement infonde, qui sexplique sans doute par
le fait que Wyeth Laboratories, lun des producteurs du lait maternis
au soja, a financ cette tude1. Et cest loin dtre le seul exemple.
Malgr lexistence de ce type de donnes, et malgr les donnes relatives
aux effets goitrognes du soja, de nombreux auteurs considrent que
le fait que le lait de soja reprsente entre 20 et 25% du march du
lait maternis aux tats-Unis ne constitue aucun risque sanitaire (voir
par exemple Badger et al., 2009). Larticle cit se rfre une tude
vieille de cinq ans, qui compare les statistiques de croissance denfants
de lArkansas initialement nourris au lait maternel, au lait maternis
ou au lait infantile au soja. La publication ne fournit toutefois aucune
donne relative aux enfants, mais en fournit sur des porcelets. Elle ne
fait tat daucun risque pour la fonction thyrodienne, et ne mentionne
pas la ncessit de complter une alimentation base de soja par des
complments diode. Lun des auteurs de la publication est membre du
Conseil consultatif scientifique du Soy Nutrition Institute; cest peut-
tre pour cela que lextrait sachve par une dclaration ambigu et
sans fondement affirmant que le lait infantile au soja pourrait mme
favoriser la croissance osseuse.

1.Donnes du dpartement amricain de lAgriculture.

Figure5.10. Principales voies de perturbation thyrodienne, avec quelques exemples des substances chimiques pouvant affecter la signalisation des
hormones thyrodiennes (HT) chez lhumain et dans la faune. Le nombre des produits chimiques pouvant affecter chaque voie est bien plus important
que ce quindique ce schma simplifi. Le compartiment sanguin est au centre. On mesure souvent les taux sanguins de HT : ils sont faciles tablir
et permettent dobtenir quelques informations sur la perturbation. Les cases grises indiquent les principaux systmes de rgulation : lhypothalamus,
lhypophyse, le foie et le sang, o peuvent interagir les polluants et les molcules contribuant la gestion de la disponibilit des HT (interactions
macromolculaires). Prcisons que les dsiodases sont galement exprimes dans tous les tissus cibles, et non uniquement dans le foie. Les effets du
mercure sur lactivit des dsiodases affectent donc tous les tissus, cerveau compris. PCB: polychlorobiphnyles. TBT: tributyltain. TBBPA: ttrabromobisphnol A. TRH : hormone thyrotrope. TSH : thyrostimuline. (Schma modifi tir de Crofton, 2008, et Perkins et al., 2013.)

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

217

218

LE CERVEAU ENDOMMAG

Cette mthodologie des plus irresponsables pourrait bien tre lune des
raisons du succs grandissant du lait infantile base de soja. Pour lheure,
nous ignorons quels effets long terme cette consommation pourrait pro
duire sur la sant, et plus particulirement sur la fertilit, le statut thyro
dien, et les consquences globales quelle pourrait avoir sur le comporte
ment et/ou la sant mentale.

Ce quil faut retenir


tant donn le grand nombre de catgories chimiques capables de perturber la
signalisation thyrodienne (figure 5.10), et lexposition de la population gnrale
aux mlanges de ces produits chimiques, il est urgent de recueillir des donnes
pidmiologiques sur la charge chimique et lassociation avec lhypothyrodie
congnitale et le neurodveloppement des enfants.
Peu dtudes rigoureuses ont abord les effets de lexposition la dioxine pendant la vie ftale ou postnatale sur lhomostasie des HT et le neuro
dveloppement postnatal. Ce manque de donnes pourrait bien tre li la
nature hautement toxique de la TCDD et aux risques dexposition lis certaines
expriences. tant donn la controverse qui entoure les donnes pidmio
logiques, et la persistance du TCDD dans lenvironnement, les gouvernements
devraient permettre des laboratoires bien quips denquter sur ces questions,
pour les TCDD mais aussi comme nous lavons soulign plus haut pour
dautres composs (mergents et sous-valus) perturbant les hormones
thyrodiennes.
La fabrication des PCB a t interdite pendant les dernires dcennies du
xxe sicle, et les PDBE lont t entre 2004 et 2010; pourtant, on retrouve des
concentrations significatives de ces deux catgories chimiques dans lenvironnement pollution qui fait cho la prsence persistante du DDT et de son mtabolite, le DDE. De nombreuses tudes montrent que les PCB font baisser les niveaux
de HT circulantes chez lhumain, que les taux maternels levs sont associs
une baisse du QI des enfants. Cet effet peut impliquer une action directe sur la
thyrode et/ou une action directe via le mtabolisme hpatique, qui augmente la
dgradation et lexcrtion des HT et/ou la production des mtabolites actifs des
RT. La situation est la mme pour les PBDE, comme (sans doute) pour tant et
tant de ces phnyles remplacs par des halognes. On donne la permission de les
mettre sur le march sans possder de donnes suffisantes sur leurs potentielles
proprits de perturbation endocrinienne.
Il faut produire des efforts internationaux pour enquter en harmonisant nos
critres (se pencher sur les mmes matrices, les mmes stades de dveloppement,
les mmes substances chimiques) dans le cadre dtudes longitudinales sur les
associations existant entre la charge des PE et le statut des HT chez les mres
et les nouveau-ns, ainsi que le neurodveloppement des enfants. Nous avons
notamment besoin de recueillir plus de donnes sur les RFB rcemment introduits,

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

219

tels que le TBBPA, ainsi que sur les pesticides faisant lobjet dune forte production.
Les principaux polluants chimiques doivent tre retirs du march et remplacs
par des alternatives agres et biodgradables. Pour ce qui est des retardateurs
de flamme, il serait bon de se pencher de nouveau sur le degr dintransigeance
des critres dinflammabilit, et dadopter une nouvelle approche via une analyse
bnfice-risque. De nombreux auteurs ont affirm que lutilisation de plus en
plus importante qui est faite des RFB (et de leurs quivalents chlors) a des effets
nfastes sur la sant, et que ses consquences socio-conomiques pourraient tre
normes, lemportant largement sur ses avantages.
Un domaine fait lobjet dtonnantes lacunes en termes de recherche fondamentale et dtudes mcanistes: leffet des phtalates sur la production, le mtabolisme
et laction des HT. Il semble que lintensit des recherches consacres aux effets
des phtalates sur la fertilit masculine a presque entirement clips les effets
produits sur les jeunes filles et les femmes, ainsi que les effets sur les hormones
thyrodiennes, le neurodveloppement et le comportement.

Post-scriptum
Linventaire du Toxic Substances Control Act (TSCA) de lEPA amri
caine comprend ce jour 84000 produits chimiques. Cette liste recense
les substances fabriques et importes aux tats-Unis au-del de 10tonnes.
Cet inventaire ne comprend pas les substances couvertes par dautres textes
de loi, tels que les pesticides, les aliments, les additifs alimentaires et les
cosmtiques. On est en droit de se demander pourquoi lutilisation grande
chelle de ces produits a t homologue en premier lieu, tant donn
que la persistance dans lenvironnement de plusieurs dentre eux et/ou
leurs effets nfastes sur la sant de la faune et des humains a ensuite t
dmontre. Nous procderons une explication succincte des procdures
permettant de commercialiser ou dimporter des substances chimiques aux
tats-Unis ou dans lUnion europenne. En un mot, aux tats-Unis, il est
possible de commercialiser une substance en trois mois, et son retrait peut
prendre plus de trente ans; nombre de produits cits dans ce chapitre en
sont la triste illustration.

Commercialiser une substance chimique


aux tats-Unis
La procdure permettant de commercialiser un nouveau produit
chimique sur le territoire amricain est dcrite en anglais sur le site

220

LE CERVEAU ENDOMMAG

delEPA1. Schmatiquement, aux tats-Unis, une socit souhaitant fabri


quer ou importer un nouveau produit chimique doit dabord adresser un
avis de prfabrication (PMN, pour premanufacturing notice) lEPA. LEPA
doit valuer le PMN et donner sa rponse lentreprise dans les 90jours.
Pour citer le site de lEPA, De nombreux PMN ne comportent que peu
ou pas de donnes de devenir et de donnes toxicologiques; le programme
utilise donc plusieurs approches de dpistage des risques pour faciliter
lvaluation en labsence de donnes spcifiques. Cela permet lvaluation
rapide des risques, et permet de prendre des dcisions relatives la gestion
des risques en respectant le dlai de 90 jours imparti par le TSCA2.
Si lEPA considre quil existe un risque sanitaire ou environnemental,
ou que les informations existantes ne permettent pas dvaluer le risque que
reprsente le produit pour la sant ou lenvironnement, lAgence met une
ordonnance spciale pour interdire ou limiter la production. Plus de 90%
des PMN sont accepts sans modifications cest--dire, sans suggestion,
restriction ou rgulation. LEPA reoit environ 1000 PMN par an; ce
qui signifie quelle autorise chaque anne la production ou limportation
denviron 900 nouveaux produits chimiques. Si la substance est produite
ou importe en petites quantits, soit moins de 10000 kilos (10 tonnes)
par an, elle est exempte du processus dhomologation.
Lorsquune entreprise obtient une rponse favorable son PMN, elle
dispose de trente jours compter du dbut de la fabrication ou de lim
portation pour en informer lEPA avec un avis de commencement de
fabrication ou dimportation.

Commercialiser une substance chimique


dans lUnion europenne
LUnion europenne a adopt le programme Enregistrement, valua
tion et autorisation des produits chimiques (REACH) en 20073. LAgence
europenne des produits chimiques est responsable de lhomologation, qui
est aujourdhui soumise un processus chelonn: les entreprises avaient
jusquau mois de novembre 2010 pour demander lautorisation de subs
tances fabriques ou importes dans des quantits gales ou suprieures
1000 tonnes par an. Cette limite a t rduite une tonne par an pour
toute substance considre comme cancrigne, mutagne ou rprotoxique.
1.http://www.epa.gov/How Are Chemicals Added to the TSCA Inventory/.
2.Consult en septembre 2013.
3.http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/chemicals/reach/index_en.htm.

La pollution chimique et les hormones thyrodiennes

221

Pour les substances considres comme dangereuses pour les organismes


aquatiques ou pour lenvironnement, la limite dexemption de la demande
dautorisation a t fixe 100tonnes par an.
Depuis mai2013, toute substance fabrique ou importe raison de 100
1000tonnes par an doit passer par lhomologation, et dici mai2018, la
fourchette allant de 1 100tonnes devra elle aussi y tre soumise.
La procdure du REACH est plus stricte que celle de lEPA, et les
demandes doivent tre accompagnes dinformations relatives la subs
tance: identit, proprits physico-chimiques, toxicit chez les mammifres,
cotoxicit, devenir environnemental (dgradation abiotique et biotique),
et dtails sur son processus de fabrication et ses utilisations possibles. La
requte doit galement dcrire les mesures de gestion des risques.
Un certain nombre de parties intresses et dacteurs du secteur ont criti
qu le programme REACH. Certains gouvernements ont affirm quil consti
tuerait une entrave aux changes commerciaux, et des dfenseurs des droits
des animaux ont dclar quil conduirait un usage excessif de lexprimen
tation animale. Sans surprise, certains reprsentants de lindustrie chimique
ont affirm que le programme serait trop coteux et quil les rendrait moins
comptitifs. LUnion europenne a toutefois demand un cabinet dexper
tise comptable indpendant destimer le cot que reprsenterait REACH pour
lindustrie chimique. Selon leurs estimations, le programme leur coterait
environ 2,3milliards deuros en onze ans soit moins de 0,05% du chiffre
daffaires total de lindustrie chimique sur la mme priode1. Les conomies
potentielles en matire de soins de sant slveraient quant elles 50mil
liards deuros sur trente ans.

1. Selon le quotidien conomique franais Les chos, en 2005, lindustrie chimique de lUE
(regroupe dans le CEFIC) a enregistr un chiffre daffaires total de 615 milliards deuros.

CHAPITRE 6

Mlanges et faibles doses


De la complexit de lvaluation des risques

Linventaire actuel du Toxic Substance Control Act (TSCA) de lAgence


amricaine de protection de lenvironnement (EPA) rpertorie plus de 84000
substances chimiques fabriques ou importes aux tats-Unis au-del de
10 tonnes. Cette liste ne comprend pas les substances rgies par dautres
textes de loi, tels que les pesticides, les aliments, les additifs alimentaires et
les cosmtiques. De nombreuses substances sont rejetes dans lenvironne
ment; il nest donc gure surprenant de constater que chacun dentre nous
est contamin par plusieurs dizaines dentre elles. Au dbut des annes2000,
avant le dbat sur REACH, le World Wildlife Fund (WWF) a ralis deux
tudes; lune mesurait les taux dune centaine de produits chimiques courants
chez trois gnrations de femmes; lautre, chez des membres du Parlement
europen (MPE). On a retrouv 70 des produits chimiques en question chez
les participants (entre 18 et 54 par personne). Et il y a plus inquitant: de
nombreux rapports montrent que le liquide amniotique, le sang du cor
don ombilical et le lait maternel sont galement des cocktails de contami
nants. Lorsquil est le plus vulnrable, ltre humain est ainsi plong dans
un mlange sans prcdent de composs chimiques dorigine industrielle.
Nombre de ces substances sont prsentes faibles doses mais la dfinition
du concept de faible dose est sujette dinterminables dbats. Un autre
point est dbattu par les dcideurs et les spcialistes de diffrents domaines:
lvaluation des ractions qui ne constituent pas une relation linaire (en
dpit du fait que le concept de raction non linaire a toujours t reconnu
par les endocrinologues). La majeure partie des hormones exercent leurs
effets maximaux des concentrations nanomolaires (nM); dans certains cas,

224

LE CERVEAU ENDOMMAG

laugmentation des doses induit des effets plus faibles, voire inhibiteurs. Il
existe trs peu de donnes relatives lampleur totale de la charge chimique
dans diffrents compartiments corporels, pas plus que sur les effets quont ces
multiples mlanges de faibles doses sur les processus physiologiques et dve
loppementaux. Il faut isoler les principaux acteurs de ces effets nfastes obser
vs par les chercheurs au cours des trente dernires annes; et notamment
les principaux responsables de lpidmie gnralise de troubles mentaux.
Aucun gouvernement, aucun organisme international ne peut se permettre
dignorer une question si urgente.

Le contexte
Le nombre de substances chimiques fabriques et destines un usage
industriel, agricole ou personnel a augment de faon constante au cours du
sicle dernier. La production de plastifiants tels que le bisphnolA (BPA)
et les polychlorobiphnyles (PCB), et du pesticide DDT a rgulirement
progress depuis les annes1950. Depuis lors, et selon les estimations, un
millier de nouveaux produits chimiques sont introduits chaque anne :
84000 substances sont aujourdhui inscrites au registre de lEPA, et nombre
dentre elles lont t sans que lEPA nobtienne de donnes toxicologiques
(voir fin du chapitre 5). Comme la soulign Theo Colborn en 2004, les
personnes appartenant aux gnrations nes dans les annes1940 et1950
sont les premires avoir t exposes des doses significatives de compo
ss chimiques aprs leur naissance. Les enfants ns entre la fin des annes
1950 et les annes 1970 sont sans doute les premiers avoir t exposs
des mlanges in utero; ils ont fond leur famille vingt ou trente ans plus
tard, gnrant une deuxime gnration denfants exposs avant de natre
exposs un ventail de produits chimiques encore plus important. Il est
certes rarement possible dtablir un lien entre les problmes de sant actuels
et lexposition des gnrations passes; toutefois, de nombreux gouverne
ments sefforcent dobtenir des donnes lchelle des populations quant
aux niveaux contemporains dexposition. Lune des bases de donnes les plus
exhaustives demeure celle des Centres amricains pour le contrle et la pr
vention des maladies (CDC), qui mettent rgulirement jour leurs rapports
documentant lexposition aux substances chimiques environnementales
lchelle de la population1. Nous commencerons par voquer ces donnes.
1.http://www.cdc.gov/exposurereport/.

Mlanges et faibles doses

225

Lexposition aux substances chimiques


environnementales aux tats-Unis:
les donnes des CDC (2013)
Les ensembles de donnes des CDC couvrent les dosages des produits
chimiques dans une vaste population de rfrence, lobjectif tant de
brosser un tableau reprsentatif (et rgulirement actualis) du niveau
gnral dexposition. Des chantillons sont prlevs sur des hommes et
des femmes, des garons et des filles de diffrentes tranches dge et dori
gines ethniques diverses. On dnombre gnralement 2000 chantillons
adultes. En 2009, le rapport a analys plus de 200produits chimiques et
la dernire mise jour en date (au dbut de lanne 2013) a fourni de
nouvelles donnes sur 117 dentre eux et sur 34 substances nouvellement
introduites. Les substances figurant dans les mises jour (et la liste de nou
veaux produits) savrent particulirement intressantes. Cette nouvelle
liste comprend des mtabolites de deux fongicides; ce sont des drivs
de thioure, qui, comme le nitrate et le thiocyanate qui y figurent eux
aussi, peuvent potentiellement interfrer avec la synthse des hormones
thyrodiennes (voir chapitre 5). On dnombre lajout de pas moins de
17 herbicides base de sulfonylures, quatre nouveaux mtabolites de
parabnes, 2 mtabolites de phtalates, et 4 nouveaux mtabolites de pes
ticides organophosphates (OP). L encore, tous ces produits appartiennent
des familles chimiques comprenant des perturbateurs de HT reconnus.
Lajout dun si grand nombre de perturbateurs potentiels pourrait consti
tuer une simple concidence ou simplement reflter le fait (dj expos
au chapitre 4) selon lequel la structure des hormones et la complexit de
la synthse, de la distribution et de la signalisation des HT les rendent
sensibles plus de familles de produits chimiques que tout autre systme
endocrinien. On pourrait galement estimer que la slection a donn la
priorit aux substances pouvant interfrer avec la signalisation des HT;
une hypothse quelque peu contredite par labsence de tout retardateur de
flamme brom ou chlor. Beaucoup dautres perturbateurs des HT poten
tiels ont fait lobjet de mises jour, parmi lesquels le BPA, une srie de
composs perfluors, et plusieurs phyto-strognes (et leurs mtabolites).
En loccurrence, tous les herbicides base de sulfonylures et les thioures
taient en dessous du niveau dtectable dans lensemble des chantillons
analyss. Le nitrate ntait pas dans ce cas: on a relev une moyenne de

226

LE CERVEAU ENDOMMAG

46,7mg/g de cratine (la cratine tant le marqueur utilis pour normaliser


les valeurs urinaires entre les diffrents chantillons). Les concentrations
respectives en perchlorate et en thiocyanate taient de 4,0 et 1,39mg par
gramme de cratine dans lensemble des groupes. Ces anions inhibiteurs
de la thyrode taient donc la premire famille chimique en termes de
concentration, aucun autre compos nayant atteint la fourchette des mil
ligrammes par gramme de cratine. On a dtect la prsence de quelques
mtabolites de parabnes dans toutes les sections de la population; len
semble des chantillons contenaient du mthyle et du n-propyle parabne,
qui totalisaient en moyenne 67g/g de cratine. titre de comparaison, les
valeurs moyennes de BPA taient de 2g/g; 31,4g/g pour la gnistine;
9,3g/g pour lacide perfluoro-octanesulfonique (PFOS); 15,1g/g pour
le triclosan; et 2,34 g/g pour le dimthylthiophosphate (DMTP), un
mtabolite de plusieurs OP. Ces huit dernires annes, les valeurs totales
moyennes du mercure ont t de 0,5g par gramme de cratine urinaire
et de 0,86 g par litre de sang. Il suffit donc de consulter les produits
chimiques faisant lobjet dune mise jour de lEPA pour comprendre
que lindividu moyen est expos des niveaux significatifs dun ventail de
substances chimiques perturbant lesHT. Ces substances peuvent agir au
niveau de la thyrode en inhibant la prise diodure (perchlorate, nitrate et
thiocyanate) ou lorganification de liode (gnistine), avec la production
dhormone active dans les tissus cibles (mercure) ou au niveau de linter
frence avec la distribution dhormone dans le sang (gnistine, encore)
et de la stimulation du mtabolisme, ce qui aboutit une diminution
des niveaux dhormones naturelles (triclosan, PFOS; probablement les
parabnes et le BPA).
Larsenic na pas t abord dans le chapitre 5, mais il peut galement
interfrer avec la signalisation des RT dans certains systmes; ses concentra
tions urinaires moyennes sont de 9,9g/g (leau de boisson en est souvent
la source). Les valeurs moyennes du cobalt (qui peut interfrer avec la prise
de liodure) sont de 0,3 g/g. Les valeurs du plomb sont du mme ordre
(0,5 g/g). Dautres substances (qui nont pas deffets tablis sur les HT)
apparaissent dans la fourchette des g par gramme de cratine: le chloro
forme (sous-produit de dsinfection); le 2,5-dichlorophnol, utilis dans
des boules de naphtaline, des insectifuges et des dsodorisants; le baryum
(1,5g/g), le cadmium (0,2g/g) et le csium (4,4g/g). Les mises jour
et les tableaux de 2009 ne comportent aucune information quant lune
ou lautre famille de retardateurs de flamme, lexception des esters de
polybromodiphnylther (PBDE; ils ont t mesurs en 2009). cette

Mlanges et faibles doses

227

poque, selon le rapport, les PBDE constituaient 25% de la production


de retardateurs de flamme; les 75% restants de cette famille chimique
nont pas t analyss par ltude.
En dpit de labsence de certaines catgories chimiques, ces valuations
dchantillons urinaires (et de quelques chantillons sanguins) permettent
dtablir que les expositions multiples sont la norme, et non lexception.

Quelques exemples europens:


lchantillonnage sanguin chez ladulte
et sur plusieurs gnrations
Deux tudes du WWF comptent parmi les publications europennes les
plus intressantes: lanalyse trignrationnelle publie au dbut de lanne
20051 et ltude des membres du Parlement europen (2004)2. Ces tudes
sont apparues avant le dbat dont a fait lobjet le programme REACH au
Parlement europen (fin 2005). Ltude parlementaire de lUnion euro
penne est parvenue obtenir les chantillons sanguins de 47volontaires
(dont 39 MPE) originaires de 17pays diffrents. Les chercheurs ont recher
ch 101 substances chimiques rparties dans 5 catgories majeures : les
pesticides (dont le DDT et le lindane, deux produits interdits), 21 retar
dateurs de flamme drivs des PBDE (ainsi que le TBBPA et le HBCD),
45PCB, 8phtalates, et 13composs perfluors. Lchantillon comportant
le plus de produits chimiques en contenait 54 en tout. Les chercheurs ont
dtect plus dune douzaine de produits chimiques dans tous les chan
tillons; notamment le pesticide hexachlorobenzne, le DDE (driv du
DDT), un PBDE, 2 PCB, 7 substances perfluores, et 1 phtalate. En
moyenne, 41substances chimiques ont t dtectes. Les niveaux moyens
les plus levs (plus de 1 ng/g de srum) taient ceux du DDE, bien
que le DDT ait t interdit trente ans plus tt. Le produit prsentant la
plus forte concentration (tous chantillons confondus) tait un retardateur
de flamme, un PBDE : 18 ng/g de srum. 7 des 10 produits chimiques
prsentant les concentrations mdianes les plus importantes taient des
PCB. Dans ltude ralise auprs de grands-mres, de mres et denfants,
1.http://wwf.panda.org/what_we_do/how_we_work/policy/wwf_europe_environment/
news/?uNewsID=23635/.
2.http://wwf.panda.org/what_we_do/how_we_work/policy/wwf_europe_environment/
news/?uNewsID=12622/.

228

LE CERVEAU ENDOMMAG

leschercheurs ont prlev des chantillons sanguins chez les membres de


13 familles originaires de 12 pays de lUnion europenne; ils ont dtect
jusqu 107 produits chimiques diffrents. Une grande partie dentre eux
taient les mmes que ceux quavait relevs ltude des MPE, mais le
triclosan et le BPA y figuraient galement. Parmi les observations cls, on
peut citer le fait que chaque personne prsentait un cocktail chimique
dau moins 18 substances et que les niveaux les plus levs de certains
composs (retardateurs de flamme au PBDE, BPA) ont t observs parmi la
jeune gnration. Lune des substances retrouves dans tous les chantillons
(mais qui na pas t examine dans ltude des MPE) est le galaxolide
(ouHHCB), un musc artificiel entrant dans la composition de cosmtiques
et de produits mnagers (oui, les deux!). Selon un rapport dvaluation
diffus pour observations par lEPA en dcembre 2012, plus de 90% de la
production de HHCB est rejete dans lenvironnement, o il fait preuve
dune persistance et dune bioaccumulation modres. ce jour, aucun
rapport ne permet daffirmer que ce produit chimique est un perturbateur
thyrodien. Rappelons que ltude trignrationnelle a identifi plus de 70
produits chimiques, et que des produits chimiques interdits (tels que les
PCB et des drivs de DDT) ont t systmatiquement dtects; nous
sommes donc l encore face au scnario universellement applicable
des expositions multiples.
Chacune de ces tudes de population sintresse aux niveaux prsents
chez les enfants et les adultes, mais lune des proccupations majeures est
aujourdhui lexposition des enfants natre (particulirement au dbut
de la grossesse); elle pourrait en effet permettre de mieux comprendre
lpidmie de troubles du spectre autistique (TSA), de trouble du dficit
de lattention avec hyperactivit (TDA/H) et dhypothyrodie congnitale
(HC). Il est bien videmment plus difficile dvaluer le degr dexposition
pendant ces tapes du dveloppement qu lge adulte; les seuls indica
teurs de contamination demeurent les tudes dassociation analysant les
niveaux maternels et les chantillons prlevs la naissance. Il est gale
ment difficile danalyser de manire exprimentale les effets des produits
chimiques sur la formation des organes pendant les premires tapes du
dveloppement; il est prfrable de raliser ces expriences sur des modles
non mammifres, tels que les ttards ou les embryons de poissons. Ces
modles vertbrs alternatifs comportent de nombreux avantages: leurs HT
et les mcanismes impliqus dans leur production et leur mtabolisme sont
exactement les mmes que chez les mammifres; ils ont t conservs lors
de lvolution. Les actions des HT sur les premiers stades de la neurogense

Mlanges et faibles doses

229

ont galement t conserves chez les vertbrs. Autre avantage: ces pro
cessus molculaires et cellulaires peuvent tre tudis chez des embryons
indpendants (qui se dveloppent en dehors de la mre; Fini, Le Mvel,
etal., 2012; Fini, Riu, etal., 2012).

Les indicateurs de lexposition ftale


et postnatale aux mlanges chimiques
Pour apprhender le niveau de contamination prnatale, plusieurs tudes
ont examin la charge chimique prsente dans diffrents fluides physio
logiques chantillonns la naissance ou pendant la grossesse. Lanalyse
de cinq compartiments physiologiques majeurs peut permettre dobtenir
des informations sur lexposition in utero. Pendant la grossesse, deux indi
cateurs peuvent tre utiliss: le srum maternel et le liquide amniotique.
Lors de laccouchement, trois sources peuvent tre exploites : le sang
du cordon ombilical, le tissu placentaire et le mconium. En termes de
charge chimique et dassociations avec le dveloppement cognitif et neuro
comportemental, de nombreuses tudes se concentrent sur les pesticides,
les PCB, le BPA et (plus rcemment) les PDBE. Soulignons toutefois que
trs peu dtudes sintressent toutes les possibilits dexposition des
mlanges complexes pendant la gestation. Le groupe amricain du National
Health and Nutritional Examination Survey (NHANES) a adopt lune
des approches les plus larges en termes dtude du srum et des urines de
femmes enceintes. Il a compar les niveaux de plusieurs substances (jusqu
163) appartenant 12 familles chimiques, parmi lesquelles le trio habituel
de pesticides OC, des PFC et des PBDE, mais aussi de perchlorate, des
hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), des composs polyfluo
rs (CPF), des phnols et des phtalates (entre autres) chez des femmes
enceintes ou non (Woodruff, Zota et Schwartz, 2011). La grossesse ne
semblait pas affecter les niveaux dexposition. Les chercheurs ont relev des
niveaux mesurables de 7familles chimiques (perchlorate, phtalates, PFC,
HAP, PBDE, pesticides OC et PCB) dans les urines de la quasi-totalit
des femmes (plus de 99%). Ils ont retrouv du mercure chez 90% des
femmes, du plomb chez 95% dentre elles et du cadmium chez 66% des
femmes enceintes. Le srum des participantes contenait entre 30 et 40
produits chimiques diffrents. Les niveaux moyens des catgories les plus
courantes sont indiqus dans le tableau6.1.

230

LE CERVEAU ENDOMMAG

Nous allons aborder une autre tude, celle du groupe du Center for
Health Assessment of Mothers and Children of Salinas (CHAMACOS)
publie au dbut de lanne2013 (Eskenazi etal., 2013). Les chercheurs
ont ici choisi de se concentrer sur une seule catgorie de produits chimiques
prsente dans le srum de femmes enceintes (parmi les 7 produits les
plus courants) : les retardateurs de flamme broms base de PCBE. Les
tudes des mlanges prsents dans le srum maternel sont nombreuses; si
nous avons choisi dvoquer cette publication, cest parce quelle fournit
des informations sur les associations entre lexposition prnatale (value
partir du srum maternel) et le dveloppement de lenfant sept ans plus
tard. Elle fournit galement des donnes sur lexposition postnatale chez
les enfants. Lanalyse a montr deux choses. Premier point : quatre types
de PBDE ont t trouvs dans la quasi-totalit des chantillons (97%), avec
un total de PBDE atteignant en moyenne 28 ng/g de lipide (les niveaux
maximaux atteignaient 1g/g). Second point: lge de 7ans, les niveaux
de ces mlanges de PBDE taient associs des altrations de lattention
et des mesures de QI plus basses.
Tableau 6.1. Concentrations mdianes des principales familles de produits
chimiques dans le srum de femmes enceintes
Produit chimique

Sang

Srum

Urine

BPA (g/l)*

1,63

Triclosan (g/l)*

23,81

Benzophnone 3 (g/l)*

38,09

Mercure (total)*

0,71

Plomb (g/dl)

0,80

Cadmium (g/l)*

0,27

Pesticides organochlors (ng/g


lipide)*

198,34 (DDE)
13,74 (HCB)

Pesticides organophosphates
(g/l)

4,39

Perchlorate (g/l)*

3,35

Phtalates (g/l)*

> 40

PBDE
(ng/g lipide)*

> 250

231

Mlanges et faibles doses

PCB et autres substances


semblables la dioxine
(ng/g lipide)*

> 28

2-naphtol (g/l)*
Composs perfluors (PFOS)*

3
12,81

Notes: Donnes de ltude du NHANES (Woodruff etal., 2011). Les valeurs sont donnes titre dexemples
pour les principaux groupes chimiques voqus dans le chapitre 5. Les niveaux levs de DDE, le mtabolite
majeur du DDT, illustre son omniprsence en dpit de son interdiction il y a quaranteans aux tats-Unis.
*substances connues pour leur interfrence avec la signalisation des hormones thyrodiennes.
PFOS: acide perfluoro-octanesulfonique.

Le liquide amniotique
Lamniocentse, procdure permettant dobtenir un chantillon de
liquide amniotique et quelques cellules ftales, peut tre ralise entre
les 15e et 20esemaines de grossesse. Cette mthode reprsentant un risque
pour le ftus, on ne peut y avoir recours de manire systmatique; elle
nest pratique quen cas de suspicion danomalies chromosomiques (triso
mie21, par exemple) ou dinfection. Le liquide amniotique est produit par
le ftus; il est principalement compos durines ftales, mais ce liquide
est aval par lenfant il est donc continuellement recycl. Relever les
niveaux des substances prsentes dans le liquide amniotique permet donc
dobtenir une vision relativement claire de la diversit et des quantits des
produits chimiques auxquels le ftus est expos. La premire enqute sur la
contamination chimique base de liquide amniotique (en vue dvaluer de
potentielles perturbations endocriniennes) a t rapporte en 2000 (Foster,
Chan, Platt et Hughes, 2000). Cette tude recherchait et a dtect
des PCB et des pesticides OC dans environ un chantillon sur trois en
utilisant des niveaux de dtection respectifs de 0,01 et 0,1 ng/ml. Depuis
lors, dautres chercheurs ont utilis des chantillons damniocentse desti
ns tre dtruits, principalement pour valuer les niveaux de pesticides.
Bradman et ses collgues (2003) ont examin 100 chantillons prlevs
sur des femmes vivant dans la valle de San Joachin, en Californie, une
rgion agricole o lon trouve nanmoins des zones urbaines. Cette tude
visait dtecter un organophosphate, le carbamate, ainsi que dautres pes
ticides (et leurs mtabolites). Leurs niveaux de dtection taient les mmes
que dans ltude prcdente mais cette fois-ci, ils ont dtect des taux
de contamination plus importants; 70% des chantillons contenaient au
moins un pesticide, parfois accompagn dautres mtabolites de produits

232

LE CERVEAU ENDOMMAG

de grande consommation tels que la naphtaline (utilise dans les boules du


mme nom). Une tude plus rcente sest concentre sur les mlanges de
PBDE. Les auteurs rapportent dimportants niveaux de diffrents PBDE,
avec des quantits totales atteignant les concentrations en ng/ml. Certains
PBDE ont t dtects dans lensemble des chantillons (Miller, Chernyak,
Domino, Batterman et Loch-Caruso, 2012). Cette tude na pas pu com
parer les niveaux prsents dans le liquide amniotique avec ceux des fluides
maternels. Les niveaux prsents dans le liquide amniotique sont souvent
plus bas que ceux prsents dans lurine ou le srum maternels, ou ceux
dautres liquides du compartiment ftal prlevs la naissance, tels que le
mconium ou le sang du cordon ombilical (voir plus bas). Les chantillons
du sang du cordon prsentent frquemment des niveaux de retardateurs
de flamme plus levs que ceux du srum maternel la naissance (Chen
etal., 2013) et des niveaux de pesticides similaires (Dewan, Jain, Gupta et
Banerjee, 2013). Dautre part, le mconium prsente des niveaux de conta
minants plus importants que ceux du sang du cordon (voir plus bas). Ds
lors, on peut se demander si les niveaux de contamination relativement bas
sont bien reprsentatifs de lexposition, ou au contraire sils refltent une
gestion des xnobiotiques bien spcifique au ftus, ce dernier excrtant
de plus petites quantits dans lurine via ses reins immatures. Les tudes
animales appuient cette hypothse dun cloisonnement de certains produits
chimiques par le ftus; par ailleurs, elles montrent clairement que le
placenta ne fonctionne pas comme une barrire, et que les demi-vies des
substances chimiques peuvent tre plus longues chez le ftus que chez
la mre (Takahashi et Oishi, 2000).

Le mconium
En un certain sens, le mconium les premires selles formes aprs la
naissance constitue lun des meilleurs marqueurs de lexposition prnatale.
En effet, il reprsente laccumulation de substances limines par le foie et
le systme digestif ftaux pendant la gestation. Le mconium commence
se former partir de la 12e semaine de grossesse; il ne donne donc aucune
indication quant lexposition pendant le premier trimestre, qui est dune
importance critique mais il reflte lexposition subie pendant les six der
niers mois de gestation. Les mthodes danalyse du mconium ont avant
tout t dveloppes pour valuer lexposition prnatale des nourrissons
lalcool et aux drogues telles que la cocane, afin dlaborer des mthodes

Mlanges et faibles doses

233

de soin adaptes aux enfants particulirement vulnrables (Ostrea et al.,


2006). Toutefois, plus rcemment, la valeur de lanalyse du mconium en
tant quindicateur de lexposition aux pesticides (entre autresPE) a t mise
au jour. Le mconium semble tre un meilleur indicateur que les cheveux
de nourrisson; il serait mme plus efficace que le sang du cordon (Ostrea
et al., 2008). Et tant donn la facilit avec laquelle on peut obtenir des
chantillons en quantits satisfaisantes, son utilisation pourrait bien nous
fournir de meilleures indications que les autres matrices communment
employes. Toutefois, en dpit des donnes limites dont nous disposons
aujourdhui, les auteurs de lune des tudes cites ont dtect 7pesticides
dans des chantillons de mconium alors que seul lun dentre eux tait
dtect un niveau mesurable dans le sang du cordon (Ostrea etal., 2008).
De plus, dans une tude plus rcente, la mme quipe a une nouvelle fois
constat que le mconium tait un meilleur indicateur dexposition que
le srum maternel ou que le sang du cordon. Ils ont galement observ
que lun des pesticides dtects au cours de la premire tude, le propoxur
(un produit anticafards), tait prsent dans plus dun chantillon sur cinq
dans la seconde et les niveaux taient associs ngativement au futur
neurodveloppement de lenfant 2ans (Ostrea etal., 2012).
Lutilisation du mconium, une source dinformation sur lexposition
facile obtenir, a donc permis aux chercheurs de recueillir des donnes
plus fiables que celles des analyses de sang de cordon. Mme lorsquils
sont prlevs et peuvent tre compars avec les niveaux maternels, les
chantillons de cordons ne constituent quun instantan de lexposition
immdiate et fournissent peu de dtails sur lexposition prcoce.

Le sang du cordon ombilical


compar au sang maternel
La plupart des tudes consacres au sang du cordon se concentrent sur
des catgories de produits chimiques diffrentes; il est donc impossible
destimer lventail complet de lexposition aux produits chimiques, sinon
en extrapolant partir de donnes telles que celles des CDC (cites plus
haut). De nombreuses tudes se sont penches sur les mlanges de pesti
cides. Lune des plus rcentes est celle de Wickerham et de ses collgues
(2012), qui se sont intresss 20pesticides au sein de 112chantillons de
sang de cordon de bbs ns terme dans une rgion rurale de Chine. Les
chercheurs ont identifi entre 5 et 10 pesticides diffrents par chantillon;

234

LE CERVEAU ENDOMMAG

comme souvent, plus le poids la naissance de lenfant tait faible, plus


les substances taient nombreuses. Dautres tudes se sont intresses aux
retardateurs de flamme broms ou la charge de PCB. Une tude franaise
parue en 2009 a mis en vidence une vingtaine de PBDE (retardateurs de
flamme broms) diffrents dans les chantillons de sang du cordon; les
niveaux de PBDE y taient trois fois plus importants que dans le srum
maternel (Antignac etal., 2009). La moyenne totale des PBDE tait respec
tivement de 13,6 et 48,9ng/g de lipide dans le sang maternel et dans celui
du cordon. La mme quipe a galement analys dans ces chantillons les
niveaux dun autre retardateur de flamme brom, le TBBPA (Cariou etal.,
2008); elle a constat que les niveaux moyens de TBBPA taient cinq fois
plus importants dans le sang du cordon (>100 ng/g de lipide) que dans le
sang maternel (un peu moins de 20ng/g de lipide). Ces deux tudes portant
sur les mmes chantillons mettent en lumire des expositions multiples,
mais aussi une accumulation au sein des mmes tissus ftaux, avec des
niveaux de contaminants plus levs dans le sang du cordon que dans le
compartiment maternel. linverse, un rcent rapport (Zhang, Sun et
Kannan, 2013), qui a tudi la rpartition du BPA entre les compartiments
maternel et ftal via le dosage des niveaux de BPA dans le sang de la mre
et du cordon la naissance. Il na retrouv que 10% des niveaux maternels
dans le sang du cordon. Les auteurs ont toutefois relev des niveaux de
BPA particulirement levs chez les femmes enceintes, ainsi que chez les
femmes qui on pose un cathter au cours de laccouchement.

Le lait maternel
Le groupe franais de Toulouse (Antignac et al., 2009; Cariou et al.,
2008) a galement mesur les niveaux moyens de TBBPA et de PBDE
dans des chantillons de lait maternel: ils taient respectivement de 5et
de 2,8 ng/g de lipide. Fait intressant : ces niveaux sont au moins dix
fois moins importants que ceux auxquels les ftus sont potentiellement
exposs, en juger par les niveaux mesurs dans le sang du cordon ce
qui souligne une fois de plus les risques accrus que reprsente lexposition
in utero par rapport lallaitement au sein. Les chercheurs de nombreux
pays se sont penchs sur la prsence de diffrentes catgories de produits
chimiques, notamment des mlanges de pesticides, de PBDE et de PCB
dans le lait maternel. Une tude tunisienne a rcemment dos 9 PBDE,
8 PCB et 7 pesticides (ou leurs mtabolites) dans des chantillons de lait

Mlanges et faibles doses

235

recueillis en 2010 auprs de femmes ayant accouch lhpital en dehors


de la capitale. La moyenne totale des PBDE tait de 10,5 ng/g de lipide;
elle tait entre deux et trois fois suprieure celle observe Toulouse,
mais ne reprsentait quun tiers des valeurs releves en Californie. Les
rsultats tunisiens prsentent des niveaux alarmants de DDT (ou de ses
mtabolites), dans la fourchette des microgrammes par gramme de lipide.
Les concentrations ont pourtant t divises par trois depuis la dernire
tude mene dans la rgion, huit ans auparavant; une baisse indicative
dune exposition rduite (Hassine, Ameur, Gandoura et Driss, 2012). Les
valeurs totales du DDT et de ses mtabolites taient par ailleurs deux fois
plus importantes chez les femmes allaitant leur premier enfant que chez
les femmes multipares. Cette diffrence na pas t constate avec les autres
pesticides, pas plus quavec les PCB ou les PPBDE, ce qui indique une
exposition continue ces produits chimiques. Les auteurs ont compar
leurs rsultats aux donnes publies sur les pesticides et les PCB prsents
dans des chantillons de lait maternel provenant de plusieurs pays. Selon
leur tableau rcapitulatif, cest en Afrique du Sud que lon a constat les
niveaux de mtabolites de DDT les plus importants au cours de la dernire
dcennie, avec 6g/g de lipide. Ltude tunisienne a galement rapport
des niveaux relativement levs dun autre pesticide, le HCB, et de PCB
totaux (leurs concentrations taient de lordre de 300 ng/g de lipide). Quant
aux PCB, les niveaux les plus levs, et de loin (1,8g/g de lipide), ont t
constats dans des chantillons prlevs chez des femmes des les Fro,
o la consommation de viande de baleine est trs importante.
Les chercheurs sintressent rarement la prsence de composants de
cosmtiques et de filtres ultraviolets (UV) dans le lait maternel. Schlumpf
et ses collgues (2010) les ont toutefois inclus dans une analyse approfondie
dchantillons de lait maternel provenant de femmes suisses de la rgion de
Ble, entre sept et dix jours aprs leur accouchement. 54 chantillons ont
t recueillis sur trois ans, en t et en hiver. Toutes les femmes (sauf une)
ont rempli un questionnaire dtaill sur leur utilisation de cosmtiques et
leurs habitudes alimentaires. Prs de 80% des participantes utilisaient des
produits cosmtiques et/ou de la crme solaire. Les chercheurs ont analys
le lait pour dterminer 8 filtres UV (parmi les 29 produits autoriss sur le
territoire suisse), 16 muscs synthtiques, 30 pesticides, 7 PCB et 6PBDE.
Ils ont retrouv des filtres UV dans 85% des chantillons. Contrairement
aux donnes relatives aux espces animales sauvages dans les contextes o
la contamination est gnralise, les diffrences de teneur entre pesticides
et filtres UV taient ici associes lutilisation de crme solaire et de

236

LE CERVEAU ENDOMMAG

c osmtiques (qui contiennent galement ces filtres), et peu de variations


saisonnires ont t constates. Quant aux pesticides, aux PCB et aux
PBDE, leurs niveaux taient proches de ceux rapports dans dautres tudes
ralises dans lUnion europenne; ils indiquaient toutefois que les apports
quotidiens des nourrissons taient proches des (ou suprieurs aux) niveaux
recommands par lEPA. Ce fut le cas pour le MEPH (mtabolite de
phtalates): lapport quotidien moyen a t estim 5158ng/kg; les concen
trations quotidiennes maximales taient suprieures 20000 ng/kg, un
chiffre prs de quatrefois suprieur la limite recommande (5800ng/kg
et par jour). Labsorption (via le lait maternel) des trois filtres UV les plus
souvent dtects tait comprise entre 130 et 200ng/kg et par jour.
Lune des analyses les plus larges qui aient t consacres au lait maternel
est une tude japonaise. Elle a examin les associations entre la charge
chimique maternelle telle questime partir de la contamination du lait
et la multiplication par trois de lincidence de lhypothyrodie congnitale
(HC) au Japon au cours de ces trente dernires annes (Nagayama etal.,
2007). Ces auteurs avaient dj fait tat dassociations ngatives entre les
niveaux de HT des nourrissons et lexposition pr-ou prinatale aux PCB,
aux dioxines ou aux pesticides. Dans cette tude, ils ont examin lexposi
tion simultane une srie de substances de type dioxine et de pesticides
organochlors chez des enfants souffrant de HC ou de crtinisme, des
enfants prsentant dimportants niveaux de TSH et des contrles sains.
La charge totale en PCDD, en PCDF et en PCB de type dioxine tait
associe au crtinisme et la diminution de la fonction thyrodienne.
Les niveaux de contaminants les plus levs (0,62 dquivalents toxiques
par gramme de lait maternel) ont t retrouvs chez les enfants souffrant
de crtinisme. Les niveaux ont atteint 0,42 dans le groupe prsentant des
concentrations en TSH leves, et seulement 0,26 chez les contrles. De
la mme manire, la charge totale en pesticide a atteint 0,34 ng/g de lait
dans le groupe des enfants souffrant de crtinisme, contre 0,24 et 0,15 ng/g
respectivement dans le groupe TSH et le groupe contrle. Ainsi, le
groupe des enfants souffrant de HC aigu (qualifis de crtins par les
auteurs) subissait une exposition aux pesticides et aux substances de type
dioxine respectivement trois et deux fois plus importantes que celle subie
par les contrles. Il convient de souligner deux points importants. Premire
prcision: le simple fait de multiplier une charge chimique par deux peut
avoir une influence majeure sur la signalisation thyrodienne (et donc sur le
futur neurodveloppement de lenfant). Second point: tant donn que les
enfants sont ns en souffrant dune hypothyrodie congnitale, lanalyse du

Mlanges et faibles doses

237

lait maternel a t ralise afin destimer les niveaux auxquels ils auraient
pu tre exposs in utero.
On retrouve ici le problme rencontr dans le cadre des analyses du
sang du cordon : il nexiste aucune analyse exhaustive de lventail des
mlanges dlments qui composent la contamination du lait maternel;
sans doute parce que ces chantillons sont coteux, et peut-tre difficiles
obtenir dans des quantits suffisantes. Il convient toutefois de prciser
nouveau que le lait maternis et le lait de vache contiennent, comme
le lait maternel, des pesticides et des retardateurs de flamme (dans des
concentrations similaires; voir chapitre5). Les autorits considrent gn
ralement que les multiples avantages de lallaitement au sein (notamment
vis--vis de la fonction immunitaire) compensent largement le risque de
perturbation endocrinienne, que lon rencontre galement via lusage du
lait maternis. Dailleurs, dans les premiers travaux sur la contamination
au PCB (tude du lac Michigan), les donnes des Jacobson ont montr
quen dpit de la charge supplmentaire transfre par lallaitement au sein
la plupart des anomalies taient corrles au dveloppement prnatal et
au passage placentaire in utero (Jacobson et Jacobson, 1996). En outre, les
enfants nourris au sein faisaient preuve de meilleurs rsultats neurodvelop
pementaux que leurs pairs nourris au lait maternis (sans doute en raison
des multiples avantages du lait maternel; Jacobson et Jacobson, 2002). Il
semble toutefois raisonnable, tant donn limportant transfert de certains
produits chimiques, de recommander aux femmes allaitantes de rduire
leur utilisation de cosmtiques et de crme solaire.

Les jeunes enfants et les mlanges


de retardateurs de flamme
dans les poussires domestiques
Dans les chapitres prcdents, nous avons beaucoup insist sur le rle
rcemment identifi que jouent les HT dans les premires tapes du
dveloppement crbral. Il convient toutefois de rappeler que linfluence
des HT sur la neurogense a dabord t dcrite dans les tudes animales
consacres aux priodes prinatale et postnatale (Eayrs, 1953), pendant
lesquelles les HT jouent plusieurs rles importants. Fait intressant : les
premires tudes consacres la correction du crtinisme chez lhumain
(fin du xixesicle) taient parvenues dterminer que les premires annes

238

LE CERVEAU ENDOMMAG

taient ltape durant laquelle les effets de lhypothyrodie sur lintellect et


sur la croissance pouvaient tre corrigs via ladministration dextrait thy
rodien, tandis quune supplmentation ladolescence ou pendant la vie
adulte ne produisait que des effets nfastes. lvidence, outre lexposition
intra-utrine et lexposition postnatale prcoce, il est aujourdhui capital
didentifier les sources de contamination pouvant affecter la croissance
crbrale dans les premires annes de vie. Les principales sources identi
fies sont la nourriture, lair et les poussires domestiques.
Les tout-petits et les bbs qui commencent ramper sont exposs de
manire aigu aux poussires de maison: ils voluent sur (ou non loin du)
sol, et se mettent naturellement les doigts dans la bouche. Les poussires
domestiques constituent lune des sources de contamination les plus com
plexes et les plus importantes de pesticides et de retardateurs de flamme.
lvidence, la proportion de chaque catgorie peut tre plus importante
en fonction du pays, de la rgion et du secteur socio-conomique. Les
pesticides et notamment les insecticides tels que les antimoustiques et
les anticafards lemportent sur les retardateurs de flamme dans les pays
tropicaux, tandis que des proportions inverses (ou gales) sont observes
dans les pays industrialiss. Lquipe de Brenda Eskanazi (Universit de
Californie, Berkeley) a ralis une srie denqutes dtailles dans les
zones rurales et urbaines de la valle de la Salinas, en Californie (Quiros-
Alcala etal., 2011a, 2011b). Cette rgion prsente dimportants niveaux de
retardateurs de flamme et de pesticides dans les poussires domestiques.
Dans cette rgion (comme dans beaucoup dautres zones densment agri
coles o les fermiers et leurs familles vivent dans des logements insalubres),
les pesticides peuvent tre dorigine domestique ou agricole. Si la pous
sire domestique reprsente une source importante de pesticides, il semble
quau total la nourriture demeure la principale source dexposition dans
les communauts urbaines et rurales de ces rgions. Toutefois, dans les
rgions rurales, la proximit des pesticides agricoles savre dterminante
dans laugmentation de lexposition, qui pourrait emprunter un certain
nombre de voies (air, produits ramens au domicile par lintermdiaire
des vtements, alimentation ou poussire domestique elle-mme). Cette
exposition accrue a t un facteur dterminant dans les propositions visant
considrer les enfants douvriers agricoles comme des populations parti
culirement vulnrables (Bradman etal., 2011).
Pour revenir au problme spcifique de la poussire domestique et
des retardateurs de flamme, leffet de mlange est, l encore, systma
tiquement soulign. Les retardateurs de flamme saccumulent dans les

Mlanges et faibles doses

239

poussires de maison partir de multiples sources, parmi lesquelles le


mobilier (rideaux, tapis et autres revtements de sol), les meubles (tout
particulirement les parties molles des canaps et des coussins base
de mousse), les matriaux de construction et disolation, les ordinateurs
et les appareils lectroniques tels que les tlvisions cran plat. Dans
ce contexte, les PDBE sont particulirement proccupants, car ils sont
partiellement volatils et peuvent donc tre librs dans les intrieurs et
se dposer au sein de la poussire. Comme nous lexpliquions dans le
chapitre 5, les principaux retardateurs de flamme utiliss au cours des cin
quante dernires annes appartiennent la catgorie des retardateurs de
flamme broms (RFB), tels que le PBDE et le HBCD. Les PBDE ont t
mis sur le march dans les annes1960, avant den tre en grande partie
retirs entre 2004 et 2009 dans lUnion europenne et aux tats-Unis.
tant donn lintransigeance de ses normes quant linflammabilit des
meubles, il nest gure surprenant de constater que la Californie dtient
le triste record mondial des poussires domestiques les plus fortement
contamines aux retardateurs de flamme broms (Dodson et al., 2012).
Ltude dtaille de Dodson et de ses collgues a compar les niveaux de
62 retardateurs de flamme (et dautres composs halogns organiques)
prsents dans des poussires recueillies au sein de 16 domiciles cinq
ans dintervalle (priode correspondant la suppression progressive du
penta-BDE et de locta-BDE). 55 des 62 substances tudies ont t
retrouves dans au moins un des chantillons. Les chercheurs ont trouv
du penta-BDE en 2011, mais des niveaux nettement infrieurs quen
2006 : 1000 ng/g de poussire domestique, contre 5000 ng/g en 2006.
En revanche, les niveaux de produits chimiques utiliss dans un mlange
commercial de retardateurs de flamme (le Firemaster550) ont augment,
comme on pouvait sy attendre (puisquil est utilis en remplacement du
penta-BDE). Les niveaux avaient doubl (de 50 100 ng/g) en cinq ans.
Les niveaux de TBBPA ntaient gure diffrents, avec une moyenne
denviron 200 ng/g en 2011. tonnamment, une substance mutagne
(le TDBPP), communment qualifie de tris brom, dont lutilisa
tion avait t interdite dans les vtements de nuit des enfants dans les
annes 1970 en raison des dangers que reprsentait labsorption cutane
(Blum et al., 1978), a t retrouve dans 75% des chantillons. Ses
niveaux avaient toutefois baiss depuis 2006; en 2011, ses concentra
tions moyennes taient en dessous du niveau de dtection. Les niveaux
des pesticides OC interdits (tels que le DDT et ses mtabolites) avaient
lgrement baiss, par un facteur de deux ou trois. Les niveaux moyens

240

LE CERVEAU ENDOMMAG

de certains PBDE taient encore suprieurs 1000ng/g dans les chan


tillons de 2011, parmi lesquels le BDE 47 (un ttra-BDE), le BDE 99
(penta-BDE) et le BDE209 (dca-BDE). Le dca-BDE est aujourdhui le
seul PBDE homologu en Europe, mais son utilisation fait constamment
lobjet de rvaluations. Les chercheurs ont constat dimportants niveaux
dautres retardateurs de flamme : le triphnyl phosphate (un compo
sant du Firemaster 550) et trois organophosphates chlors, chacun tant
retrouv plus de 2000ng/g (2g/g), et notamment un retardateur de
flamme organophosphate chlor (TCEP), reconnu comme cancrigne
par la Californie!
De nombreuses questions et inconnues demeurent quant la chimie
des remplaants potentiels des retardateurs de flamme. Il est intressant
de souligner (comme nous le faisions dans le chapitre 5) que la liste de
lEPA rpertoriant 23 produits chimiques ncessitant un examen appro
fondi ne comporte pas moins de 20 retardateurs de flamme. Les structures
chimiques de quatre de ces substances ne sont pas fournies; les labora
toires indpendants ne peuvent donc tester leurs effets. Le secret entoure
galement de nombreux mlanges de retardateurs de flamme et on ignore
encore la composition exacte du Firemaster550, un des principaux RFB
commercialiss (Dodson etal., 2012).
Les pouvoirs publics estiment souvent que lutilisation des retarda
teurs de flamme est aujourdhui excessive, et que les risques lemportent
depuis longtemps sur les avantages. Arlene Blum est lune des pionnires
dans ce domaine. En 1977 et 1978, elle a cosign trois publications
de premier plan sur les effets mutagnes des retardateurs de flamme
utiliss dans les pyjamas denfants; lune dentre elles porte un titre
rvlateur : Another Flame Retardant [] and Its Expected Metabolites
Are Mutagens (Un autre retardateur de flamme [] et ses mtabolites
sont des mutagnes) (Gold, Blum et Ames, 1978). Elle avait suivi une
formation de chimiste, avant de se consacrer pour un temps son autre
passion: lalpinisme. Elle dirigeait la premire quipe entirement fmi
nine et, par la mme occasion, la premire quipe amricaine avoir
atteint le sommet de lAnnapurna. Arlene Blum est depuis revenue la
recherche environnementale; en 2008, elle a fond le Green Science
Policy Institute1. Une initiative motive par une prise de conscience :
le produit chimique dont elle avait identifi les proprits mutagnes
dans les vtements de nuit denfants trente ans plus tt entrait dsormais
1.http://greensciencepolicy.org/.

Mlanges et faibles doses

241

dans la composition dlments de mobilier. Lobjectif principal de cet


institut est aujourdhui de rduire lutilisation superflue des retardateurs
de flamme. En 2010, Arlene Blum, Theo Colborn et Brenda Eskanazi
(et beaucoup dautres chercheurs et dcideurs politiques) ont sign la
dclaration de San Antonio, qui appelle une responsabilisation et un
contrle de lutilisation des retardateurs de flamme broms et chlors
au niveau mondial (DiGangi et al., 2010). Ce point sera de nouveau
abord au chapitre8; disons simplement que les enfants sont exposs
dimportantes doses de mlanges complexes issus de plusieurs familles
chimiques tous les stades de leur dveloppement, et ce ds la fconda
tion. Il va sans dire que lexposition ne disparat pas la fin de la petite
enfance; les enfants et les adolescents sont continuellement exposs
des mlanges de retardateurs de flamme. Une tude belge a mis au jour
lexistence de liens significatifs entre la charge de RFB, la baisse de T3L
et laugmentation de la TSH chez 515 adolescents. Elle rapporte par
ailleurs que les concentrations totales de PBDE taient corrles la
baisse de la coordination motrice (Kicinski etal., 2012).
tant donn quune grande partie (mais pas tous, loin sen faut) de ces
produits chimiques sont prsents faibles doses (pour employer le terme
en vigueur), il nous faut dsormais aborder cette question qui fait elle
aussi lobjet dun dbat particulirement intense.

Les questions de la dose et des courbes


dose-rponse non monotones
Lvaluation des effets de faibles doses de substances chimiques et le
fait de placer les courbes dose-rponse non monotones (CDRNM) dans
un contexte physiologique sont des sujets directement lis au dbat sur
les perturbateurs endocriniens (PE), et leur importance stend de nom
breux domaines, qui dpassent le cadre de ce livre. Nous allons toutefois
aborder ces pineuses questions de manire succincte; elles intresseront
les chercheurs et les dcideurs politiques, mais galement les non-initis
cherchant comprendre les problmes que posent les PE. Vanderberg
(et onze autres chercheurs) ont analys ces questions en dtail en 2012.
Ils ont adopt une dfinition du concept de faible dose prcdemment
utilise par le National Toxicology Program amricain: les [doses] consta
tes dans la gamme de lexposition humaine [] et les doses infrieures

242

LE CERVEAU ENDOMMAG

celles qui sont utilises dans les tudes toxicologiques traditionnelles


(Vandenberg etal., 2012, p.379).
Le BPA peut faire office de paradigme pour ces deux questions
(Vandenberg, Maffini, Sonnenschein, Rubin et Soto, 2009), et ce pour
plusieurs raisons. Il est au centre de la classification faible dose depuis de
nombreuses annes; par ailleurs, il est prsent dans de nombreux systmes
et prsente des rponses de type CDRNM ce qui nest gure surprenant
tant donn ses proprits semblables celles des strognes. Comme nous
lvoquions dans le prcdent chapitre, les premires enqutes consacres
au BPA ont t menes dans les annes1930; elles sintressaient alors
ses activits strogniques potentielles. Ces proprits ont t considres
comme insuffisantes pour une utilisation clinique; on lui a prfr le
DES, qui fut alors commercialis (et dont les effets multignrationnels
dsastreux seront ensuite mis au jour). Depuis lors, le BPA entre dans la
composition de plastifiants, et sa production sest acclre sans relche.
Humains, vie sauvage, sols et eaux de surface (Flint, Markle, Thompson
et Wallace, 2012) sont universellement contamins par de faibles doses
de BPA. Sa prsence a t associe de nombreux cancers des organes
reproducteurs, ainsi qu des problmes de strilit. Comme nous lavons
expliqu, les donnes des CDC, qui sont bases sur une fraction repr
sentative de la population amricaine, ont mis en vidence des valeurs
urinaires moyennes de BPA de 2 g par gramme de cratine (un peu
moins de 2 g par litre durine); soit trente ou quarante fois moins que
les trois anions inhibiteurs de la thyrode (perchlorate, nitrates et thiocya
nate), dont les valeurs urinaires appartiennent la fourchette des mg/g.
Ces valeurs urinaires de BPA reprsentent des apports quotidiens compris
entre 0,4 et 0,5g/kg par jour (Vandenberg etal., 2012). La dose minimale
pour un effet nocif observable serait de 50 mg/kg par jour soit 10000
fois plus; tandis quen administrant 400 g/kg par jour des rongeurs,
on aboutit des niveaux sanguins quivalents ceux observs dans les
populations humaines. En dpit de cette dose effective de 50 mg/kg par
jour, dinnombrables tudes animales sintressant aux effets du BPA sur
la physiologie et le dveloppement font tat de manifestations similaires
celles observes chez lhumain. En 2012, Vandenberg et ses collgues
ont analys les travaux traitant des effets faible dose et des CDRNM des
hormones naturelles et des PE, soit pas moins de 845publications scien
tifiques consacres aux principaux systmes endocriniens. Ils soulignent
la ncessit de dpasser la conception errone selon laquelle les rponses
biologiques seraient simplement linaires conception hrite du concept

MLANGES ET FAIBLES DOSES

243

simpliste qui veut quune dose infrieure produise des effets moins effi
caces ou moins graves quune dose plus leve. Ces chercheurs fournissent
des dtails et expliquent les diffrentes relations doseeffet rgulirement
rencontres en endocrinologie (voir figure 6.1). Ils soutiennent que ces
exemples physiologiques de CDRNM devraient tre pris en compte dans
les tudes toxicologiques.
Vandenberg etal. (2012) expliquent galement la biochimie des interac
tions ligandrcepteur, et limportant concept selon lequel une substance
prsente de faibles doses peut moduler laction dune autre substance
dont la dose est diffrente. Ces concepts aussi cruciaux que fondamentaux
sont malheureusement rarement pris en compte par une grande partie des
toxicologues et des dcideurs, qui estiment sans doute que les rponses
strictement linaires sont plus simples apprhender, scientifiquement et
politiquement.

Figure 6.1. Courbes dose-rponse linaire, monotone et non monotone. Une


rponse linaire (A) est compare (B) une rponse monotone (la rponse ne
connat pas de changement de signe ou de direction). En (C) et (D), on observe
des courbes dose-rponse en U et en U invers, qui caractrisent laction
de certaines hormones et de certains perturbateurs endocriniens (PE) dans les
systmes physiologiques. Dans ces situations, le fait dtudier les effets des
fortes doses ne permet pas dextrapoler ou de dduire quels sont les effets
produits par les doses plus faibles.

244

LE CERVEAU ENDOMMAG

Le BPA demeure lexemple le plus dbattu, mais il en existe beaucoup


dautres. Lun des exemples les plus spectaculaires de leffet nfaste de
faibles doses sur le dveloppement crbral des tapes bien dfinies nous
a t fourni par les tudes des PCB du lac Michigan. Elles ont montr
que mme si les doses de PCB taient plus leves dans le lait que dans le
srum maternel, lexposition prnatale de faibles doses avaient un impact
plus prononc sur lintelligence de lenfant (Jacobson et Jacobson, 1996).
Elles ont galement montr que de petites augmentations de lexposition
pouvaient avoir des effets nfastes significatifs sur le neurodveloppement
futur. Les effets pernicieux des faibles doses peuvent encore tre observs
en sintressant aux donnes de lexposition au plomb et il serait utile
de sinspirer de ces enseignements pour lgifrer et restreindre lutilisation
dautres substances. Comme le rapportent Markowitz et Rosner (2013),
lobservation dexpositions des doses non fatales, mais continuelles, a
transform notre vision de la toxicologie et le concept de dose non
toxique en lui-mme. Les mthodes et les processus dcisionnels de sant
publique conus pour combattre les maladies infectieuses prvalentes pen
dant la premire moiti du xxesicle doivent tre rviss, pour sadapter aux
modles de maladies chroniques qui ont merg dans la seconde moiti du
sicle. Les mthodes exprimentales et dvaluation doivent tre repenses
mais il faut galement que lquilibre des pouvoirs (groupes de pression
des industriels, gouvernements et autres facteurs sociaux, tels que les in
galits conomiques) entre en ligne de compte.

Ce quil faut retenir


Il est surprenant de constater quen dpit des preuves de lexistence dune exposition multiple, et des niveaux particulirement levs de retardateurs de flamme
dans le sang des cordons, aucune tude na tent dvaluer lventail complet des
composants des mlanges prsents dans le sang du cordon, dans le mconium ou
dans le lait maternel. Nous ne pourrons faire lconomie de telles informations si
nous voulons valuer les lments et les combinaisons les plus nfastes prsentant
des associations avec les niveaux de HT postnatales des enfants et/ou lvolution
de leur neurodveloppement et de leur comportement futurs.
Les contaminants omniprsents rcemment identifis doivent faire lobjet dvaluations approfondies, afin de dtecter leurs proprits potentielles susceptibles
de perturber le systme endocrinien (de manire isole et au sein de mlanges).
tant donn les sept catgories de produits chimiques le plus souvent retrouvs dans
le srum maternel (perchlorate, HAP, phtalates, PFC, PBDE, pesticides OC et PCB),
il serait intressant de tester les effets de lexposition gestationnelle dans le cadre

Mlanges et faibles doses

245

dtudes animales, en utilisant des mlanges reprsentatifs, afin dvaluer leurs


effets neurocomportementaux sur les prognitures.
Le fait dinclure des concentrations reprsentatives en mtaux lourds dans ces
tudes pourrait galement nous fournir des informations importantes.
On peut conseiller aux femmes enceintes et allaitantes de rduire leur utilisation de cosmtiques et de crmes solaires, et de suivre les recommandations des
publications rcentes1.
Il nous faut obtenir des donnes supplmentaires sur les effets des expositions
de longue dure de multiples mlanges ( faibles et hautes doses); lvaluation
des risques encourus en termes de dveloppement crbral et comportemental
doit tre ralise via des mthodes analytiques appropries.
Il est ncessaire de procder plus danalyses cot-bnfice de lutilisation des
retardateurs de flamme, et leurs remplacements devraient faire lobjet danalyses
approfondies afin de dtecter dventuelles proprits toxiques et pouvant perturber les systmes endocriniens. Le recul de la consommation de tabac, notamment
lintrieur des maisons, a contribu la rduction du nombre et de la gravit des
incendies domestiques; mais dans le mme temps, les retardateurs de flamme
saccumulent de plus en plus dans les environnements urbains.
1

1.http://www.rcog.org.uk/files/rcogcorp/5.6.13ChemicalExposures.pdf/.

CHAPITRE 7

Les troubles du spectre autistique,


le trouble du dficit de lattention
avec hyperactivit et lhypothyrodie
congnitale
Des arguments en faveur des interactions
gnes-environnement

Soixante-dix ans ont pass depuis que Leo Kanner a propos avec pres
cience que lautisme [tait] probablement plus frquent que ne le mon
trait ses tudes. Depuis lors, les diagnostics de troubles du spectre autistique
(TSA) ont grimp en flche. 1 enfant sur 5000 en 1975, contre 1 sur 68 en
2014 selon les donnes publies (voir lgende de la figure7.1). Lincidence
du trouble du dficit de lattention avec hyperactivit (TDA/H) a galement
augment; il affectait 8% des enfants amricains en 2011. Moins de 40%
de laugmentation des cas de TSA est imputable aux ajustements diagnos
tiques et la sensibilisation de la population. Le patrimoine gntique na
pas chang; lenvironnement est donc certainement en cause. En dpit
de lamlioration considrable des mthodes de squenage gntique et
de lampleur des sommes investies, les chercheurs nont pu mettre au jour
que quelques variations gntiques de lADN pouvant tre relies aux TSA.
lvidence, on doit sintresser de plus prs aux facteurs environnemen
taux, et tout particulirement leur impact sur les rponses cellulaires
et sur lexpression gntique (interactions gnes-environnement) qui se
produisent pendant les premires tapes du dveloppement. Les tudes
consacres aux associations entre lexposition et lincidence des maladies

248

LE CERVEAU ENDOMMAG

devraient examiner les tapes cruciales du dveloppement, et notamment


le dbut de la grossesse. Le nombre denfants ns souffrant dune hypothy
rodie congnitale a galement augment dans certaines rgions, et cette
augmentation (tout comme celles des TSA et du TDA/H) ne peut tre
uniquement attribue des causes gntiques. Lorsque lhypothyrodie
congnitale est identifie aprs la naissance, la dficience en HT peut
tre corrige au dbut de la priode prinatale et poursuivie si ncessaire.
La perturbation des HT pendant la croissance ftale est potentiellement
plus problmatique. Les HT modulent lexpression de nombreux rseaux
gntiques neurodveloppementaux; la signalisation des HT peut ainsi
tre perue comme une voie directe entre environnement et expression
gntique. La dficience en HT et la perturbation de leur signalisation par
des substances chimiques environnementales peuvent donc tre consid
res comme des facteurs pouvant favoriser laugmentation de lincidence
des TSA et du TDA/H. Cest en identifiant les causes environnementales
que nous aurons le plus doutils en mains pour contenir lpidmie de
TSA. Certains prconisent donc lapplication du principe de prcaution en
attendant que la recherche redouble defforts pour identifier les principaux
produits responsables et tablir des stratgies de remplacement.

Histoire de la classification et du diagnostic


des troubles du spectre autistique
et du trouble du dficit de lattention
avec hyperactivit
Lautisme
En 1943 parat la publication phare de Leo Kanner; il y dcrit un
nouveau syndrome, quil a tabli en observant 11 enfants. Ces derniers
ont une caractristique commune: une incapacit tablir des rapports1
[] avec les autres et les situations ds le dbut de leur vie. Il conclut sa
publication (p.250) en dclarant que ces cas reprsentent des exemples de
troubles inns du contact affectif. Larticle dorigine a t rdit en 1968
(Kanner, 1968). Plusieurs des conclusions quil formule dans ces observa
tions dtailles demeurent particulirement pertinentes aujourdhui. Il avait
1.Les italiques sont de lauteur du texte original.

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

249

notamment compris que lincidence de cette pathologie tait plus impor


tante que ne le laissait prsager la modeste taille de son chantillon. Les
chiffres relatifs aux TSA publis en 2012 et en 2014 par les Centres am
ricains pour le contrle et la prvention des maladies (Anonyme, 2012) lui
donnent entirement raison. En analysant des donnes collectes en 2008,
le groupe Autism and Developmental Disabilities Monitoring (ADDM) a
montr que lincidence estime tait dsormais de 1 enfant sur 88, avec
11,3 cas pour 1000 chez les enfants gs de 8 ans.

Figure7.1. Lincidence croissante des troubles du spectre autistique aux tats-


Unis. La chronologie de lincidence des cas dautisme diagnostiqus rapports
dans les tudes amricaines montre que la pente de la courbe sest accentue
de manire spectaculaire au cours des dix dernires annes. On peut souligner
que les critres diagnostiques nont pas volu entre 2009 et 2012. Soulignons
par ailleurs que si lincidence est de 1 enfant sur 88, elle est de 1 sur 54 chez
les garons. Selon des donnes publies en 2014, lincidence serait dsormais
de 1 enfant sur 68 et dun garon sur 42. (Modifi et adapt partir de Wientraub, 2011.)

On remarque galement que les trois traits communs identifis par


Kanner problmes de communication, comportement rptitif, interac
tions sociales limites ont constitu la base du diagnostic des TSA, et
ce pendant plus dun demi-sicle. Ces difficults dinteractions sociales
(Kanner parle de manque de conscience sociale ou disolement) sont
certainement lorigine du terme autisme, du grec autos (soi-mme)

250

LE CERVEAU ENDOMMAG

et ismos (tat), qui aurait t introduit dans la littrature mdicale par Paul
Bleuler, un psychiatre suisse du xixesicle. En 2013, le principal manuel
anglophone de psychopathologie, le Manuel diagnostique et statistique des
troubles mentaux (DSM), a fait paratre sa nouvelle dition, au terme dune
rvision longue de quatorze ans1. Une ide centrale y est que le diagnostic
des TSA est fond sur deux critres pathologiques principaux: dune part,
la communication ou le rapport aux autres; dautre part, un comportement
rptitif ou limit. Ce diagnostic bicatgorie diffre de celui qui avait
t tabli partir des lignes directrices du DSM-IV (qui ont t suivies
jusquen 20122013). La classification dans lune des quatre catgories de
troubles de type autistique tait alors base sur lun des trois domaines
pathologiques dorigine (interactions sociales, communication, comporte
ment restreint ou strotyp; voir figure7.2). Les TSA comprennent quatre
catgories principales : le trouble autistique, le syndrome dAsperger, le
trouble dsintgratif de lenfance et le trouble envahissant du dveloppe
ment non spcifi (TED-NS).
Pour revenir la publication de Kanner, il convient de souligner un
troisime point intressant : lauteur insiste sur la nature inne de la
pathologie; autrement dit, le fait quelle soit prsente la naissance, et
non la consquence dune mauvaise ducation. Malheureusement, malgr
son insistance quant cette conviction personnelle (lincapacit inne de
lenfant interagir affectivement avec ses parents), de nombreux parents
des mres, notamment se sont entendu dire que le comportement
autistique de leur enfant tait la consquence de leur propre incapacit
tablir des relations affectives suffisamment profondes avec lui. Un
concept consacr par lapparition de la notion de mre rfrigrateur
(Amaral, 2011). Il faut sans doute y voir linfluence dune remarque de
Kanner : dans son texte de 1943, il crit que le groupe comptait trs
peu de pres et de mres chaleureux. Cette ide a t adopte par de
nombreux psychologues et psychanalystes minents, qui lont considre
comme un facteur causal dans ltiologie de la pathologie. Lhistoire rap
pelle lancienne opposition dichotomique de linn et de lacquis : cette
interprtation a prfr la voie de lacquis reprsent par les parents ,
plutt que celle de linn. Lattribution (infonde) de la pathologie lin
capacit des parents de soccuper correctement de leurs enfants explique
peut-tre en partie le fait que les causes gntiques soient aujourdhui de
1.Le DSM-5, qui remplace le prcdent texte (DSM-IV-TR ou DSM-IV rvis), peut tre
consult ici : http://www.dsm5.org/.

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

251

Figure 7.2. Modification de la classification phnotypique de lautisme entre


deux ditions du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV
et DSM-5). On remarque que dans le DSM-5, les domaines pathologiques sont
regroups dans une catgorie unique, les troubles du spectre autistique
(TSA). Voir texte pour plus de dtails. (Adapt partir de Devlin, 2012.)

plus en plus accentues et que lon rechigne prendre en compte les


facteurs environnementaux. Prcisons toutefois que de multiples arguments
peuvent tre avancs pour expliquer cette focalisation sur la gntique
(au dtriment de lhypothse environnementale). On peut tout dabord
attribuer ceci un certain tat desprit dterministe, qui donne la priorit
aux causes gntiques, plutt que de considrer le dveloppement comme
une interaction constante entre lenvironnement et les gnes. Cest aussi
une question de facilit : il est aujourdhui assez simple de raliser des
analyses gntiques de grande envergure. Nous reviendrons sur ce point
dans la section Lpigntique et les interactions gnes-environnement
dans les maladies neurodveloppementales.
On peut retenir un quatrime point des observations de Kanner; un point
qui savre encore pertinent avec les acquis des statistiques et des connais
sances daujourdhui: le ratio garons/filles affect(e)s. Il y avait 8garons
parmi les 11enfants du groupe de Kanner, et fait intressant on les lui
avait amens en consultation ( des fins danalyse et de traitement) un

252

LE CERVEAU ENDOMMAG

ge beaucoup plus prcoce que celui des 3 filles. Lge moyen des garons
tait de 4 ans (de 2 6 ans), tandis que lge moyen des filles tait de
9ans (7, 8 et 11 ans). Les caractristiques autistiques sont diagnostiques
quatre cinq fois plus souvent chez les garons que chez les filles; nous
y reviendrons en dtail plusieurs occasions1.
Un autre aspect du commentaire de Kanner demeure plus que jamais
dactualit: face une grande partie des symptmes dcrits, les mdecins
auraient pu diagnostiquer une schizophrnie infantile (ils lont fait parfois).
Les deux troubles partagent un large spectre de symptmes et de phnotypes.
Lautisme, comme la schizophrnie, peut prendre de m
ultiples formes;
les TSA recouvrent un large ventail de pathologies comportementales et
de troubles intellectuels. Un certain nombre de domaines de recherche
actuels abordent la fois les TSA et la schizophrnie; on pense notam
ment la susceptibilit gntique, aux dficits neurologiques similaires,
aux traitements (King et Lord, 2011), voire aux problmes sous-jacents lis
la signalisation des HT. Lutilisation danimaux hypothyrodiens en tant
que modles de lautisme a t analyse (Roman, 2007), tout comme les
multiples liens existant entre la modulation de la signalisation des HT et
la schizophrnie (Santos et al., 2012). Une ide gnrale savre particu
lirement importante: le lien entre les HT et linfluence environnemen
tale. Palha et Goodman (2006) soulignent quun certain nombre de gnes
impliqus dans la signalisation des HT sont des candidats positionnels ou
fonctionnels associs la schizophrnie mais aussi que les voies des HT
pourraient servir de mdiateurs aux interactions gnes-environnement dans
ce contexte pathologique.
Dernier point: les parents qui ont consult Kanner taient tous dcrits
comme tant dune grande intelligence. La plupart des pres travaillaient
dans le domaine universitaire, dans la recherche ou dans le droit. Parmi
les 11mres, 9 avaient un diplme universitaire. Cette caractristique est
souvent mise en vidence aujourdhui; les chercheurs sattendent presque
constater des taux de TSA plus importants chez les enfants dingnieurs
et de geeks. On ne peut toutefois pas valuer les donnes de Kanner sans
prendre en compte le cot des consultations dun psychiatre particulire
ment rput dans lAmrique de cette poque (fin des annes 1930, dbut
des annes 1940), un cot qui ntait certainement pas la porte de la
bourse des parents aux revenus plus modestes.
1. La question de la faible proportion de diagnostics de TSA et de TDA/H chez les filles est
voque la fin de la section Les facteurs de risques gntiques hrditaires des TSA et
du TDA/H.

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

253

Le syndrome dAsperger
lpoque o Kanner rflchissait aux caractristiques communes de
lautisme au Johns Hopkins Hospital (Baltimore), Hans Asperger examinait
des enfants prsentant des caractristiques similaires Vienne. Il a publi
son tude ralise auprs de 4jeunes garons en 1944. Comme lont
soulign de nombreux auteurs, il existait une diffrence principale entre les
enfants examins par Kanner et ceux tudis par Asperger: lintelligence
et la matrise du langage des garons viennois taient normales, mais ils
avaient tendance sexprimer par monologues (Cox, 1991). linverse,
3des enfants examins par Kanner taient si introvertis quils ne parlaient
jamais. Ces diffrences en termes de matrise du langage qui pourraient
reflter de plus grandes capacits intellectuelles et ces points communs
(comportement rptitif, problmes de communication sociale) ont fait
merger le concept selon lequel le syndrome dAsperger reprsenterait un
autisme de haut niveau, lextrmit du spectre autistique. Cest Lorna
Wing qui aurait suggr ce concept pour la premire fois en Angleterre
(Pearce, 2005).

Le syndrome de Rett
Le syndrome de Rett fait aussi partie des troubles du neurodveloppement
classs parmi les TSA dans le DSM-IV-TR. Il touche principalement les
petites filles, car dans la plupart des cas, le gne affect est le MECP2,
situ sur le chromosome X; chez les garons, les mutations de ce gne
sont gnralement fatales pendant les premiers stades du dveloppement.
MECP2 code pour la protine MeCP2 (methyl-CpG-binding protein 2),
rgulateur transcriptionnel nuclaire qui se lie aux dinuclotides CpG
mthyls dans lADN. La reconnaissance de la mthylation des CpG est un
lment central de la transcription gntique, et la MeCP2 est une protine
cl, qui joue un rle essentiel dans la reconnaissance des dinuclotides
mthyls et dans la rpression ou dans lactivation de la transcription, et
donc dans les rgulations pigntiques (voir section Lpigntique et
les interactions gnes-environnement dans les maladies neurodveloppe
mentales, p.285).
Le syndrome de Rett se distingue par plusieurs caractristiques; on pense
notamment des torsions rptitives des mains dues la perte du contrle
volontaire de ces dernires dans les premiers stades de la maladie. Cest

254

LE CERVEAU ENDOMMAG

ce symptme qui a t remarqu par le pdiatre viennois Andreas Rett au


milieu des annes1950. Il la dcrit chez un groupe de patients dans une
publication allemande de 1966. Ce nest quen 1983 que la communaut
anglophone a rellement pris conscience de ce syndrome, lorsquun mde
cin sudois a dcrit cette pathologie chez 35petites filles (Hagberg, Aicardi,
Dias et Ramos, 1983). Le gne MECP2 est exprim dans toutes les cellules,
mais les cellules neuronales et gliales sont les plus affectes, ce qui conduit
aux symptmes observs: dficience intellectuelle, mouvements dsordon
ns, perte de la coordination des mouvements volontaires, perte de la parole.
Lun des aspects les plus prouvants de cette maladie pour les parents est
que leur petite fille semble connatre un dveloppement normal pendant
la premire anne, avant quune stagnation puis quune lente dtriora
tion se mettent en place au cours des vingt annes suivantes; les enfants
affects meurent gnralement des suites dune dfaillance respiratoire. Le
syndrome de Rett se manifeste diffrents degrs, en fonction de leffet
de la mutation du gne MECP2, et par consquent de la faon dont
elle affecte la fonction de la protine MeCP2. Cette maladie est classe
parmi les TSA car ses caractristiques autistiques, comme la perte de la
socialisation et la rticence accrocher le regard, font partie des critres
diagnostiques du TED-NS dans le DSM-IV-TR. Fort heureusement, linci
dence du syndrome de Rett est faible moins dune naissance vivante sur
10000 chez les filles et reprsente donc une faible proportion des TSA.

Le trouble du dficit de lattention


avec hyperactivit (TDA/H)
Selon le DSM-IV-TR, le TDA/H est une manifestation dinattention
et/ou dhyperactivit-impulsivit ayant persist pendant au moins six mois,
un degr qui est inadapt et ne correspond pas au niveau de dveloppe
ment. Au sein des deux catgories (inattention et hyperactivit-impulsivit),
on trouve six symptmes communs, parmi lesquels une difficult sou
tenir son attention ou organiser ses travaux, la difficult se tenir tran
quille et le fait de parler lexcs. Pour tre probantes, ces manifestations
doivent tre observes dans deux contextes, gnralement la maison et
lcole. Tout comme les premires descriptions des TSA, les premiers
rapports cliniques faisant tat de symptmes appartenant au TDA/H sont
apparus au dbut du xxesicle. De nombreux auteurs traitant de lhistoire
du diagnostic du TDA/H attribuent la premire description au fondateur

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

255

de la pdiatrie, sir George E. Still. Still (tranquille en franais) : un


nom de famille lourd de sens pour lhomme qui qualifia lhyperactivit
pathologique de dficience du contrle moral! Signalons toutefois
que les rcits historiques plus dtaills (Lange, Reichl, Lange, Tucha et
Tucha, 2010) relvent des descriptions antrieures denfants prsentant de
nombreux symptmes figurant parmi les critres diagnostiques actuels du
TDA/H. On pense notamment un cas cit dans le fascinant ouvrage que
Lange et ses collgues ont consacr lhistoire du diagnostic du TDA/H
(Lange et al., 2010); ils voquent les travaux de sir Alexander Crichton,
un praticien ddimbourg ayant exerc la fin du xviiiesicle. Selon ces
auteurs, en 1789, Crichton a rdig un trait en trois volumes consacr
la maladie mentale. Crichton avait tudi la mdecine Leyde, et il avait
exerc dans trois villes europennes. Deux de ces villes ont une rsonance
particulire de par leurs coles de psychiatrie et de psychanalyse: Paris et
Vienne. Dans un chapitre du deuxime volume de son trait, il voque
des enfants quil a examins. Ces derniers prsentaient lun des principaux
symptmes de ce qui serait aujourdhui considr comme un TDA/H :
lincapacit se concentrer sur une tche en particulier, la tendance
passer frquemment dun centre dintrt lautre. Crichton remarque
avec une justesse prmonitoire que la pathologie pourrait tre inne
ou apparatre plus tard, quelle est due une hypersensibilit nerveuse
et quelle complique lapprentissage scolaire. Il remarque galement que
les symptmes diminuent gnralement avec lge. Jusqu une poque
rcente, il tait gnralement admis que les symptmes du TDA/H satt
nuaient avec le temps. De nombreuses tudes mettent toutefois aujourdhui
en vidence sa persistance chez les adolescents et les adultes ainsi que
ses effets nfastes sur les capacits professionnelles (Ebejer et al., 2012;
Kooij etal., 2010).
Lange et ses coauteurs citent galement les pertinentes tudes de
Heinrich Hoffman, un mdecin allemand du xixe sicle. Il a, comme
Crichton, voyag travers lEurope (Heidelberg, Halle et Paris) pour suivre
ses tudes de mdecine. Les auteurs citent ses observations sur le com
portement remuant des personnes concernes et la persistance de ce
comportement, qui sont l encore deux symptmes figurant dans le
DSM-IV.
Revenons Still et sa description, en 1902, des dfaillances du contrle
moral. Les symptmes quil dcrit ressemblent aux dfinitions modernes
du TDA/H; cest peut-tre pourquoi ses travaux sont largement considrs
comme prcurseurs dans ce domaine, de la mme manire que Kanner est

256

LE CERVEAU ENDOMMAG

considr comme le fondateur des tudes sur lautisme. Les descriptions


qui figurent dans ses rapports cliniques de 1902 ne correspondent certes
pas compltement aux critres diagnostiques en vigueur plus dun sicle
plus tard mais trois domaines problmatiques identifis lpoque (cits
par Lange et al., 2010) savrent particulirement pertinents. Ces trois
facteurs psychiques sont des problmes ayant un lien cognitif avec len
vironnement, la conscience morale et la volont, mais sans altration
de lintelligence. Il explique ensuite que les problmes ayant un lien
cognitif avec lenvironnement et la conscience morale se caractrisent par
un besoin dautosatisfaction, une incapacit faire preuve dune attention
soutenue, linattention et limpulsivit chacun de ces traits rappelant les
classifications modernes des symptmes du TDA/H. Still souligne en outre
que les 20enfants observs ne souffrent daucune dficience intellectuelle,
et que leur incapacit agir de manire morale tait anormale au regard
de leur ge observations qui font cho au diagnostic actuel du TDA/H.
On peut identifier deux derniers points de convergence. Tout dabord, dans
le groupe de 20enfants qui a constitu la base de sa description, 15taient
des garons et 5des filles et il note que ce fait nest pas fortuit, mais bien
significatif. Il souligne ensuite que les problmes sont apparus avant que
les enfants naient atteint leur septime anne. Les statistiques actuelles
du TDA/H montrent un ratio de trois garons pour 1fille diagnostique,
et les lignes directrices reconnaissent que certains symptmes provoquant
la dficience sont observs avant lge de 7 ans. En dpit de ces nom
breux parallles, Lange et al. (2010) soulignent que de nombreux autres
symptmes dcrits par Still ne correspondent pas aux lignes directrices
actuelles du TDA/H et notamment le concept de dficience morale;
il sagissait selon eux de descriptions plus gnrales de comportements
sociaux inacceptables.
Avanons jusqu la dernire partie du xxesicle. En se penchant sur la
littrature mdicale, on remarque que les pratiques diagnostiques sint
ressent plus limpulsivit et au dficit de lattention, et moins lhyper
activit (Lange etal., 2010). Cette rorientation sillustre dans la troisime
dition du DSM (1980), qui parle de dficit de lattention (TDA) avec ou
sans hyperactivit. Il faut attendre la rvision de 1987 pour voir apparatre
le terme trouble du dficit de lattention avec hyperactivit (TDA/H),
et pour voir lhyperactivit rintgre dans lensemble de critres diagnos
tiques. Cette terminologie a t conserve dans le DSM-IV-TR, utilis
jusquen mi-2013, et dans le DSM-5.

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

257

Laugmentation exponentielle des troubles


du spectre autistique nest pas uniquement le fait
de laugmentation du nombre de diagnostics
La prvalence des troubles du spectre autistique
En mars2012, les Centres amricains pour le contrle et la prvention
des maladies (CDC) ont publi leur dernire analyse de la prvalence
des TSA, et ce sur la base de statistiques tablies par le rseau Autism and
Developmental Disabilities Network Monitoring (ADDM) en 2008. Ce
rseau recueille et reprend les analyses des donnes concernant tous les
enfants de 8ans dans quatorze tats amricains. Tout enfant correspondant
aux critres diagnostiques du TSA est considr comme un cas positif;
en 2008, on considrait que le spectre autistique comprenait le trouble
autistique, le TED-NS (dont lautisme atypique) et le syndrome dAsperger.
La mthodologie diagnostique tait exactement la mme que celle qui
avait t employe dans les prcdentes tudes de lADDM (2002, 2006);
il est donc possible de comparer les diffrents taux dincidence. Le rseau
recueille galement des donnes relatives aux origines raciales et ethniques
(ainsi quau QI dans 70% des cas). Les auteurs du rapport (Anonyme, 2012)
soulignent que ces donnes, ne couvrant que quatorze tats, ne peuvent
reprsenter les tats-Unis dans leur ensemble. Il faut toutefois prciser que
certains tats non inclus dans ltude, comme la Californie, prsentent une
incidence aussi (sinon plus) importante dans certaines rgions.
Une statistique savre particulirement frappante: on constate notam
ment que malgr lutilisation de critres diagnostiques inchangs, linci
dence des TSA a augment de 23% en deux ans (20062008) et de 73%
en six ans (20022008) un bond des plus stupfiants. Dans les donnes
recueillies en 2008, lincidence tait, en fonction des tats, comprise entre
4et 20enfants sur 1000, avec un taux moyen de 11,13 pour 1000, soit plus
de 1enfant sur 881. Le ratio filles/garons affect(e)s navait pas chang:
cinq fois plus de garons (1 sur 54) que de filles (1 sur 253). De plus, le
pourcentage de diagnostics de TSA tablis chez des filles souffrant de dfi
cience intellectuelle (QI<70) tait plus lev que chez les garons, avec
1.Depuis la publication en anglais de ce texte, une autre tude a t publie (mars 2014);
elle montre une augmentation de la prvalence. Ces donnes rapportent une prvalence de
1 enfant sur 68 ou de 1 garon sur 42.

258

LE CERVEAU ENDOMMAG

46% de filles et 37% de garons. Ce rsultat signifie que prs de la moiti


des diagnostics de TSA tablis chez des filles concerne des sujets souffrant
de dficience intellectuelle. Si lon constate une augmentation significative
dans cette catgorie, et si lon prend en compte les hypothses actuelles
selon lesquelles les femmes disposeraient dun facteur gntique protecteur
contre les TSA (Werling et Geschwind, 2013), on peut considrer que
ceux qui appellent une intensification de la recherche sur linfluence
des facteurs environnementaux sur lexpression gntique peuvent trouver
ici des arguments de poids.
Laugmentation gnralise de lincidence dans les donnes amri
caines est illustre dans la figure 7.1. Toutefois, en dpit des chiffres
levs rapports par les dernires tudes, certains auteurs estiment que
lincidence pourrait tre sous-estime. Ainsi, Weintraub (2011) explique
que les donnes amricaines sont bases sur des enfants scolariss, et
sur des symptmes assez marqus pour permettre dtablir un diagnostic
clair. tant donn que les TSA sont gnralement diagnostiqus avant
lge de 3ans, on peut imaginer que laugmentation du nombre denfants
de 8ans souffrant de TSA observe en 2008 nest que la partie merge
dune augmentation sous-jacente beaucoup plus importante parmi la jeune
population. Que les donnes relatives aux enfants de 8 ans constituent
ou non une sous-estimation au sein de leur tranche dge, ce type daug
mentation prvalence presque multiplie par deux en six ans ne se
limite pas aux tats-Unis. De rcentes donnes recueillies en Australie
viennent appuyer cette ide : lincidence semble y suivre une courbe
similaire; les augmentations les plus importantes ont t observes dans
les priodes danalyse les plus rcentes. Selon les statistiques nationales
australiennes, la prvalence de lautisme a t multiplie par quatre entre
2003 et 20161. Lune des incidences les plus leves a t constate en
Core du Sud, avec des taux atteignant 2,64% des enfants gs de 7
12ans (Kim etal., 2011).
Il va sans dire quun certain nombre de thories cherchant expliquer
cette augmentation de lincidence ont t avances. Avant daborder les
hypothses gntiques et environnementales actuelles, il est important de
prendre en compte les contributions de lvolution des dfinitions diagnos
tiques et de la sensibilisation la maladie.
Lorsque lincidence de nombreuses maladies augmente on pense
notamment aux cancers du sein et de la prostate, et, outre les TSA, des
1.http://www.abs.gov.au/ausstats/.

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

259

maladies infantiles, telles que les cancers pdiatriques , il convient de


prendre en compte un facteur essentiel : lvolution des pratiques dia
gnostiques, ou llargissement des frontires du diagnostic lui-mme. Dans
certains cas, comme le diabte de typeI, une modification du diagnostic
ne peut pas faire augmenter artificiellement lincidence de la maladie. En
revanche, dans le cas des cancers des organes reproducteurs, des dpistages
plus rguliers peuvent expliquer une partie de la hausse mais jamais sa
totalit, tout particulirement lorsquil sagit de jeunes patients (Aben etal.,
2012). Le fait que les modifications des pratiques diagnostiques puissent
contribuer laugmentation de la prvalence des TSA est gnralement
accept. Ainsi, une certaine poque, la mdecine amricaine consid
rait que les enfants dont le QI tait infrieur 70 souffraient darriration
mentale ou de dficience intellectuelle, pour employer la terminologie
rvise de 2010; tandis quaujourdhui, ces enfants sont souvent classs
parmi les personnes souffrant dun trouble autistique (King et Bearman,
2009). Dans ce cas, la modification diagnostique peut tre lie au fait que
les enfants autistes bnficient de meilleures couvertures sant que les
enfants souffrant dune dficience intellectuelle ou dun retard mental. Les
donnes des CDC (publies via le rseau ADDM) montrent quau moins
40% des enfants souffrant dun TSA souffrent galement dune dficience
intellectuelle (QI < 70). Signalons toutefois que mme les auteurs qui
ont analys et enqut sur ces modifications des classifications mdicales
considrent que llargissement des frontires diagnostiques ne reprsente
que 25% environ de laugmentation des diagnostics californiens entre les
annes 1992 et 2005 (Kim et al., 2011). De manire plus importante,
comme nous lavons expliqu prcdemment, lune des forces des dernires
donnes de lADDM provient du fait que les critres diagnostiques nont
pas volu entre 2002 et 2008. Laugmentation rcente, qui est aussi la plus
significative, ne peut donc tre attribue lvolution des critres diagnos
tiques. Un autre facteur social est souvent cit : la sensibilisation accrue
aux TSA des parents, des ducateurs et du grand public. Certains cher
cheurs ont notamment invoqu cette meilleure connaissance de la maladie
pour expliquer lexistence de points chauds gographiques dincidence
accrue; prcisons toutefois qu lvidence, de nombreux autres facteurs
environnementaux, notamment pourraient affecter les regroupements
gographiques.
Avant de clore le sujet de lincidence accrue, il convient daborder un
dernier point particulirement important: lide fausse dune association
entre lincidence de lautisme et la vaccination. Lhistoire qui va suivre est

260

LE CERVEAU ENDOMMAG

un scandaleux exemple dirresponsabilit ditoriale et de comportement


scientifique criminel; mais elle montre galement quel point la popula
tion a besoin dattribuer leffrayante augmentation de lincidence des TSA
une cause. Un seul lment (prtendument scientifique) appuie la
lgende du lien vaccin-autisme : la publication irresponsable, en 1998,
dun article dans la prestigieuse revue mdicale The Lancet tablissant
chez 12 enfants une association entre, dune part, des cas dentrocolite
chronique et de trouble envahissant du dveloppement et, dautre part,
le vaccin contre la rougeole, la rubole et les oreillons (ROR). Selon
larticle, 8 des 12 groupes de parents attribuaient la perte du langage et
la rgression dveloppementale au vaccin ROR. Douze ans plus tard,
The Lancet a publi une rtractation complte de ltude aprs que son
auteur principal, le docteur Wakefield, a t reconnu coupable de conduite
contraire lthique, davoir slectionn les enfants (certains de leurs
parents essayaient de poursuivre en justice les fabricants de vaccins) et
davoir accept de faire financer ses recherches par des avocats reprsentant
les parents en question, qui avaient tout intrt ce que des liens soient
mis au jour dans une publication scientifique (Eggertson, 2010). Depuis
la publication dorigine, outre la perte de confiance du public envers la
vaccination, des fonds ont t engags en pure perte dans des tudes de
vrification, qui ont rfut ses conclusions. De plus, il faut galement
prendre en compte les dpenses de sant publique engendres par lin
cidence renouvele de la rougeole dans certaines rgions une maladie
qui peut tre mortelle.

La prvalence du trouble
du dficit de lattention/hyperactivit
Dans la littrature mdicale, on parle souvent de TDA/H avec ou sans
problme dapprentissage. Aux tats-Unis, les statistiques des CDC1 pour
la priode 20112013 montrent que 11% des enfants gs de 4 17 ans
souffrent dune forme diagnostique de TDA/H. Le site procure gale
ment des informations sur les modifications de la prvalence et dclare
que lincidence amricaine de TDA/H a augment de 22% entre 2003 et
2007 (soit environ 5,5% par an), contre 3% pour la priode 19972006
(et ce probablement indpendamment de toute modification majeure des
mthodes diagnostiques). De ce fait, mme si laugmentation de lincidence
1.http://www.cdc.gov/.

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

261

nest pas aussi importante que celle des TSA pendant la mme priode, en
chiffres absolus denfants affects, la progression du TDA/H est beaucoup
plus importante que celle des TSA. En revanche, selon les estimations
actuelles, lincidence mondiale de cette catgorie de troubles serait den
viron 5%, sans diffrences notables entre les incidences europenne et
nord-amricaine mais on constate des diffrences plus importantes entre
les donnes nord-amricaines et les donnes africaines et moyen-orientales
(Polanczyk et al., 2007). Les auteurs attribuent ces carts aux diffrences
de mthodes diagnostiques entre les continents.

Le trouble du dficit
de lattention avec hyperactivit
et les troubles hormonaux de la thyrode
Au milieu des annes 1990, la question dun lien potentiel entre les
niveaux dhormones thyrodiennes (HT) et les symptmes du TDA/H a fait
lobjet dinnombrables dbats (Hauser etal., 1994). Ces dbats sont ns au
lendemain de la publication dun article associant le TDA/H une autre
pathologie, la rsistance aux hormones thyrodiennes (RHT), une maladie
congnitale rsultant dune mutation du TR, qui ne lie pas la T3 (Hauser
etal., 1993). Les symptmes et la svrit de la RTH varient en fonction
de la mutation, mais ils aboutissent le plus souvent des niveaux levs de
T3 circulante, en raison de labsence du rle vital que jouent les isoformes
TR dans le rtrocontrle de la T3 sur la transcription de Trh et Tsh. Les
HT modifies sont souvent accompagnes de modifications comportemen
tales, qui peuvent ressembler au TDA/H (Pearl, Weiss et Stein, 2001). En
dcouvrant ces conclusions (la RHT tait associe 70% des enfants et
50% des adultes prsentant des symptmes de TDA/H), de nombreux
auteurs ont dcid de dpister laltration des niveaux de HT dans des
cohortes de sujets souffrant du TDA/H; ils ont rapport des associations
lgres; aucun na fait tat dassociations majeures (Spencer, Biederman,
Wilens, Guite et Harding, 1995). Deux hypothses pourraient expliquer
cette absence dassociations videntes. Premire raison: tant donn la taille
des chantillons de populations sans RTH, la gamme des niveaux de HT
est typiquement large; la puissance ncessaire pour dterminer des asso
ciations avec le TDA/H ntait donc sans doute pas atteinte. Par ailleurs, et
de manire plus importante, les auteurs ont probablement tent de mettre
au jour des associations au mauvais moment. Si le TDA/H est li aux

262

LE CERVEAU ENDOMMAG

niveaux de HT, il est probablement associ aux niveaux de HT maternels


pendant la grossesse et le dveloppement crbral. Par consquent, on ne
peut sattendre observer des associations en examinant des enfants: cela
revient fermer la cage aprs que loiseau sest envol! De fait, la seule
tude longitudinale avoir examin les taux de TDA/H chez des enfants
avec des indicateurs de la fonction thyrodienne maternelle diffrentes
tapes de la grossesse a effectivement fait tat de constatations significatives.
Vermiglio et ses collgues (2004) ont compar les taux de TDA/H dans
les rgions prsentant des carences en iode modres (rgion A) et dans
une rgion prsentant des niveaux diode tout juste suffisants (rgionB). Ils
ont constat une augmentation significative du nombre denfants souffrant
du TDA/H ns de mres habitant dans la rgion touche par de lgres
carences en iode. Dans cette rgion, on a tabli un diagnostic de TDA/H
pour 11 des 16 enfants suivis, tandis quaucun diagnostic na t relev
dans lautre rgion. Cette augmentation tait corrle une baisse du QI
moyen (18points) dans la rgionA (92,1 7,8) vis--vis de la rgionB
(110 10). Les enfants souffrant de TDA/H dans la rgionA prsentaient
les scores de QI les plus bas (88 6,9).
Ces diffrences en termes de QI et de TDA/H sont survenues en dpit
du fait que les niveaux maternels de T3 et de T4 circulantes taient dans
les limites normales. Toutefois, leurs niveaux de TSH taient beaucoup
plus importants que ceux des mres denfants normaux un signe de
lgre hypothyrodie. Les auteurs proposent que, chez les malades souffrant
dun TDA/H avec RHT, ltiologie pourrait tre proche de celle quils ont
observe dans leurs tudes sur le TDA/H avec la carence en iode et lhy
pothyrodie maternelle au dbut de la grossesse (traduisant dans les deux
cas un manque de disponibilit de la T3 dans le cerveau ftal).

Lincidence accrue
de lhypothyrodie congnitale
Les anomalies survenant pendant la formation de la thyrode lhypo
thyrodie congnitale (HC) sont les troubles endocriniens le plus sou
vent rencontrs chez les nouveau-ns. Les HC non traites demeurent la
premire cause de dficiences intellectuelles pouvant tre vites; cest
pourquoi le dosage systmatique de la thyrostimuline (TSH) des nouveau-
ns a t mis en place dans les annes 1970. Ce dosage systmatique de

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

263

la TSH (et ce dpistage de la HC) prsente un avantage indirect: il nous


fournit des donnes sur la prvalence de la pathologie, qui fait montre dune
constance tonnante dans le monde entier (1 naissance sur 3500 dans les
annes1980). Dans lensemble, et au regard des donnes passes, le taux
attendu est denviron 1 naissance sur 3000 4000, avec deux fois plus
de filles que de garons. Cette prvalence fminine ne peut tre attribue
aucune cause vidente.
Comme nous lavons expliqu dans le chapitre 2, un certain nombre
de pays font tat daugmentations inattendues de lincidence denfants ns
avec une HC; autrement dit, des enfants ns avec une thyrode malforme
(dysgnsie thyrodienne), ou avec un problme significatif empchant la
production de HT (dyshormonosynthse thyrodienne). La HC est gnra
lement permanente; la majorit des cas sont provoqus par la dysgnsie
thyrodienne. Certains cas peuvent tre transitoires en raison de facteurs
maternels (mdicaments antithyrodiens ou anticorps), ou en raison dune
naissance prmature pouvant tre associe un retard de maturation de
laxe thyrodien. Lpidmiologie est loin dtre acheve, mais la progression
de la HC semble tre un phnomne international; on pense notamment
aux tats-Unis et au Mexique, certains pays dEurope, au Japon et
lAustralasie (voir chapitre 2). De nombreuses autorits tentent didenti
fier la cause de ces brusques augmentations, et examinent la part due
ces modifications diagnostiques, la disponibilit de liode et parfois
lexposition aux produits chimiques.
On peut citer les donnes de ltat de New York, o le dpistage des
anomalies de la fonction thyrodienne des nouveau-ns est obligatoire
depuis 1978. En comparant lincidence de 1978 et celle de 2005, on a
constat une augmentation de 138% de la HC (Harris et Pass, 2007). Des
augmentations similaires ont t constates dans dautres tats amricains,
avec un taux daugmentation total de 3% entre 1991 et 2000 (Hinton etal.,
2010). On estime que les modifications des mthodes diagnostiques ont pu
contribuer laugmentation dans certains tats (Mitchell, Hsu et Sahai,
2011), mais laugmentation de lincidence est confirme lchelle natio
nale, et ce mme lorsque lon prend ces facteurs en compte (Hertzberg,
Mei et Therrell, 2010). Dans ltude sur les donnes de ltat de New
York, les auteurs (Harris et Pass, 2007) ont galement cart lhypothse
dune contribution de modifications des mthodes de laboratoires, mais se
sont interrogs sur le rle potentiel de lexcs ou du manque diode. Les
donnes indiquent toutefois que la baisse des concentrations diode uri
naire observe chez les femmes enceintes amricaines (entre le dbut des

264

LE CERVEAU ENDOMMAG

annes1970 et le dbut des annes1990) stait stabilise (voire inverse)


dix ans plus tard ce qui permet de penser quelle na pas contribu
laugmentation de la HC observe entre 1991 et 2000 (Olney, Grosse et
Vogt, 2010). Dans cette perspective, il est intressant de se pencher sur une
tude turque ayant prcisment enqut sur cette question lincidence
de la dficience en iode chez des patients atteints de HC (Evliyaoglu,
Kutlu, Kara et Atavci, 2008). Ltude est dautant plus intressante que la
Turquie est situe dans une rgion touche par une carence en iode lgre
ou modre. La taille de lchantillon tait relativement modeste (25 cas
seulement), mais lanalyse tait particulirement approfondie: les auteurs
ont pratiqu divers examens (test de la fonction thyrodienne, scintigraphie
thyrodienne, ultrasonographie) et compar les rsultats la teneur en iode
urinaire des bbs (douze jours en moyenne aprs la naissance) et des
mres. Lincidence de la carence en iode atteignait 36% chez les bbs
(moyenne de 110 g/l) et 88% chez les mres (moyenne de 40 g/l).
Toutefois, en dpit de cette forte incidence des carences en iode1, tous
les enfants souffrant dagnsie ou dhypoplasie thyrodienne disposaient
de niveaux diode normaux, ce qui permet denvisager dautres causes,
notamment les carences maternelles en iode lors de la grossesse. L encore,
il convient de prciser que les causes gntiques nont t associes qu
2% des cas de dysgnsie thyrodienne (Harris et Pass, 2007); la grande
majorit des cas demeurent donc sans tiologie connue ce qui permet
douvrir le dbat sur les causes environnementales.
Parmi les facteurs ayant une association tablie avec lincidence de la
HC, on peut citer la prmaturit, le sexe et lorigine ethnique. Chez les
bbs prmaturs, lincidence accrue peut tre lie au diagnostic dhypothy
rodie passagre. Ce dernier peut tre lui-mme li ltat immature de la
thyrode, mais galement aux vnements stressants entourant la naissance
prmature et aux mdicaments associs. Comme nous lavons mentionn
plus haut, le taux global est souvent deux fois plus important chez les petites
filles. Toutefois, les donnes relatives lincidence amricaine mettent en
vidence une modification du ratio. Ainsi, au Texas (o lon constatait
deux cas fminins pour un cas masculin dans le pass), le ratio est pass
1,5 (Hinton et al., 2010), ce qui indique que plus denfants de sexe
masculin sont ns avec une HC. Pour ce qui est des catgories ethniques,
on constate quaux tats-Unis, les taux les plus importants sont observs
1.Cette carence est survenue en dpit dun programme national diodation du sel organis
par la Turquie ce qui souligne le besoin de recommander dautres formes de complments
en iode dans certains cas.

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

265

dans les populations hispaniques. Les auteurs indiquent que des facteurs
gntiques ou environnementaux pourraient contribuer lexistence (et
laugmentation) de cette incidence leve de dysgnsie thyrodienne au
sein de ce groupe.
La Nouvelle-Zlande et le Japon prsentent galement des taux de HC en
augmentation. En Nouvelle-Zlande, laugmentation a t attribue des
variations dmographiques: de plus en plus denfants naissent de parents
originaires des les du Pacifique, qui prsentent une incidence gnrale
de dyshormonosynthse plus importante. linverse, au Japon, laugmen
tation de lincidence est clairement due des facteurs environnementaux;
les cas auraient tripl depuis les premiers dpistages (1979), et une tude
montre une association positive claire entre la gravit de la pathologie et
la concentration maternelle en polluants organochlors (Nagayama etal.,
2007). Dans ce cas, les chercheurs ont constat chez des bbs souffrant
de HC svre (considrs comme crtins) des augmentations en pesti
cides et en dioxine par rapport aux enfants contrles (seulement deux fois
et trois fois plus, respectivement). Malheureusement, aucune autre tude
de ltendue de la charge en pollution et de lincidence de la HC na t
publie dans le reste du monde.
Comme nous lvoquions prcdemment, laugmentation de lincidence
de la HC est galement associe la prmaturit; elle peut alors tre
passagre, mais pas dans tous les cas. tant donn que des jumeaux (entre
autres formes de multiparit) naissent souvent de manire prmature,
lincidence de la HC est plus forte parmi ces groupes. En Italie, lquipe
dAntonella Olivieri suit lincidence et les caractristiques de la HC depuis
plusieurs annes (Cassio et al., 2013) dans le cadre de la stratgie natio
nale de veille sanitaire. Ses donnes montrent quen Italie, le groupe des
personnes souffrant dune HC compte trois fois plus de jumeaux que la
population gnrale (Olivieri etal., 2007). On sest servi de la base de don
nes italienne pour valuer les causes gntiques et environnementales
partir des taux de concordance. Les auteurs de la publication cite (Olivieri
etal., 2007) considrent que les facteurs gntiques ne peuvent tre carts,
mais que la contribution des facteurs environnementaux (qui exacerbe
raient la prdisposition gntique) constitue une hypothse plausible. Ces
facteurs pourraient agir en induisant des modifications pigntiques dans
lexpression gntique, ou en induisant des mutations prcoces affectant le
dveloppement de la glande.
Il faudra attendre de disposer de plus de donnes sur lincidence de la
HC dans dautres pays et enquter sur son association potentielle avec

266

LE CERVEAU ENDOMMAG

lexposition aux substances chimiques pour pouvoir esprer rsoudre


lnigme de lincidence accrue. Inutile de prciser que sil existe une aug
mentation des cas pathologiques de HC, des anomalies plus subtiles de la
fonction thyrodienne pourraient galement survenir pendant le dvelop
pement sans tre ncessairement dtectes par les pdiatres et le personnel
mdical. Outre laugmentation des cas de HC confirms, certains troubles
thyrodiens bnins pourraient galement contribuer laugmentation de
lincidence des TSA et du TDA/H.

Les tudes neuroanatomiques


des troubles du spectre autistique
Lorsque le nombre denfants autistes a augment, et avant lavnement
des enqutes grande chelle ayant pour but de mettre au jour des causes
gntiques, les chercheurs ont tent didentifier des caractristiques neuro
biologiques et/ou neuropathologiques permettant dexpliquer les symptmes
les plus courants, tels que les troubles affectant les interactions sociales et le
dveloppement du langage ou les comportements rptitifs. Les phnotypes
des TSA couvrent un vaste ventail de fonctions crbrales et comportemen
tales; on a donc examin de nombreuses structures neuroanatomiques. Au
dpart, certaines tudes ont mis en vidence quelques tendances physio
pathologiques morphologiques globales, notamment une circonfrence
crnienne plus importante; toutefois, les tudes des structures crbrales
par imagerie mdicale ne sont pas parvenues expliquer cette circonf
rence accrue (Davidovitch, Patterson et Gartside, 1996). Des tudes lon
gitudinales dimagerie consacres aux structures crbrales dun nombre
plus important denfants autistes ont enqut sur les liens existant entre la
circonfrence crnienne et le volume accru de certaines structures (Hazlett
et al., 2005). Il convient toutefois de souligner quil existe dimportantes
variations de taille globale entre les structures crbrales, et que linterpr
tation de ces donnes est complexe et souvent sujette controverse. Ces
variations inhrentes sont exacerbes par la taille des chantillons, qui est
souvent modeste dans les tudes dimagerie. Les tudes actuelles essaient
donc dexploiter la puissance grandissante des techniques dimagerie en
se focalisant davantage sur les liens fonctionnels entre les structures, sou
vent dans le contexte des fonctions lies aux tches: la fonction crbrale
de lenfant est examine par imagerie pendant la ralisation dune tche

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

267

prdtermine (Minshew et Keller, 2010). Ces tudes focalises sur les


tches nous fourniront en outre des informations sur la taille relative de
composants crbraux spcifiques.
Lautopsie compte galement parmi les approches permettant de mieux
comprendre la dimension pathologique crbrale de lautisme. En 1997,
les donnes relatives aux chantillons dautopsie concernaient moins dune
vingtaine dindividus, contre une douzaine de contrles (Courchesne,
1997), mais elles permettaient dj de mettre en vidence des problmes
de dveloppement dans plusieurs structures, notamment dans le cervelet.
Courchesne (1997) a analys des donnes relatives aux tudes post-mortem
du cervelet de 12 sujets autistes, qui prsentaient tous des anomalies. Au
niveau microscopique, les constatations les plus reproductibles taient la
rduction en nombre et en taille de la population de cellules de Purkinje
dans le cervelet (Courchesne, 1997; Fatemi et al., 2002; Ritvo et al.,
1986). Les neurones de Purkinje ne sont certes pas les seules populations
neuronales affectes au sein du cervelet autistique (Yip, Soghomonian et
Blatt, 2009), mais les tudes post-mortem montrent quelles sont rduites de
35% 50% en moyenne. Les chercheurs ont estim que les problmes sur
venaient avant la naissance, car les autres populations neuronales ntaient
pas affectes. Chez un certain nombre de modles de souris utilises pour
tudier les TSA, on observe une modification du dveloppement crbel
leux et souvent une modification de la morphologie des cellules de
Purkinje. Ainsi, la souris mutante Tsc1 (modle reproduisant le comporte
ment autistique) est prive de la protine TSC1. Ce modle prsente un
nombre rduit de cellules de Purkinje une caractristique frquemment
associe aux TSA mais une arborisation dendritique plus importante. De
la mme manire, lhypoplasie crbelleuse est lun des traits distinctifs de
la souris Reeler, un autre modle de TSA qui prsente une mutation du
gne reeline (Fatemi, 2001).
Comme le soulignent Strick et ses collgues (2009), le cervelet est le
centre de contrle du comportement moteur, mais aussi des ractions non
motrices, notamment via ses connexions denses avec le cortex crbral.
Les auteurs soulignent que les rcentes tudes dimagerie montrent que
le cervelet a plus dinfluence sur lactivit du cortex crbral quon ne
le pensait auparavant, et ce jusque dans plusieurs zones corticales qui
contrlent des activits non motrices. De ce fait, les problmes de dve
loppement du cervelet peuvent avoir des consquences importantes sur la
cognition, lattention et le comportement affectif trois caractristiques
principales des TSA.

268

LE CERVEAU ENDOMMAG

Figure 7.3. Comparaison schmatique de la morphologie des cellules de Purkinje dans diffrents modles de souris. Un modle de souris conu pour tudier les TSA ( gauche) est compar aux cellules de Purkinje dun cerveau en
hypothyrodie (schma central) et dun cerveau normal ( droite). Le modle
de souris du comportement autistique reprsent est celui dune mutante Tsc1
(Tsai et al., 2012). Ce modle montre un nombre rduit de cellules de Purkinje, une caractristique frquemment associe aux TSA, mais il prsente une
arborisation dendritique accrue. Peu dtudes se sont directement intresses
la morphologie des cellules de Purkinje chez les personnes souffrant dun
TSA. Lune de ces tudes a constat que la taille des cellules de Purkinje tait
beaucoup moins importante et quelles taient moins nombreuses (Fatemi etal.,
2002), ce qui rappelle les phnotypes observs suite une hypothyrodie et chez
les souris prsentant une mutation du gne reeline (voir figure 7.6). (Schma
central adapt de J. Bernal : http://www.thyroidmanager.org/chapter/thyroid-
hormones-in-brain-development-and-function/.)

Comme nous lexpliquions dans le chapitre 3, les cellules de Purkinje


sont le centre dintgration du cervelet (toutes les sorties de cette structure
complexe passent par ces cellules; Strick, Dum et Fiez, 2009), mais elles
constituent galement une population cellulaire extrmement sensible
aux HT. Les HT et les RT jouent un rle central dans la rgulation de
lexpression de nombreux gnes impliqus dans les premires tapes du
dveloppement et de la diffrenciation de ces remarquables cellules (voir
figure7.3).
Dans une analyse plus rcente, lquipe de Courchesne a analys en
post-mortem un autre ensemble de cerveaux de jeunes gens (autistes ou
contrles) gs de 2 16ans (Courchesne etal., 2011). La taille de lchan
tillon tait modeste, comme on pouvait sy attendre dans une tude base
sur lautopsie: 7cas de TSA et 6contrles. En dpit de cette restriction,
ltude a mis en vidence un certain nombre dobservations importantes,
et notamment un nombre accru de neurones (augmentation de 67%) dans
le cortex prfrontal par rapport aux cerveaux contrles. Ce nombre accru

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

269

de neurones a t attribu des modifications prnatales ou prinatales


dans la quantit de neurones produits ou survivants1.
Dautres tudes morphologiques et dimagerie ont rapport des anomalies
dans diffrentes rgions crbrales, comme les structures limbiques (notam
ment lhippocampe et lamygdale), le tronc crbral et lolive suprieure
(Courchesne, 1997; Kulesza, Lukose et Stevens, 2011), une structure impli
que dans la gestion de loue. Di Martino et ses collgues ont analys les
donnes dimagerie mdicale provenant de 39 tudes ayant compar les
fonctions sociales (perception des traits du visage) et non sociales (mmoire
de travail) de sujets souffrant dun TSA et de contrles (Di Martino etal.,
2009). Les sujets TSA prsentaient une activit rduite dans les rgions
impliques dans la gestion des signaux sociaux (notamment lamygdale et
certaines zones du nocortex), mais des ractions variables dans les struc
tures participant au traitement des fonctions excutives non sociales.
Toutefois, comme nous lexpliquions plus haut, de nombreuses tudes
dimagerie sintressent avant tout la connectivit et lactivit du rseau
plutt quaux variations structurelles proprement parler. Au vu de lvo
lution des techniques dimagerie et de lincidence accrue de la maladie,
on peut sattendre ce que la recherche permette bientt de mieux com
prendre les liens existant entre, dune part, la connectivit et les circuits
crbraux des personnes souffrant dun TSA, et, dautre part, les modifi
cations structurelles sous-jacentes et les mcanismes du dveloppement.
En outre, lalliance de deux facteurs va savrer dterminante dans notre
comprhension de lhtrognit des phnotypes des TSA: les avances
ralises dans le domaine de la gntique et de limagerie, et une meilleure
comprhension de la contribution des effets environnementaux. En ralit,
les technologies actuelles permettent dj lassociation dinformations gn
tiques et dtudes fonctionnelles du cerveau chez les mmes individus; un
mode danalyse appel imagerie gntique. Lorsquelle est applique
chez un patient ou sur un modle animal donn, lassociation des deux
approches permet une meilleure analyse des liens entre les modifications
gntiques et la fonction (value via limagerie). Une grande partie des
modifications de connectivit observes dans diffrents phnotypes de TSA
(notamment celles qui affectent la structure ou la fonction synaptique) ont
dj t associes des facteurs gntiques et ce sont ces facteurs qui
constituent la prochaine pice de notre puzzle.
1.La neurogense produit plus de neurones que ncessaire; ceux qui sont en excs sont
limins par apoptose, la mort cellulaire programme, un processus connu depuis les annes
1950, directement affect par les HT (Eayrs, 1953).

270

LE CERVEAU ENDOMMAG

Les facteurs de risques gntiques


hrditaires des TSA et du TDA/H
Avant lapparition des techniques de squenage de nouvelle gnration,
la plupart des tudes gntiques des TSA et/ou du TDA/H adoptaient
des approches plus classiques pour identifier les liens et les associations
gntiques. Ces approches taient diverses : tudes de jumeaux mono
zygotes (MZ, identiques depuis la division dun zygote, ou vnement
de fcondation) et dizygotes (DZ, non identiques, issus de deux vne
ments de fcondation); anomalies chromosomiques; tudes dassociation
pangnomique; approches gne candidat (Folstein et Rosen-Sheidley,
2001). De nombreuses tudes (et notamment les premires tudes de
jumeaux) ont rvl une importante hritabilit mais il est rapidement
apparu quaucun des phnotypes des TSA ne prsentait de signes dhr
dit mendlienne1; des mutations identifiables affectaient les gnes avec
une pntrance et des effets variables (voir figure7.4). On observe certes
une incidence accrue de TSA chez les personnes touches par certaines
pathologies gntiques (on pense notamment au syndrome de lX fragile,
qui est li des mutations du gne FMR1); mais seuls 25% des garons
et 6% des filles concerns prsentent des caractristiques lies au TSA,
ce qui carte lhypothse de la forte pntrance; selon une thorie plus
probable, le gne agirait comme un modulateur du risque de maladie. Ce
concept se vrifie lorsque lon aborde le problme dans lautre sens, cest-
-dire en examinant le nombre de cas de TSA avec des mutations du gne
FRM1. On constate alors que seuls 1 ou 2% des cas de TSA portent des
mutations du FRM1 (Abrahams et Geschwind, 2008). Cet exemple (et bien
dautres) a conduit la dcouverte dun concept fondamental, selon lequel
les phnotypes de TSA ont une base gntique extrmement htrogne.
Cette ide signifie dune part que de multiples mutations individuelles ou
groupes peuvent constituer un facteur de risque du spectre; dautre part,
et inversement, elle signifie quune mutation gntique donne prsentant
un lien tabli avec les TSA peut galement tre implique dans de mul
tiples troubles non lis aux TSA (comme le dmontre lexemple du gne
FRM1, li au syndrome de lX fragile et/ou aux TSA). Le problme de
la grande htrognit des phnotypes pathologiques a t voqu sous
1. Les maladies ou syndromes mendliens impliquent des mutations dominantes ou rcessives
dun seul gne (en rgle gnrale) prsentant des modes de transmission ordinaires.

LES TSA, LE TDA/H ET LHYPOTHYRODIE CONGNITALE

271

un autre angle dans les travaux dEva Jablonka et Marion Lamb (2005),
qui parlent (non sans ironie) d astrologie gntique en dcrivant les
efforts produits pour analyser et expliquer les phnotypes complexes via
la gntique.
Ce concept sapplique galement aux autres pathologies mentales pr
sentant un spectre de phnotypes, telles que la schizophrnie. Sebat et
ses collgues (2009) lont parfaitement rsum dans le titre dune de leurs
analyses : Une pathologie, de multiples mutations ; une mutation, de
multiples pathologies. Dailleurs, en dpit de linvestissement dont a fait
lobjet la recherche gntique des causes des TSA, le consensus est que
seule une faible proportion (entre 5 et 15 %) des cas de TSA prsentent un
rarrangement chromosomique ou une maladie monognique (lie une
autre pathologie connue, par exemple). Les centaines de modifications de
novo (communes ou rares) qui ont t mises en vidence et les processus
crbraux affects sont voqus dans la section Les mutations gntiques
de novo et les troubles du spectre autistique . Cependant, on peut dj
noter quen 2015 une tude (Yuen etal., 2015) a montr que dans 70 %
des cas o un TSA a t diagnostiqu chez deux frres, ceuxci portaient
des mutations diffrentes.

Figure7.4. Diffrences entre la frquence et la pntrance des variants rares et


des variants gntiques communs, et leur propension tre identifis par les
mthodes gntiques. (Adapt de Geschwind, 2011 et McCarthy et al., 2008.)

272

LE CERVEAU ENDOMMAG

La recherche des liens gntiques hrditaires rares sest avre complexe.


Une rcente tude est toutefois parvenue identifier quelques gnes lis
aux TSA en analysant des familles consanguines, avec beaucoup de cas
de mariages entre cousins germains; une grande partie de ces derniers
avaient plus dun enfant prsentant des caractristiques autistiques (Yu etal.,
2013). Les chercheurs ont opt pour une approche base de squenage
de lexome. Cette mthodologie concentre le squenage sur les squences
codantes du gnome et les rgions non traduites (UTR) connexes. Les
squences codantes dADN qui composent lARN (et les protines, dans la
plupart des cas) reprsentent environ 1% du gnome humain, soit environ
180000exons. Une grande partie du reste du gnome reprsente les rgions
rgulatrices qui contrlent (en partie) o, quand et quel niveau un gne
est exprim. Dans ces rgions rgulatrices, les variations (quil sagisse de
gains ou de pertes) peuvent avoir dimportantes rpercussions volutives
en termes de modifications morphologiques. Elles affectent notamment la
structure et les plus hautes fonctions crbrales (qui comptent parmi les
diffrences majeures entre les chimpanzs et les humains; McLean etal.,
2011). Lorsque la pratique du squenage du gnome gagnera encore en
accessibilit et en disponibilit, le squenage de gnomes entiers, qui com
prendra les rgions rgulatrices et les exomes, rvlera sans doute de nou
veaux liens entre les mutations (hrditaires et de novo) associes auxTSA.
Revenons au squenage de lexome. Cette approche a permis didentifier
des mutations hrditaires dans les squences codantes, mais dans 3familles
consanguines seulement. Dans une famille, 4 des 5enfants souffraient dun
TSA diagnostiqu. Dans ce dernier cas, les parents taient des doubles
cousins; lhomme et la femme avaient les quatre mmes grands-parents1
(Yu et al., 2013). Les chercheurs ont localis la mutation dans le gne
SYNE. Ce gne code pour une protine dj identifie par le squenage
gntique chez un autre malade souffrant dun TSA, et chez un autre
souffrant dun trouble bipolaire. Labsence totale de SYNE provoque une
autre maladie neuronale: lataxie crbelleuse.
Ce cas et les autres gnes identifis dans ltude renforce lide selon
laquelle les variations dun gne peuvent jouer un rle dans de nombreux
phnotypes neuronaux. On peut ds lors se demander comment le contexte
quil soit gnomique ou environnemental dtermine le type et la gravit
du phnotype. On constate rgulirement que le sexe du sujet peut affecter
1. Contrairement aux cousins germains, qui nont que deux grands-parents en commun. Dans
la plupart des socits, le mariage entre cousins germains est dcourag et rarement autoris,
en raison de laugmentation des risques de transmission de maladies gntiques.

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

273

lexpression du gnotype. Les travaux actuels indiquent que lincidence


sensiblement rduite des TSA chez les filles est due un effet protecteur:
en effet, les chiffres des risques de mutations de novo semblent similaires
dun sexe lautre, et les filles sont soumises des risques plus impor
tants avant de dvelopper des caractristiques propres aux TSA (Werling
et Geschwind, 2013). Ces constatations nexcluent pas la possibilit de
facteurs masculins spcifiques (la testostrone pourrait par exemple entrer
en ligne de compte), ou de facteurs environnementaux, comme la prise
intra-utrine accrue de bisphnol A par les ftus mles (voir chapitre 5),
qui na pas encore t explique.

Les tudes de jumeaux


dans le contexte des TSA et du TDA/H:
consensus et controverse
Face aux pathologies dont les origines gntiques sont importantes, mais
non identifies, les tudes de jumeaux se sont avres fondamentales :
elles ont permis aux chercheurs de faire la part entre les contributions
relatives de linn et de lacquis ainsi, comme nous le verrons plus
tard, que de dmler leurs interactions potentielles. Avant la mise en
place des premires tudes de jumeaux, des preuves des composantes
hrditaires avaient t mises en vidence de deux manires. On avait
tout dabord observ que certaines pathologies gntiques prsentaient
une frquence de TSA accrue; puis des donnes avaient mis au jour un
risque plus important pour les membres de la famille proche des personnes
affectes. Toutefois, dans les tudes familiales, la question de lenvironne
ment partag (et non partag) se pose; dans les tudes de jumeaux, on
peut y ajouter lenvironnement intra-utrin partag (mais pas absolument
identique). Au cours de la dernire dcennie, les tudes de jumeaux ont
considrablement renforc le concept de contribution gntique. Lune
des premires tudes de jumeaux ayant explicitement dmontr le rle
important des facteurs gntiques dans lapparition des TSA tait celle
de Folstein et Rutter (1977), qui ont analys 21 dyades de jumeaux du
mme sexe. Les auteurs ont compar les taux de TSA chez les jumeaux
monozygotes (MZ) et dizygotes (DZ) du mme sexe pour ne pas tre
confronts au biais de genre inhrent ces pathologies. Les chercheurs
ont constat une concordance plus importante chez les jumeaux MZ,

274

LE CERVEAU ENDOMMAG

dont les squences gnomiques sont identiques1, que dans les groupes DZ
(qui nont que 50% de leur gnome en commun, comme tous frres et
surs). Ces constats sont venus appuyer les observations selon lesquelles
les TSA comportaient une importante composante gntique. Ce petit
ensemble prsentait une concordance de 36% chez les jumeaux MZ. La
concordance nest pas la mme chose que lhritabilit. Lhritabilit est
calcule sur la base de la variation pouvant tre attribue la gntique,
en mettant de ct dautres facteurs, tels que lenvironnement. De ce
fait, dans cette tude, lorsquun enfant tait affect, lautre jumeau ntait
affect quune fois sur trois do le taux de concordance de 36% (un
peu plus dun tiers). Dautres tudes de jumeaux, qui adoptaient souvent
des mthodes de recrutement diffrentes (publicits par exemple) ont
commenc observer des concordances plus importantes, parfois sup
rieures 92%. Mais dans une analyse (Folstein et Rosen-Sheidley, 2001),
Folstein affirme elle-mme que le recrutement par publicit peut biaiser
une tude en faveur des jumeaux concordants, car ces familles sont plus
susceptibles de se joindre ltude.
En dpit de ces diffrences dans les taux de concordance, les premires
constatations de Folstein et Rutter ont t confirmes par un certain nombre
dtudes de jumeaux (voir figure 7.5). Prcisons toutefois que certaines
dentre elles ont mis en vidence dintrigants contrastes. Comme le sou
lignent Ronald et Hoekstra dans leur excellente analyse des tudes de
jumeaux faites dans le contexte des TSA, du TDA/H et dautres pathologies
apparentes (Ronald et Hoekstra, 2011), ces analyses ont eu deux effets
majeurs: elles ont confirm lexistence de composantes hrditaires, lib
rant en partie les parents du poids de la culpabilit et elles ont aliment
les intenses efforts financiers et humains dploys pour identifier les gnes
responsables. Ronald et Hoekstra distinguent trois tapes dans la recherche
TSA/jumeaux. La recherche sest tout dabord concentre sur lautisme
au sens strict et les TSA. Puis elle sest intresse des caractristiques
autistiques distinctes au sein de larges populations. Enfin, les donnes
obtenues ont t utilises chez des jumeaux pour mieux comprendre les
causes des TSA et leurs liens avec les troubles du langage et de lintellect
dans leur ensemble, ainsi quavec le TDA/H. Ils prennent galement soin
de noter le degr de dficience intellectuelle dans les tudes de jumeaux.
Ainsi, dans la premire tude, 48% des patients taient gravement affects
1.videmment, chez les jumeaux MZ, les squences gnomiques en elles-
mmes sont
identiques mais les diffrences pigntiques marques peuvent entrer en jeu.

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

275

(QI < 50). Parmi les tudes de jumeaux se focalisant sur le TSA, sept
tudes sont cites, et six dentre elles saccordent sur des taux de concor
dance totaux compris entre 75 et 86% chez les jumeaux monozygotes, en
fonction de la dfinition (stricte ou large) donne aux TSA. Ce niveau na
toutefois pas t atteint dans la dernire tude cite. Cette analyse dune
cohorte sudoise a t publie en 2010; elle tait alors lune des plus
grandes tudes jamais ralises (Lichteinstein, Carlstrom, Rastam, Gillberg
et Anckarsater, 2010), avec 117 dyades de jumeaux. Elle a retenu latten
tion des spcialistes, et ce parce que les taux de concordance quelle a
rapports taient infrieurs 50% chez les jumeaux MZ de sexe masculin.
Un an plus tard, un taux de concordance similaire (relativement faible) a
t rapport par une tude californienne mene auprs de 192 jumeaux
(Hallmayer et al., 2011). Les auteurs ont constat un taux de 59% chez
les jumeaux MZ de sexe masculin. Comme lexpliquent ces auteurs dans
leur conclusion, la vulnrabilit aux TSA prsente une hritabilit gn
tique modre; lenvironnement partag des jumeaux est une composante
substantielle. Les auteurs ne pointent jamais du doigt le comportement
parental, mais soulignent limportance des facteurs prnatals et prinatals

Figure7.5. Les tudes de jumeaux monozygotes mettent en vidence des taux


de discordance moins importants pour les troubles du spectre autistique (TSA).
Ainsi, titre dexemple, les TSA prsentent des taux de discordance plus bas
que le cancer du sein ou que le diabte (de type 1 ou 2), ce qui indique lexistence dassociations gntiques plus fortes. Ces fortes associations gntiques
nexcluent pas la contribution potentielle de facteurs environnementaux. (Adapt
de Bell et Specter, 2012.)

276

LE CERVEAU ENDOMMAG

partags, qui pourraient agir comme des modulateurs pendant les tapes cri
tiques du dbut du dveloppement. Une grande partie des facteurs voqus
ont t associs aux TSA ainsi qu dautres problmes dveloppementaux,
parmi lesquels le faible poids la naissance, lge parental, les infections
maternelles et les naissances multiples. La contribution potentielle de la
pollution chimique na toutefois pas t prise en compte, en dpit du fait
que la cohorte tait situe dans ltat de Californie, qui compte parmi les
plus grands utilisateurs de retardateurs de flamme broms et de pesticides
halogno-substitus.
Intressons-nous dsormais aux tudes de jumeaux dans le contexte du
TDA/H. Ltude sudoise publie en 2010 (Lichtenstein etal., 2010) a ga
lement tudi les scores dhritabilit pour le TDA/H et dautres pathologies
neuropsychiatriques. Les auteurs ont mis au jour un important recoupe
ment: la moiti des enfants souffrant de TSA correspondaient galement
aux critres du TDA/H. Par ailleurs, si lun des jumeaux MZ souffrait dun
TSA, la probabilit que lautre jumeau souffre du TDA/H atteignait 44%
(contre 15% seulement chez les jumeaux DZ). Peu dtudes ont examin
les contributions relatives de lenvironnement et de lhrdit lors de lap
parition et de la progression du TDA/H. Lorsque nous comparons lapport
de la gntique et celui de lenvironnement dans le contexte du TDA/H,
il est important de distinguer le TDA/H adulte (TDA/Ha), qui persiste
pendant ladolescence et la maturit, du TDA/H infantile (TDA/Hi). En
toute logique, on sattendrait ce que la composante gntique soit plus
importante (mais pas ncessairement exclusive) dans la forme persistante
(TDA/Ha; Franke et al., 2012). En analysant la littrature mdicale, on
saperoit que le TDA/Ha se caractrise par une hritabilit modre (entre
30% et 40%), nettement moins importante que celle des TSA. Ronald
et Hoekstra ont analys 5tudes de jumeaux (4 avec des enfants souffrant
de TDA/H, et 1 avec des sujets gs de 18 33ans; Ronald et Hoekstra,
2011). Leur objectif tait didentifier la prsence de symptmes des deux
pathologies (comorbidit), dans la mesure o les tudes menes sur la popu
lation gnrale avaient dj mis au jour un recoupement des symptmes
et des diagnostics. Ces auteurs ont mis en vidence dimportantes corrla
tions gntiques entre, dune part, des caractristiques comportementales
observes chez les sujets souffrant du TDA/H et, dautre part, des traits
identifis chez les personnes souffrant de TSA.
Les tudes de jumeaux peuvent galement permettre dexpliquer com
ment les modifications de la mthylation de lADN pourraient contribuer
aux modifications pigntiques et moduler lexpression gntique sans

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

277

mutation dune squence de gnome nous reviendrons sur cette ques


tion dans la section consacre Lpigntique et les interactions gnes-
environnement dans les maladies neurodveloppementales.

Les mutations gntiques de novo


et les troubles du spectre autistique
Les mutations gntiques de novo qui ont t associes des cas de TSA
se retrouvent dans deux catgories principales de variations gntiques. Les
premires avoir t identifies sont celles qui gnrent des changements
dans le nombre de copies (en anglais copy number variation, ou CNV).
Les CNV correspondent des insertions ou des dltions de squences de
nuclotides relativement grandes (>50 kb) au sein de la squence dADN.
Le second type de mutations de novo associ aux TSA correspond des
variations plus rduites, appeles indels, qui impliquent souvent des
insertions ou des dltions de nuclotides unitaires. Ces diffrences dans
la squence nuclotidique de lADN demeurent la forme de variation la
plus commune dans le gnome humain. Les mutations de novo qui pro
voquent des modifications dindels ou de CNV constituent de nouvelles
modifications de squence dans linformation gntique. Elles ne sont pas
prsentes dans le gnome des cellules somatiques des parents, mais sur
viennent dans la ligne germinale (les cellules qui produisent les gamtes,
ou cellules sexuelles autrement dit, les spermatozodes ou les ovocytes).
Ces nouvelles mutations ou variations surviennent pendant la division des
cellules germinales, et sont donc prsentes dans les spermatozodes ou les
ovocytes avant la fcondation; cest ainsi quelles introduisent la variation
gntique dans le gnome de lenfant. Ces modifications sont souvent
sans effet, mais la recherche a montr que certaines dentre elles taient
associes de diffrentes manires aux TSA; ces dernires sont souvent lies
la production de squences codantes faux-sens ou non-sens ou
des modifications dans la manire dont lARN produit par le gne est dit
(variants dpissage).
En rgle gnrale, les nouvelles mutations qui surviennent dans la ligne
germinale et qui provoquent des pathologiques gntiques sporadiques
peuvent tre plus nfastes que les mutations hrditaires, car elles nont pas
t soumises au contrle de lvolution. En dautres termes, les mutations
hrditaires transmises dune gnration lautre sont gnralement moins

278

LE CERVEAU ENDOMMAG

nocives, car elles ne perturbent pas les mcanismes du dveloppement et


de la reproduction; il existe toutefois des gnes hautement dltres pou
vant rsister la slection de lvolution, comme le gne de lhmophilie
li au chromosome X. En outre, comme nous lavons mentionn plus
haut, certains gnes mutants (et notamment certains gnes se trouvant sur
le chromosome X) ont t associs aux TSA dans quelques cohortes. La
plupart des tudes consacres aux nouvelles mutations et aux TSA ont t
ralises au cours des dernires annes; elles concident avec lapparition
de nouvelles techniques danalyse du gnome, notamment le squenage
complet de lexome. ce jour, les tudes qui constatent des associations
(et nombre dentre elles nen constatent aucune) confirment le rle jou
par de rares mutations de novo (et non par des mutations hrditaires)
dans les gnes prsentant dimportants taux de mutabilit (Michaelson
etal., 2012).
Le premier rapport faisant tat dassociations entre les CNV et les TSA
est paru en 2007 (Sebat etal., 2007). Les auteurs ont utilis la technique
de lanalyse par micro-arrays pour comparer les CNV dans lADN codant
de 99 familles contrles et de 264 familles ayant au moins 1enfant affect
par un autisme bien dfini; ils ont donc exclu des enfants souffrant dun
trouble autistique combin avec une dficience intellectuelle svre
(QI < 70) ou de malformations congnitales. Au total, les auteurs ont
dtect 17CNV de novo chez 16sujets (14sujets autistes et 2contrles).
Fait intressant : les taux de CNV de novo taient plus levs chez les
personnes souffrant dautisme sporadique (10% des malades) que chez les
enfants dont lun des proches parents tait affect (3%). Les occurrences
de CNV de novo taient beaucoup moins importantes chez les enfants des
familles contrles (1%). La plupart des CNV correspondaient dimpor
tantes dltions. Les auteurs ont conclu que lincidence des CNV tait
trois fois plus leve chez les malades des TSA que chez les contrles,
ce qui renforait lhypothse dun lien de cause effet entre les CNV et
les TSA, notamment chez les cas sporadiques.
Rappelons quand mme le rsultat de Yuen etal. (2015): les chercheurs
ont analys les gnomes des 85paires de frres avec TSA. Dans 70% des
cas, les gnes affects taient diffrents, soulignant ainsi les limites des
valeurs prdictives de telles tudes. Abordons dsormais la fonction des
gnes inclus dans les dltions dans ltude de Sbat etal.(2007).
Cinq dltions provoquant des CNV de novo affectaient un gne indi
viduel, et chacune dentre elles tait situe au sein des plus grands gnes
humains. Les gnes de grande taille sont souvent associs des rgions

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

279

chromosomiques moins stables et des pathologies gntiques spontanes


telles que la dystrophie musculaire de Duchenne et ce parce que les
vnements de rorganisation alatoire du gnome sont plus susceptibles
datteindre les gnes de grande taille. Parmi les gnes affects, on peut citer
SLC4A4 (qui code pour une pompe ions prsume) et lA2BP1 (ataxin-2
binding protein 1). Les mutations de lun ou lautre de ces gnes sont asso
cies la dficience intellectuelle. Cette tude soulve un dernier point:
en rgle gnrale, chaque dltion na t observe quune fois, rarement
deux. Ce constat souligne le fait que les dltions qui surviennent dans
de nombreux sites peuvent contribuer aux TSA, et permet de comprendre
pourquoi il est si difficile didentifier les causes gntiques communes de
la maladie sans prendre en compte les facteurs environnementaux.
Cest la monte en puissance des techniques de squenage et la dci
sion dappliquer cette capacit au squenage complet de lexome qui
ont rendu possibles plusieurs tudes des mutations de novo qui provoquent
des squences codantes faux-sens/non-sens ou des ditions modifies des
ARN (modifications des sites dpissage). Cette approche a permis liden
tification de variations bien plus petites que ne le permettaient les tudes
des CNV. En 2012, diffrentes publications ont presque simultan
ment rapport des associations entre des mutations de ce type et les
TSA; une autre tude a tent de dtecter des mutations rcessives rares
(Chahrour etal., 2012; Iossifov etal., 2012; Muers, 2012; Neale etal.,
2012; ORoak etal., 2012a, 2012b; Sanders etal., 2012). Les tudes des
mutations de novo sintressaient des triades familiales (les parents et
leur enfant affect) ou des ttrades (les parents, un enfant affect et un
enfant non affect). Les taux de mutations de novo taient similaires dans
lensemble des tudes : environ 2 108 paires de base par gnration.
On peut toutefois souligner un fait intressant : les taux de mutation
observs chez les malades ntaient pas diffrents de ceux des contrles.
On a toutefois remarqu quun nombre plus lev de mutations taient
dorigine paternelle, et non maternelle, et que leur frquence augmentait
avec lge du pre. Une grande partie des gnes affects identifis taient
des gnes exprims dans le cerveau qui avaient souvent t associs aux
troubles dveloppementaux. En dpit de la grande envergure des tudes,
le nombre total de mutations identifies comme cause de perturbation
gntique tait seulement de 127, et seules 6 dentre elles ont t dtec
tes chez plus dun malade (Muers, 2012). Pris dans leur globalit, ces
rapports soulignent une fois de plus le fait que les mutations de novo
jouent un rle limit dans les TSA, et que la perte de fonction dun gne

280

LE CERVEAU ENDOMMAG

naugmente que rarement les risques de manire significative. Ces dcou


vertes raffirment que la prise en compte du contexte environnemental
permet dexpliquer laugmentation de lincidence. Dans lensemble, ces
tudes soulignent deux choses. Dabord, le fait davoir dcouvert des
centaines de gnes pouvant tre associs ( divers degrs) aux TSA na
pas permis de mettre au jour de causes gntiques communes, mais
dmontre que le syndrome est polygnique. Second point: les mutations
de novo doivent tre associes aux autres facteurs de risque, tels que les
contaminants environnementaux, pour que la pathologie se dclare.
Revenons au cas du TDA/H, qui, en dpit de sa frquence plus leve,
ne fait actuellement pas lobjet dassez dtudes ayant pour but de mettre au
jour des variants de novo afin de commencer tablir une base gntique
pour ce trouble, caractris par une immense htrognit. Selon une esti
mation, avec cette approche, il faudra squencer 12000gnomes (contrles
et malades) pour obtenir des rsultats significatifs quant aux associations
gntiques (Franke etal., 2012). Toutefois, les analyses de liaisons et ltude
des polymorphismes de gnes candidats au sein de cohortes dadultes ou
denfants souffrant du TDA/H ont rvl un nombre limit dassociations
avec une poigne de gnes, notamment ceux de deux rcepteurs de la
dopamine, dun transporteur de la srotonine et dune protine associe
aux synaptosomes (SNAP-25). Dans la majorit des cas, les dcouvertes
dassociations significatives sont rarement dupliques au sein dune seconde
cohorte, ce qui illustre une fois de plus limmense htrognit de cette
pathologie. Fait intrigant: lune des enzymes qui revient souvent dans les
tudes de gnes candidats consacres au TDA/H est la monoamine oxydase
(MAO; Liu et al., 2011). Le MAO mtabolise trois neurotransmetteurs
majeurs : la dopamine, la srotonine et la noradrnaline. De multiples
mcanismes anatomiques et neuropharmacologiques lient la signalisation
des HT et chacune de ces voies (dopamine, noradrnaline et srotonine),
qui sont toutes trois impliques dans de nombreuses pathologies psychia
triques (pour revue voir, par exemple, Santos etal., 2012). Une publication
rarement cite, qui savre pourtant particulirement solide sur le plan
exprimental, a montr que chez le rat, une lgre hypothyrodie maternelle
induite par lablation de la moiti de la thyrode rduit lactivit de la
monoamine oxydase de manire significative dans le cerveau ftal au 16e
et au 18e jour de gestation (Evans et al., 1999). Les auteurs ont soulign
limportance des rles neurotrophiques pour les diffrents neurotransmet
teurs qui seraient modifis par de telles modulations des niveaux des HT,
et le lien avec les pathologies neurodveloppementales.

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

281

Les points de convergence:


les processus neurodveloppementaux
et les gnes associs aux TSA,
au TDA/H et la HC non traite
Diffrents axes de recherche aux niveaux anatomique et gntique
ont permis dtablir un consensus quant aux diffrents processus cls du
neurodveloppement affects dans les TSA (ainsi, dans une moindre
mesure, que dans le TDA/H). Les processus et les gnes identifis sont
souvent impliqus dans la gnration et la survie des neurones, dans la
migration cellulaire et dans la synaptogense. Nous savons que les HT
affectent chacun de ces processus de dveloppement (voir chapitre3).
En ralit, il est possible de traiter de ce problme en adoptant un
angle dapproche plus large. Prcisons tout dabord que lhypothyrodie
maternelle est associe (chez les modles animaux comme chez lhumain)
un poids plus faible la naissance; or le poids trs faible (<1,5kilo) ou
modr (< 2,5kilos) la naissance (Lampi etal., 2012) est lun des fac
teurs de risque des TSA. Prcisons galement que le faible poids de nais
sance est un facteur de risque pour lhypothyrodie infantile. Deuxime
point : lhypothyrodie maternelle et la HC non corrige sont associes
des retards dans le dveloppement intellectuel de lenfant. Mme dans
les cas de HC traite, il est impossible de procder une valuation
raliste des effets de labsence dhormones thyrodienne dont a souffert
le ftus; toutefois, les traitements de la HC base de T4 ont des effets
clairement variables en fonction de la dose et de la priode dadminis
tration. Les enfants ayant souffert dune HC traite dans les vingt et un
jours suivant leur naissance (avec un minimum de 6 g/T4 par jour)
possdent des QI nettement plus levs que des enfants traits plus tard
(Boileau, Bain, Rives et Toublanc, 2004). Les tudes des niveaux de HT
maternelles (au dbut de la grossesse) et lapport en iode mettent au jour
une forte corrlation avec la progression neurodveloppementale de len
fant et montrent clairement quune carence en iode (mme modre)
est corrle avec lincidence du TDA/H (Vermiglio et al., 2004). En
outre, un retard du dveloppement intellectuel (QI < 70) est constat
dans presque la moiti des cas de TSA (avec la mthode diagnostique
actuelle; Anonyme, 2012). Troisime point : les modles animaux qui
ont t utiliss pour tudier les TSA ou le TDA/H ont souvent exploit

282

LE CERVEAU ENDOMMAG

les situations dhypothyrodie ou une signalisation altre des RT. Dans


une analyse approfondie, Roman (2007) a tabli des parallles entre lau
tisme et lhypothyrodie maternelle (mme court terme) au dbut de la
grossesse et a replac ces constatations dans le contexte de la pollution
chimique. Le lien entre la RHT et le TDA/H a galement t tudi
dans le contexte dun modle de souris porteuse dune mutation RHT et
prsentant de nombreuses caractristiques de la pathologie (McDonald
etal., 1998). Plus rcemment, une tude gyptienne (Hamza, Hewedi et
Sallam, 2013) a clairement mis en vidence lexistence dun lien entre
les TSA et la carence en iode.
Lexpansion de la recherche clinique et fondamentale sera dune impor
tance critique si nous souhaitons dterminer dans quelle mesure la signalisa
tion des HT (et ses modulations pendant le dveloppement) affecte lexpres
sion des gnes associs aux TSA et au TDA/H. Il est aujourdhui ncessaire
dacqurir davantage de connaissances dans de multiples domaines: une
meilleure connaissance des gnes cibles rguls par les HT dans diffrentes
rgions du cerveau et plusieurs tapes spcifiques du dveloppement;
des tudes plus approfondies de lensemble du gnome chez des personnes
affectes (notamment par le TDA/H); une modlisation des interactions
gntiques dans diffrents contextes; des informations sur le degr de rgu
lation pigntique des gnes cibles et leur vulnrabilit aux modifications
environnementales. Quel programme!
Afin dillustrer lampleur de la tche, prenons lexemple de deux gnes
dtects par diffrentes approches chez les malades (TSA-TDA/H); exami
nons les associations entre eux, et comment ils sont contrls par les HT.
Nous expliquerons ensuite dans quelle mesure ces facteurs pourraient tre
la cible de rgulations pigntiques et dinteractions gnes-environnement.
Le gne reeline (appel RELN chez lhumain et Reln ou Reelin
chez les souris) code pour une grande protine de la matrice extracellulaire.
Il tait lun des premiers candidats pour les TSA : les tudes de liaison
et le phnotype dune souris mutante tudie pendant plus de cinquante
ans (reeler) convergeaient sur ce locus. La reeline en tant que protine
de la matrice extracellulaire joue plusieurs rles majeurs dans la migra
tion neuronale, le positionnement cellulaire et la formation des couches
corticales pendant le dveloppement crbral. Pendant le dveloppement,
reeline est exprim dans le prosencphale et le cervelet (figure 7.6). Son
expression se poursuit dans le cerveau adulte, mais des niveaux plus faibles
que pendant le dveloppement. Chez ladulte, on estime quil joue un rle
dans le maintien de la fonction synaptique. Les cerveaux post-mortem des

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

283

personnes ayant souffert dun TSA montrent des niveaux plus faibles de pro
tines et dARNm de RELN. Ce gne est particulirement polymorphe: on
dtecte de nombreuses variations dans la population gnrale (voir Fatemi,
2002). Cest sans doute en partie pour cela que les tudes dassociations
ne rapportent pas toutes des rsultats positifs chez les cohortes de TSA;
reste que nombre dentre elles y sont parvenues, non seulement avec les
TSA, mais aussi avec la schizophrnie. Face au RELN, comme face de
nombreux gnes candidats, il est important de garder une chose lesprit:
lorsque les autopsies mettent en vidence une modification dans les gnes
ou dans les niveaux de protines, cette modification peut tre due un
certain nombre de facteurs qui pourraient moduler lexpression du gne
ou la stabilit de la protine.
Reeline est une cible directe de MeCP2 (lment cl dans le syndrome
de Rett) et du facteur de croissance BDNF. linverse, la reeline est impli
que dans la modulation de lexpression de BDNF. En outre, le BDNF
et la reeline sont des cibles de la signalisation des HT. Lexpression de la
reeline est rduite de 60% dans le cerveau des souris nouveau-nes souffrant
dhypothyrodie (Alvarez-Dolado etal., 1999). La dficience maternelle en
HT pendant la gestation affecte galement la migration neuronale dans
le cortex crbelleux du rat pendant le dveloppement prnatal (Pathak,
Sinha, Mohan, Mitra et Godbole, 2011). Dans cette publication, les auteurs
confirment de prcdents rsultats qui montraient que lhypothyrodie
ftale modifie de manire significative la migration des neurones nouvel
lement forms mais ils vont plus loin en montrant que ce phnomne
est li la baisse des protines et de lARNm de reeline via une action
directe des RT/T3 sur le promoteur de reeline. Ils ont galement constat
que lhypothyrodie ftale provoque une rduction significative de lARNm
de Bdnf, et que cette rduction est particulirement marque durant le
premier stade examin (14e jour de gestation). Ils en concluent que la
carence en HT affecte tout dabord lexpression de reeline, puis un certain
nombre dvnements impliqus dans la migration neuronale.
Plusieurs tudes dassociations ont mis en vidence des liens entre le
facteur neurotrophique driv du cerveau (BDNF) et le TSA, le TDA/H,
et un certain nombre dautres pathologies psychiatriques (Balaratnasingam
et Janca, 2012). On trouve le BDNF dans le plasma, tout comme RELN
et les modifications de ses taux circulants ont t associes des patho
logies, dont les TSA (Abdallah etal., 2012). La structure du gne BDNF
est complexe, avec de nombreux polymorphismes qui, comme RELN, ont
gnr des tudes contradictoires sur limportance relative de diffrents

284

LE CERVEAU ENDOMMAG

Figure 7.6. Comparaison de la structure crbelleuse et de la morphologie des


cellules de Purkinje chez une souris normale et chez une souris prsentant une
mutation du gne reeline. On remarque que la mutation de reeline affecte la
morphologie de la cellule de Purkinje, mais aussi lanatomie globale du cervelet.

polymorphismes dans ltiologie pathologique. Limplication gnrale


du gne (comme celle de RELN) dans de nombreux cas de TSA et de
TDA/H est communment accepte, mais aucune analyse de lensemble du
gnome na ce jour identifi la moindre mutation de novo dans ce gne.
Toutefois, les analyses dinteractions protine-protine associent RELN (et
donc, indirectement, le BDNF) dautres mutations de novo identifies par
les approches pangnomiques (Neale etal., 2012). Le BDNF est lun des
trois principaux facteurs neurotrophiques (NGF, BDNF et NT3) exprims
la fois dans le cerveau ftal et le cerveau adulte. La littrature mdi
cale datant de lpoque de la dcouverte de ces facteurs a montr que
ladministration de HT chez les mammifres module lexpression de ces
trois facteurs pendant le dveloppement ainsi que dans le cerveau mature.
Lhypothyrodie maternelle, mme lgre, affecte lexpression du BDNF
dans le cerveau postnatal du rat (Chakraborty etal., 2012; Liu etal., 2010).
tant donn les importants niveaux dexpression du BDNF et de RELN

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

285

dans le cervelet (la principale structure crbrale implique de manire


rpte dans les TSA), la probabilit quune modification mme sub
tile de ces gnes par des perturbateurs endocriniens (PE) interfre avec
la signalisation des HT constitue en elle-mme une srieuse hypothse
de travail pour de futures tudes. En outre, le gne BDNF est sujet la
rgulation via la modulation de la mthylation de lADN (Balaratnasingam
et Janca, 2012), qui est aborde dans la section suivante.

Lpigntique et les interactions


gnes-environnement dans les maladies
neurodveloppementales
Le fait que ltiologie gntique ne puisse elle seule mme en
tenant compte des modifications diagnostiques expliquer plus de 25%
de laugmentation des cas de TSA signifie clairement quil est ncessaire
de prendre en compte les effets de lenvironnement sur les processus cel
lulaires et lexpression des gnes (Weintraub, 2011). Les TSA ne sont pas
le seul groupe de pathologies connatre cette augmentation fulgurante.
Au cours des trois ou quatre dernires dcennies, lincidence dune srie
dimportantes maladies humaines (telles que les cancers, les troubles de la
reproduction et les pathologies mtaboliques) augmente un rythme qui ne
peut tre expliqu ni par des modifications dans la structure gntique des
populations ni par la modification des dfinitions diagnostiques. Face ces
augmentations, particulirement chez les jeunes malades (Johnson, Chien
et Bleyer, 2013), de nombreux auteurs se sont interrogs sur limplica
tion potentielle des effets environnementaux pouvant modifier lexpression
des gnes impliqus dans ces pathologies. Comme nous lvoquions plus
haut, les dernires dcennies ont vu dimmenses progrs technologiques
en termes de squenage du gnome. Toutefois, en dpit de ces progrs et
des indiscutables contributions des facteurs gntiques, des mutations ou
des variations du nombre de copies (quil sagisse doccurrences hrditaires
ou de novo), aucun gne individuel ne peut tre responsable de plus dun
faible pourcentage des cas (Landrigan, Lambertini et Birnbaum, 2012).
On remarque un paralllisme fascinant (et quelque peu fortuit) entre
laugmentation de lincidence de tant de maladies non transmissibles et
une explosion de la recherche scientifique consacre la comprhension
des mcanismes qui contrlent lexpression gntique. Lune des avances

286

LE CERVEAU ENDOMMAG

Figure7.7. Schma simplifi de quelques dterminants molculaires de laccessibilit de la chromatine et de la mthylation de lADN. A) Le code des histones.
Les squences dADN des gnes sont compactes dans les chromosomes avec
des protines histones. Les histones portent un excs de charges positives; elles
interagissent donc fortement et forment un complexe avec lADN, qui porte
des charges ngatives. Ensemble, ils forment les principaux composants de la
chromatine dans le noyau. Lorganisation de la chromatine ressemble des perles
passes sur un fil; les perles sont les nuclosomes. Les queues des histones
dpassent des nuclosomes, ce qui permet leur modification par les enzymes
qui crivent le code des histones. La machine transcriptionnelle peut alors se
servir de ce code, qui dtermine ltat transcriptionnel du gne. B) Le statut
de mthylation contribue galement au contrle de lactivit transcriptionnelle.
LADN peut tre mthyl sur les bases de la cytosine. Les enzymes qui ralisent la mthylation de la cytosine (produisant ainsi la 5-mthylcytosine) sont
les ADN mthyltransfrases (DNMT). Gnralement, la mthylation de lADN
et la dsactylation des histones sont associes une chromatine ferme et
une rpression de la transcription.

conceptuelles majeures fut dassocier les modifications de la structure de


la chromatine lactivit gntique. Pour mieux conceptualiser ces modi
fications, on peut comparer la chromatine un accordon qui se dploie,
permettant lactivation de la transcription qui produit de lARN, ou un
accordon que lon presse, la compaction fermant le processus de transcrip
tion. Les mcanismes molculaires qui sous-tendent le remodelage de la
chromatine peuvent engendrer des modifications court terme ou induire

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

287

des modifications permanentes, et les informations sur les tats ouverts


ou ferms peuvent mme tre transmises dune gnration lautre. En
rgle gnrale, lorsque les vnements de remodelage laissent des traces
qui sont maintenues via la division cellulaire et sur de longues priodes
de dveloppement (et de croissance), ces modifications sont qualifies
dpigntiques.
Il existe de nombreux exemples des effets environnementaux induisant
des modifications pigntiques transgnrationnelles long terme. Peu
dassociations de facteurs pigntiques affectant lincidence des TSA
ont t mises au jour dans le domaine clinique, de mme que peu de
modles animaux o la modulation pigntique des gnes associs aux
TSA tait transmise dune gnration lautre. Toutefois, avant de se
pencher sur les exemples lis aux TSA, il est important dexaminer la base
biologique des mcanismes pigntiques car les interactions gnes-
environnement impliquant des rgulations pigntiques pourraient bien
tre lies aux TSA et de nombreuses autres pathologies non transmis
sibles, telles que le diabte de type 2 et des cancers dont lincidence est
en forte progression.
Pour reprendre de manire succincte les ides brosses dans le cha
pitre 2, les mcanismes pigntiques modulent lexpression gntique
long terme en modifiant la structure de la chromatine autour du gne
et en dterminant sil est ou non accessible (et lu) par la machinerie
transcriptionnelle qui produit lARN. Ces mcanismes pigntiques qui
rgissent la transcription comprennent la mthylation de la squence
dADN dans le gne lui-mme et/ou la modification des protines his
tones qui compactent lADN (voir figure 7.7). Un certain nombre de
signaux peuvent tre ajouts aux queues des histones qui dpassent des
nuclosomes. Ces signaux sont ajouts par les enzymes qui modifient
diffrents acides amins (des lysines, pour la plupart) dans les queues
laide de marqueurs tels que lactylation ou la mthylation. Les rsidus
de lysine peuvent tre marqus par un, deux ou trois groupes mthyle.
En fonction de son emplacement (nature de la protine histone, position
sur la queue), les marques peuvent tre considres comme rpressives
(pas de transcription), permissives (la transcription est active) ou en
pause (la transcription est prte tre lance, mais elle est stoppe).
Les rsidus de lysine sont galement soumis lactylation. Lactylation
neutralise une charge positive, rduisant ainsi linteraction des protines
histones avec lADN et sa charge ngative. Lactylation des histones
permet donc la chromatine de souvrir, peu ou prou la manire dun

Figure7.8. Lexposition dune femme enceinte des produits chimiques provoquant des modifications pigntiques affecte
trois gnrations. A) Dans le ftus, les cellules germinales qui produisent lovocyte ou les spermatozodes de la troisime
gnration sont en train dtre formes. De ce fait, lorsque la mre (gnration F0) est expose, lexposition affecte galement
lenfant (F1) et les cellules germinales qui participeront de la future progniture de lenfant (F2). B) Les cellules germinales
en dveloppement sont soumises des vagues successives de mthylation, de dmthylation et de mthylation de lADN.
(B adapt de Ishida et Moore, 2013.)

288
LE CERVEAU ENDOMMAG

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

289

accordon. La dsactylation restaure les interactions ADN-histones, et


referme le soufflet de laccordon en bloquant laccs la chromatine par
la machine transcriptionnelle. Des enzymes spcifiques ralisent lacty
lation et la dsactylation : les histones actylases (HAC) et les histones
dsactylases (HDAC).
Plusieurs liens entre lenvironnement et le contrle pigntique de
la fonction gntique ont t documents. Dans ce contexte, lenviron
nement peut tre lenvironnement immdiat du gne ou compris au
sens large. On peut comparer le contexte environnemental une srie
de poupes russes, depuis la configuration de la chromatine locale et la
localisation globale du gne au sein de lhtrochromatine ou de leu
chromatine, jusqu ltat nergtique des mitochondries, de la cellule
ou du tissu. Dans un sens plus large, il sagit galement de lenviron
nement externe, la nutrition, la contamination atmosphrique, etc. et
mme des interactions sociales, pour ce qui est de la neurobiologie. La
recherche nous a fourni de nombreux exemples de chacun de ces niveaux
dinteraction au cours des dix quinze dernires annes; et les exemples
les plus frappants sont lis aux effets environnementaux pendant les pre
miers stades du dveloppement. Ce qui est tout fait logique : plus un
vnement nfaste se produit tt, plus ses effets sont susceptibles dtre
amplifis au fur et mesure de la poursuite du processus de dveloppe
ment. Et ce tout simplement parce que le fait de perturber un lment
au dbut dune srie initie un effet domino, qui samplifie au fil des
tapes suivantes. Ces concepts constituent aujourdhui la pierre angulaire
de lhypothse des origines dveloppementales de la maladie adulte,
souvent appele hypothse Barker, car David Barker serait parmi les
premiers avoir formul cette ide (Barker, 2003); prcisons toutefois que
ce concept existait bien avant ses publications (voir rfrences et discussion
dans Gluckman et al., 2009). Pendant plusieurs annes, les chercheurs
de ce domaine se sont concentrs sur lalimentation maternelle; il existe
donc de nombreuses illustrations de la manire dont la disponibilit et la
composition de la nourriture affectent les dbuts du dveloppement (et
la vulnrabilit future aux maladies) de lenfant. On pense notamment
au cas de la famine hollandaise de 19441945 (Roseboom et al., 2001),
limportance des complments en acide folique (Roth et al., 2011),
ainsi cas particulirement intressant en termes de dveloppement et
de fonction crbrale qu la supplmentation en iode. Ces exemples
montrent quel point lalimentation de dbut de grossesse peut affecter
la physiologie de ladulte. Dans bon nombre de ces cas, les effets peuvent

290

LE CERVEAU ENDOMMAG

Figure7.9. Interactions potentielles entre la signalisation des hormones thyrodiennes (HT) et les systmes physiologiques associs aux troubles du spectre
autistique (TSA).

tre directement lis lexpression gntique, et ils le sont souvent via les
mcanismes pigntiques (qui peuvent provoquer des modifications long
terme et potentiellement hrditaires) de lexpression gntique.
Le fait que cette exposition maternelle aux substances chimiques pendant
la gestation puisse affecter la gnration suivante est aisment compr
hensible. Ce que lon ralise moins souvent, cest que lorsquune femme
enceinte est expose une substance affectant lexpression gntique, trois
gnrations sont affectes simultanment : la mre, lenfant et les futurs
enfants de ce dernier. Cela sexplique par le fait que les cellules germinales
se forment dans le ftus (voir figure7.8A). Ce sont ces cellules germinales
qui produiront les ovocytes (si lenfant est de sexe fminin) ou les sper
matozodes (sil est de sexe masculin). En outre, des vagues complexes de
dmthylation et de remthylation dADN surviennent pendant la formation

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

291

des cellules germinales; lorganisme est donc extrmement vulnrable aux


substances chimiques pendant cette tape (voir figure7.8B).
Lun des exemples de perturbation endocrinienne transgnrationnelle les
plus cits est celui de lexposition maternelle (au dbut de la grossesse) au
dithylstilbestrol (DES), un strogne de synthse. Aux tats-Unis, le DES a
t prescrit contre les risques de fausses couches entre 1938 et 1971, jusqu ce
que la forte incidence de cancer du vagin chez les jeunes filles nes de mres
ayant suivi ce traitement finisse par alerter les autorits. Depuis, lpidmiologie
a galement mis au jour une incidence accrue de cancer du sein chez les
mres et de troubles de la reproduction et/ou de cancers des organes repro
ducteurs chez les enfants de sexe masculin (Giusti, Iwamoto et Hatch, 1995).
Les effets produits sur les petits-enfants font aujourdhui lobjet danalyses.
Lune des premires tudes avoir enqut sur la transmission intergn
rationnelle sur des modles animaux a mis en vidence une rduction de la
qualit et de la quantit des spermatozodes chez trois gnrations de rats
mles ns dune mre ou dune grand-mre ayant t expose au fongicide
vinclozoline pendant la gestation (Anway et Skinner, 2006). Lquipe de
Blumberg a galement dmontr les effets pigntiques transgnration
nels de lexposition chimique (Chamorro-Garcia etal., 2013). Cette tude
recle toutefois une observation plus inquitante encore: trois gnrations
de mles et de femelles (postexposition) taient affectes de manire simi
laire; la troisime navait pourtant pas t directement expose. Les souris
gestantes ont t exposes des quantits nanomolaires de lorganotain
TBT pendant lensemble de la gestation, et les souriceaux ont t accoupls
avec des animaux non exposs. Les trois gnrations suivantes de souris
mles et femelles prsentaient une augmentation significative de dpts
de tissu adipeux blanc et une accumulation de lipides hpatiques rappe
lant la statose hpatique non alcoolique (Chamorro-Garcia etal., 2013).
Lexposition au TBT affecte les stocks lipidiques via des modifications dans
lexpression de gnes impliqus dans le dveloppement du tissu adipeux et
dans le mtabolisme des lipides. Lampleur des effets produits sur lexpres
sion gntique tait aussi forte chez la troisime gnration danimaux non
exposs que chez la toute premire. Il est lvidence ncessaire de prendre
en compte ces dcouvertes de toute urgence dans lanalyse de laugmenta
tion (aisment mesurable) des cas dobsit et de maladies mtaboliques. Le
TBT active le gne PPAR, qui est galement exprim dans le cerveau, o
il peut interfrer avec la signalisation des HT en modifiant la transcription
de gnes dans lhypothalamus. Il est important de dterminer si le TBT
affecte ou non la neurogense et le futur comportement de lenfant.

292

LE CERVEAU ENDOMMAG

Il faut toutefois prciser que lalimentation et lexposition maternelle ne


sont pas les seuls lments capables dinfluencer le dveloppement futur
et les prdispositions pathologiques de lenfant. Les antcdents paternels
(stress prnatal, alimentation, habitudes de vie) et lge paternel affectent
le dveloppement et la croissance ftale. Les tudes pidmiologiques des
populations humaines ont montr une augmentation des risques dautisme
en fonction de lge du pre; on a toutefois tendance penser que le
risque est principalement associ une dtrioration de la production et de
ltat des spermatozodes provoque par une accumulation grandissante de
mutations dans le sperme ou dans dautres cellules testiculaires impliques
dans la formation de spermatozodes. La plupart des travaux raliss dans
ce domaine proviennent dtudes consacres des maladies prsentant des
associations avres avec le vieillissement paternel, telles que le syndrome
dApert, d une mutation dans un gne des rcepteurs des facteurs de
croissance des fibroblastes (FGFR; Goriely et Wilkie, 2012). Les gnes
mutants semblent confrer un certain nombre davantages aux sperma
tozodes pendant leur maturation, ce qui provoque une augmentation du
nombre de spermatozodes porteurs de la mutation. ce jour, tant donn
quil nexiste aucune augmentation statistique du nombre de mutations
de novo dans les cohortes de malades du TSA (vis--vis des contrles;
ORoak etal., 2012b; Sanders etal., 2012), il semble plus probable que
la contribution de lge paternel lincidence accrue implique dautres
mcanismes, tels que lpigntique et/ou les causes environnementales.
Les chercheurs qui tentent didentifier les rgulations pigntiques sin
tressent aujourdhui de trs prs la comparaison de gnomes de jumeaux.
Les tudes de jumeaux (et tout particulirement de jumeaux monozygotes
prsentant une discordance phnotypique) sont particulirement riches en
informations permettant de comprendre les facteurs capables dinfluencer
et de maintenir la rgulation pigntique dans la maladie. En effet, les
jumeaux monozygotes sont conformes quant la plupart de leurs informa
tions gntiques, et partagent en grande partie les mmes influences envi
ronnementales (Bell et Spector, 2012). Des tudes de lensemble de lpig
nome (qui examinent les modifications pigntiques au sein du gnome),
et notamment des tudes du mthylome, qui analysent la mthylation de
lADN travers le gnome, ont rcemment t appliques une srie de
pathologies, dont les TSA (Nguyen, Rauch, Pfeifer et Hu, 2010; Wong
et al., 2013). Toutefois, tant donn que ces approches sont uniquement
applicables des chantillons de tissu frais, elles ne peuvent tre ralises
sur des cellules humaines affectes par le TSA (cest--dire sur des tissus

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

293

crbraux, les neurones et la glie). De nombreuses tudes utilisent des cel


lules facilement accessibles, telles que certaines cellules sanguines. Cette
approche exprimentale est particulirement limite, car la mthylation de
lADN est un processus spcifique de cellules et de tissus (Bell et Spector,
2012). En dpit de cet inconvnient, des travaux commencent examiner
le statut de la mthylation de lADN sur des cellules sanguines prleves
chez des jumeaux MZ prsentant une discordance du point de vue des
TSA. Lune des premires tudes (Nguyen, Rauch, Pfeifer et Hu, 2010) a
examin trois dyades de jumeaux, et a isol un certain nombre de promo
teurs diffrentiellement mthyls observation confirme par une analyse
plus approfondie pour deux dentre eux: ROR et BCL2. ROR joue plu
sieurs rles majeurs dans le dveloppement crbelleux; cest par ailleurs
un gne rgul par les HT (Koibuchi et Chin, 1998). BCL2 est un gne
antiapoptotique, essentiel au contrle de la survie et de la mort cellulaire.
ce jour, un peu plus dune centaine de gnes candidats seulement
ont t associs aux TSA et/ou au TDA/H1; il devrait donc tre possible
dexaminer le statut de mthylation de ces gnes chez les populations
contrle et de personnes affectes.

La perturbation des hormones thyrodiennes


et laugmentation des TSA, du TDA/H,
de la HC et de la perte de QI:
les interactions gnes-environnement
On ne peut considrer les liens entre les interactions gnes-environnement
et les troubles du neurodveloppement sans songer aux inquitantes inter
rogations de David Rall. Au dbut des annes 1960, il sest demand si
lintelligence gnrale des populations pouvait tre affecte par des mdi
caments dont les effets ne sont pas apparents, linverse des terribles
malformations immdiatement identifiables provoques par lexposition
la thalidomide (Weiss, 2009; voir citation complte dans le chapitre 1).
Comme la soulign Weintraub (2011), au fil des dix dernires annes, le
gouvernement amricain a allou deux cent cinquante fois plus de fonds
la recherche en gntique qu celle consacre ltude des causes
1.La HC est rarement attribue des causes gntiques spcifiques; il est donc difficile,
ce jour, danalyser dventuelles contributions gnes-environnement spcifiques.

294

LE CERVEAU ENDOMMAG

Encadr 7.1.
Les cots socio-conomiques de la perte de QI,
des troubles du spectre autistique et du trouble du dficit
de lattention avec hyperactivit
La perte de QI. La perte de quelques points de QI lchelle dune population peut
avoir de graves consquences conomiques. En 2001, Muir et Zegarac (2001)
ont calcul quune perte de cinq points de QI due des troubles du neurodveloppement ou lhypothyrodie infantile (pathologies qui impliquent souvent des
facteurs environnementaux) pouvait coter jusqu 326 milliards de dollars par
an aux tats-Unis.
Le TDA/H. Les symptmes du TDA/H ne sestompent pas systmatiquement avec
lge et peuvent persister chez ladulte; ce trouble cote donc entre 15000 et
17000 dollars environ par an et par individu ce qui se traduit par une dpense
globale denviron 1 million de dollars par malade. Selon le site des CDC, le cot
social annuel du TDA/H slverait 52milliards de dollars amricains (estimation
base sur une prvalence de 5%). Les donnes les plus rcentes font toutefois tat
dune incidence deux fois plus importante (prs de 10% des enfants amricains); et
tant donn les cots engendrs par la maladie au cours dune vie, cette pathologie
pourrait bien coter plus de 100milliards de dollars par an aux tats-Unis.
Les TSA. Le cot total de la prise en charge dun enfant souffrant de TSA peut atteindre
3,5millions de dollars. Les cots ne cessent donc daugmenter en fonction de lincidence accrue. Ainsi, selon une estimation (Knapp, Romeo et Beecham, 2009), cette
pathologie cotait environ 25 milliards de livres par an au Royaume-Uni en 2009,
contre 34milliards aujourdhui (et 126milliards de dollars aux tats-Unis1). En outre,
le cot total des soins apports aux enfants autistes est beaucoup plus important
lorsque ces derniers souffrent de dficiences intellectuelles (environ 2,4millions de
dollars, contre 1,4million de dollars chez les enfants ne souffrant pas dune dficience).
Le site de lorganisation amricaine Autism Speaks publie des rapports danalyse
conomique qui montrent que sur le seul territoire amricain, le cot de la prise
en charge des malades autistes est aujourdhui suprieur au produit intrieur brut
(PIB) de 139 pays.
En additionnant le cot des TSA (126 milliards de dollars) et celui du TDA/H,
on atteint une somme comprise entre 176 et 226milliards de dollars par an aux
tats-Unis.
En dpit de cette augmentation des chiffres, qui illustre laugmentation de lincidence sur la base dun patrimoine gntique stable, la quasi-totalit des travaux
de recherche consacrs aux causes des TSA et du TDA/H se concentrent sur les
facteurs gntiques.
1

1. http://www.autismspeaks.org/about-us/press-releases/annual-cost-of-autism-triples/.

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

295

e nvironnementales (un milliard contre quatre millions de dollars am


ricains). Un cart injustifiable, au vu des donnes sur les cots sociaux
engendrs par les TSA et des arguments qui dfendent lexistence de causes
environnementales (voir, respectivement, encadrs 7.1 et 7.2).
La dcouverte des causes et la prvention de lexacerbation environ
nementale des prdispositions gntiques sont essentielles pour les per
sonnes, les familles et la socit en gnral. Les informations prcdem
ment exposes nous indiquent quil nexiste probablement pas (ou peu) de
causes communes ou dassociations contaminant environnemental-gnes
responsables de lensemble des troubles neurodveloppementaux voqus.
Lhypothse qui suit savre beaucoup plus probable: chaque catgorie de
maladie a de multiples causes gntiques et environnementales qui sac
compagnent donc de facteurs combinatoires gnes-environnement aggra
vants. De la mme manire, une seule cause quelle soit gntique ou
environnementale peut tre implique dans de multiples pathologies en
fonction du contexte gntique et environnemental. Plusieurs facteurs sont
aujourdhui rgulirement associs laugmentation des risques de TSA et
de TDA/H. En voici une liste non exhaustive: lge parental (de la mre
et du pre, indpendamment), le faible poids la naissance, les infections
maternelles, le stress prnatal et prinatal, et la carence en zinc et en iode.
Il va sans dire que dautres auteurs ont dj soulev la possibilit de limpli
cation de facteurs environnementaux (tels que la pollution chimique) dans
les troubles du neurodveloppement (dont les TSA). Ils ont galement cit
plusieurs mcanismes potentiels, parmi lesquels les modifications du mthy
lome (LaSalle, 2011). Un rcent essai indique quune approche biologique
systmique, exploitant lexploration de grands ensembles de donnes, et la
modlisation dinteractions sont aujourdhui ncessaires pour commencer
mieux comprendre les interactions croises et identifier les nuds din
teraction importants (Randolph-Gips et Srinivasan, 2012; voir figure7.9).
En outre, de telles approches pourraient tre appliques lintrieur des
catgories. tant donn que la signalisation des HT a des interactions et
des contrles rciproques avec chacun des composants identifis, une telle
approche pourrait dans un premier temps tre applique aux HT (voir
figure7.9) ou toute autre voie majeure de signalisation.
Aux tats-Unis, entre 40 et 50% des cas de TSA concernent des malades
prsentant un QI infrieur 70; il est donc ncessaire de dterminer si
laugmentation globale de lincidence des TSA est accentue ou attnue
dans cette partie du spectre autistique. Il est important de rpter que
les principaux processus cellulaires impliquant des variants gntiques

296

LE CERVEAU ENDOMMAG

Encadr 7.2.
Le dbat gnes contre environnement
et ses consquences en termes
de financement pour la recherche
Au dbut du xxiesicle, le financement des travaux consacrs aux causes gntiques des TSA a dpass de 250 fois celui de la recherche sur les causes environnementales (Weintraub, 2011). Cette disparit est surprenante, tant donn
que le patrimoine gntique nest pas en train dvoluer et que les modifications
gntiques ne peuvent expliquer lnorme augmentation que connat lincidence
des TSA et du TDA/H.
Six principaux facteurs contribuent au fait que la gntique est aujourdhui prfre
ltude de lenvironnement:
1)la dmonstration de lhritabilit de certaines formes de TSA;
2)les avances technologiques ont facilit et rduit le cot du squenage et
de lanalyse du gnome;
3)les causes gntiques sont plus simples aborder, tant conceptuellement
quexprimentalement, notamment parce que les patients peuvent tre tudis
individuellement tout ge;
4)les tudes environnementales approfondies requirent des approches longitudinales grande chelle pour dterminer les associations liant la charge
chimique maternelle au dveloppement futur de lenfant;
5)lhypothse des causes gntiques est peut-tre mieux accepte politiquement
parlant, et plus simple dfendre que lhypothse selon laquelle la pollution
environnementale affecterait la sant mentale et les capacits intellectuelles
de nos enfants (et potentiellement de nos petits-enfants): en effet, la pollution
relve de la responsabilit des gouvernements;
6)le dterminisme gntique est aujourdhui en vigueur dans les communauts
scientifiques comme chez les dcideurs politiques.

observs dans les TSA (remodelage de la chromatine, fonction mitochon


driale, formation et fonction des synapses, croissance des neurites, diffren
tiation des cellules de Purkinje) sont tous des processus cls affects par
la signalisation des HT. tant donn les contrles stricts qui ont volu
pour dterminer la disponibilit des HT dans les tissus cibles pendant
chaque stade du dveloppement, lassociation des facteurs qui affectent
successivement la prise de liode et la production (brome, perchlorate,
nitrate, etc.), la distribution (les RFB, les PCB, phtalates, pesticides,
entre autres) et laction (mercure, notamment) des HT a des effets
nfastes combinatoires sur le dveloppement crbral (voir figure7.10A).

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

297

Figure 7.10. Scnario des effets combinatoires des polluants environnementaux sur la production, la distribution et laction des hormones thyrodiennes
(HT). A) Schma des interactions potentielles de lhypothyrodie congnitale (HC) lgre ou grave comme facteur aggravant des troubles du spectre
autistique (TSA) ou du trouble du dficit de lattention avec hyperactivit
(TDA/H). La HC peut tre due une incapacit de la glande se former
correctement, ou des problmes de synthse de lhormone (carence en iode,
par exemple). Les modulations temporaires ou permanentes de la disponibilit des HT affectent les processus cellulaires et les rseaux gntiques qui
dterminent le dveloppement crbral. La gravit croissante de la carence

298

LE CERVEAU ENDOMMAG

en iode exacerbe les effets des autres polluants environnementaux affectant


le dveloppement crbral. La signalisation des HT forme donc un pont entre
lenvironnement, les rponses cellulaires et les programmes gntiques. B)
Liste simplifie des catgories chimiques affectant la disponibilit des HT,
avec trois niveaux principaux : la thyrode, le sang et le mtabolisme dans
les tissus cibles. La modulation de la production, de la distribution et de la
disponibilit des HT qui en rsulte chaque niveau amplifie linterfrence
avec les programmes gntiques (dpendant des HT) qui contrlent le dveloppement crbral.

Second fait prendre en compte: schmatiquement, on pourrait considrer


que les effets de la HC (bnigne ou grave) exacerbent les prdispositions
gntiques aux TSA ou au TDA/H. En outre, une grande partie des effets
produits par les HT pendant le dveloppement sont considrs par un
nombre croissant de chercheurs comme tant dpendants des modifications
pigntiques, et donc potentiellement encore plus sensibles aux pertur
bations environnementales.
Des arguments de poids en faveur de recherches plus pousses sur
les causes de lautisme ont t avancs dans un ditorial sign de Philip
Landrigan, Luca Lambertini et Linda Birnbaum, paru dans la revue
Environmental Health Perspectives en 2012. Ces auteurs y dressent la
liste dun certain nombre de facteurs prsentant des liens (tablis par la
recherche) avec des caractristiques comportementales des TSA, parmi
lesquels une grande partie des perturbateurs chimiques des hormones
thyrodiennes voqus dans le chapitre 5, tels que certains pesticides, le
mthylmercure, les PCB, des retardateurs de flamme broms et des com
poss perfluors. Toutefois, pour lheure, les autorits ne font voter aucune
loi de grande ampleur pour protger ou conseiller les populations; aucun
programme majeur na t mis en place pour enquter sur les causes
environnementales (et lampleur des projets existant ngale certainement
pas celle des programmes consacrs aux causes gntiques; Weintraub,
2011) ni ceux sintressant aux thrapies potentielles (Murphy et Spooren,
2012) qui pourront, au mieux, tenter dattnuer les difficults vcues par les
malades et ceux qui prennent soin deux mais qui ne rpareront jamais
les torts occasionns.

Les TSA, le TDA/H et lhypothyrodie congnitale

299

Ce quil faut retenir


Le point le plus important est que la gntique, les modifications diagnostiques
et les pratiques de dpistage ne permettent pas dexpliquer la monte en flche
de lincidence des troubles du dveloppement quil sagisse de la HC, des dficiences intellectuelles, des TSA ou du TDA/H.
Le besoin le plus urgent demeure lidentification (et lencadrement lgal) des
principaux facteurs environnementaux impliqus dans laugmentation, dune part,
des TSA et du TDA/H, et, dautre part, de la HC.
Il faut procder des tudes longitudinales de la charge maternelle en polluants ainsi que de lincidence des TSA, du TDA/H et de la HC chez les enfants.
Lincidence de la HC pathologique est en augmentation; nous avons donc besoin
denqutes plus approfondies sur le dysfonctionnement (lger ou transitoire) de
la thyrode pendant les premires tapes du dveloppement afin de dterminer
si de tels cas pourraient contribuer laugmentation des TSA et du TDA/H. Ces
tudes devraient inclure des donnes sur la charge chimique maternelle.
Compte tenu de limportance qui est aujourdhui donne lexpression des
gnes et aux effets transgnrationnels, il est important daffecter des fonds la
recherche sur les interactions gnes-environnement, afin de mieux comprendre
leurs liens avec chaque trouble, ainsi que la possibilit de transmission hrditaire.
Le vieil adage mieux vaut prvenir que gurir savre plus pertinent que
jamais, car il nexiste aucun traitement. Il serait toutefois important de sintresser
aux mesures thrapeutiques (limites, mais potentiellement palliatives) consistant
inverser une partie des marqueurs pigntiques affectant le comportement, la
mmoire et les facults intellectuelles.
Leffet protecteur observ chez les filles ou la plus grande vulnrabilit des
garons doivent tre mieux compris du point de vue gntique et environnemental.

Ce que les individus, les associations

CHAPITRE 8

Ce que les individus,


les associations et les gouvernements
doivent faire
En finir avec le scnario
du Joueur de flte de Hamelin

On se souvient de la fin du conte du Joueur de flte de Hamelin: la ville


perd ses enfants, qui sont entrans hors de ses murs par un musicien aux
habits multicolores, un charmeur de rats. Mais on a tendance oublier
la raison qui la pouss agir ainsi: le conseil municipal voulait, en refu
sant de le payer, faire des conomies. Au final, les enfants de Hamelin
sont sacrifis sur lautel du gain financier. Troublante mtaphore. Dans ce
dernier chapitre, nous allons dfendre lide selon laquelle il est possible
dagir au quotidien, que ce soit au sein dassociations ou en tant quindivi
dus, de manire significative et utile. La situation actuelle, dcourageante,
pourrait donner le sentiment davoir dpass un point de non-retour. Pour
autant, il est urgent de mettre en place des actions collectives pour contrer
linertie des lus et des lgislateurs et la collusion des groupes de pres
sion des industriels. En outre, les actions et les choix de mode de vie
individuels peuvent dans une certaine mesure limiter lexposition
certaines catgories chimiques. lvidence, il est important de sensibiliser
les femmes enceintes et allaitantes aux risques encourus de manire ce
quelles puissent prendre des prcautions; il est