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Complemento y autoinmunidad

Introduccin.- El sistema de complemento es un componente del sistema de


inmunidad innata, que consiste de elementos fsicos, celulares y qumicos. El
sistema inmune ha evolucionado para proteger el cuerpo humano contra
patgenos u otro elemento daino y su respuesta se puede dividir en dos tipos:
innata y adaptativa. Tradicionalmente se crea que la principal funcin del
sistema de complemento se limitaba a la identificacin y eliminacin de
patgenos a travs de respuestas innatas como la estimulacin de la
fagocitosis o muerte directa. En los ltimos aos, se demostr las funciones
inmunoregulatorias del sistema de complemento y se determin que las
protenas de complemento juegan un rol importante en modelar a la inmunidad
adaptativa adems de disminuir la respuesta innata y adaptativa. La
contribucin del sistema de complemento que tiene en el desarrollo de la
inmunidad humoral ha sido confirmada a travs de una serie de complejos
estudios y una serie de data que ha sido acumulada demostrando que la
activacin del sistema de complemento es incluso punto clave para el
desarrollo de la inmunidad de las clulas T.
El sistema de complemento comprende ms de 30 protenas de
membrana y plasmticas. La activacin de estas protenas ocurre a travs de
tres posibles vas: la va clsica, la va alternativa y la va de las lectinas. Todas
estas vas son activadas de acuerdo a un sistema de cascadas, con la
activacin de uno de los factores que conlleva a la activacin del siguiente.
Vas de activacin del sistema de complemento.- Las vas de activacin
del sistema del complemento est constituida por cascadas de enzimas,
anlogas a la coagulacin, fibrinlisis y vas de quinina. Muchas protenas del
complemento se escinden durante la activacin del sistema y los fragmentos
generalmente son designados con los sufijos a y b. Todas estas tres vas
conducen a la escisin de C3 y finalmente convergen en la activacin de C5. La
activacin de la va clsica depende de inmunoglobulinas tipo IgM o IgG,
presente en los complejos inmunes (IC) y la unin al complejo C1. La unin de
C1q al anticuerpo conduce a la activacin de C4 y C2 induciendo la formacin
del complejo C4bC2a, tambin conocido como va clsica de la C3 convertasa.
Si la activacin ocurre a travs de la va alternativa; el factor D, una serina
proteasa, escinde el factor B, que forma un complejo con iC3b hidrolizado
espontneamente, lo que lleva a la formacin de Ba y Bb. Bb y C3b generan
C3bBb, que es la C3 convertasa de la va alternativa. La properdina aumenta la
estabilidad de esta enzima. La va de las lectinas se activa cuando, tanto la
manosa vinculante a lectina (MBL) como ficolins reconocen patrones
carbohidratos en los microbios y activan C2 y C4
a travs de las proteasas de MBL-asociado a serina (MASP), con la formacin de
C4bC2a, la misma C3 convertasa de la va clsica. Del mismo modo, tanto la
va clsica como la va de las lectinas, generan la misma C5 convertasa
(C3bC4bC2a). Mientras que la va alternativa genera una C5 convertasa
diferente (C3bBbC3b). La activacin de C5 produce C5a (un potente quimio
atrayente) y C5b el cual forma el complejo de ataque de membrana (MAC) C5b-

9, capaz de causar la lisis celular. Adems de la lisis celular, los efectos de la


activacin del sistema de complemento incluyen la activacin de granulocitos y
endotelio por cantidades sublytics (investigu y es como una cantidad
insuficiente de un compuesto para causar lisis) insuficientes de MAC;
deposicin de fragmentos de C3 en membrana y/o partculas que llevan a la
opsonizacin y la fagocitosis mejorada; compensacin del sistema inmune;
liquidacin de cuerpos apoptticos; alteraciones la seal de transduccin de las
clulas inmunes, activacin, adhesin y produccin de citosinas; efectos
mediados por las anafilotoxinas (C3, C4).

Regulacin del sistema de complemento.- Para evitar la activacin


excesiva del sistema de complemento y para proteger al hospedero, el sistema
de complemento es estrictamente controlado por protenas presentes en la
membrana celular y en la fluid phase (fase fluida, otra vez investigue y creo
que se refiere a una fase de la hemostasia y la coagulacin [creo que esto lo
veremos en fisio :V]). Curiosamente, la evidencia muestra que muchos
microorganismos patgenos interactan con estos reguladores del sistema de
complemento para evadir al sistema inmune.
Varias protenas que regulan el sistema del complemento disminuyen la
actividad de las C3 convertasas tanto en las vas clsica como alternas,
enzimas que catalizan reacciones clave durante la activacin del sistema del
complemento. Adems, protenas de control importantes estn involucrados en
la regulacin de actividad C1 y del MAC. Cuando los mecanismos que
regulan este delicado equilibrio no funcionan correctamente o estn en un
exceso de activacin del sistema de complemento superior a la capacidad de
los mecanismos de regulacin, el sistema de complemento puede causar
daos, por induccin y amplificacin de la inflamacin.
La importancia de los mecanismos de regulacin es evidente en el
angioedema hereditario (AEH). En esta enfermedad, la deficiencia de inhibidor
C1 (INH C1), una serina multifuncional inhibidor de la proteasa, provoca la
activacin inapropiada del sistema del complemento, as como de la otra
enzimtica plasma sistemas (sistema de contacto, sistema de coagulacin) que

resultan en episodios recurrentes de angioedema que implica la piel y la


mucosa.
La hemoglobinuria paroxstica nocturna es otro ejemplo de las
consecuencias de la no regulacin del sistema de complemento. En tal
enfermedad, una mutacin somtica en la clase A del gen de fosfatidilinositol
glicano causa la deficiencia de una protena necesaria para la sntesis de
glicosilfosfatidilinositol, el lpido que ancla varias protenas a las membranas
celulares. Como resultado, las dos molculas ancladas por
glicosilfosfatidilinositol, factor acelerador de la degradacin o CD55 (que regula
la formacin de C3 convertasa) y CD59 (que inhibe la formacin de la complejo
de ataque a la membrana), ausentes en la membrana celular, aumentando as
la susceptibilidad de los eritrocitos para el sistema de complemento, que
conduce a la hemlisis intravascular.
El sistema de complemento como mediador de dao tisular.- Varios
estudios demostraron que el sistema del complemento est implicado en el
dao tisular inflamatorio. La activacin
del sistema del complemento en los tejidos se produce a travs de IC, que
activan la va clsica del complemento.
Por otra parte, en los tejidos isqumicos, fosfolpidos y protenas
mitocondriales, normalmente secuestradas en las clulas, son expuestos y son
capaces de activar el sistema del complemento
ya sea directamente mediante la unin de C1q como MBL o indirectamente por
anticuerpos naturales como la protena C reactiva (CRP) de unin. CRP puede
activar la va clsica por la unin C1q. Adems, las clulas y los tejidos
necrticos carecen de la regulacin molecular que normalmente impiden la
unin de protenas del sistema de complemento.
La activacin inapropiada del sistema del complemento provoca la
liberacin de varios mediadores pros inflamatorios, tales como anafilotoxinas
C3a y C5a que, a su vez, son capaces de estimular la sntesis de otros
mediadores pro-inflamatorias. C5a es tambin un potente quimio atrayente
para los neutrfilos, monocitos y eosinfilos. En adicin, el MAC puede
contribuir a la inflamacin y dao tisular. La formacin del complejo terminal
del complemento de C5b-9 puede conducir a la muerte celular por necrosis o
apoptosis.
La contribucin del sistema de complemento al dao tisular es
ejemplificada por la necrosis tras la isquemia. De hecho, la activacin del
sistema del complemento ha sido demostrado en reas de infarto de miocardio
y cerebral.