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Med Clin (Barc). 2011;137(5):221229

www.elsevier.es/medicinaclinica

Revision

os del
De la citogenetica convencional al analisis por micromatrices. Cincuenta an
cromosoma Filadela
Jesus M. Hernandez a,*, Isabel Granada b y Francesc Sole c, en representacion del Grupo Cooperativo
ol de Citogenetica Hematologica
Espan
a
Servicio de Hematologa, Hospital Universitario de Salamanca y Unidad de Diagnostico Molecular y Celular del Cancer, Instituto de Biologa Molecular y Celular del Cancer (IBMCC),
Centro de Investigacion del Cancer, Universidad de Salamanca, Salamanca, Espana
b
Servicio Laboratorio de Hematologa, Hospital Germans Trias i Pujol, Institut Catala` dOncologia, Badalona, Espana
c
Laboratori de Citogene`tica Molecular, Servei de Patologa, Hospital del Mar, Escola Citologia Hematolo`gica Soledad Woessner/Institut Municipal dAssistencia Sanitaria (IMAS),
Espana

N D E L A R T I C U L O
INFORMACIO

R E S U M E N

Historia del artculo:

Recibido el 31 de marzo de 2010
Aceptado el 27 de abril de 2010
On-line el 29 de junio de 2010

o 1960, del cromosoma Filadela como una alteracion asociada con la

Desde la descripcion, en el an
leucemia mieloide cronica se han descrito una multitud de alteraciones citogeneticas en los enfermos
con hemopatas malignas, de manera que, en la actualidad, la realizacion de estos estudios es
imprescindible en estas enfermedades. La presencia de cambios citogeneticos no solo contribuye a un
mejor diagnostico y clasicacion de las leucemias y de los linfomas, sino que es un factor pronostico de
primer nivel. Por esto, la clasicacion de la Organizacion Mundial de la Salud las ha incluido como parte
fundamental del diagnostico de las hemopatas malignas. El desarrollo de la hibridacion in situ
uorescente y, mas recientemente, de las micromatrices ha contribuido a un mejor conocimiento de
estas enfermedades, por lo que se consideran un complemento de los estudios citogeneticos. Los cambios
citogeneticos observados en estos enfermos son, en ocasiones, una pieza clave en el enfoque terapeutico.
2010 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Palabras clave:
Citogenetica
Hemopatas malignas
Cromosoma Filadela
Hibridacion in situ uorescente

From conventional cytogenetics to microarrays. Fifty years of Philadelphia

chromosome
A B S T R A C T

Keywords:
Lymphoma cytogenetics
Hematological malignancies
Philadelphia chromosome
Fluorescence in situ hybridization

In 1960 Ph-chromosome was found associated with the presence of chronic myelogenous leukemia. In
these 50 years an increasing number of cytogenetic abnormalities have been found associated with
hematological malignancies. The presence of these abnormalities is not only important for the diagnosis
of the patient, but it also contributes to the prognosis of patients with leukemia or lymphoma. For this
reason the WHO classication of hematological disease has included these studies for the correct
characterization of leukemias and lymphomas. In addition, the use of FISH and micromatrix
methodologies have rened the genetic lesions present in these malignancies. The cytogenetic changes
observed also provide further information in relation to the therapy.
a, S.L. All rights reserved.
2010 Elsevier Espan

Introduccion
os de la observacion realizada por Nowell y
Se cumplen 50 an
o en cultivos de la medula
Hungerford de un cromosoma pequen
osea de pacientes con leucemia mieloide cronica (LMC)1. A este
cromosoma se lo llamo Filadela (Ph), porque su descubrimiento
o 1970 Prieto et al
tuvo lugar en esta ciudad americana. En el an

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: jmhr@usal.es (J.M. Hernandez).

o corresponda al cromosoma
denieron que el cromosoma pequen
222 y, mas adelante, con tecnicas de bandeo cromosomico (bandas
G) se conrmo que era resultado de la traslocacion entre los
cromosomas 9 y 22, la traslocacion(9;22)(q34.1;q11.2)3 (g. 1). Por
tanto, se considera que el descubrimiento del cromosoma Ph
marco el inicio de la citogenetica hematologica o la citogenetica
tumoral. Posteriormente se identico otra serie de alteraciones
asociadas con tumores hematologicos, como el linfoma de Burkitt,
la leucemia aguda promieloctica o los sndromes mielodisplasicos
(tabla 1)4. A partir de este momento, los analisis citogeneticos
adquirieron mayor importancia en el estudio de las neoplasias y,

a, S.L. Todos los derechos reservados.

0025-7753/$ see front matter 2010 Elsevier Espan
doi:10.1016/j.medcli.2010.04.016

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222

Figura 1. Citogenetica convencional e hibridacion in situ con uorescencia en un paciente con leucemia mieloide cronica Filadela positiva. A) Cariotipo en el que se observa la
t(9;22)(q34;q11). B) Hibridacion in situ de este enfermo que demuestra la fusion del gen BCR (verde) localizado en el cromosoma 22 y del gen ABL (rojo) localizado en el
cromosoma 9.

Tabla 1
Principales alteraciones citogeneticas
Abreviatura

Signicado

Concepto

Ejemplo


t
der
del
inv
i

Trisoma
Monosoma
Translocacion
Cromosoma derivado
Delecion
Inversion
Isocromosoma

Ganancia de un cromosoma
Perdida de un cromosoma
Intercambio recproco del material genetico entre 2 o mas cromosomas
Intercambio no recproco del material genetico entre 2 o mas cromosomas
Perdida del material genetico dentro de un brazo de un cromosoma
Intercambio recproco del material genetico dentro del mismo cromosoma
ada de la duplicacion del otro brazo
Perdida completa de un brazo de un cromosoma acompan

8
7
t(9;22)
der(9)t(9;22)
del(5)
inv(16)
i(17)(q10)

sobre todo, de las hemopatas malignas. Los avances registrados en

este campo, complementados con las tecnicas de uorescence in
situ hybridization (FISH, hibridacion in situ uorescente) o de
matrices de comparative genomic hybridization/single nucleotide
polymorphisms (CGH/SNP, hibridacion genomica comparada/
polimorsmos de un unico nucleotido) o genomicos, han
permitido identicar subgrupos clnicos asociados con cambios
cromosomicos especcos y, en muchas ocasiones, los genes
implicados. Estas alteraciones cromosomicas han sido y siguen
siendo de gran utilidad para diagnosticar la enfermedad, en su
seguimiento, en el pronostico y, en casos concretos, para ofrecer al
paciente un tratamiento especco en funcion del cambio genetico.
Por este motivo, en la actualidad es impensable abordar el
diagnostico de neoplasia hematologica sin realizar su estudio
citogenetico5.
En la interpretacion de los resultados citogeneticos es
imprescindible considerar la historia clnica del paciente, los
hallazgos de laboratorio (analtica, citologa o citometra de ujo) y
otras tecnicas de biologa molecular. Por esto, es necesaria una
estrecha colaboracion entre los citogenetistas, los hematologos y
los demas profesionales implicados en el diagnostico, para
interpretar el signicado y el valor del cambio cromosomico
hallado en un paciente.
A nivel tecnico, es asimismo importante tener en cuenta el tipo
de material que debe utilizarse para la realizacion de un estudio
citogenetico, que necesariamente correspondera al tejido en el que
esta mas expresada la enfermedad. En los linfomas hay que
analizar los ganglios linfaticos, mientras que en la leucemia
linfatica cronica (LLC) y en otras enfermedades linfoides el estudio
puede efectuarse en sangre periferica al hallarse en esta una gran
proporcion de celulas leucemicas. No obstante, tanto para el
mieloma multiple como para los sndromes mielodisplasicos
(SMD), las neoplasias mieloproliferativas (NMP) y las leucemias

agudas se requiere el estudio de la medula osea para obtener la

debida informacion citogenetica.
Metodos de estudio citogenetico
A partir de 1980 se desarrollo una serie de metodologas, como
la FISH, la PCR (polymerase chain reaction) y, mas recientemente, las
matrices genomicas, que permiten solventar las principales
carencias de la citogenetica6. Sera un error importante pensar
que estas tecnicas son sustitutorias de la citogenetica convencional, sino que son tecnicas complementarias. Seguidamente se
describen las principales caractersticas y aplicaciones de estos
metodos.
Citogenetica convencional
La citogenetica se basa en la visualizacion de los cromosomas
para la realizacion del cariotipo. Es necesario un cultivo celular y la
obtencion de celulas en division. Esta tecnica sigue y seguira siendo
vigente porque proporciona una vision global del genoma y
permite detectar alteraciones cromosomicas numericas y estructurales. Sin embargo, entre sus principales limitaciones hay que
destacar la dicultad en la obtencion de metafases de las celulas
o mnimo de las
neoplasicas y su baja resolucion (taman
alteraciones), que no permite la deteccion de alteraciones
cromosomicas que afecten a regiones geneticas inferiores a
10 Mb (tabla 1).
Hibridacion in situ uorescente
La FISH permite detectar y localizar secuencias especcas de
acidos nucleicos (ADN o ARN) sobre preparaciones cromosomicas,
extensiones celulares y cortes de tejido. Es un complemento de la

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223

Tabla 2
Ventajas e inconvenientes de las tecnicas de hibridacion in situ convencionales y de las nuevas tecnicas de citogenetica molecular
Tecnica

Ventajas

Inconvenientes

FISH centromerica
FISH especca del locus
FISH pintada cromosomica

No requiere celulas en division

No requiere celulas en division
Muy util para alteraciones complejas

FISH multicolor

Permite obtener informacion de todos los cromosomas

Muy util para descifrar cariotipos complejos

CGH

No requiere celulas en division

a cantidad de ADN
Requiere una pequen
Permite estudiar el material archivado
Permite detectar las ganancias (>45Mb) y las perdidas
(>1020Mb) de todo el genoma
No requiere celulas en division
a cantidad de ADN
Requiere una pequen
Permite estudiar el material archivado
Permite detectar las ganancias y las perdidas de cualquier
parte del genoma con una resolucion de 5100Kb
Pueden detectar UPD o LOH

Solo informa de alteraciones numericas

Solo informa del locus que se estudia
Requiere celulas en division
Solo informa del cromosoma analizado
Requiere celulas en division
No detecta alteraciones estructurales dentro de un
mismo par cromosomico
No detecta alteraciones estructurales de ADN
menores de 5001.500Kb
No detecta alteraciones equilibradas
Requiere una inltracion tumoral mnima del 50%
No permite la cuanticacion de las ganancias o de las
perdidas

SNP/CGH matriz

No detecta alteraciones equilibradas

Baja sensibilidad (30%)

ADN: acido desoxirribonucleico; CGH: hibridacion genomica comparada; FISH: hibridacion in situ uorescente; LOH: perdida de heterozigosidad; SNP/CGH: comparative
genetic hybridization/single nucleotide polymorphisms; UPD: disoma uniparental.

citogenetica convencional y suple parte de sus limitaciones (tabla

2). A continuacion se explican los tipos basicos de FISH.
Hibridacion in situ uorescente convencional
Se usan 3 tipos principales de sondas: centromericas, de
pintado cromosomico y de secuencia unica o especcas de
locus7,8. Las sondas centromericas estan formadas por una
secuencia repetitiva de ADN que hibrida con el ADN de la region
centromerica. Permiten detectar alteraciones cromosomicas
numericas en metafase y en nucleos en interfase (citogenetica
interfasica). Mediante su uso se puede valorar la presencia o la
ausencia de las alteraciones numericas (monosomas o trisomas)
sin la necesidad de tener celulas en division. Las sondas de pintado
cromosomico estan formadas por un conjunto de sondas que
hibridan con todo el cromosoma. Permiten visualizar las alteraciones citogeneticas numericas y estructurales sobre las metafases,
y permiten conrmar de forma inequvoca los cariotipos con
traslocaciones complejas o con cromosomas marcadores. Las
sondas de secuencia unica hibridan con el ADN de una region
genomica concreta, correspondiente a un gen o a una banda
cromosomica. Con estas es posible detectar alteraciones numericas
y estructurales tanto en las metafases como en los nucleos
interfasicos. Estas sondas son de gran utilidad para precisar
alteraciones cromosomicas difciles de identicar con las tecnicas
de bandeo convencionales y permiten visualizar alteraciones
geneticas sin necesidad de tener celulas en division (muy util para
utilizar sobre los tejidos paranados, la frotis de sangre o de la
medula osea).
Hibridacion in situ uorescente multicolor
Las tecnicas de FISH multicolor o spectral karyotyping se
desarrollaron con la intencion de resolver las carencias de la FISH
convencional y de aportar una mayor informacion en el
conocimiento del cariotipo6,9. Se basan en la cohibridacion de
24 sondas de pintado cromosomico marcadas con uorescencia
sobre las metafases. El resultado de la hibridacion permite
visualizar simultaneamente cada par cromosomico de un color
diferente. Son muy utiles para determinar de forma inequvoca los
cariotipos complejos y los cromosomas marcadores. Sin embargo,
necesitan analizar celulas en division y no permiten el reconoci o taman
o
miento de reordenamientos de regiones de pequen
(inferiores a 5001.500 Kb), para los que es necesario utilizar
sondas de locus especco8,9.

Hibridacion genomica comparada

La hibridacion genomica comparada (CGH) es una tecnica que
permite detectar cambios numericos de secuencias de ADN
(perdidas, deleciones, ganancias y amplicaciones) en el tejido
tumoral. En esta se hibridan el ADN tumoral y el ADN control,
marcados con uorocromos de distinto color, sobre las metafases
normales. Se ha aplicado al analisis de los cambios numericos en
los tumores solidos y en las neoplasias hematologicas de ndice
proliferativo bajo, ya que no es necesaria la obtencion de las
metafases10. Es de gran utilidad en aquellos casos que presentan
cariotipos complejos. Sin embargo, unicamente detecta los
cambios presentes en una proporcion elevada de celulas tumorales
(50%) y tiene una baja resolucion. Ademas, no permite detectar
traslocaciones o inversiones (inv), ya que no conllevan ganancias o
perdidas de material genetico.
Micromatrices
El desarrollo tecnologico, junto con la mejora de las herramientas informaticas, ha permitido la creacion de plataformas que
realizan el analisis simultaneo de hasta 40.000 genes de una misma
muestra. Esta tecnologa recibe el nombre de micromatrices,
biochips o microarrays1113. Se puede aplicar al estudio de los
niveles de expresion de genes, mediante el analisis del ARN
mensajero de la muestra, y al estudio de las alteraciones
genomicas, basicamente las ganancias y las perdidas, mediante
el analisis del ADN genomico de la muestra de interes13. Con el
mismo fundamento de la CGH ha surgido la tecnica denominada
matriz-CGH o matriz genomica, en la que la hibridacion del ADN
tumoral microarrays de cromosomas articiales de levadura (BAC)
o sobre microarrays de oligonucleotidos (arrays de CGH o de
polimorsmos de un unico nucleotido [SNP]), representativos de
todo el genoma, que permiten detectar cambios geneticos
inferiores a 1 Mb.
Las micromatrices se han aplicado al estudio de todas las
neoplasias hematologicas. Los SNP matrices tienen la ventaja
adida de poder detectar disomas uniparentales (UPD) o
an
perdidas de heterocigosidad (LOH) neutras, cambios geneticos
que conllevan que un gen este en homocigosis sin existir ni
ganancia ni perdida de material genetico. Mediante los SNP
matrices se ha comprobado la presencia de disomas uniparentales
asociadas con hemopatas malignas14,15. Dada la existencia de

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224

distintas plataformas de micromatrices y chips con distintos

niveles de resolucion, deberan establecerse unas recomendaciones
de consenso para que todos los grupos utilicen los mismos criterios
a la hora de denir la presencia de las alteraciones geneticas16.
La citogenetica en el estudio de las hemopatas malignas
Leucemias agudas
La importancia del estudio citogenetico en el diagnostico de las
leucemias agudas ha motivado su inclusion como herramienta
fundamental para la clasicacion de las hemopatas malignas de la
Organizacion Mundial de la Salud junto a la morfologa, el
inmunofenotipo y las caractersticas clnicas5. Ademas, se ha
demostrado repetidamente que las anomalas cromosomicas
halladas en el momento del diagnostico son el principal factor
pronostico independiente, tanto en las leucemias mieloides agudas
(LMA) como en las linfoides.
Leucemia mieloide aguda
Hasta la fecha se han descrito mas de 200 alteraciones
cromosomicas recurrentes en la LMA, que incluyen traslocaciones,
deleciones, inserciones, isocromosomas, trisomas o monosomas
(tablas 1 y 3)17. Las alteraciones mas frecuentes varan en funcion

de la localizacion geograca y con la edad del paciente: la

traslocacion(15;17)(q22;q21) de la leucemia promieloctica aguda
se encuentra con mayor frecuencia en la poblacion latina que en la
blanca, mientras que la traslocacion(8;21)(q22;q22) se observa
con mas frecuencia en la poblacion asiatica y es menos frecuente
en nuestro pas18 (g. 2).
La incidencia de los cariotipos alterados es menor en el adulto
que en los pacientes pediatricos diagnosticados de LMA de novo (el
55 frente al 76%)19. As, las traslocaciones que implican el gen MLL
os que en
localizado en 11q23, son 4 veces mas frecuentes en los nin
os, como es
los adultos. Otras alteraciones se producen solo en nin
la traslocacion(1;22)(p13;q13), con fusion de los genes OTT-MAL,
que se asocia con la leucemia megacarioblastica y es casi exclusiva
os con edades inferiores a los 2 an
os, al igual que ocurre
de los nin
con la traslocacion(7;12)(q36;p13). Por el contrario, la traslocacion(15;17) y la traslocacion(8;21), las 2 anomalas mas frecuentes
os mayores, nunca se han observado en
en los adultos y en los nin
os menores de un an
o. De igual manera, la traslocanin
cion(3;3)(q21;q26) o la inv(3)(q21q26), que se detectan en el 2%
de los adultos, nunca se producen en pacientes diagnosticados de
os (tabla 3)19.
LMA de novo de edades inferiores a 12 an
La reunion internacional de cromosomas en leucemia de 1984
(4IWCL) fue el primer gran estudio prospectivo y multicentrico que
denio el cariotipo del diagnostico como factor pronostico

Tabla 3
Frecuencia y pronostico de las alteraciones mas recurrentes en la leucemia mieloide aguda
Alteracion cromosomica

LAM infantil (%)

LAM adulto (%)

LAM viejo (%)

Pronostico

t(15;17)(q22;21) PML-RARA
t(8;21)(q22;q22) RUNX1-RUNX1T1
inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22) CBFB-MYH11
t(9;11)(p22;q23) MLLT3-MLL
Cariotipo normal
8
Y
9q
21
Alteraciones 11q23/MLL
7q
7
5q/5
t(6;9)(p23;q34) DEK-NUP214
t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL
inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26) RPN1-EVI1
t(1;22)(p13;q13) RBM15-MKL1
Cariotipo complejo (3 alteraciones)

9,9
11,6
5,9
6,4
24
9,5
3,8
2,8
5,1
13,1
1,5
2,8
1,2
1
0,2
0
03
9,7

9
4
2

47
9
2
2
2
3
6
8
<1
1
3

5
4,5
2,55

4548

0,9

1315

Bueno
Bueno
Bueno
Intermedio
Intermedio
Intermedio
Intermedio
Intermedio
Intermedio
Intermedio
Intermedio
Malo
Malo
Malo
Malo
Malo
Malo
Malo

inv: inversion; LAM: leucemia mieloide aguda; t: translocacion.

[()TD$FIG]

Figura 2. Cariotipos parciales de las principales alteraciones citogeneticas relacionadas con buen y con mal pronostico en la leucemia mieloide aguda.

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independiente en la LMA20. Desde entonces muchos estudios han

conrmado este hecho. Sobre la base de los resultados del cariotipo
pretratamiento, se han denido 3 grupos citogeneticos de riesgo:
favorable, intermedio y adverso; aunque en el signicado
pronostico de algunas alteraciones, como los reordenamientos
11q23 y la perdida de 7q, hay divergencias entre los diferentes
estudios publicados2123. Una de las anomalas de riesgo favorable
es la traslocacion(15;17), con fusion de los genes PML/RARA, en la
que el tratamiento con acido all-transretinoico en combinacion con
quimioterapia obtiene una tasa elevada de curaciones. El resto de
las LMA se tratan con quimioterapia intensiva o con trasplante de
progenitores hematopoyeticos. La inv(16)(p13q22) y la traslocacion(8;21)(q22;q22) pertenecen al grupo de riesgo favorable, con
os superiores al 50%. Por el
supervivencias globales a los 5 an
contrario, la inv(3)/traslocacion(3;3), la traslocacion(6;9), la
monosoma del cromosoma 7 y los cariotipos complejos (3
alteraciones) se asocian con mal pronostico y con supervivencias
os cercanas al 10%2123 (g. 2).
globales a los 5 an
Los pacientes con citogenetica normal se incluyen en la
categora de riesgo intermedio, con supervivencias globales a los
os del 40%. Una pequen
a fraccion de LMA con cariotipo normal
5 an
tiene genes de fusion asociados con reordenamientos crpticos que
os imposibles de identicar mediante
implican segmentos pequen
un analisis citogenetico estandar (bandas G). Un ejemplo sera las
o segmento de 17q que contiene
insersiones crpticas de un pequen
el gen RARA en el locus del gen PML del cromosoma 15q en
pacientes diagnosticados de leucemia promieloctica aguda, que
puede detectar facilmente, con una buena orientacion diagnostica,
el citogenetista mediante tecnicas de hibridacion in situ.
Recientemente, los estudios de matrices de expresion han
demostrado que las LMA con alteraciones citogeneticas presentan
un perl de expresion caracterstico y distintivo de cada una de
estas. Ademas, el uso de matrices genomicas ha denido la
presencia de nuevas alteraciones geneticas en este tipo de
leucemias2427.
La presencia de un cariotipo normal en el diagnostico no
signica que los blastos leucemicos no tengan alteraciones
geneticas. En muchos de estos casos se observan anomalas a
nivel molecular, como la duplicacion en tandem del gen MLL (PTDMLL), la duplicacion interna en tandem del gen FLT3 (FLT3 ITD), las
mutaciones puntuales de D835 del gen FLT3 y de los genes NPM1,
N-RAS, CEBPA y RUNX1, las perdidas y las mutaciones puntuales de
PU.1, las perdidas homocigoticas de GSTM1 y de GSTT1, as como la
sobreexpresion de los genes BAALC y EVI1. Estas alteraciones
tambien tienen inuencia pronostica en los pacientes con LMA y
cariotipo normal. De estas, la duplicacion interna en tandem del

225

gen FLT3 se asocia con peor pronostico. Por el contrario, las

mutaciones de los genes NPM1 y CEBPA se asocian con buen
pronostico en las LMA (tabla 3)28.
Leucemia linfoblastica aguda
Se observan cariotipos alterados entre un 6485% de los casos
de leucemia linfoblastica aguda (LLA) del adulto y en un 90% de los
os. Las alteraciones estructurales mas frecuentes son la
nin
traslocacion(9;22)(q34;q11), la traslocacion(4;11)(q21;q23), la
traslocacion(1;19)(q23;p13.3) y la traslocacion(12;21)(p13;q22);
los reordenamientos de 11q23, las deleciones de los cromosomas
9p, 6q y 12p, y los reordenamientos de los genes de los receptores
de las celulas T: aTCR-dTCR (14q11), bTCR (7q34) y gTCR
(7p1415) (tabla 4). Las alteraciones numericas de mas relevancia
son la hiperdiploida superior a 50 cromosomas y la hipodiploida
de 3039 cromosomas. La incidencia y las caractersticas
clinicobiologicas de estas alteraciones varan en relacion con la
edad y constituyen un factor pronostico independiente29.
La alteracion mas frecuente en la LLA-B infantil es la
traslocacion(12;21), con fusion de los genes TEL (ETV6) y AML1
(RUNX1), que es una alteracion crptica desde el punto de vista
citogenetico. Su frecuencia depende mucho de la edad, ya que
os, pero es excepcional
supone el 25% de las LLA-B de los nin
os30. Los pacientes con el reordenamiento TELdespues de los 18 an
AML1 (RUNX1) tienen una probabilidad de supervivencia global
cercana al 90%, lo que se debe a la gran sensibilidad de los
linfoblastos a la quimioterapia31. Por el contrario, la incidencia de
la traslocacion(9;22) en la LLA aumenta con la edad. As, se observa
os y su
en menos del 3% de los pacientes de menos de 18 an
frecuencia aumenta progresivamente hasta situarse en el 53% de
os32. Esta alteracion conlleva muy mal
los adultos de mas de 55 an
pronostico, pero con los nuevos farmacos inhibidores de tirocinasas, como el mesilato de imatinib, el pronostico ha mejorado de
forma signicativa33. Con respecto a las alteraciones cromosomicas numericas, la hiperdiploida de mas de 50 cromosomas solo se
observa en torno al 5% de las del adulto, porcentaje muy inferior al
descrito en las LLA pediatricas (25%), y se asocia con pronostico
intermedio o favorable34. Los pacientes con hiperdiploida de mas
de 50 cromosomas y traslocacion conocidas presentan las mismas
caractersticas clnicas y de supervivencia que los casos con la t
aislada (seudodiploida). Por el contrario, la hipodiploida, que se
asocia con un pronostico desfavorable, se encuentra alrededor del
os y adultos35,36.
5% de los casos, con igual frecuencia entre nin
Por consiguiente, conforme aumenta la edad se incrementa la
frecuencia de las lesiones citogeneticas y moleculares que
comportan un mal pronostico, a la par que hay una marcada

Tabla 4
Frecuencia y signicado pronostico de las alteraciones citogeneticas mas frecuentes en la leucemia linfoblastica aguda
Alteracion cromosomica

o (%)
LLA nin

LLA adulto (%)

Pronostico

Cariotipo normal
Hiperdiploida (>50 cromosomas)
ante)
Hipodiploida (3039 cromosomas) (presencia de clon triploide acompan
t(9;22)(q34;q11)/BCR-ABL1
t(4;11)(q21;q23)/AF4-MLL
t(v;11q23)/reordenamientos MLL
t(1;19)(q23;p13.3)/TCF3/PBX1
t(8;14)(q24;q32)/IgH/c-MYCa
t(12;21)(p13;q22)/ETV6-RUNX1
del(6)(q15-q27)
Alteraciones de 9p21.3
P16ink4a (CDKN2)
Alteraciones de 12p13/ TEL (ETV6)
t de los genes TCRb
t(10;14)(q24;q11)/TLX1-TCR

3140
2326
1
2-6
2

45

2025
69
711

1536
410
4
1137
38
27
34
2

47
540

Intermedio
Bueno
Malo
Malo
Malo
Malo
Bueno
Intermedio
Bueno
Intermedio
Malo

79
34

45,5
2
23

Intermedio
Intermedio
Intermedio

del: delecion; Ig: inmunoglobulina; LLA: leucemia linfoblastica aguda; t: translocacion.

a
Incluye sus variantes t(2;8)(p12;q24)/IgK/c-MYC y t(8;22)(q24;q11)/IgL/c-MYC.
b
aTCR-dTCR (14q11); bTCR (7q34); gTCR (7p1415).

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disminucion de las lesiones asociadas con un pronostico favorable

(tabla 4).

Al igual que en las LMA y en las NMP, en los SMD hay

mutaciones geneticas. Recientemente, se ha descrito la mutacion
del gen TET-2 en el 2030% de los pacientes45.

Sndromes mieloproliferativos o neoplasias mieloproliferativas

Sndromes linfoproliferativos
Dentro de esta entidad se encuadran la LMC, la trombocitemia
esencial, la policitemia vera y la metaplasia mieloide con
mielobrosis. El diagnostico de la LMC se basa en la presencia
de la traslocacion(9;22)(q34.1;q11.2) o del cromosoma Ph, aunque
en un 5% de los casos esta alteracion solo es visible por tecnicas de
FISH o polymerase chain reaction37. En esta traslocacion se fusionan
el gen BCR, situado en el cromosoma 22, y el gen ABL1 del
cromosoma 9. El conocimiento en profundidad de esta alteracion
ar farmacos con actividad antitirosina
genetica ha permitido disen
cinasa, base del actual tratamiento de la LMC, que han mejorado de
manera notoria su superviviencia38. En la crisis blastica de la LMC
adidas al cromosoma
es frecuente observar otras alteraciones an
Ph, como la presencia de un doble cromosoma Ph, 8, 19, Y o
isocromosoma del 17q17. El establecimiento de la clonalidad en las
NMP se ha resuelto con la deteccion de la mutacion V617F del gen
JAK-2. Esta alteracion esta presente en la mayora de los enfermos
con policitemia vera y en la mitad de los casos de mielobrosis
idiopatica y de trombocitemia esencial. Las alteraciones citogeneticas son infrecuentes en el resto de las NMP, por lo que no es
preciso usar esta metodologa en los casos con mutacion de JAK-2.
Sin embargo, es importante realizar estudios de citogenetica y de
FISH en las NMP Ph negativas, sobre todo porque algunas de estas
tienen reordenamientos de los genes PDGFRa o PDGFRb y estos
enfermos responden bien a los inhibidores de la tirosina
cinasa39,40.
Sndromes mielodisplasicos
Este grupo de enfermedades son, en ocasiones, difciles de
diagnosticar. Por esto, la deteccion de alteraciones citogeneticas
permite denir la clonalidad del proceso y ayudar a su diagnostico.
Al igual que en la LMA, el cariotipo contribuye a su estraticacion
pronostica. El cariotipo normal, la perdida de un fragmento en el
brazo largo del cromosoma 5 (5q), 20q y la perdida del
cromosoma Y, todas estas como unica alteracion citogenetica, se
consideran anomalas de buen pronostico, mientras que las
alteraciones del cromosoma 7 (7q y 7) y los cariotipos
complejos se asocian con mal pronostico y el resto se consideran
de pronostico intermedio, como la trisoma 84144 (g. 3). La
estraticacion pronostica de los SMD tiene implicaciones clnicas
evidentes. As, en los enfermos con 5q el tratamiento con
lenalidomida mejora la calidad de vida con una disminucion de
requerimientos transfusionales, mientras que en los enfermos de
alto riesgo puede estar indicado el trasplante de progenitores
hematopoyeticos o la administracion de inhibidores de ADN
metiltransferasas.

En la LLC es difcil obtener metafases analizables y es

recomendable estudiar estos enfermos ademas mediante FISH.
Las alteraciones mas frecuentes son la perdida de un fragmento del
brazo largo del cromosoma 13 (13q-) y la trisoma del cromosoma
1246,47. Las LLC con perdida en 13q o sin alteraciones citogeneticas
tienen un pronostico favorable, mientras que los casos con perdida
de 17p (gen TP53) o de 11q (gen ATM) tienen pronostico adverso.
Los casos con trisoma del cromosoma 12 presentan un pronostico
intermedio o adverso46,47. Ademas, los enfermos que no tienen
mutacion del gen IGH o presentan mutacion del gen TP53 tienen
peor pronostico48. En la leucemia prolinfoctica son frecuentes los
reordenamientos de la region 14q32 y las perdidas de 17p, que
suponen la perdida del gen TP534648.
Al igual que ocurre en las LLC, en el mieloma multiple la
obtencion de metafases analizables es difcil, por lo que no son
frecuentes los casos con alteraciones citogeneticas. Por esto,
algunos centros preeren realizar el analisis mediante FISH. La
alteracion mas frecuente es la perdida de 13q, seguida de los
reordenamientos del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (Ig) H, localizado en 14q3249,50. La presencia de una
traslocacion(11;14)(q13;q32) o la ausencia de alteraciones citogeneticas se asocia con buen pronostico, mientras que la
traslocacion(4;14)(p15;q32), la traslocacion(14;16)(q32;q22) y
la perdida de 13q, especialmente cuando se asocia con estas
alteraciones, as como la perdida de 17p, condicionan un
pronostico adverso, tanto si se observan por FISH como por
CGH51. Los estudios de los SNP matrices han demostrado que en el
mieloma multiple puede haber otras regiones afectadas como 1q,
con amplicacion del gen DKK152. Ademas, el estudio de la
expresion genica ha precisado que las celulas proliferantes en los
mielomas son distintas a las de la macroglobulinemia de
Walldestrom y a las de la LLC53.
La mayora de los linfomas no hodgkinianos (LNH) tienen una
alteracion citogenetica caracterstica, que casi siempre es una
traslocacion (tabla 5). Los linfomas foliculares se caracterizan por
presentar la traslocacion(14;18)(q32;q21), en la que se fusionan
los genes IGH y BCL-2, los linfomas de las celulas del manto
presentan la traslocacion(11;14)(q13;q32), con fusion de los genes
IGH y BCL1 y en los linfomas difusos de celulas grandes (LDCG) es
frecuente observar reordenamientos del gen BCL6, situado en 3q27,
pero no es la unica que se presenta en los LDCG, ya que puede
existir tambien la traslocacion(14;18). Ademas, la presencia de
reordenamientos de BCL6 se asocia con mejor respuesta al
tratamiento, mientras que los casos de LDCG con traslocacion(14;18) tienen peor pronostico5. Mediante los biochips de

[()TD$FIG]

Figura 3. Imagen de un matriz genomico en un enfermo con sndrome mielodisplasico en el que se aprecia la presencia de perdidas en 2p, 5p, 5q, 7q, 12p, 12q y 13q, as como
la existencia de ganancias en 8q, 13q y 19.

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expresion, los LDCG se pueden clasicar en 2 grupos: celula B

activada (ABC), con mejor pronostico, y celula B del centro
germinal (BCG)12,54. Los estudios de CGH matrices han permitido
denir nuevas regiones alteradas en estos linfomas a la vez que
determinan que las ganancias de 2p y las perdidas de 17p se
asocian con peor pronostico55. Los linfomas de Burkitt presentan
reordenamiento del gen C-MYC, situado en 8q24 y que puede
reordenarse con Ig H, traslocacion(8;14)(q24;q32) o con los genes
de las cadenas ligeras de las Ig (k o l), traslocacion(2;8)(p12;q24) y
traslocacion(8;22)(q24;q11), respectivamente. Ademas, en estos
linfomas son frecuentes las ganancias de la region 1q y del
cromosoma 7, as como las perdidas de 13q56. De nuevo, el estudio
mediante micromatrices de expresion permite distinguir estos
linfomas del resto57,58. En los linfomas extranodales de bajo grado
se observa la traslocacion(11;18)(q21;q21), con fusion de los genes
API2 y MALT59. Esta alteracion es la unica que es exclusiva de un
tipo de linfomas y se relaciona con la ausencia de respuesta al
tratamiento antibiotico erradicador del Helicobacter pylori. La
alteracion citogenetica mas frecuente de los linfomas esplenicos de
la zona marginal es la delecion de parte del brazo largo del
cromosoma 7, seguida de la ganancia del brazo largo del
cromosoma 3, mientras que las traslocaciones de 14q32 son
menos frecuentes10,60 (g. 4). Otro tipo de LNH, como el anaplasico

Tabla 5
Alteraciones cromosomicas mas frecuentes en los linfomas
Enfermedad

Alteracion

LNH folicular

t(14;18)(q32;q21)
t(2;18)(p12;q21)
t(18;22)(q21;q11)
t(11;14)(q13;q32)
t(8;14)(q24;q32)
t(2;8)(p12;q24)
t(8;22)(q24;q11)
t(3;14)(q27;q32)
t(3;V)(q27;V)
t(9;14)(p12;q32) 6q
3
t(11;18)(q21;q21)
t(14;18)(q32;q21)
t(1;14)(p22;q32)
t(3;14)(p14.1;q32)
del(7)(q32)
3q
t(2;5)(p23;q35)
t(2;V)(p23;V)

LNH Manto
LNH Burkitt

LNH
Difuso de celula grande B
LNH linfoplasmoctico
Linfoma MALT

LEZM
Linfoma Anaplasico de Celula Grande

IgH-BCL2
IgK-BCL2
IgL-BCL2
IgH-CCND1
IgH/c-MYC
IgK/c-MYC
IgL/c-MYC
IgH-BCL6
BCL6-otros
PAX5/IgH
API2-MALT1
IgH-MALT1
IgH-BCL10
FOXP1-IgH
ST7
NPM-ALK
ALK-otros

del: delecion; Ig: inmunoglobulina; LEZM: linfoma esplenico de la zona marginal;

LNH: linfoma no hodgkiniano; MALT: linfoma del tejido linfoide asociado con
mucosas; t: translocacion.

227

con expresion de Ki-1, se asocia con la presencia de la

traslocacion(2;5)(p23;q35), con fusion de los genes ALK y NPM.
En los linfomas no hodgkinianos T (LNH-T) puede haber
alteraciones de los cromosomas 1, 7, 11 y 14, pero la presencia de
alteraciones citogeneticas no es especca de ninguno de los tipos
denidos en la clasicacion de la Organizacion Mundial de la Salud
y estas alteraciones no conllevan cambios en el pronostico de estos
enfermos. Existe una rara enfermedad conocida como neoplasia de
la celula madre, en la que se combina un LNH-T y una NMP y suele
presentar una traslocacion(8;13)(p11;q12) y un reordenamiento
ar que en el linfoma de
del gen FGFR361. Por ultimo, cabe resen
Hodgkin no es preciso hacer estudios citogeneticos, dado el bajo
numero de celulas tumorales (celulas de Red Stenberg) y su bajo
ndice mitotico.

Conclusiones
Durante el ultimo medio siglo los resultados citogeneticos han
demostrado su valor en el estudio de las cromosomopatas y del
cancer. Estos estudios son indispensables por su valor diagnostico
y pronostico, y porque sirven para la monitorizacion de la
enfermedad residual tras el tratamiento. Por esto, se deben aplicar
de manera sistematica en el diagnostico de los enfermos con
hemopatas malignas o su sospecha. Ademas, denen la presencia
de dianas susceptibles de tratamiento dirigidos que son la esencia
del tratamiento actual del cancer. Sin embargo, aun existen
muchas alteraciones cromosomicas que no se correlacionan con
unas caractersticas clnicas determinadas. Por esto, es preciso
realizar un estudio citogenetico en todos los pacientes con
sospecha de neoplasia hematologica e integrar su resultado con
una completa historia clnica y as determinar la relacion entre el
cambio cromosomico y el curso clnico de la enfermedad. Por otro
lado, el desarrollo de tecnicas moleculares ha introducido una
nueva dimension en el estudio y en la comprension del papel de
los cambios cromosomicos en la genesis del tumor, por lo que los
citogenetistas y los genetistas moleculares deben trabajar
coordinados para aportar una mayor informacion sobre el origen
y el desarrollo del cancer. Estas tecnicas se complementaran con
los estudios de micromatrices, que estan comenzando a aplicarse
en la clnica. Gracias al avance, tanto en rapidez como en menor
coste, de la secuenciacion masiva del genoma humano sera
posible conocer, en un solo experimento, el genoma y el
trascriptoma de la celula tumoral. Aunque su aplicacion al
diagnostico esta aun en una fase muy inicial, se augura un futuro
prometedor para conocer mejor los mecanismos geneticos
implicados en la genesis del cancer.

[()TD$FIG]

Figura 4. Cariotipo e hibridacion in situ uorescente multicolor de un enfermo con linfoma esplenico de la zona marginal y t(6;14)(p21;q32).

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Financiacion
Trabajo parcialmente subvencionado con Proyectos de Investigacion del Consejera de Sanidad de Castilla y Leon (SACYL) (106/A/
06 y GRS 355/A09), Fundacion Obra Social Caja Burgos, Fondo de
Investigaciones Sanitarias (FIS 09/01543), Beca Presidencial FIJC-P/
EF (19952010), Accion COST-EUGESMA BMBS BM0801 y por la
Accion Transversal del Cancer (RD06/0020/1056 y RD07/0020/
2004), Redes de Investigacion RTIIC, Instituto Carlos III.

23.

24.

25.

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Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningun conicto de intereses.

27.

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