ARENAVIRUS

La familia Arenaviridae fue establecida en el ao 1970 y est constituida por

un grupo de virus envueltos con genoma de ARN segmentado. Hasta el
momento la familia consta de 23 especies reconocidas por el International
Committee on Taxonomy of Virus y 8 nuevas especies tentativas an no
incluidas en la familia. El primer miembro de la familia fue descripto en el
ao 1925, aunque en ese momento se desconoca cul era el causante de la
infeccin humana, definida clnicamente como meningitis asptica aguda.
La sintomatologa de la enfermedad est caracterizada por un aumento de
linfocitos en el fluido cerebroespinal libre de bacterias. Recin 10 aos
despus se denomin a la enfermedad coriomeningitis linfocitaria y a su
agente etiolgico: virus de la coriomeningitis linfocitaria (LCMV) (Amstrong y
col., 1934; Traub y col., 1935). La infeccin que establecen en los

roedores es persistente y con poca o ninguna sintomatologa. Sin

embargo, ocasionalmente pueden ser transmitidos a los seres
humanos a travs de la inhalacin o contacto con material
contaminado con excretas de los roedores infectados, pudiendo
provocar algunos de ellos fiebres hemorrgicas (FH) severas.
En 1956 en Trinidad y en 1958 en Argentina, se aislaron de 2 nuevos
agentes infecciosos. El primero de ellos fue llamado virus Tacaribe (Downs y
col., 1963), mientras que el patgeno encontrado en Argentina fue llamado
virus Junn (Parodi y col., 1958). LCMV, descubierto en 1933, an no haba
sido incluido en ninguna familia, y fue incluido en 1963 en la misma familia
que estos dos nuevos patgenos. Inicialmente pareca no haber motivo para
que estos estuvieran relacionados, pero al realizar estudios serolgicos
ambos virus mostraron caractersticas comunes (Mettler y col., 1963). Es as
que rpidamente comenzaron a incluirse en este grupo otros virus de
similares caractersticas, surgiendo as el grupo llamado Complejo Tacaribe
(Johnson y col., 1973). Los estudios morfolgicos junto con los serolgicos
entre

estos

virus

el

inicialmente

descripto

LCMV

llevaron

al

establecimiento de una nueva familia: Arenaviridae y en esta familia fue

incluido en el 1970 el virus Lassa, causante de fiebre hemorrgica en frica
(Speir y col., 1970). En el ao 1969 Bergold y col. mostraron por primera vez
un

arenavirus

en

el

microscopio

electrnico:

observaron

partculas

pleomrficas con espculas proyectadas hacia el exterior que posean

grnulos electro-densos en su interior. Es por esta ltima caracterstica,
debida a la incorporacin de ribosomas en los viriones, que se los nombr
arenavirus.
Todos los virus de esta familia se encuentran antignicamente relacionados
(Wulff y col., 1977; Buchmeier y col., 1981) y geogrficamente clasificados.
Segn su origen se dividen en dos grandes grupos: los del Viejo Mundo y los
del Nuevo Mundo

CLASIFICACIN
Dentro de la familia Arenaviridae, los arenavirus fueron todos
colocados anteriormente en el gnero arenavirus, pero fueron
recientemente ( 2014) reclasificado en los gneros Mammarenavirus
para aquellos con huspedes mamferos y Reptarenavirus para esas
serpientes que infectan .
Los Arenavirus se pueden dividir en dos grupos serolgicos , que
difieren genticamente y por la distribucin geogrfica : Cuando el
virus se clasifica " Viejo Mundo ", esto significa que se encontr en el
hemisferio oriental en lugares como Europa , Asia y frica. Cuando se
encuentra en el hemisferio occidental , en lugares como Argentina ,
Bolivia , Venezuela , Brasil y los Estados Unidos , es clasificada "
Nuevo Mundo" .
Los virus de la coriomeningitis linfoctica ( LCM ) es el nico
arenavirus que existe en ambas reas, pero se clasifica como un virus
Viejo Mundo .
Un tercer grupo de virus ha sido descrito de serpientes. La
organizacin

del

genoma

es

tpico

glicoprotenas asemejan a los de filovirus

de

arenavirus

pero

sus

Complejo virus LCMV-Lassa (Viejo Mundo):

Virus Ippy

Virus Lassa

Virus coriomeningitis linfoctico

Virus Mobala

Virus Mopeia
Complejo virus Tacaribe (Nuevo Mundo):

Virus Amapari

Virus Flexal

Virus Guanarito

Virus Junn

Virus Latino

Virus Machupo

Virus Oliveros

Virus Paran

Virus Pichinde

Virus Pirital

Virus Sabi

Virus Tacaribe

Virus Tamiami

Virus Arroyo Agua Blanca

Especies de serpientes
Virus Academia de Ciencias de California
Virus Golden Gate
Virus Universidad de Helsinki

ESTRUCTURA
Los viriones son pleomrficos, con un tamao que oscila entre 70 y
120 nm de dimetro. Poseen una cpside con simetra helicoidal e
incluyen un nmero variable de ribosomas en su interior dando un
aspecto granulado o arenoso en micrografas electrnicas. Durante
la brotacin de las clulas adquieren una envoltura lipdica derivada
de la membrana citoplasmtica.

Micrografa electrnica de arenovirus

Su

genoma

monocatenario,

est

constituido

denominadas

por
L

dos
S

molculas
(7,2

kb

de
3,5

RNA
kb,

respectivamente). Cada una de ellas posee dos marcos de lectura

abierto, no superpuestos y de polaridad opuesta, que dieron origen a
la denominacin ambisense, para diferenciar esta estrategia de las
conocidas para otros genomas de RNA de cadena simple (negative y
positive sense). El RNA L contiene la informacin para la protena de
matriz, Z, y una RNA polimerasa dependiente de RNA, L. Por su parte,
el RNA S, codifica el precursor de las glicoprotenas, GPC. ste es
luego procesado para dar origen a G1, G2 y el pptido seal estable
(SSP). Por ltimo, el RNA S codifica la protena mayoritaria de la

nucleocpside, N (Ghiringhelli et al., 1991; Meyer et al., 2002;

Strecker et al., 2003).

CICLO REPLICATIVO
La interaccin virus-clula comienza con el establecimiento del
contacto de la protena G1 de las espculas virales con el receptor
celular. ste es -distroglicano, en el caso de arenavirus del viejo
mundo y linaje C del nuevo mundo, o el receptor de transferrina, en
los linajes A y B de los del nuevo mundo.
La interaccin virus-receptor provoca la curvatura de la membrana
celular para dar lugar a la endocitosis, seguida de la fusin entre las
membranas del virus y de la vescula endoctica mediada por el
cambio conformacional de G2 (Rojek y Kunz, 2008; York et al., 2004).

A continuacin, se liberan las nucleocpsides (RNA + protena) que

actan como moldes para la transcripcin y replicacin viral en el
citosol.

Solamente las molculas subgenmicas (que contienen un

solo marco de lectura abierto u ORF) funcionan como mRNAs y son

abordadas por la maquinaria de traduccin para sintetizar las
protenas
L, Z, N y GPC. Esta ltima es procesada en el sistema del retculo
endoplsmico-aparato de Golgi para producir, como ya se mencion,
los componentes que dan origen a las espculas, G1, G2 y SSP. La
protena Z participa en la regulacin de la transcripcin y es la
protena de matriz que contribuye a la morfognesis de las partculas
virales (Perez et al., 2003; Perez et al., 2004; Strecker et al., 2003).
Durante la brotacin se incorporan, en proporciones no equimolares,
de las nucleocpsides L y S y cantidades variables de ribosomas
(Romanowski y Bishop, 1983).

PATOGNESIS Y RESPUESTA
INMUNE
Los mecanismos por los cuales se produce la enfermedad y su control en el
humano, para todos los Arenavirus, son en gran parte desconocidos.
Investigaciones realizadas en pacientes con fiebre hemorrgica argentina
(FHA) y con fiebre de Lassa han revelado la ausencia de inmunocomplejos

circulantes, de activacin del sistema del complemento y depsito de

inmunoglobulinas y C3 en los rganos de los pacientes, lo que ha llevado a
concluir que la patognesis de la infeccin por Arenavirus se atribuye al
dao directo del virus sobre el sistema sanguneo. Los estudios clnicos
experimentales demuestran que los Arenavirus se multiplican en las clulas
del tejido linfoide, causando viremia prolongada, produciendo un efecto
citoptico directo en macrfagos y leucocitos polimorfonucleares, lo que
resulta en activacin de los factores plasmticos y alteracin de la
permeabilidad capilar. Otros mecanismos pueden contribuir a la patognesis
de la enfermedad; por ejemplo, en pacientes con fiebre hemorrgica
venezolana (FHV) y fiebre hemorrgica argentina (FHA), se encuentran altos
niveles de interfern alfa, lo cual demuestra una correlacin entre estos
ttulos y la evolucin de la enfermedad, pero sin establecerse an el papel
que desempea el dao tisular.
Probablemente los Arenavirus son capaces de ocasionar inmunosupresin
en los roedores infectados, lo que facilita su cronificacin y contribuye a la
patogenicidad en los humanos.
El mecanismo exacto por el que se produce la hemorragia y el aumento de
la permeabilidad vascular no es del todo conocido, pero se han observado
cambios histopatolgicos mnimos en los tejidos del hospedador, y no existe
evidencia de la implicacin de las clulas inflamatorias. Por otro lado, se ha
demostrado que la invasin directa del endotelio vascular por el virus y la
secrecin de citoquinas por parte de los macrfagos pueden ser en parte
responsables de algunos de los cambios circulatorios que se producen y se
han asociado a un peor pronstico.

Virus de la coriomeningitis linfoctica

(LCMV)
Es el prototipo de la familia Arenaviridae, por haber sido el primero de estos
agentes aislado en 1933 durante la epidemia de encefalitis de San Luis
(EE.UU.). El LMVC es el Arenavirus de ms amplia distribucin geogrfica,
comprendiendo Amrica, Europa, Asia, frica y Oceana, continentes todos
en los que se ha dispersado su reservorio: el roedor Mus domesticus. La
actividad del virus LCM fue notificada por primera vez en Argentina a
comienzos de la dcada de los setenta en seres humanos y roedores por la
presencia de anticuerpos, confirmndose su actividad por el aislamiento de
una cepa del virus LCM en la provincia de Crdoba. Estudios posteriores
detectaron anticuerpos en roedores, en seres humanos y aislaron otras
cepas a partir del roedor Mus domesticus en dos casos de enfermedad
humana. Estos hallazgos tuvieron lugar en reas urbanas y rurales de las
provincias de Crdoba, Santa Fe y Buenos Aires; no obstante, la distribucin
del virus se supone mucho mayor. Aunque se estima que la mayora de los
casos humanos son inaparentes, es importante incorporar el estudio de
LCMV al diagnstico diferencial en los sndromes neurolgicos y en
enfermedades febriles indiferenciadas.

Mecanismo de transmisin del LCMV

La

historia

natural

de

los

Arenavirus

est

caracterizada

porque

generalmente infectan a un nmero limitado de especies de pequeos

roedores, los que actan como reservorios y habitan en reas geogrficas
bien definidas. La nica excepcin es el LCMV de distribucin mundial, que
encuentra su reservorio en el Mus domesticus. Los roedores se infectan
crnicamente y liberan virus en las secreciones orofaringeas, orina y
materia fecal. Existen evidencias de que la inhalacin del virus sera la
principal va de transmisin para el hombre, aunque no se descartan otras
vas de entrada, como las mucosas, ingestin o pequeas escoriaciones de
la piel. Adems del ratn domstico, en los ltimos aos, el hmster sirio
est ganando importancia como fuente de infeccin para el hombre. Se han

producido pequeos brotes de infecciones en personas que participaron en

trabajos de investigacin biomdica en los que utilizaron hmsters. Entre
1968 y 1971 se detectaron infecciones en el oeste de Alemania, las cuales
fueron diagnosticadas por la deteccin de anticuerpos contra el LCMV en
personas que poco antes de su enfermedad haban estado en contacto con
mascotas hmsters.
Los episodios en EE.UU. y Alemania sealan la importancia de los hmsters
como fuente de infeccin por LCMV; mientras que este animal no es un
verdadero portador a lo largo de la vida, puede circular y excretar el virus
por periodos de 2 o 3 meses despus de su infeccin.

Caractersticas clnicas del LCMV

La infeccin en humanos evoluciona por lo general subclnicamente, con
aparicin de anticuerpos en sangre. Cuando se manifiesta clnicamente
puede presentar tres formas:
a) enfermedad febril no diferenciada, de sintomatologa gripal
b) meningitis asptica
c) meningoencefalitis.
La enfermedad comienza con un cuadro febril, mialgias, dolor retroocular,
decaimiento y anorexia. Puede haber artralgias, artritis, parotiditis u
orquitis. La remisin se produce en una semana o aparece la meningitis
asptica. Rara vez progresa hacia una encefalitis, la cual puede ser fatal.
Las pruebas de laboratorio muestran leucopenia y trombocitopenia, como
en la Fiebre Hemorrgica Argentina, y elevacin de LDH y TGO. El LCR, en
los casos con compromiso neurolgico, puede presentar recuentos celulares
entre 100 y 1.000 linfocitos y glucosa normal o baja. La infeccin prenatal se
adquiere por va transplacentaria y est asociada a la aparicin de
hidrocefalia y otras alteraciones congnitas.

FIEBRE DE LASSA
La enfermedad fue observada por primera vez en 1969, en una enfermera
misionera de una localidad en el nordeste de Nigeria; despus de su
admisin al hospital se desarrollaron dos casos ms en contacto con

enfermeras de ese hospital. Debido a las circunstancias que rodean a este

brote y el hecho de que dos de las tres personas afectadas murieron, la
enfermedad fue considerada grave. La fiebre de Lassa es endmica en
Nigeria, Sierra Leona, Liberia y Guinea; y se estima que produce
aproximadamente unas 5.000 muertes al ao. La fiebre de Lassa ha
originado ocasionalmente casos importados en Europa, Estados Unidos,
Japn y Canad.
El nico reservorio conocido para el
virus de Lassa es Mastomys sp, uno
de los roedores semidomsticos ms
frecuentes en frica. La enfermedad
sigue el patrn estacional con los
mayores picos de incidencia durante
la estacin seca (enero a marzo),
aunque en las zonas endmicas se
presentan casos durante todo el ao. Se han observado dos tipos de brote:
el primero asociado a hospitales que se desarrolla como resultado de la
exposicin con pacientes, visitantes y personal medico; el segundo tipo es la
infeccin que se adquiere en el hogar u otros entornos comunitarios.

Mecanismo de transmisin del virus

Lassa.
El modo de transmisin al hombre se da por contacto directo con los
roedores y sus excreciones y secreciones; al comer la carne cruda de los
roedores, por contacto con alimentos y bebidas contaminadas por los
roedores y tambin podra ser por el aire. La propagacin del virus tambin
se da en el entorno hospitalario ya sea de persona a persona, contacto con
el aire, contacto directo, la distribucin de alimentos, bebidas, instrumentos
clnicos, objetos y utensilios.

Caractersticas clnicas del virus Lassa.

El periodo de incubacin es de 6 a 14 das aproximadamente. La

enfermedad tiene un comienzo insidioso, se presenta malestar general,
astenia,

cefalea,

dolor

de

garganta,

dolores

musculares,

dolores

abdominales, prdida del apetito, nuseas, vmitos y diarrea. Con la fiebre

aparece somnolencia, visin borrosa, petequias, se presenta faringitis con
manchas blancas en el paladar blando, faringe y pilares amigdalinos. La
fiebre de Lassa se presenta con signos y sntomas indistinguibles de otras
enfermedades febriles como la malaria y de otras fiebres hemorrgicas
como el bola. En los casos graves, los pacientes suelen presentar edema
facial, derrame pleural, hemorragia bucal, nasal, vaginal o del tracto
gastrointestinal e hipotensin. Tambin puede presentarse proteinuria. En
las ltimas etapas se puede observar choque, convulsiones, temblores,
desorientacin y coma. Se produce sordera en el 25% de los pacientes, de
los cuales la mitad recuperan la funcin auditiva al cabo de uno a tres
meses.

FIEBRE HEMORRGICA
ARGENTINA POR EL VIRUS
JUNN
La fiebre hemorrgica argentina (FHA) fue descrita como una nueva
patologa a comienzos de los cincuenta y hacia 1958 se report como su
agente etiolgico al virus Junn. El ratn de campo Calomys musculinus se
ha identificado como el reservorio principal del virus Junn. La fiebre
hemorrgica argentina es predominante del rea rural, afecta a los varones
adultos con ocupaciones agrcolas, en particular en cosechas de maz en un
80%, en la cual de 1.000 casos analizados, el 63% oscilaba entre 20 y 49
aos de edad. La distribucin es geogrfica y estacional. La zona endemoepidmica se reconoci por primera vez en el noreste de la provincia de
Buenos Aires; en 1958 su rea se estim 16.000 km2. Desde ese ao se ha
extendido a la zona oeste y norte, incluyendo otros lugares adyacentes de
dos provincias, Crdoba y Santa Fe. En 1970 el rea afectada se estim en
80.000 km2 y en ella viva una poblacin de 800.000 personas. La

enfermedad es marcadamente estacional, con brotes a comienzo y a finales

de verano (febrero), alcanza un pico en otoo (mayo) y termina a principio
del invierno. La distribucin estacional coincide con las labores agrcolas,
especialmente las de maz, y con la afluencia de trabajadores agrcolas
transitorios; adems, simultneamente hay un aumento en la poblacin de
roedores silvestres. Entre 1958 y 1970 se notificaron ms de 12.000 casos
presuntivos de fiebre hemorrgica en la provincia de Buenos Aires y
alrededor de 600 casos desde 1964 hasta 1970 en el sudeste de la provincia
de Crdoba; de los 1.671 casos que fueron notificados, slo 986 probaron
mediante confirmacin virolgica haber padecido la infeccin por el virus
Junn.

Epidemiologa de la fiebre hemorrgica

argentina
En las fiebres hemorrgicas argentina (FHA) y boliviana (FHB) la infeccin en
humanos se produce a travs de las mucosas (conjuntival, inhalatoria u
orofarngea) o de lesiones de la piel. Las fuentes y vehculos de virus son
aerosoles, polvo u otros materiales contaminados con la orina, la saliva o la
sangre de roedores infectados.
Las

semillas,

malezas

tallos

de

rastrojos

contaminados

con

deyecciones y sangre de
roedores

infectados

fueron

identificados

tempranamente como las

fuentes

de

infeccin,

dando lugar al nombre

popular de la FHA: mal
de

los

rastrojos.

El

contagio interhumano se
demostr en muy pocos casos.

Los roedores son los reservorios naturales de casi todos los arenavirus.
Todava es una incgnita cul fue el camino evolutivo que pudo haber
seguido un arenavirus ancestral para pasar de un roedor a un quirptero
frugvoro. Sin embargo, la evidencia creciente de la estrecha relacin y la
consecuente co-evolucin de los arenavirus y sus respectivos reservorios
roedores aumenta el escepticismo acerca del verdadero husped natural de
Tacaribe.

En todo caso, s se sabe que entre los aos 1956 y 1958 este virus circul
en murcilagos y fue aislado de once animales diferentes. En el caso del
virus Junn el reservorio principal es la laucha bimaculada, Calomys
musculinus (Sigmodontinae, Muridae), un roedor con hbitos rurales,
aunque tambin ha sido aislado de Calomys laucha, Akodon azarae y
Oryzomys flavescens. Ocasionalmente, se ha encontrado la infeccin en
otros roedores con hbitos urbanos como Mus musculus. En la Argentina,
adems de JUNV, se encuentran otros dos arenavirus: el virus de la
coriomeningitis linfocitaria (LCMV, del ingls Lymphocytic ChorioMeningitis
Virus) y el virus Oliveros. El LCMV infecta al ratn comn, Mus musculus, lo
cual explica su distribucin mundial, a diferencia de los dems arenavirus
que se encuentran en regiones geogrficas relativamente restringidas. En
Latinoamrica, adems de JUNV, existen otros arenavirus asociados con FH:
los virus Machupo y Chapare (Bolivia), el virus Guanarito (Venezuela), y el
virus Sabi (Brasil). En frica, el virus Lassa produce una FH severa. En los
roedores infectados, el virus sigue un ciclo que asegura su mantenimiento
en la naturaleza. En general, se encuentran altos ttulos virales en casi
todos los rganos y en los fluidos corporales como la sangre y, en particular,
la saliva del calomanimal. En la mayora de los arenavirus, losroedores
presentan infecciones crnicas inaparentes, con eliminacin persistente del
virus al medio ambiente. De esta manera, se contagian los roedores sanos
y, ocasionalmente, se infecta el hombre.
Aunque se detectan casos de FHA durante cualquier poca del ao, esta
enfermedad tiene una distribucin estacional que abarca desde marzo hasta
julio. Este hecho est relacionado con el nmero de roedores dentro del rea
endmica. La poblacin de C. musculinus aumenta considerablemente
durante estos meses del ao, probablemente debido a un cambio en las

condiciones ambientales que favorecen su desarrollo (como por ejemplo la

abundancia de alimentos en la poca de las cosechas).
Si bien no hay estudios sobre el impacto econmico y social, se calcula una
incidencia de 140 cada 100.0000 habitantes (total) y 355 cada 100.000 en
hombres adultos en el rea endmica. Esta prevalencia mayor en varones
(de hasta cuatro veces con respecto a las mujeres), y en particular, dentro

de la poblacin rural, est estrechamente relacionada con los hbitos de sus

reservorios y con la relacin ocupacional de la exposicin. Por ejemplo, los
maquinistas de las cosechadoras y sus asistentes muestran una mayor
incidencia, probablemente por un mayor contacto con los aerosoles
contaminados con material infeccioso (Maiztegui, 1975b). Durante el primer
brote de FHA, la enfermedad afect principalmente a personas que
trabajaban en la cosecha de cereales. En los campos sembrados con
cereales se encontr una mayor densidad de roedores, lo que aumenta el
riesgo, durante la cosecha, para la transmisin del virus entre el roedor y el
hombre. Sin embargo, las verdaderas causas de la extensin progresiva del
rea endmica de FHA an no se conocen. De hecho, varias especies de
Calomys han sido aisladas en diferentes regiones rurales fuera del rea
endmica, e incluso se demostr que algunos de ellos se encontraban
infectados.
Estos virus tambin son objeto de estudio debido a sus potencialidades
como arma biolgica. En este sentido, los Centros para el Control y
Prevencin de Enfermedades (CDC, Centers for Disease Control and

Prevention) con sede en Atlanta, EE.UU., han clasificado al JUNV y a otros

arenavirus dentro de la categora A. Entre las propiedades de estos agentes
que favoreceran su uso, se destacan la alta morbilidad y mortalidad, la
disponibilidad (natural y de laboratorio), la capacidad de formar aerosoles
infectivos y la posibilidad de multiplicarlos en cultivos celulares escalables.
Con dichas caractersticas, los agentes en esta categora tienen el mayor
potencial para ser usados en atentados bio-terroristas.

Manifestaciones clnicas de la
enfermedad
El perodo de incubacin es usualmente de 6 a 14 das. Se reconocen tres
fases clnicas durante la enfermedad: prodrmica, neurolgica-hemorrgica,
y de convalecencia.

Fase prodrmica
Se extiende durante la primera semana desde el comienzo de los sntomas.
stos son insidiosos y asemejan los de la gripe comn, con escalofros,
malestar, anorexia, dolor de cabeza, mialgia centralizada particularmente
en la zona baja de la espalda e hipertermia moderada (38-39C). Otros
sntomas comunes son dolor retro-orbital, nuseas o vmitos, dolor
epigstrico, fotofobia, mareo, constipacin o diarrea moderada. El examen
fsico del paciente revela enrojecimiento de la cara, cuello y pecho superior,
congestin conjuntival y edema periorbital. La enca aparece congestionada
y puede sangrar espontneamente o bajo presin suave. Sobre el paladar
blando, se puede encontrar prcticamente siempre una erupcin compuesta
por petequias y pequeas vesculas. Tpicamente, los pacientes presentan
petequias cutneas en la regin axilar, debajo del pecho y en los brazos. Los
ganglios linfticos latero-cervicales se presentan inflamados. Generalmente,
no se detectan signos de anormalidades pulmonares. Frecuentemente, se
detecta bradicardia moderada e hipotensin ortosttica. Sntomas como
Hepatomegalia, esplenomegalia o ictericia son muy raros. Al final de esta
fase el paciente puede sentirse irritable, letrgico, y con un sutil temblor en
las manos y la lengua. Tambin se presentan ataxia moderada, hiperestesia
cutnea, y una disminucin en el reflejo tendinoso profundo y tonicidad
muscular. En las mujeres, la presencia de metrorragias es caracterstica.

Fase neurolgica-hemorrgica
Aproximadamente el 20-30% de los casos con FHA entran en esta fase de 8
a 12 das despus del comienzo de los sntomas presentando hemorragias
severas o manifestaciones neurolgicas, shock e infecciones bacterianas
superpuestas. Entre los signos hemorrgicos se incluyen hematemesis,
melena, hemoptisis, epistaxis, hematomas, metrorragias y hematuria.
Comienzo de confusin mental, marcada ataxia, irritabilidad creciente,
temblores

son

los

signos

neurolgicos

iniciales

acompaados

posteriormente por delirios, convulsin generalizada y coma. Infecciones

bacterianas superpuestas, como neumona y septicemia pueden complicar
la enfermedad durante este periodo. Falla renal aguda son infrecuentes,
pero puede aparecer en esta fase en casos terminales, usualmente despus
de prolongados periodos de shock como consecuencia de la necrosis tubular
aguda.

Fase convaleciente
En casos de supervivencia se prolonga durante uno a tres meses. Los
pacientes experimentan astenia, irritabilidad, cambios de memoria y
prdida de cabello. Alrededor del 10% de los casos tratados con plasma
inmune desarrollan un sndrome neurolgico tardo (o late neurological
syndrome, LNS). Este sndrome comienza despus de un periodo libre de
sntomas, y se caracteriza por sntomas febriles, signos cerebelosos y
parlisis de pares craneales. No se han registrado casos de pacientes de
FHA con LNS que se hayan recobrado sin un tratamiento especfico.

DIAGNSTICO DE
LABORATORIO DE LAS
INFECCIONES POR
ARENAVIRUS
En primera instancia se deben realizar tcnicas serolgicas para la
deteccin de anticuerpos especficos clase IgG en muestras de suero

recolectadas en la fase convaleciente de la enfermedad. Se puede utilizar la

tcnica IFI cuantitativa o ELISA, para la deteccin de anticuerpos especficos
tipo IgM e IgG. La deteccin de IgM o la determinacin de un aumento de
cuatro veces en el ttulo de IgG son considerados criterios diagnsticos de
infeccin aguda. Los ensayos para la deteccin de IgM constituyen una de
las herramientas ms sensibles para la identificacin de la infeccin aguda y
son los de mayor especificidad. La tcnica de neutralizacin por reduccin
en placas (PRNT) es el mtodo de eleccin para diferenciar las distintas
especies de Arenavirus. La deteccin viral de las muestras puede realizarse
mediante cultivo celular o mediante RT-PCR. El aislamiento viral se puede
realizar en clulas VERO a partir de sueros y exudados farngeos, obtenidos
entre los 3 -10 das posteriores al inicio de la sintomatologa. Los Arenavirus
tardan en crecer entre 1 a 10 das, y lo hacen sin producir efecto citoptico
aparente. El ARN viral puede detectarse mediante RT-PCR de suero, plasma,
orina, exudados farngeos y varios tejidos. Esta tcnica, adems de permitir
la identificacin viral mediante secuenciacin, se prefiere actualmente sobre
el cultivo por su mayor seguridad, especificidad y menor costo.

TRATAMIENTO
La ribavirina ha demostrado ser efectiva en algunos estadios de infecciones
por

virus

Lassa

en

monos

Macacus

rhesus

seres

humanos.

La

administracin de ribavirina por va intravenosa a pacientes con fiebre de

Lassa en los primeros das de la enfermedad reduce el riesgo de morir
desde un 55 a 5%. La dosis inicial es de 1 gr., seguida por 1 gr. diario,
administrado en cuatro dosis por cuatro das, y luego 0.5 grs. diarios por
seis das (43, 44). La ribavirina oral tambin ha sido efectiva pues reduce la
tasa de mortalidad en pacientes con esta enfermedad. La ribavirina ha
tenido actividad antiviral contra el virus Junn y Guanarito in vitro, as como
en el tratamiento de pacientes con FHA; recientemente se ha demostrado la
efectividad antiviral de esta droga en el tratamiento de uno de los
investigadores que se infect en el laboratorio cuando trabajaba con el virus
Sabi. La administracin de ribavirina durante los primeros das de la
aparicin de los sntomas modific el curso y la severidad de la enfermedad.

VACUNAS
La nica vacuna existente para los Arenavirus causantes de fiebres
hemorrgicas es contra el virus Junn (FHA), cuya eficacia ha sido
demostrada

al

disminuir

drsticamente

la

mortalidad.

La

vacuna

denominada Candid # 1 es segura inmunognicamente y su eficacia en

hombres de 15 a 65 aos de edad fue del 95.5%. La vacunacin frente a
FHA est regulada como medida de proteccin para viajeros internacionales.
Sin embargo, los nios menores de 6 meses, mujeres embarazadas e
inmunocomprometidos, as como las personas que presenten alergia a las
protenas del huevo o la gelatina, pueden ser excluidos de la vacunacin. La
vacuna debe ser administrada al menos diez das antes del viaje y tiene una
validez de 10 aos. Es de sealar que se han descrito casos de reacciones
adversas debidas a la vacunacin, tratndose generalmente de reacciones
leves, aunque se han descrito casos de reacciones graves a la vacunacin,
presentndose bien como enfermedad neurotrpica o como enfermedad
viscerotrpica.

CONCLUSIONES
Las

fiebres

hemorrgicas

producidas

por

Arenavirus

cursan

con

caractersticas clnicas similares, excepto la meningitis asptica producida

por el virus de la coriomeningitis linfoctica, el diagnstico de estas fiebres
es inespecfico si se tiene en cuenta que algunas bacterias intracelulares
como la ricketsia, leptospira, fiebres parasitarias como malaria y algunas
otras virales como dengue, de alta endemicidad en el Caribe colombiano,
presentan sntomas y signos clnicos que se confunden con los de las fiebres
hemorrgicas producidas por los Arenavirus. En Colombia se aisl el virus
Pichind del roedor reservorio natural Oryzomys albigularis, el cual no es
patgeno para los humanos, pero si tenemos en cuenta que en pases
suramericanos vecinos al nuestro, como Venezuela, se aislaron cepas
patgenas para humanos del virus Guanarito, en Bolivia el virus Machupo,

en Argentina el virus Junn altamente patgeno, es necesario que en

Colombia se realicen investigaciones de ecologa medica, diagnsticos
serolgicos y moleculares y se avance en programas de promocin,
prevencin y en el posible desarrollo de vacunas.

CALICIVIRUS
Est formada por cuatro gneros de virus de ARN monocatenario con
cpside (de 35 a 40 nm de dimetro) sin envoltura que normalmente
muestran una morfologa superficial tpica con estructuras caliciformes. La
cpside

aparece

hexagonal/esfrica

tiene

simetra

icosadrica.Los

calicivirus se han encontrado en una serie de organismos como los seres

humanos, vacas, cerdos, gatos, gallinas, reptiles, delfines y anfibios. Los
calicivirus tienen una construccin simple y no estn envueltos.
El nombre calicivirus se deriva de la palabra latina que significa cliz taza o
copa. Este nombre es apropiado tantas cepas tienen depresiones en forma
de copa visibles.

Los calicivirus humanos (CVH) incluyen los gneros Norovirus (similares al

virus de Norwalk) y Sapovirus (similares al virus de Saporo). Los sapovirus
muestran la morfologa tpica de los calicivirus y se conocen como calicivirus
clsicos. Los norovirus generalmente no manifiestan esta morfologa tpica,
por lo que en el pasado se conocan como virus esfricos de pequeo
tamao.
Los otros dos gneros de la familia comprenden virus que no infectan a las
personas sino a otros animales.

Los CVH, que no se pueden multiplicar en los sistemas de cultivo celular

disponibles, se descubrieron inicialmente mediante microscopa electrnica.
Algunos

norovirus

se

pueden

detectar

mediante

ELISA

utilizando

anticuerpos producidos contra protenas de la cpside de norovirus

expresadas en baculovirus. Se han descrito varios procedimientos de
deteccin de los CVH basados en la RCP con transcripcin previa del ARN
con transcriptasa inversa.
Los calicivirus humanos son la causa ms comn de brotes de diarrea de
origen no bacteriano en adultos y en nios mayores en todo el mundo. Se
estima que son responsables de aproximadamente el 95 % de los brotes de
gastroenteritis viral (por lo general, acompaada de vmitos) en dichos
grupos etarios, sobre todo en Estados Unidos. Se conoce poco de su

frecuencia en casos de diarrea de tipo aguda en nios, aunque se estima

que la incidencia sera tan solo inferior a la de los casos de gastroenteritis
por rotavirus.
En animales, Calicivirus felino - un miembro de la Vesivirus - representa un
patgeno importante de los gatos. Sapovirus, norovirus y Vesivirus se han
detectado en los cerdos, por lo que esta especie animal de inters particular
en el estudio de la patognesis por calicivirus y gama de huspedes.
La primera norovirus ratn, norovirus murino, fue descubierto en 2003 Desde

entonces,

numerosas

cepas

de

norovirus

murino

han

sido

identificados y se les asign un nuevo genogrupo en el gnero Norovirus. El

Virus de la enfermedad hemorrgica del conejo es un patgeno de conejos
que causa graves problemas en todo el mundo donde los conejos son
criados para la alimentacin y la ropa, hacer una contribucin significativa a
la ecologa de los ecosistemas, y que apoyan la fauna valorada como fuente
de alimento

MORFOLOGA Y ESTRUCTURA
Los calicivirus son virus pequeos, miden 30-35 nm de dimetro, desnudos,
vistos al microscopio electrnicos presentan una morfologa tpica en forma
de cliz o estrella de David. Su genoma est constituido por una nica
cadena de ARN, de polaridad positiva.

CLASIFICACIN
Existen cinco grupos o gneros de calicivirus basados en homologa de
secuencia y organizacin del genoma. Cuatro de estos cinco grupos son
patgenos humanos: los virus del tipo Sapporo, los virus circulares
pequeos tipo Norwalk, los calicivirus marinos y el virus de la hepatitis tipoE (HEV). Siendo los tres primeros agentes de gastroenteritis en humanos. El
virus de la hepatitis-E, si bien se transmite por va fecal-oral, no tiene como
rgano blanco definitivo al intestino sino al hgado, siendo agentes de
hepatitis aguda autolimitada sin mayor riesgo, aunque (por razones an no
muy claras) suele ser fatal para el 25% de las mujeres embarazadas
infectadas, sobre todo en pases subdesarrollados.
Los virus de tipo Norwalk (NLVs) muestran una considerable diversidad
gentica, pudiendo ser clasificados del punto de vista filogentico en dos
grandes genogrupos: el genogrupo 1 incluye al virus Norwalk propiamente
dicho, mientras que el genogrupo II incluye variantes como el virus de
Lordsdale y el virus de las Montaas Nevadas. En base a estudios de
homologa y organizacin del genoma, se vio que los virus tipo Sapporo
(SLVs) se encuentran mas relacionados a los calicivirus marinos que a otros
grupos de calicivirus causantes de diarrea en humanos.
El virus Norwalk es el prototipo de los calicivirus humanos, durante mucho
tiempo tambin denominados pequeos virus redondos estructurados
(small round-structured viruses, SRSV), y actualmente considerado un

miembro del gnero virus Norwalk-like (NLV). Otro gnero lo constituyen

los virus Sapporo-like (SLV) que, junto con los gneros Lagovirus y
Vesivirus, se integran en la familia Caliciviridae. Los NLV se dividen en tres
genogrupos, GGI, GGII y GGIII. Los genogrupos GGI y GGII infectan a los
humanos, e incluyen 5 y 10 clusters genticos, respectivamente. Los virus
del GGIII se han detectado en ganado bovino y porcino. Al genogrupo GGI
pertenecen, por ejemplo, los virus Norwalk, Southampton y Desert Shield,
mientras que en el GGII se incluyen los virus Hawaii, Mxico, Lordsdale y
Grimsby, entre otros.

PATOGENIA
Hay poca informacin sobre la patogenia de calicivirus, se ha visto que la
mucosa del intestino delgado proximal se encuentra inflamada, las clulas
absortivas

son

anormales,

las

vellosidades

estn

disminuidas,

hay

hipertrofia de las criptas adems de un incremento de las clulas epiteliales.

La mucosa gstrica y colnica es normal.

EPIDEMIOLOGA
Los calicivirus son de distribucin universal, sin prevalencia estacional.
Tienen reservorio humano. Han ocurrido brotes en comunidades, cruceros,
campamentos, escuelas, hogares de ancianos, etc. La transmisin es fecaloral. El agua es la principal fuente de infeccin, seguido de los productos del
mar (bivalvos) y otros alimentos (jugo de naranja, por ejemplo). Calicivirus
tambin

pueden

ser

transmitidos

persona

persona,

por

objetos

contaminados y por va area.

El virus NORWALK se identifico en 1968 como la causa de un brote de
astroenteritis en una escuela de enseana primaria en Norwalk, Ohio,
EE.UU. En este brote, al 2 da de la enfermedad gastrointestinal aguda
afecto al 50% de los 232 estudiantes y maestros; se presento en forma
secundario en el 32% de los contactos familiares, y los pacientes cursaron
con vmito, nausea y diarrea. A partir de muestras de heces al estudio con
microscopa electrnica se encontr una partcula de 27 nm de dimetro, sin
embargo, no ha podido cultivarse en cultivos celulares de ningn tipo, y se
estudio su genoma hasta 1990 y se clasific como un miembro de la familia
Caliciviridae.

A la fecha el virus Noralk es el prototipo de un grupo de virus de 26 a 35

nm., desnudos que se asocian con cuadros de gastroenteritis. Los virus
Norwalk comparten las siguientes caractersticas: se excretan en las heces
de pacientes con gastroenteritis, no crecen en cultivos celulares y tienen
una cadena de ARN. Se cuenta por lo menos cuatro serotipos distintos que
son: Norwalk, Hawaii, Nieve de la montaa y Taunton. Otra forma de
denominarlos es serotipo 1,2,3 y 4 respectivamente. Ms recientemente se
identific por inmunoelectromicroscopa un virus relacionado con el virus
Norwalk y se denomin Southhampton.
Los

virus

similares

al

Norwalk

los

calicivirus

marinos

son

los

mayoritariamente asociados a brotes como a casos espordicos de

gastroenteritis en adultos. Los SLVs se asocian tan solo a pocos casos
comunitarios de gastroenteritis infantil. El cultivo en lneas celulares in vitro
de estos virus indica que han estado emergiendo peridicamente desde
fuentes ocenicas desde hace por lo menos 65 aos. Por lo tanto, resulta
frecuente que los brotes de gastroenteritis asociada a calicivirus humanos,
en especial a las cepas de calicivirus marinos, se deban al consumo de
mariscos u otros productos del mar con mala preparacin.
Se ha propuesto un reservorio ocenico para tal familia de virus. En el
ocano los virus son expuestos a un rango amplio de animales, en donde se
multiplican y surgen nuevas variantes por ciclo replicativo; algunas de ellas
capaces de infectar y causar enfermedad en el hombre. Por esto mismo, las
enfermedades por calicivirus son casi imposibles de contener o erradicar. Se
ha visto que algunas variantes de calicivirus pueden permanecer viables por
ms de 14 das a 15 C, en el agua de mar.
El mecanismo de transmisin es fecal-oral y son ms comunes las
infecciones en el invierno.

MANIFESTACIONES CLNICAS
Produce diarrea aguda y presenta deposiciones lquidas, vmitos, nauseas,
clicos y fiebre. La infeccin se resuelve en general espontneamente a las
24-48 horas.

DIAGNSTICO

Como estos agentes no han podido ser cultivados in vitro ni se dispone de

modelos animales para su estudio, su diagnstico depende de mtodos
directos

de

visualizacin

(microscopa

electrnica),

de

tcnicas

inmunolgicas (ELISA) y de la amplificacin genmica. La microscopa

electrnica fue el mtodo usado originalmente para identificar estos virus.
Su sensibilidad es baja para los calicivirus debido a que estos se excretan en
bajas concentraciones en las heces. RT-PCR, actualmente es el mtodo
diagnstico ms sensible utilizado tanto para el diagnstico como para
estudios epidemiolgicos. Se utiliza para detectar la presencia del virus en
el medio ambiente, incluyendo agua y comida contaminada.
Los calicivirus humanos no se han conseguido propagar en cultivos
celulares, lo que ha supuesto una importante limitacin para su estudio. Sin
embargo, la expresin de la protena de la cpsida vrica en clulas de
insecto mediante el sistema de baculovirus recombinantes ha permitido
producir partculas pseudovricas (viruslike particles o VLP) que se han
utilizado como fuente de antgeno para obtener sueros y anticuerpos
monoclonales.
El diagnstico de las infecciones gastrointestinales por calicivirus humanos
se realiza actualmente mediante la deteccin del cido nucleico por tcnica
de RT-PCR, utilizando distintos pares de oligonucletidos.La mayora de los
cebadores descritos en la literatura amplifican secuencias de la regin de la
RNA polimerasa viral, la ms conservada del genoma. Los cebadores ms
ampliamente utilizados son los descritos por Ando et al. (1995), Green et al.
(1995), Le Guyader et al. (1996) y Vinj et al. (1996). A pesar de numerosos
esfuerzos por desarrollar cebadores universales o degenerados que
pudiesen detectar todas las cepas de calicivirus humanos circulantes, este
objetivo no se ha logrado. Sin embargo, la mayora de las cepas de NLV son
detectadas con los cebadores descritos por Vinj et al. (1996) y por Le
Guyader et al. (1996). La RT-PCR est permitiendo diagnosticar no slo los
casos clnicos de infecciones por calicivirus, sino tambin detectar su en
muestras

ambientales,

agua

alimentos

(Green

et

al.,

1998).

La

informacin proporcionada por estos estudios ha permitido reconocer a los

calicivirus como la principal causa de gastroenteritis epidmica. Mediante
RT-PCR es posible detectar tambin las infecciones por (SLV) (Vinj et al.,

2000), que afectan, sobre todo, a nios pequeos, e incluso se han diseado
cebadores que detectan tanto NLV como SLV (Jiang et al., 1999).
Adems de la secuenciacin de los amplificados de PCR, otros mtodos
aplicados con xito al tipado molecular de calicivirus son la hibridacin en
blot de lnea rinversa (reverse line blot hybridization) (Vinj et al, 2000) y el
anlisis de movilidad de hbridos (heteroduplex mobility assay) (Mattick et
al, 2000), que permiten analizar simultneamente un elevado nmero de
cepas, por lo que estn especialmente indicados en laboratorios de
referencia.

Se

han

diseado

en

varios

laboratorios

mtodos

de

enzimoinmunoensayo para detectar antgeno vrico pero, hasta el momento,

no se ha comercializado ninguno. Estos ensayos utilizan sueros policlonales
(Jiang et al, 1995) o anticuerpos monoclonales (Herrmann et al, 1995)
obtenidos frente a partculas pseudovricas, y su principal limitacin es que
tienen, en general, un espectro limitado, por lo que slo detectan
determinados serotipos.

EFECTOS SOBRE LA SALUD

HUMANA
Los CVH son una de las causas wal de invierno. Las infecciones por CVH
inducen una inmunidad efmera. Los sntomas suelen ser relativamente
leves y rara vez duran ms de tres das. Producen brotes con incidencias
acumuladas (tasas de ataque) altas, lo que indica que las dosis infectivas
son bajas.

FUENTES Y PREVALENCIA
Los CVH se excretan en las heces de las personas infectadas, por lo que
estarn presentes en aguas residuales domsticas y en alimentos y agua,
incluida el agua de consumo, con contaminacin fecal. Vas de exposicin La
informacin epidemiolgica sobre la enfermedad indica que las vas de
transmisin ms frecuentes son el contacto de persona a persona y la
inhalacin de partculas de polvo y aerosoles contaminados, as como de
partculas de vmito transportadas por el aire. Se han confirmado como
fuentes importantes de exposicin el agua de consumo y una gran variedad
de alimentos con contaminacin fecal humana. Se han asociado numerosos

brotes con diversas fuentes de aguas contaminadas, como agua de

consumo, hielo, agua de transatlnticos, y aguas recreativas. Tambin se ha
detectado

como

fuente

de

brotes

marisco

recolectado

en

aguas

contaminadas con aguas residuales. Relevancia de su presencia en el agua

de consumo Muchos brotes de CVH se han relacionado desde el punto de
vista epidemiolgico con aguas de consumo contaminadas. En un PSA, las
medidas de control orientadas a reducir el riesgo potencial derivado de los
CVH deben centrarse en la prevencin de la contaminacin del agua de
alimentacin

por

residuos

humanos,

su

posterior

tratamiento

desinfeccin adecuados. Deber validarse la eficacia de los procesos de

tratamiento utilizados para eliminar los CVH. Las aguas de consumo deben
tambin protegerse de la contaminacin durante su distribucin. El anlisis
de E. coli (o bien de coliformes termotolerantes) no es un ndice fiable de la
presencia o ausencia de CVH en aguas de consumo, ya que los virus son
ms resistentes a la desinfeccin.

REFERENCIAS

http://digital.bl.fcen.uba.ar/Download/Tesis/Tesis_4658_Martinez.pdf
http://www.edenext.eu/content/download/66694/597494/version/1/file
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https://en.wikipedia.org/wiki/Arenavirus
https://www.seimc.org/contenidos/ccs/revisionestematicas/viromicrom
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http://www.cinvestav.mx/Portals/0/SiteDocs/Sec_Difusion/RevistaCinve
stav/julio-septiembre2006/estrategias%20norwalk.pdf
http://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?
bookid=1507&sectionid=102895603
http://www.dgcs.unam.mx/boletin/bdboletin/2016_031.html
Maclachlan, N. Jame. 2010. Fenner's Veterinary Virology. Academic
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