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TEMA 2.

CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

TEMA 2.

CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL
DISEO SINTTICO

1.

MOLCULAS QUIRALES CON UN CENTRO ESTEREOGNICO ................................... 4

2.

QUIRALIDAD SIN CARBONO ESTEREOGNICO .......................................................... 19

3.

MOLCULAS QUIRALES CON DOS O MS CENTROS ESTEREOGNICOS ............. 27

4.

SEPARACIN DE ENANTIMEROS................................................................................ 36

5.

ESTEREOQUMICA DE LOS DOBLES ENLACES C=C Y C=N ...................................... 48

6.

ESTEREOISOMERA EN ESTRUCTURAS CCLICAS ..................................................... 52

7.

PROQUIRALIDAD, GRUPOS Y CARAS HOMOTPICAS ENATIOTPICAS Y


DIASTEREOTPICAS ....................................................................................................... 62

8.

CLASIFICACIN ESTEREOQUMICA DE LAS REACCIONES ...................................... 70

9.

TENSIN Y MECNICA MOLECULAR ............................................................................ 86

10. CONFORMACIONES DE MOLCULAS ACCLICAS ...................................................... 91


11. CONFORMACIONES DE MOLCULAS CCLICAS ......................................................... 93
12. EFECTO ANOMRICO .................................................................................................... 104

SNTESIS ORGNICA

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

La constitucin de un compuesto es la combinacin exacta de enlaces entre los tomos


(conectividad molecular), y es nica para esa estructura concreta.
Cada disposicin molecular de un compuesto se denomina ismero:
Son ismeros estructurales los compuestos que tienen la misma frmula emprica C3H6O,
pero difieren en su constitucin.

Son estereoismeros las estructuras que tienen la misma constitucin pero difieren respecto
a la disposicin espacial:
se describen especificando su topologa y la naturaleza de su relacin con otros
estereoismeros de la misma constitucin
difieren en configuracin, por lo que sta debe especificarse para distinguirlos.

SNTESIS ORGNICA

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Conformaciones son las distintas formas que puede adoptar una molcula.
La energa total de una molcula depende de la conformacin adoptada:
Factores que provocan desestabilizacin son:

las distorsiones de longitudes o ngulos de enlace,


repulsiones no enlazantes (estricas).

Factores que provocan estabilizacin:

efectos estereoelectrnicos (relaciones geomtricas particulares requeridas para


maximizar las interacciones enlazantes),
formacin de puentes de hidrgeno,
interacciones dipolo-dipolo.

Los equilibrios conformacionales se estudian mediante mecnica clsica: la forma de la


molcula corresponde a un mnimo energtico por rotacin de enlaces y ajuste de ngulos y
longitudes de enlace.
Las molculas presentan tensin por su geometra no ideal, y aunque adopten la conformacin
ms estable, sta presenta desviaciones frente al ideal: la energa de tensin es el exceso de
energa respecto a una molcula de referencia no tensionada.
En OOMM la energa de la molcula es la suma de las energas de los orbitales ocupados: las
distintas conformaciones o geometras conllevan diferentes energas: cuanto mejor sea el
solapamiento entre orbitales enlazantes, menor ser la energa del sistema, pero un buen
solapamiento de orbitales antienlazantes la aumenta. Aqu el trmino efecto estereoelectrnico
conjuga las interacciones orbitlicas dependientes de la estructura y conformacin.
Bibliografa especfica
1. Stereochemistry D.G. Morris; Ed. Wiley-Royal Society of Chemistry, Cambridge, 2001 (Chapters 2-8).
2. Advanced Organic Chemistry Part A: Structure and Mechanism. R.J. Sundberg, F.A. Carey; Ed.
Springer (5 Ed.), New York, 2007 Chapter 2.
SNTESIS ORGNICA

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

1. MOLCULAS QUIRALES CON UN CENTRO ESTEREOGNICO


1.1 Quiralidad, enantimeros y actividad ptica
Cuando un tomo de carbono tetradrico sp3 est unido a cuatro grupos diferentes, la molcula
no puede ser superpuesta a su imagen especular:

Una molcula quiral es aquella que no es superponible a su imagen especular:

La quiralidad es la propiedad de cualquier molcula (u objeto) de ser no superponible a


su imagen especular.
Molculas como CCl4 o CH2Cl2, que son idnticas a sus imgenes especulares reciben
el nombre de "aquirales".
El tomo responsable de la asimetra se denomina "centro estereognico", carbono
quiral o carbono asimtrico.
Cuando dos estereoismeros son imgenes especulares no superponibles, las molculas se
llaman enantimeros:
Cada enantimero posee idnticas propiedades fsicas (punto de fusin o ebullicin,
solubilidad, etc.) a las de su pareja excepto frente a la luz polarizada.
Una propiedad de los enantimeros aislados es la de provocar la rotacin del plano de
la luz polarizada en magnitudes iguales pero opuestas.

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TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Las molculas que inducen esta rotacin se llaman pticamente activas:

Los enantimeros que rotan el plano de la luz hacia la derecha (en el sentido de las
agujas del reloj) son dextrgiros y se les asigna el smbolo "d" o "(+)".

Los que rotan el plano de la luz hacia la izquierda (sentido contrario a las agujas del
reloj) son levgiros, "l" o "(-)".
Tanto el signo como la magnitud de la rotacin ptica dependen de las condiciones de la medida,
incluyendo la temperatura, el disolvente y la longitud de onda de la luz:

Usualmente =589.6 nm, correspondiente a la lnea de emisin de las lmparas de arco


de sodio.

Esta longitud de onda se conoce como la lnea D del sodio, y las rotaciones pticas
medidas a esta longitud se designan como []D.
Se define la rotacin especfica como:

tD

l c

siendo:

la rotacin observada en grados

l la longitud de la celda del polarmetro expresada en decmetros

c la concentracin de la muestra en g/cm 3

D indica que se ha medido a 589.6 nm; en otro caso se sustituye la D por el nmero de
la longitud de onda usada

t es la temperatura en C a la que se hace la medida


Adems hay que indicar el disolvente, como en el siguiente ejemplo para la cistena:

25D 16.5 (c 0.02 g / cm3

en H 2O)

Por tanto, las unidades de [] son: grados g-1 cm2


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TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Las muestras que contienen cantidades iguales de dos enantimeros tienen una rotacin
neta cero y se denominan mezclas racmicas.
o Las muestras que contienen slo un enantimero se denominan enantiomricamente puras.
o Las muestras que contienen un exceso de un enantimero sobre el otro se conocen como
enantiomricamente enriquecidas, muestran una rotacin neta de la luz polarizada y se dice
que son pticamente activas.
Cada enantimero reacciona a la misma velocidad que el otro siempre que los dems reactivos
y el disolvente no sean quirales.
Si alguno de los otros reactivos es quiral, los enantimeros reaccionarn a diferente velocidad.
La medida de la rotacin como funcin de la longitud de onda es til en estudios encaminados
a determinar la quiralidad de la molcula:

Esta tcnica se llama dispersin ptica rotatoria (ORD).

La representacin de la rotacin en funcin de la longitud de onda se denomina curva


ORD.

La forma de la curva ORD depende de la configuracin de la molcula y su espectro de


absorcin.

En muchos casos, la curva ORD se puede usar para determinar la configuracin de una
molcula si se puede relacionar con otras de molculas de configuracin conocida.
Las sustancias quirales tambin muestran diferencias en la absorcin de la luz polarizada
circular; esto se denomina dicrosmo circular (CD) y se expresa cuantitativamente mediante la
elipticidad molecular, :
= 3330 (L -R)
donde L y R son los coeficientes de extincin de la luz polarizada circular izquierda y derecha
respectivamente.
La figura muestra los espectros UV, ORD y CD de una sal de sulfonio enantiomricamente pura.
(tetrafluoroborato de etilmetil-p-tolilsulfonio):

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30

20

10

-3

40

[] x 10

-3
x 10

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UV
CD

-10

-1

-20

-2

-30

-3

-40

-4

-50
200

-5
220

240

260

280

[ ]D x 10-3

ORD

nm

La elipticidad molecular se parece a la rotacin ptica especfica en que dos enantimeros tienen
valores exactamente opuestos de en cada longitud de onda:

dos enantimeros tienen espectros CD idnticos pero de signo opuesto;

un compuesto con varias bandas de absorcin puede mostrar bandas tanto positivas como
negativas.

Las curvas de CD de los 2 enantimeros de 2-amino-1-fenil-1-propanona son:

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TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO


3

-1

(S)
-2

-3
200

(R)
Espectro CD de clorhidrato de (S )- y (R )-2-amino-1-fenil-1-propanona
250

300

350

nm

400

Histricamente las medidas de rotacin ptica, ORD y CD han sido los principales mtodos para
determinar la pureza ptica y para asignar la configuracin absoluta de muestras para las que
no se puede medir RX.
Actualmente hay otras tcnicas analticas disponibles:
cromatografa HPLC con material de relleno de columna quiral;
cromatografa gas-lquido con rellenos quirales.
en ambos casos se pueden separar enantimeros tanto a nivel analtico como preparativo.

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TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

1.2 Especificacin de la configuracin


La convencin ms antigua para describir la configuracin de un centro estereognico utiliza los
smbolos D y L.
ste mtodo se utiliza fundamentalmente para aminocidos y azcares
El gliceraldehdo se tom como punto de referencia
La proyeccin de Fischer deja el OH a la derecha para el (+)-gliceraldehdo y a la izquierda para
el (-). Considera que los enlaces verticales se dirigen hacia atrs, y que los horizontales salen
de la pgina:

CHO
H
OH
CH2OH
(+)-gliceraldehdo

CHO
H
OH
CH2OH

CHO
HO
H
CH2OH
(-)-gliceraldehdo

Inicialmente se asign arbitrariamente a los dos enantimeros las configuraciones D al


(+)-gliceraldehdo y L al (-)-gliceraldehdo
Posteriormente se determin la configuracin de la sal tartrato de sodio y rubidio mediante
cristalografa de RX; la conexin entre esa sustancia y el gliceraldehdo permiti confirmar que
las asignaciones arbitrarias iniciales eran correctas.
En el caso de los aminocidos la situacin es muy similar, como se observa para la serina:

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TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

En la convencin de Fischer, las configuraciones de las otras molculas se describen con los
descriptores D y L, que se asignan por comparacin con la molcula de referencia, el
gliceraldehdo
Al usar la convencin de Fischer es conveniente utilizar frmulas de proyeccin:
representaciones planas definidas de modo que permitan extraer informacin tridimensional.
la molcula se orienta con la cadena carbonada ms larga alineada verticalmente
el carbono con mayor grado de oxidacin debe quedar en la parte superior.
los enlaces verticales de cada carbono se dirigen hacia atrs, alejndose del espectador
los enlaces horizontales se dirigen hacia el espectador
A continuacin se muestran las formas D y L del gliceraldehdo con sus correspondientes
frmulas de proyeccin de Fischer.

CHO
H
OH
CH2OH

CHO
H
OH
CH2OH
D

CHO
HO
H
CH2OH

CHO
HO
H
CH2OH
L

La asignacin de la configuracin de cualquier otra molcula en la convencin de Fischer se


realiza por comparacin con el D y L-gliceraldehdo:

la molcula se asigna con la cadena vertical y el tomo de carbono con mayor grado de
oxidacin en la parte superior

el centro estereognico con el localizador ms alto (en la parte ms baja de la


proyeccin) se compara con el C-2 del gliceraldehdo

SNTESIS ORGNICA

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TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Si la configuracin es la del D-gliceraldehdo, a la molcula se le asigna la configuracin D,


mientras que si es la del L-gliceraldehdo recibe la configuracin L.
A continuacin se ilustra con algunos carbohidratos.

CHO
H
OH
H
OH
H
OH
CH2OH

HO
H
H
HO

D-ribosa

CHO
H
OH
OH
H
CH2OH

L-fucosa

HO
HO
H
H

CHO
H
H
OH
OH
CH2OH

D-manosa

CH2OH
O
HO
H
H
OH
H
OH
CH2OH
D-fructosa

Los aminocidos presentes en las protenas tienen configuracin L, como se ilustra para alanina,
serina y leucina.

CO2H
H
CH3
L-alanina

H2N

CO2H
H
CH2OH
L-serina

H2N

CO2H
H
CH2CH(CH3)2
L-leucina

H2N

Actualmente la convencin de Fischer se utiliza exclusivamente para carbohidratos,


aminocidos y molculas de importancia biolgica que tienen una relacin estructural prxima a
ellos. El problema para extender el uso de esta convencin es que las reglas no son adecuadas
para decidir si un tomo quiral es "semejante" al D-gliceraldehdo o al L-gliceraldehdo cuando
las estructuras no se parecen a las de las molculas de referencia.

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TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

La convencin de Cahn-Ingold-Prelog (R/S)

Los descriptores R y S de Cahn-Ingold-Prelog se asignan usando la regla de la secuencia:

en primer lugar se identifica el centro estereognico a nombrar

a continuacin se asigna un orden de prioridad a los sustituyentes:


o

a los tomos sustituyentes se les da una prioridad decreciente en orden decreciente de


nmero atmico

cuando dos o ms tomos sustituyentes corresponden al mismo elemento (como


carbono) la prioridad en la asignacin se basa en el siguiente tomo unido en esos
sustituyentes

el proceso contina hasta que se asigna orden de prioridad a todos los sustituyentes

un tomo con un enlace mltiple se cuenta tantas veces como la multiplicidad del enlace

Cuando se ha establecido la prioridad de todos los sustituyentes, la molcula se coloca de


modo que el sustituyente de menor prioridad quede detrs del centro estereognico

los otros tres sustituyentes se proyectan hacia nosotros

estos tres sustituyentes slo pueden presentar dos disposiciones relativas:


o

si tienen orden de prioridad decreciente en el sentido de las agujas del reloj se asigna
configuracin R (de rectus)

si la prioridad disminuye en sentido contrario a las agujas del reloj, el tomo tiene
configuracin S (de sinister).

SNTESIS ORGNICA

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TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Para determinar la configuracin del siguiente enantimero del 2-butanol


2

H3C CH2CH3
H

CH2CH3

H3C

OH

(S)-2-butanol

1 OH

El tomo de mayor prioridad unido al C asimtrico es el O; el de menor el H


Los dos tomos que quedan son C cada uno, y la decisin de cul es el de mayor prioridad se
realiza comparando sus ligandos:

El grupo metilo tiene (H, H, H), mientras que el grupo etilo tiene (C, H, H)

Por tanto, el grupo etilo es de mayor prioridad que el metilo

La lista de prioridades completa es OH > C2H5 > CH3 > H

Cuando se ve desde la cara opuesta al ligando de menor prioridad, los grupos restantes
aparecen en orden decreciente de prioridad en el sentido contrario a las agujas del reloj, por lo
que la configuracin es S.
A continuacin se ilustran otros ejemplos de asignacin.
1

OH

CH2SH

OH
H

CO H
CH3 2

SNTESIS ORGNICA

CH2SH

HO2C
2

CH3
3

CH3
CH2OH

H3C
3

CH2OH
2

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TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Regla de la secuencia para algunos grupos frecuentes


(Cuanto mayor es el nmero, mayor la prioridad del grupo)
1
H
hidrgeno
27 COCH3
2
D
deuterio
28 COC6H5
3
T
tritio
29 OCOCH3
4
CH3
metilo
30 OCOC(CH3)3
5
CH2CH3
etilo
31 NH2
6
CH2CH2CH3
propilo
32 +NH3
7
CH2CH2CH2CH3
butilo
33 NHCH3
8
CH2CH2CH(CH3)2 isopentilo
34 NHC6H5
9
CH2CH(CH3)2
isobutilo
35 NHCOCH3
10 CH2CH=CH2
alilo
36 NHCOC6H5
11 CH2C(CH3)3
2,2-dimetilpropilo
37 N(CH3)2
12 CH2CCH
propargilo
38 NO
13 CH2C6H5
bencilo
39 NO2
14 CH(CH3)2
isopropilo
40 OH
15 CH=CH2
vinilo
41 OCH3
s-butilo
16 CH(CH3)CH2CH3
42 OCH2C6H5
17 C6H11
ciclohexilo
43 OC6H5
18 CH=CHCH3
1-propenilo
44 OCOCH3
t-butilo
19 C(CH3)3
45 F
20 (CH3)C=CH2
isopropenilo
46 SH
21 CCH
etinilo
47 SCH3
22 C6H5
fenilo
48 SO2CH3
p-tolilo
23 4-CH3C6H4
49 CI
p-nitrofenilo
24 4-NO2C6H4
50 SeCH3
o-tolilo
25 2-CH3C6H4
51 Br
26 CHO
formilo
52 I

SNTESIS ORGNICA

acetilo
benzoilo
metoxicarbonilo
t-butoxicarbonilo
amino
amonio
metilamino
fenilamino
acetilamino
benzoilamino
dimetilamino
nitroso
nitro
hidroxi
metoxi
benciloxi
fenoxi
acetoxi
fluoro
mercapto
metiltio
metilsulfonilo
cloro
metilselenanilo
bromo
iodo

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TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

1.3 Exceso enantiomrico y relacin enantiomrica


Una muestra que contiene un enantimero de un compuesto quiral se denomina
enantiomricamente pura. Histricamente se ha usado el trmino "pticamente puro" como
sinnimo.
Cuando una muestra contiene una pareja de enantimeros A y B en proporciones diferentes a
la 1:1, se utiliza el trmino exceso enantiomrico (e.e.) para cuantificar la proporcin relativa de
ambos ismeros:

exceso enantiomr ico (%)

n moles A n moles B
x 100
n moles A n moles B

Dado que ambos enantimeros por separado tienen rotacin idntica en magnitud pero opuesta
en direccin, una mezcla desigual de enantimeros har girar el plano de la luz polarizada en
proporcin a la composicin (el ismero minoritario anular el efecto de una cantidad equivalente
de ismero mayoritario, observndose slo lo que corresponda a la diferencia, es decir, el
exceso). La relacin entre pureza ptica y la rotacin medida es:

pureza ptica (%)

mezcla de enantimeros
x100
enantimero puro

La pureza ptica es numricamente equivalente al exceso enantiomrico.


En la actualidad hay otras tcnicas para calcular la proporcin de enantimeros diferentes a la
rotacin ptica (la espectroscopa de RMN, la cromatografa de gases o la cromatografa HPLC),
en las que cada enantimero genera su propia seal. Por ello resulta ms conveniente indicar
la proporcin de ambas sustancias que el exceso de una de ellas. A esto se le denomina relacin
enantiomrica, y se expresa en forma de cociente:

relacin enantiomr ica

SNTESIS ORGNICA

n moles A
n moles B
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TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Por ejemplo, para una mezcla con un 74% de enantimero R y un 26% de enantimero S:

e.e.

74 26
x 100 48%
74 26

r.e. 74 : 26

1.4 Racemizacin
Una mezcla racmica (o racemato) es aquella que contiene una proporcin 1:1 de enantimeros.
Corresponde a un exceso enantiomrico del 0%.
La racemizacin es la prdida progresiva de actividad ptica con el tiempo, generalmente
siguiendo una cintica definida.
Los espectros de muestras enantiomricamente puras y de sus racematos suelen ser idnticos
(al menos con bajas concentraciones).
En estado slido el tipo de empaquetamiento difiere segn se trate de parejas o de enantimeros
puros, por lo que los puntos de fusin y densidades de un enantimero y su racmico pueden
ser diferentes.
Las mezclas racmicas pueden proceder de:
racemizacin deliberada de enantimeros por interconversin qumica
mezcla de enantimeros en relacin molar 1:1
sntesis en ausencia de factores que potencien la formacin de un enantimero frente al
otro
Un trmino reciente para designar muestras parcialmente racemizadas (o enantiomricamente
enriquecidas) es escalmico (hablaramos de mezcla escalmica).
La separacin de los dos enantimeros de una mezcla racmica se llama resolucin, y es lo
opuesto a la racemizacin.
SNTESIS ORGNICA

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TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

1.5 Molculas homoquirales


El trmino homoquiral se usa para designar molculas diferentes que poseen el mismo sentido
de quiralidad.
Por ejemplo, son homoquirales los derivados N-acilados de aminocidos naturales con
estructura genrica
R

O
N
H

H
CO2H

ya que todos ellos son N-acil-L-aminocidos.


Sin embargo, en ocasiones se habla de compuestos homoquirales cuando stos son
enantiomricamente puros, una terminologa que se extiende cada vez ms pero que no
corresponde con la definicin original.

1.6 Unidad estereognica


Se denomina unidad estereognica a una agrupacin dentro de una molcula que es el foco de
su estereoisomera.
en cada enantimero debe estar presenta al menos una de ellas.
la presencia de unidades estereognicas no implica forzosamente que la molcula sea
quiral.

SNTESIS ORGNICA

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TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Se pueden considerar tres tipos de unidades estereognicas:


a) una agrupacin de tomos con un tomo central rodeado de cuatro ligandos diferentes, de
modo que el intercambio de dos de ellos cualquiera conduce a otro estereoismero; el
ejemplo tradicional es un tomo asimtrico (centro quiral)

D
A

C
B

b) un sistema de cuatro tomos no coplanares (o grupos rgidos) en una conformacin estable,


de modo que una rotacin (normalmente restringida) alrededor del enlace central conduce
a un estereoismero.

D
C B

rotacin
enlace C-B

D
C B

D
B C
A

c) un grupo de tomos con un doble enlace con sustituyentes que dan lugar a isomera cistrans.

A
B

cis
SNTESIS ORGNICA

trans
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TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

2. QUIRALIDAD SIN CARBONO ESTEREOGNICO


2.1 Alenos y molculas relacionadas
En el aleno los dos grupos CH2 se disponen de modo que los hidrgenos estn en planos
ortogonales entre s:

Cuando el aleno est sustituido cabe la posibilidad de quiralidad:

Aunque es un compuesto quiral, y no posee un plano de simetra, si posee un eje binario: el que
pasa por el tomo de carbono central y biseca el ngulo recto formado por los dos cloros. La
rotacin de 180 alrededor de ese eje conduce a una molcula idntica:

la molcula no es asimtrica porque tiene un eje de simetra, pero


la molcula es quiral porque no tiene un plano de simetra

SNTESIS ORGNICA

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TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Por eso en la actualidad se tiende a restringir el uso del trmino "carbono asimtrico", para usar
"carbono estereognico"
Para que un aleno sea quiral se requieren al menos dos sustituyentes diferentes (en el mismo
carbono). En el caso de carbonos sp3 se requieren cuatro sustituyentes diferentes
Los alquilidenciclohexanos tambin pueden ser quirales, e incluso se pueden resolver; las
oximas exocclicas son un caso similar:

2.2 Bifenilos
Son otro tipo de molculas que no poseen centros estereognicos pero que con los sustituyentes
adecuados pueden ser quirales y resolubles.

Para que presenten quiralidad deben cumplirse dos condiciones:

deben incluir sustituyentes voluminosos en las posiciones orto para


restringir la rotacin alrededor del enlace sencillo que conecta los
anillos (por impedimento estrico); si la rotacin es posible, la forma
plana posee un plano de simetra , lo que descarta la quiralidad

deben contener dos sustituyentes orto diferentes en cada anillo; es


decir, al menos un sustituyente distinto de hidrgeno

SNTESIS ORGNICA

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TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

La siguiente molcula no es quiral:

Pero esta otra si:

NO2
CO2H

NO2
CO2H

CO2H
NO2

NO2
CO2H
NO2
CO2H

NO2
CO2H

La quiralidad de estos compuestos procede de una restriccin en la rotacin de un enlace


sencillo. A este fenmeno se le denomina atropoisomera.
2.3 Configuracin absoluta de alenos y bifenilos
Para describir la configuracin absoluta de alenos quirales se usan las reglas de Cahn-IngoldPrelog para determinar la prioridad de los sustituyentes en cada carbono:
1. Se mira a lo largo de la lnea que une los tres carbonos, y se coloca el grupo de mayor
prioridad en la parte superior del extremo ms prximo al observador
2. Se da mayor prioridad al otro sustituyente del carbono ms prximo que a los del carbono
lejano
3. Se consideran los tres sustituyentes de mayor prioridad. Si al recorrerlos se hace un giro en
el sentido de las agujas del reloj, el enantimero es R; en caso contrario es S:

Br
C C C
Me

SNTESIS ORGNICA

Br

H
H
CO2H

a
CO2H

Me

c
b

S
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TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

En el caso de bifenilos las reglas se aplican de la misma manera


NO2
CO2H

NO2
HO2C

NO2
CO2H

NO2

CO2H

c
b

Algunos ejemplos

CH3
H3C

H
H3C
H
CH3
C C C
C C C
HO2C
H
CO2H
H
cido R-(-)-glutnico

NH2
NH2

R-(-)-1,3-dimetilaleno
S-(+)-1,1'-binaftilo

R-(+)-2,2'-diamino6,6'-dimetilbifenilo

2.4 Hexaheliceno
Debido a la congestin estrica que se crea en los extremos, la molcula no es totalmente plana,
sino que est inclinada como una hlice; existe como dos formas enantiomricas que se pueden
separar
H H
H H
<0
H H

H H

M-hexaheliceno

P-hexaheliceno

SNTESIS ORGNICA

22

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

La nomenclatura de las estructuras helicoidales se designa enfrentndose a la hlice


lateralmente y definiendo el ngulo ms pequeo para ir desde el extremo ms prximo al
observador hasta el ms lejano:

llamamos P (plus) a la estructura con sentido de giro positivo (igual a las agujas del reloj

llamamos M (minus) al la molcula con sentido de giro opuesto

Alternativamente podemos observar la hlice desde un extremo y determinar el sentido de giro


en el que se aleja de nosotros:

sentido de giro positivo (igual a las agujas del reloj): P (plus)

sentido de giro negativo (en contra de las agujas del reloj): M (minus)

2.5 Compuestos de Silicio, Germanio y Estao


Estos elementos suelen aparecer en los compuestos orgnicos como tetracoordinados con
geometra tetradrica, por lo que pueden ser centros estereognicos y formar parte de
compuestos quirales.
Algunos ejemplos:

Ph
(S)

PhCH2

Ph
(S)

Si

H
Me

Et

1-Nap
Si
(R)
H

Si

H
Me

CH2CMe2Ph

1-Nap
(R)

Ge Ph
Me

Los compuestos de estao del tipo


R1R2R3SnOR suelen ser ms estables
SNTESIS ORGNICA

(S)

Me

Sn

Ph

1-Nap: 1-naftilo

CPh3

R1R2R3R4Sn

suelen tender a racemizar; los del tipo


23

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

2.6 Aminas, sales de amonio y compuestos de fsforo y de arsnico


En las aminas, aunque el nitrgeno adopta una geometra tetradrica y pueden ser quirales con
tres sustituyentes diferentes, el par de electrones invierte demasiado rpidamente (la barrera es
de unos 25 kJ mol-1)

R1

R1

R2 N
R3

N R2
R3

Slo cuando el nitrgeno forma parte de anillos de tres miembros, cuando tiene otro heterotomo
contiguo con pares de electrones no compartidos, o cuando forma parte de estructuras
policclicas rgidas tipo caja, se observa estabilidad configuracional:

Ph
Ph

N
O

Me

H
HO
H

N
N

Me

base de Trger

Me

N
OMe
N

quinina

Las sales de amonio cuaternarias tambin tienen nitrgeno tetradrico, y si los cuatro
sustituyentes son distintos, sern quirales; estas sales no suelen racemizar.

Ph
(S)

SNTESIS ORGNICA

CH2Ph
Me

24

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Las fosfinas, a diferencias de las aminas, no racemizan con facilidad, y se pueden preparar
fosfinas, sales de fosfonio y xidos de fosfina quirales.
En la reaccin de Wittig hay retencin de configuracin en el fsforo:
Ph
Ph
Ph
I
P
1) PhLi
(R)
Me
Et
P
P
P
Me 2) PhCHO
Et
Me
CHPh
Et
CH
Ph
2
Ph Me
O CH
CH2Ph
O
Ph
Se conocen sales de arsonio y arsinas quirales estables; stas ltimas tienen barreras de
inversin bastante altas:

Me
(S)

Ph

As

BPh4
CH2Ph

Pr

As

As

Ph
Me

Pr

PhCH2

Ph
Me

2.7 Sulfxidos, sales de sulfonio y selenxidos


Los sulfxidos poseen una estructura tetradrica alrededor de un tomo de azufre con un par
de electrones no compartido, un oxgeno y otros dos sustituyentes. El par de electrones no sufre
inversin, por lo que son configuracionalmente estables, y se pueden preparar sulfxidos
enantiomricamente puros:
(R)

Me

(S)

O
Me
SNTESIS ORGNICA

H
S
Me

(S)

NH2
CO2H

xido de metilcisteina
25

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

En los cidos sulfnicos, RS(O)OH el estado de oxidacin del azufre es el mismo que en los
sulfxidos. Cuando forman steres de alcoholes quirales el compuesto resultante es
diasteroisomrico, como el p-metilsulfinato de mentol. En las sales de sulfonio el azufre con
carga positiva tiene un par de electrones no compartido:
NH2
N
O

S
O

S
Pr

Et

Me X

Me S

H O H
H2N

Me
p-metilsulfinato de mentol

H
H
H
HO
OH
CO2H
S-metil metionina

Los selenxidos quirales son difciles de manejar porque reaccionan con agua para dar
compuestos de tipo R1R2Se(OH)2, aunque en algunos casos son estables:

t-Bu O
Se
t-Bu

SNTESIS ORGNICA

Ph
t-Bu

26

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

3. MOLCULAS QUIRALES CON DOS O MS CENTROS ESTEREOGNICOS


3.1 Enantimeros y diastereoismeros
Una molcula con un centro estereognico puede presentarse como dos enantimeros. Una
molcula con dos centros estereognicos da lugar a un mximo de cuatro estereoismeros; una
molcula con tres centros estereognicos puede tener un mximo de ocho estereoismeros, y
as:
si un compuesto contiene n centros estereognicos, puede existir como un mximo de
2n estereoismeros.
La siguiente molcula tiene dos centros esterognicos, con conjuntos de sustituyentes diferentes
en cada centro; por ello tiene cuatro estereoismeros:

AcO
F
Br

Ph
C

NH2
OMe

Incluso si el grupo NH2 se sustituye por F, aun tiene dos centros estereognicos y se pueden
escribir cuatro estereoismeros, que se denotan indicando la configuracin absoluta de los dos
centros convenientemente numerados:

(1R,2R)

(1R,2S)

(1S,2S)

(1S,2R)

La pareja de estereoismeros (1R,2R) y (1S,2S) es un par de enantimeros, al igual que (1R,2S)


y (1S,2R).
El resto de parejas se relacionan entre si diciendo que son diastereoismeros:
diastereoismeros son estereoismeros que no son enantimeros
SNTESIS ORGNICA

27

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Por tanto, el trmino diastereoismero incluye todos los estereoismeros que no estn
relacionados entre s como imgenes especulares.
En el esquema anterior, las lneas verticales relacionan enantimeros, y las horizontales y
diagonales, diastereoismeros.
Los diastereoismeros difieren en sus puntos de fusin y solubilidad, presentan diferencias en
sus velocidades de reaccin, pueden originar diferentes productos de reaccin y generan
diferentes espectros.

3.2 Configuracin meso


Cuando en una molcula con dos centros estereognicos todos los sustituyentes de ambos
centros son iguales (Cabc-Cabc) slo hay tres estereoismeros diferentes
El cido tartrico es un buen ejemplo (y en el que se descubri este hecho):
HO
H
HO2C

OH
C

H
CO2H

Podemos representar dos de sus estereoismeros (2R,3R y 2S,3S) en proyeccin de caballete,


Fischer o Newman:

CO2H
2

(R)

CO2H
(R)

HO
OH

CO2H

3
2

H
HO

SNTESIS ORGNICA

(S)

H
H

CO2H
(S)

CO2H
CO2H
2
H
OH HO 2 H
3
H 3 OH
OH HO 3 H
CO2H
CO2H

H
H

CO2H
OH HO

CO2H
H

OH HO
CO2H

H
CO2H
28

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Los ismeros (2R,3S) y (2S,3R) son superponibles

CO2H
2

(R)

CO2H
(S)

H
OH

CO2H

3
2

OH
HO

(S)

HO
H

CO2H
(R)

La molcula no es quiral a pesar de tener dos centros estereognicos:


stos se cancelan mutuamente
La quiralidad es una propiedad de la molcula en su conjunto y la yuxtaposicin de dos o ms
centros estereognicos puede conducir a una molcula aquiral

El tercer estereoismero es aquiral porque los sustituyentes en los dos carbonos asimtricos
estn en una disposicin relativa tal que existe un plano de simetra.

Los compuestos con centros estereognicos pero que son aquirales se llaman formas meso.

Esta situacin tiene lugar siempre que dos centros estereognicos estn colocados en una
molcula de modo que se cree un elemento de simetra.

SNTESIS ORGNICA

29

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

3.3 Configuraciones eritro/treo y sin/anti


A veces es til usar los trminos eritro y treo para especificar la configuracin relativa de dos
centros estereognicos adyacentes.
stos trminos provienen de los azcares eritrosa y treosa.
Fueron inicialmente definidos de modo que si en una proyeccin de Fischer, dos sustituyentes
contiguos similares estaban en el mismo lado, se trataba del ismero eritro, mientras que si
estaban en lados opuestos se tratara del ismero treo.

CHO
CHO
OH HO
H
OH HO
H
CH2OH
CH2OH
D-eritrosa
L-eritrosa

H
H

CHO
CHO
H
H
OH
OH HO
H
CH2OH
CH2OH
D-treosa
L-treosa

HO
H

Desafortunadamente, la asignacin de molculas que no estn tan relacionadas con la molcula


de referencia tropieza con la dificultad de determinar cules son los sustituyentes que son
"similares".
La aplicacin de la terminologa a casos en los que los centros quirales no estn adyacentes
tambin es ambigua.
Como consecuencia, la terminologa eritro-treo no es un mtodo general para especificar
relaciones estereoqumicas.

SNTESIS ORGNICA

30

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Un mtodo de representacin alternativo al de Fischer fue introducido por Masamune, y consiste


en dibujar la cadena principal en zig-zag, suponindola en el plano del papel. Los sustituyentes
quedarn hacia el mismo lado (sin) o hacia lados opuestos (anti), y su orientacin se especifica
con cuas rellenas para los sustituyentes que salen, y enlaces discontinuos para los que van
hacia adentro
OH

OH

OHC

OH

OHC

OH

OH
OH

anti
D-eritrosa

sin
D-treosa

En el caso del 3,4-dimetildecano-5,6-diol:


1

CH3 OH
2
1

4
3

6
5

CH3 OH

8
7

10
9

H
H
H
H
HO

CH3
H
3
CH3
4
CH3
5
OH
6
H
(CH2)3CH3
2

Dado que la cadena principal en esta representacin est en una conformacin completamente
escalonada mientras que en la frmula de proyeccin de Fischer la conformacin es
completamente eclipsada, dos sustituyentes contiguos en disposicin anti en la estructura
extendida se encontraran en el mismo lado en la de Fischer (eritro), mientras que una
disposicin sin corresponde a sustituyentes en lados opuestos en la proyeccin Fischer (treo).

SNTESIS ORGNICA

31

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Otra convencin para designar la estereoqumica relativa de dos centros adyacentes es l (like,
semejante) y u (unlike, diferente):
configuracin l para el cido (2R,3R)-tartrico y para el (2S,3S)-tartrico
configuracin u para el cido meso-tartrico (2R,3S 2S,3R)

Si se dispone de una mezcla de enantimeros o slo se conoce la estereoqumica relativa, se


pueden usar asteriscos:
(2R*,3R*) indica que si C2 tiene configuracin R, C3 tambin, pero que si es S, C3 tiene
configuracin S.

3.4 Compuestos policclicos con dos carbonos estereognicos cabeza de puente


En estructuras policclicas rgidas suele ser suficiente con indicar la configuracin de un centro,
ya que la configuracin del otro centro viene determinada por la particular tensin de la molcula:
As en el (+)-alcanfor (1R,4R) se puede nombrar como (1R)-alcanfor, y al contrario para su
enantimero:
9

8
4

1
10

(+)-alcanfor

O
(-)-alcanfor

3.5 Epmeros; sustituyentes exo y endo


SNTESIS ORGNICA

32

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

El trmino epmero proviene de la qumica de azcares para relacionar compuestos como la Dlixosa y la D-xilosa:
1

CHO
HO
H
3
HO
H
4
H
OH
5
CH2OH

CHO
H
OH
3
HO
H
4
H
OH
5
CH2OH

D-lixosa

D-xilosa

Ambos compuestos tienen tres centros estereognicos, con idntica configuracin en todos ellos
excepto en el carbono C2
Se denominan epmeros a las parejas de diastereoismeros que difieren slo en la configuracin
de un carbono estereognico.
La reduccin del (+)-alcanfor con LiAlH4 puede generar dos alcoholes epmeros, isoborneol y
borneol
9

8
4

H
isoborneol
10

SNTESIS ORGNICA

8
4

OH

OH
borneol

10

33

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Borneol e isoborneol son epmeros en el C2, y aunque se puede especificar la configuracin


absoluta de C2 con R o S, tambin se usan los trminos exo y endo, de acuerdo con el siguiente
criterio:

exo es el sustituyente de un puente que est en la misma cara que el puente ms


pequeo

endo es el sustituyente de un puente que est en la cara opuesta a la del puente ms


pequeo

Para el caso de los biciclo[2.2.1]heptanos, si se trazan unas lneas imaginarias en forma de


pirmide, los sustituyentes que caigan fuera de la pirmide son exo, y los que caen dentro endo:

OH
H
exo

SNTESIS ORGNICA

H
HO
endo

34

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

3.6 Estructura de polipropeno


La polimerizacin del propeno da polipropeno, formndose un centro estereognico por unidad
de monmero:

Me
CH2 CH

Si la distribucin de configuraciones a lo largo


de la cadena es aleatoria, el polmero se
denomina atctico:

Si todos los centros estereognicos poseen la


misma configuracin, el polmero se
denomina isotctico:

Cuando hay alternancia de grupos de un lado


al otro de la cadena, entonces el polmero se
denomina sindiotctico:

SNTESIS ORGNICA

Me H

H Me Me H Me H

H Me
n

H Me H Me H Me H Me H Me
n
H Me Me H

H Me Me H

H Me
n

35

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

4. SEPARACIN DE ENANTIMEROS
4.1 Resolucin qumica
El proceso de resolucin es la separacin de los enantimeros de una mezcla racmica.
Los enantimeros tienen las mismas propiedades fsicas, incluyendo la solubilidad, por lo que
su separacin por cristalizacin es muy difcil, aunque Pasteur en 1848 consigui separar dos
tipos de cristales procedentes de una disolucin de tartrato sdico amnico racmico: cada
tipo de cristal contena un solo enantimero
Los diastereoismeros tienen propiedades fsicas y qumicas diferentes, por lo que se pueden
separar por diferentes mtodos de un modo ms fcil
La separacin de enantimeros se puede efectuar convirtindolos en una mezcla de
diastereoismeros por reaccin con un enantimero puro de un segundo reactivo, el agente
de resolucin
Dado que los dos productos que resultan son diastereoisomricos, se pueden separar
Estos diastereoismeros, una vez separados, se pueden reconvertir en los enantimeros
puros por una transformacin qumica inversa a la inicial

SNTESIS ORGNICA

R,S + R*
()

RR* + SR*

R + R*

RR*
cristales puros

separacin
por cristalizacin

36

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Un ejemplo es la resolucin de un cido carboxlico racmico mediante la sal diasteromrica


resultante de la reaccin con una amina enantiomricamente pura. Las sales cido R + amina
R y cido S + amina R se separan por recristalizacin fraccionada. Estas sales resueltas se
tratan con un cido fuerte, que libera el cido carboxlico de la amina.
Ph
H
i

Pr

CO2H
R (-)

Ph
H
HO2C
S (+) iPr

mezcla racmica, 461 g


Me
Ph
H

NH2
R (+)

precipitan 353g de mezcla de sales (cido-R:amina-R y cido-S:amina-R)


recristalizacin en EtOH:H2O
producto
recristalizado

sal recuperada
del filtrado

sal RR, 272g, p.f. 198-200C


Ph
H
i

CO2

Pr

Me
Ph

NH3

sal enriquecida en SR
Ph
i

Pr

CO2

Me
Ph

NH3

acidificar
Ph
H

CO2H
i
Pr R (-)
cido R(-) 153.5 g, p.f. 50.5-51.5C
[]D= - 62.4

SNTESIS ORGNICA

acidificar

cido S(+) parcialmente resuelto, 261 g


[]D= +36

37

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

4.2 Separacin de enantimeros por cromatografa


La separacin de enantimeros mediante mtodos fsicos o qumicos requiere del uso de
materiales quirales, reactivos o catalizadores

Para la separacin de enantimeros en HPLC se usan tanto materiales de origen natural,


tales como polisacridos o protenas como slidos modificados sintticamente para
incorporar estructuras quirales

El uso de una fase estacionaria quiral hace que las interacciones entre los dos enantimeros
y el adsorbente sean no idnticas, lo que establece una diferencia en la velocidad de elucin
a travs de la columna

La interacciones pueden ser enlaces de hidrgeno, interacciones dipolares, e interacciones


-

Estas interacciones atractivas pueden verse contrarrestadas por repulsiones estricas, y por
lo general la base de la enantioselectividad estriba en que uno de los dos enantimeros se
adapte mejor a la fase estacionaria que el otro.
El desarrollo de materiales eficaces para la separacin de enantimeros no se ha producido
hasta hace relativamente poco.
Algunos derivados acilados de la celulosa se emplean como fases estacionarias. Son
especialmente tiles benzoatos y arilcarbamatos. Estn disponibles en soporte de slica con el
nombre comercial de Chiracel
O
O
OR
OR
O
O
R=
O
O
Ph
Ph
O
RO
OR
O
OR
OR
Ph
N
superficie de la slica
H
SNTESIS ORGNICA

38

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Los adsorbentes quirales sintticos se suelen preparar uniendo una molcula quiral a la
superficie de la slica

La unin a la slica es a travs de enlaces alquilsiloxi

La slica se derivatiza con un reactivo quiral: los grupos hidroxilo de la superficie de la


slica se unen con enlaces covalentes a un derivado de la R-fenilglicina.

La figura muestra la resolucin de la -fenil--butirolactona usando celulosa como material


adsorbente.

Se

suelen

emplear aparatos de cromatografa de media presin y se pueden separar compuestos


aromticos en la escala de 1 a 8 gramos
SNTESIS ORGNICA

39

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

La mezcla racmica se pasa por la columna y cuando la resolucin es correcta, los enantimeros
separados se aslan como fracciones completamente resueltas
Algunos ejemplos de fases estacionarias quirales:

O
R=

Me
O Si (CH2)nR
Me
Me
O Si (CH2)nR
Me

H
N

N
H

n=3

Me
H
N

O
R=

N
H

Ph

Me

n=10
R=

NO2

O
O2N

NO2

Me

4.3 Resolucin cintica


Otro mtodo de resolucin se basa en las diferencias en velocidades de reaccin entre dos
enantimeros y un reactivo quiral:

las energas del estado de transicin para cada enantimero con un determinado
enantimero del reactivo quiral deben ser diferentes

esto es debido a que los estados de transicin y los intermedios (sustrato-R reactivo-R y
sustrato-S reactivo-S) son diastereoisomricos

Se emplea el trmino resolucin cintica para describir la separacin de enantimeros


basada en velocidades de reaccin diferentes con reactivos enantiomricamente puros
Dado que la separacin se basa en diferencias en velocidades de reaccin, el grado de
resolucin que se puede alcanzar depende de la magnitud de las diferencias de velocidad y de
la extensin de la reaccin:
SNTESIS ORGNICA

40

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

SS*

Energa

RS*

SS*

RS*

cuanto mayor sea la diferencia entre las dos velocidades, mayor ser la pureza
enantiomrica del producto de la reaccin y del enantimero que no reacciona

la cuanta de la pureza enantiomrica se puede controlar mediante el grado de conversin

a medida que aumenta el grado de conversin, la pureza enantiomrica del enantimero sin
reaccionar se eleva

SNTESIS ORGNICA

41

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

En la figura se resume la base de una resolucin cintica.

Enantimero R + Enantimero S

Reactivo enantiomricamente puro

Si la velocidad con enantimero


R>S

Si la velocidad con enantimero


R<S

El material que no ha reaccionado


est enriquecido en el enantimero S,
y el producto en el R

El material que no ha reaccionado


est enriquecido en el enantimero R,
y el producto en el S

SNTESIS ORGNICA

42

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

La relacin entre la velocidad relativa de reaccin, el grado de conversin y la pureza


enantiomrica del enantimero sin reaccionar se muestra en la figura:

La alta conversin requerida para una pureza enantiomrica elevada cuando la diferencia en
reactividades relativa es baja tiene un serio inconveniente:

el rendimiento del sustrato sin reaccionar es bajo si la conversin global es alta

con diferencias en velocidades relativas < 10, slo se puede conseguir alta pureza
enantiomrica a costa de un bajo rendimiento

SNTESIS ORGNICA

43

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Se pueden preparar de materiales enantiomricamente enriquecidos usando catalizadores


quirales

mientras que el reactivo forma parte de un complejo o intermedio con el catalizador


quiral, se encontrar en un ambiente quiral

los intermedios y complejos que contienen cada uno de los enantimeros del reactivo y
un catalizador enantiomricamente puro son diasteromricos y difieren en energa

esta diferencia puede servir para controlar la seleccin entre los productos de reaccin

si en la reaccin se crea un nuevo centro estereognico, pude que haya preferencia por
la formacin de un enantimero sobre el otro.

Un ejemplo de resolucin cintica es la hidrogenacin cataltica de alcoholes allicos, como en


el caso del 3-metil-2-ciclohexenol (slo uno de los dos enantimeros se hidrogena):

OH

Ph2 O
P
Ru
P
Ph2 O

(cataltico)
racmico

SNTESIS ORGNICA

H2

OH
O

95% e.e.
46% rendimiento

(R)
O

OH
(S)

80% e.e.
54% rendimiento

44

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

4.4 Resolucin con enzimas


Los enzimas constituyen
enantioselectivos:

un

grupo

particularmente

importante

de

catalizadores

son catalizadores altamente eficaces y selectivos y pueden participar en una amplia


gama de transformaciones

al derivar de los L-aminocidos, son enantiomricamente puros

por lo general un enantimero del producto de partida es mucho ms reactivo que el


otro frente a un enzima

la interaccin del enzima con un enantimero es diasteromrica respecto a la interaccin


con el otro enantimero

dado que la catlisis enzimtica generalmente se basa en la unin especfica de modo


que el sustrato se acople a un "sitio activo", el grado de seleccin entre los dos
enantimeros es por lo general muy alto

Los enzimas disponibles que se han caracterizado mejor son:

los que catalizan la hidrlisis de steres y amidas (esterasas, lipasas, peptidasas,


acilasas)

los que oxidan alcoholes a cetonas o aldehdos (deshidrogenasas)

A nivel experimental se puede trabajar:

con enzimas purificados

incubando el reactivo con un organismo (por ejemplo una levadura) que produce el
enzima apropiado durante la fermentacin

SNTESIS ORGNICA

45

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Un ejemplo de resolucin enzimtica es el uso de una lipasa aislada de Pseudomonas cepacia


(PCL) en un proceso de sntesis; la reaccin se realiza en una solucin tamponada de acetona
acuosa

PCL
S

0.1 M
acetona-tampn fosfato
18C

OAc

OH

OAc

99% e.e.
al 60% conversin

Otro ejemplo es la acetilacin de un alcohol por transesterificacin con acetato de vinilo


catalizada por una lipasa (LPS) en metil t-butil ter:

LPS

OH
Ph

CO2H

OAc
Me3COMe

OAc

OH
+

Ph

CO2H

Ph

CO2H

99% e.e.
35% rendimiento

Tambin hay ejemplos de oxidaciones:

levadura de
panadero
OH

+
84% O

95% e.e. OH
16% rendimiento

y de reducciones

OBn O

levadura de
CO2Et panadero

OBn OH
CO2Et
84% e.e., 82% e.d.
38% rendimiento

SNTESIS ORGNICA

46

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

El rendimiento mximo que se puede obtener de un enantimero concreto a partir de una mezcla
racmica es 50%, aunque en algunas reacciones enzimticas es posible obtener valores
mayores, si se dan dos reacciones simultneamente: la de resolucin enzimtica y una
racemizacin del sustrato:

OH
Ph

CN

OH
resina

OAc

lipasa
OAc

Ph

CN

84% e.e.
95% rendimiento

OH
Ph

SNTESIS ORGNICA

CN

47

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

5. ESTEREOQUMICA DE LOS DOBLES ENLACES C=C Y C=N


5.1 Configuracin de alquenos y dienos
Los alquenos presentan isomera geomtrica, y aunque realmente son diastereoismeros, casi
nunca se les aplica el trmino.
La denominacin cis y trans slo no es ambigua con alquenos disustituidos:
Me
H

Me
cis

Me

H
Me
trans

Para alquenos tri- y tetrasustituidos se usa la nomenclatura desarrollada por Blackwood junto a
Cahn-Ingold-Prelog:
Para cada tomo de carbono del doble enlace se establece el sustituyente prioritario segn las
reglas CIP:

si estn en lados opuestos se le asigna configuracin E (entgegen)


si estn en el mismo lado se le asigna configuracin Z (zusammen)
F
Me

Me

Br

Me

(E)-2-bromo-3-fluorobut-2-eno

Br
Me

(Z)-2-bromo-3-fluorobut-2-eno

En molculas con dos o ms dobles enlaces la configuracin de cada uno se determina por
separado:

Me

Me

H
CO2H

H
H

Me

Cl

H
H

H
H

cido (2Z,4E)-hexa-2,4-dienoico (Z)-3-cloropenta-1,3-dieno


SNTESIS ORGNICA

Et

(2E,4E)-hepta-2,4-dieno
48

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

5.2 Ciclohexeno
En el ciclohexeno cuatro de los seis tomos del anillo (y dos hidrgenos) estn en un plano. Se
encuentra en una disposicin semi-silla, con dos conformaciones que interconvierten
rpidamente:

Los hidrgenos olefnicos estn en el mismo plano del doble enlace, pero los hidrgenos allicos
pueden adoptar disposicin pseudoaxial o pseudoecuatorial:

El ciclohexeno es un alqueno cis, porque la cadena de cuatro carbonos sp3 no es suficiente para
permitir una configuracin trans. El alqueno monocclico trans ms pequeo es el transcicloocteno.
8

1
2

SNTESIS ORGNICA

49

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

5.3. Dobles enlaces Carbono-Nitrgeno


Presentan dobles enlaces C=N las iminas, oximas, semicarbazonas y fenilhidrazonas:
R1
R1
R1
R2

R1
N
R3

imina

N
OH

R2

oxima

N
NH2
R2
N
H O
semicarbazona

R2

N
N
H
O2N

NO2

dinitrofenilhidrazona

Las cuatro estructuras presentan la posibilidad de isomera geomtrica; a efectos de


nomenclatura el par electrnico es el de menor prioridad.
Estos compuestos suelen ser configuracionalmente estables.

5.4 Amidas

O
N

las amidas poseen seis tomos coplanares: N-C=O y los directamente unidos a ellos, ya
que el par de electrones no compartido del nitrgeno contribuye al enlace.

N
H

SNTESIS ORGNICA

N
H

50

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

los ngulos de enlace alrededor de C y N son aproximadamente de 120

en amidas secundarias el hidrgeno y el oxgeno carbonlico estn en disposicin relativa


trans

El hidrgeno de una amida secundaria puede formar puentes de hidrgeno con el oxgeno
carbonlico, pero slo de modo intermolecular o bien de modo intramolecular cuando la
molcula sea lo suficientemente grande. Este tipo de interacciones son las que dan lugar a
la estructura helicoidal de polipptidos y protenas, como la -hlice:

Los objetos helicoidales son quirales, al igual que los tornillos, pero en el caso de los polipptidos
son quirales tanto los componentes (aminocidos) como la propia hlice

SNTESIS ORGNICA

51

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

6. ESTEREOISOMERA EN ESTRUCTURAS CCLICAS


6.1 Molculas cclicas, asignacin configuracional y tensin
En molculas acclicas la tensin se puede minimizar fcilmente por cambios conformacionales,
pero en las cclicas la libertad es menor, y la tensin tiene mayor incidencia:

tensin angular: aparece cuando los ngulos de enlace C-C-C se desvan del valor ideal
de 10928', tanto por compresin como por expansin

tensin torsional: aparece cuando dos sustituyentes X e Y, unidos a dos carbonos


adyacentes C(1) y C(2) se disponen de modo que el ngulo diedro X-C(1)-C(2)-Y es
menor de 60, alcanzando un mximo con un ngulo diedro de 0

tensin estrica: aparece cuando dos tomos X e Y estn ms prximos que la suma
de sus radios de van der Waals; la molcula intentar cambiar hacia una situacin en la
que los dos tomos se alejen

6.2 Ciclopropano

H
H
H
Los ngulos C-C-C en el ciclopropano son de 60, por lo que hay una elevada
tensin angular.
H
H
Los tres tomos de carbono del ciclopropano estn en un plano, y los enlaces
H
C-H estn eclipsados.
Los ciclopropanos monosustituidos no son quirales, pero los disustituidos pueden serlo; si los
dos sustituyentes son iguales:

cuando ambos estn en disposicin relativa cis (hacia el mismo lado del plano del anillo)
el compuesto es meso

cuando estn en trans, el compuesto es quiral

H
Cl

(S) (S)

quiral
SNTESIS ORGNICA

Cl

Cl

(S) (R)

Cl

HO2C

Cl
(R) (S)

meso
52

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

6.3 Ciclobutano
El ciclobutano no es plano:

un tomo de carbono est 25 fuera del plano formado por los otros tres
los ngulos internos son de 88 (en una estructura plana seran de 90 y los enlaces C-H
estaran completamente eclipsados)
el valor de la energa de tensin es 27.5 kJ mol-1 por grupo CH2, correspondiente a una
situacin en la que, a costa de incrementar ligeramente la tensin angular se disminuye algo
la tensin torsional
algunos ciclobutanos sustituidos son planos (cido trans-1,3-ciclobutanodicarboxlico)

Para denominar la estereoqumica relativa de los ciclobutanos disustituidos se suele emplear la


terminologa cis/trans:

cuando hay dos sustituyentes idnticos en disposicin 1,2-cis el compuesto es meso, pero
es quiral si estn en 1,2-trans

con dos sustituyentes idnticos tanto en 1,3-cis como en 1,3-trans el compuesto es meso, y
los dos ismeros son diastereoismeros

Me Me

H Me
(R)

(R)

H
H
meso

(S)

SNTESIS ORGNICA

H
Me
quiral
(R)

Cl

Me

Cl
Me

53

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

6.4 Ciclopentano
Est menos tensionado que el ciclobutano o el ciclopropano (6.45 kJ mol -1 por grupo CH2);
adopta una conformacin tipo sobre en la que cuatro tomos estn en un plano, y el quinto fuera
del plano:
H
H
H
H

Hay un rpido cambio entre dos conformaciones extremas en las que el tomo fuera del plano
pasa de la parte inferior a la superior.

los trans-1,2-disustituidos son quirales

los cis-di-X-1,2-disustituidos son meso

los cis-di-X-1,3-disustituidos son meso


X

SNTESIS ORGNICA

54

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

6.5 Ciclohexanos
Estn prcticamente libres de tensin. Los sustituyentes adoptan disposiciones axiales o
ecuatoriales:

A) Cuando ambos sustituyentes pueden ser axiales


trans-1,2-disustituidos; son quirales, y pueden presentar conformaciones tipo 1,2-diaxial o 1,2diecuatorial que intercambian en disolucin

cis-1,3-disustituidos; si los sustituyentes son idnticos son compuestos meso

SNTESIS ORGNICA

55

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

trans-1,4-disustituidos; no son quirales porque tienen un plano de simetra

B) Cuando slo uno de los sustituyentes puede ser axial


cis-1,2-disustituidos; con sustituyentes idnticos, aunque cada estructura por separado es
quiral, el rpido cambio conformacional los convierte en compuestos meso (A y D son la misma
estructura, as como B y C)

SNTESIS ORGNICA

56

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

trans-1,3-disustituidos; son quirales; uno de los sustituyentes es axial y el otro ecuatorial (A y


B son iguales, pero diferentes de C y D, que a su vez son iguales entre si):

cis-1,4-disustituidos; no son quirales porque tienen un plano de simetra

SNTESIS ORGNICA

57

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

C) Otras combinaciones
Cuando los dos sustituyentes son diferentes desaparece la degeneracin de los sistemas cis1,3 y cis-1,2
Los sistemas trisustituidos se pueden nombrar tambin con la terminologa cis/trans aplicndola
por parejas.
6.6 trans-cicloocteno
El trans-cicloocteno es pticamente activo, dado que puede existir en dos formas
enantiomricas:

SNTESIS ORGNICA

58

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

S-(+)-cicloocteno C

>0

R-(-)-cicloocteno

La estructura resulta bastante rgida, y el cambio conformacional consistente en el giro del plano
del doble enlace, para interconvertir los dos enantimeros es muy lento:

H
6

7
8

4
5

R-(-)-

6
2

5 4

1
8

S-(+)-

Los cicloalquenos superiores tambin presentan este tipo de isomera, pero el mayor tamao
del anillo permite la interconversin de un enantimero en el otro por cambio conformacional.
Mientras el E-cicloocteno es configuracionalmente estable a 60 durante al menos 7 das, el Eciclononeno tiene una vida media de racemizacin de 5 min a 0C.
6.7 Sistemas espirnicos

SNTESIS ORGNICA

59

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Poseen un carbono tetradrico comn a dos anillos perpendiculares. Para determinados


tamaos de anillo estos sistemas pueden ser quirales aun sin poseer ningn carbono
estereognico:

S-(+)-

R-(-)-

espiro[3,3]-hepta-1,5-dieno

R-(-)-

S-(+)-

1,1'-espirobiindano

(R)-espiro[4,4]-nona-1,6-dieno

Su configuracin absoluta se describe como en el caso de alenos y bifenilos.


6.8 Decalinas
SNTESIS ORGNICA

60

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Los decahidronaftalenos (C10H18) contienen dos anillos


ciclohexnicos fusionados, con dos tomos de carbono
comunes a cada anillo. La fusin se puede hacer de dos
maneras para dar dos estereoismeros:

H
H
En la trans-decalina los hidrgenos de los tomos de trans-decalina
cis-decalina
carbono puente estn en disposicin relativa trans, y
son axiales en ambos anillos
La cis decalina tiene dos confrmeros; los hidrgenos puente estn en cis entre ellos,
situndose cada uno en disposicin axial respecto a un anillo y ecuatorial respecto al
otro
Hb
Ha
H
Ha
Hb

6.9 Esteroides
Si se fusionan ms de dos anillos de ciclohexano (o similares) se pueden obtener estructuras
con otros tipos de simetra. Un caso especial es el de los esteroides: cuatro anillos fusionados
(tres de seis miembros y uno de cinco) con uniones trans (salvo en los cidos biliares):
Los sustituyentes en cis respecto a los metilos angulares (cara superior) estn en , y los de la
otra cara (inferior) en :

cara

HO

HO

cara
SNTESIS ORGNICA

13

2 1
4

10

17
8

9
5

7
6

colesterol

61

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

7. PROQUIRALIDAD, GRUPOS Y CARAS HOMOTPICAS ENATIOTPICAS Y


DIASTEREOTPICAS
7.1 Molculas proquirales, grupos y caras enantiotpicas
A) Proquiralidad en carbonos con hibridacin sp3
Un carbono sp3 es proquiral cuando tiene dos grupos qumicamente idnticos en condiciones no
quirales (normalmente hidrgenos) y otros dos grupos diferentes a stos y entre si, como en el
carbono 1 del etanol.
CH3
HO

H
H

CH3

(S)

HO

D
H

CH3

CH3

(R)

HO

H
D

HO

HS
HR

Al cambiar uno de los dos grupos equivalentes por otro grupo diferente a todos los presentes se
obtiene un compuesto enantimero del que se obtiene al cambiar el otro. Por ello esos dos
grupos se llaman grupos enantiotpicos.
el H que al sustituirlo por D genera una configuracin R se denomina pro-R
el H que al sustituirlo por D genera una configuracin S se denomina pro-S
Otros ejemplos de proquiralidad incluyen los grupos metilo del dimetilsulfxido o los oxgenos
de la metil fenil sulfona
O
S Me
Me

O
S Me
O
Ph

En el diclorometano los hidrgenos no son enantiotpicos, y dado que son idnticos en todas
condiciones, incluida la sustitucin por otro grupo, se denominan grupos homotpicos.

SNTESIS ORGNICA

62

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

B) Proquiralidad en carbonos con hibridacin sp2


Los compuestos con carbonos con hibridacin sp2 tambin pueden ser proquirales si el modelo
de sustitucin es el adecuado.
La reduccin de acetofenona da un alcohol racmico, el mismo que se obtiene por reaccin de
Grignard entre MeMgBr y benzaldehdo:
Ph

Ph
Me

O
Me

Ph

OH
H

O
H

sin embargo la reduccin de acetona da un alcohol no quiral

Me

Me
Me

O
Me
Este carbono

sp2

OH
H

que conduce a un sistema quiral se denomina proquiral

Sus dos caras se definen como Re (Rectus) o Si (Sinister) de acuerdo con la convencin de
CIP:

O1
Si
2

Ph
Me

Ph

O
Re
3

SNTESIS ORGNICA

cara superior Si

Me 3

Me

cara inferior Re
Ph

2
63

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Por ejemplo:

Ph Si

H Si Si CO2H

H Re Re H
O

Me Re

Me

HO2C

Br

Estas molculas tienen dos caras enantiotpicas: el ataque por la cara Re produce un
enantimero y por la cara Si el otro.

Cuando las dos caras son idnticas se dice que son homotpicas.

No hay correlacin entre la configuracin de la cara del carbonilo y la del producto tetradrico,
porque depende de la prioridad del grupo que entra.

Ph
Me

OH
(R)

Et

SNTESIS ORGNICA

EtMgBr
si entra por
la cara Re

Ph Si
O
Me Re

LiAlH4
si entra por
la cara Re

Ph
Me

OH
(S)

64

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

7.2 Grupos y caras diastereotpicas


Si al sustituir por deuterio alguno de los hidrgenos de un CH 2 de una molcula con un centro
estereognico se obtienen diastereoismeros, esos hidrgenos se denominan diastereotpicos.
Este nombre indica que la reactividad de ambos hidrgenos frente a compuestos aquirales es
diferente.

CO2H
2

HO (S) H

CO2H

CO2H

3
2

HO (S) H

CO2H

3
(R)
H
D

CO2H
2

HO (S) H

CO2H

3
(S)
D
H

pro R pro S
Como los dos hidrgenos son qumicamente no equivalentes, generarn seales diferentes en
1H RMN, y se acoplarn entre ellos, aunque a veces las diferencias son pequeas. Hay casos
en los que los desplazamientos qumicos son exactamente los mismos (por pura coincidencia)
y por ello no se acoplan: se dice entonces que son accidentalmente equivalentes o iscronos.
Cuando son diferentes se dice que son aniscronos.
Al igual que hay grupos diastereotpicos, hay caras diastereotpicas, como las de los siguientes
carbonilos:
CH3
H
HO

SNTESIS ORGNICA

Ph
O

65

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

7.3 Diferencias de reactividad entre hidrgenos enantiotpicos y en reacciones


enzimticas
Los hidrgenos enantiotpicos reaccionan a igual velocidad en condiciones aquirales, pero
frente a sistemas quirales, como los enzimas, reaccionan a velocidad diferente.
Ambos hidrgenos del etanol reaccionan a igual velocidad en un proceso de oxidacin aquiral
CH3
HO

Me

Me
O

H
D

H
50%

D
50%

pero lo hacen a velocidad diferente frente a enzimas


CH3

Me

H
D

HO

En procesos de reduccin de carbonilos con caras proquirales sucede algo parecido: generan
mezclas racmicas en condiciones aquirales:
H Re
O

CH3

LiAlD4
HO

Me Si

D
H
50%

CH3
H
D

HO
50%

pero dan un solo enantimero con sistemas enzimticos:

D Re
O
Me Si
SNTESIS ORGNICA

NADH
HO

CH3

D Re

D
H

Ph Si

Ph

NADH
HO

D
H
66

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Esto es debido a que el reactivo, NADH es quiral y al enfrentarse a un carbonilo proquiral, lo


hace con ms facilidad por una cara que por otra:

H H

NH2

NH2
N

R
NAD+

H O H
H
HO

SNTESIS ORGNICA

H
OH

H O H
H
HO

H
OH

NADH

67

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

7.4 Selectividad en la adicin no enzimtica a enlaces C=O y C=C


Las reducciones enzimticas de carbonilos transcurren con una selectividad facial completa; si
en lugar de enzimas usamos reactivos convencionales, para lograr que el proceso tenga las
mismas propiedades estereoqumicas tendramos que:
utilizar un sustrato (cetona o alqueno) cuyas caractersticas estructurales dirigiesen al
reactivo a una cara determinada:

LiAlH4

OH

Re
Si

H
OH

75:25

mayoritario
(ataque cara Si)

minoritario
(ataque cara Re)

Con un reactivo ms voluminoso se puede lograr una mayor proporcin del ismero con el OH
exo (con LiAl(OtBu3)H la relacin es 99:1)
Lgicamente esta situacin es poco frecuente y resulta preferible una segunda opcin:
utilizar un reactivo que interaccione ms favorablemente con una cara que con la otra; un
ejemplo es la hidroboracin con diisopinocanfenilborano (IpcH):

+ IpcH

SNTESIS ORGNICA

H2O2
R2B
H
87% e.e.

OH-

HO
H

68

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Un reactivo que se prepara fcilmente por hidroboracin del -pineno:

H
B

+ B2H6
IpcH
Otro caso es la siguiente alcoxiselenacin del estireno:

Et
PhHC CH2 +

SNTESIS ORGNICA

Ar*
Se

Me
(S)

SeOSO2CF3

MeOH

Ph

CH2SeAr*
H
(S)
H MeO
S:R
O
H
Me
96:4

Ph
H

69

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

8. CLASIFICACIN ESTEREOQUMICA DE LAS REACCIONES


Una regla general es que con materiales pticamente inactivos slo se pueden obtener
productos pticamente inactivos.
Desde el punto de vista estereoqumico, las reacciones pueden ser:

8.1. Reacciones estereoespecficas

En una reaccin estereoespecfica un estereoismero da un producto mientras que otro


estereoismero da el opuesto

diferentes productos
estereoismricos

diferentes reactivos
estereoismricos

Las sustituciones nucleoflicas son procesos estereoespecficos:

H Br

OH-

R
H Br
S
SNTESIS ORGNICA

HO H
S

OH-

HO H

inversin de
configuracin

R
70

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Los procesos de eliminacin para formar alquenos pueden ser estereoespecficos:

Ph

H Me

Me
(R)

Ph

Ph (R) Me OTs

tBuOK

(S)

Me (S) Ph OTs

Ph

Ph

Me

Me

Ph

Me

Me

Ph

eliminacin
estereoespecfica
anti

Ph

Me
(R)

Me

Ph

Me (S) Ph OTs

(S)

tBuOK

Ph (R) Me OTs

La dihidroxilacin de alquenos es un ejemplo de adicin estereoespecfica:

KMnO4
cis

SNTESIS ORGNICA

OH

H
Me

H
Et

Me
H

Et
H

eritro

HO OH
S,R
enantimeros (racmico)
R,S

adicin
estereoespcfica
sin

trans

HO

HO

OH

H
Me

H
R,R

Et

Me
H

HO

OH

Et

treo

S,S

71

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

8.2. Reacciones estereoselectivas


En una reaccin estereoselectiva, de los diferentes productos posibles, se forma
mayoritariamente (o exclusivamente) uno
mayoritario un
estereoismero

un solo reactivo

La dihidroxilacin de un alqueno con caras proquirales suele ser un proceso estereoselectivo:

OH
KMnO4

OH
H
exo H
mayoritario

H
+

H
OH
endo OH
minoritario

La eliminacin de un bromuro secundario es un proceso estereoselectivo:

Br KOH

+
mayoritario

+
minoritario

minoritario

Todas las reacciones estereoespecficas son estereoselectivas, pero no a la inversa

SNTESIS ORGNICA

72

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

8.3. Induccin asimtrica


La formacin estereoselectiva de una configuracin particular en un nuevo centro estereognico
en una reaccin con un reactivo o sustrato quiral se denomina induccin asimtrica.
La reduccin del alcanfor con LiAlH4 presentada anteriormente es un ejemplo de proceso con
induccin asimtrica.
Cuando a partir de un sustrato proquiral se forma un enantimero en mayor proporcin que el
otro, se dice que la reaccin es enantioselectiva
Un ejemplo es la reduccin de acetofenona con un hidruro de boro quiral:

BnO

H
B

reduccin
enantioselectiva

HO H
(S)

70% e.e.

Cuando a partir de un sustrato proquiral se forma exclusivamente un enantimero, se dice que


la reaccin es 100% enantioselectiva o que tiene una enantioselectividad del 100%.

HO H
CO2Me

levadura
de panadero
adicin
enantioselectiva

SNTESIS ORGNICA

(R)

CO2Me

100 % e.e.

73

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Igualmente, las reacciones en las que se forma mayoritariamente un diastereoismero se


denominan diastereoselectivas:

Me

Ph

MeO

EtMgBr

Me

H
Ph

MeO
adicin
HO Et
diastereoselectiva
mayoritario

Me
+

H
Ph

MeO
Et OH
minoritario

Y las que dan exclusivamente un diastereoismero son 100% diastereoselectivas. Su


diastereoselectividad es del 100%:

levadura
(R)
de panadero
CO2R
reduccin
diastereoselectiva

SNTESIS ORGNICA

H OHH
(S)

(R)

CO2R

100% e.d.

74

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

8.4 Reacciones de sustitucin en carbonos saturados


A) Reacciones SN2
Son unas reacciones en la que un grupo X sobre un carbono saturado es reemplazado por un
grupo Y (nuclefilo);
Ejemplos de X (grupo saliente): Cl, Br, I, +OH2, OSO2C6H4Me-4 (OTs), OSO2C6H4Br-4 (OBs), +SR2
Ejemplos de Y (nuclefilo): HO-, RO- (R = alquilo), Me3N, -CN, RS-, I-.
El yoduro es tanto un buen grupo saliente como un buen nuclefilo.
La sustitucin es un proceso heteroltico (implica movimientos de pares de electrones) con dos
posibles mecanismos (con diferencias en cintica y estereoqumica):
SN1 sustitucin nucleoflica unimolecular
SN2 sustitucin nucleoflica bimolecular
La reaccin SN2 es un proceso bimolecular en un solo paso, en el que se produce inversin de
configuracin en el carbono sobre el que sucede:

N C

H
Me
Et

H
C

Br

N C

Me

+ Br-

Et

El estado de transicin de este proceso contiene los dos grupos, entrante y


saliente, alineados y parcialmente enlazados al tomo de carbono sobre el
que se produce la reaccin, el cual est en el mismo plano que los otros tres
sustituyentes.
El estudio de los OOMM implicados en el proceso indica que los grupos
entrante y saliente deben estar alineados con el carbono para que la reaccin
proceda. Si los otros tres sustituyentes del carbono son muy voluminosos, la
reaccin puede ser muy lenta por impedimentos estricos.
SNTESIS ORGNICA

H
C

+
X

H H

75

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Cuando el grupo saliente y el nuclefilo pertenecen a la misma molcula estamos ante un caso
particular porque es una reaccin intramolecular en la que se puede generar un anillo; caben
dos posibilidades:

En el caso de sustituciones intramoleculares exocclicas solo hay restricciones para formar


anillos de 3 y 4 miembros sobre carbonos con hibridacin sp. En el resto de casos los
requerimientos geomtricos se pueden alcanzar con facilidad. En la versin endocclica son
desfavorables las ciclaciones que dan anillos de 3, 4 y 5 miembros sobre carbonos con
hibridacin sp2.
Las reglas de Baldwin predicen la probabilidad de un proceso de ciclacin:
enlace exocclico

enlace endocclico

sp(dig)

sp2(trig)

sp3(tet)

sp(dig)

sp2(trig)

desfavorable

favorable

favorable

favorable

desfavorable

desfavorable

favorable

favorable

favorable

desfavorable

favorable

favorable

favorable

favorable

desfavorable

favorable

favorable

favorable

favorable

favorable

favorable

favorable

favorable

favorable

favorable

Los casos desfavorables se deben a requerimientos geomtricos de orbitales moleculares.


SNTESIS ORGNICA

76

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

B) Reacciones SN2'
Se observan cuando hay un buen grupo saliente en posicin allica:
En el siguiente ejemplo el mecanismo es una SN2 normal:
OHCl

OH

pero en el siguiente, el nuclefilo ataca al carbono terminal del doble enlace, y el grupo
saliente, el cloro, es expulsado por un desplazamiento intramolecular de electrones

Et2NH
Cl

Et2N

Et2NH
La estereoqumica del proceso, en este caso, puede ser sin o anti

OCOAr

SPr

PrSNa

R2NH

SN2'
anti

SN2'
sin

NR2

o bien obtenerse mezclas, dependiendo del nuclefilo y de las condiciones de reaccin.

SNTESIS ORGNICA

77

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

C) Reacciones SN1
Es un proceso en dos pasos en el que el grupo saliente deja un carbocatin intermedio; el
resultado estereoqumico es variable

R X
+

R + Y

R+ + X-

R Y

Si el carbocatin reacciona rpidamente con Y-, el grupo saliente impide en cierto grado la
entrada por la misma cara, y puede haber ms proporcin de producto con inversin de
configuracin. Esto ocurre en sustratos acclicos terciarios.
Si el carbocatin tiene una vida larga, entonces sera previsible la formacin de una mezcla
racmica

D) Reacciones SN1 con retencin de configuracin


Cuando el catin queda en un carbono puente de un sistema policclico en caja, se observa
retencin total de configuracin, aunque en muchos casos la dificultad para adoptar una
disposicin plana por parte del carbocatin hace que la reaccin sea ms lenta:
OTs
OTs
TsO

SNTESIS ORGNICA

78

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

8.5 Reacciones de adicin a dobles enlaces C=C


A) Hidroxilacin cis de alquenos
La reaccin de alquenos con tetrxido de osmio implica la introduccin de dos grupos hidroxilo
en la misma cara del doble enlace: es una adicin sin y genera un cis-diol

OsO4

O
Os

OH

NaHSO3

OH

B) Hidroxilacin trans de alquenos


La adicin electroflica de oxgeno a una cara de un alqueno permite la formacin de oxiranos:

R1
R2

R1

R2
O H
O
O
R

R1

R1

O
+

R2 O R2

R
OH

En el caso del 1,2-dimetilciclohexeno se obtiene el xido cis de 1,2-dimetilciclohexeno

SNTESIS ORGNICA

79

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Los oxiranos se pueden abrir por ataque nucleoflico, por ejemplo con agua en medio cido, lo
que genera 1,2-dioles

H
O
H2C CH2

O
H2C CH2

OH2

OH
H2C CH2
H2O

OH
H2C CH2
HO

En el caso de sistemas con geometra definida se obtiene un diol trans:


OH2
H3O+
O

O H

OH
OH

El conjunto de los dos pasos de reaccin (epoxidacin/apertura) constituye una dihidroxilacin


anti de alquenos.

SNTESIS ORGNICA

80

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

8.6 Informacin estereoqumica mediante espectroscopa de RMN


Las diferencias en propiedades fsicas de los diastermeros permiten determinar la pureza
enantiomrica de compuestos con gran precisin:
la pureza enantiomrica se puede determinar midiendo la rotacin ptica, pero este mtodo
slo es fiable si se conoce con exactitud la rotacin ptica del compuesto puro.
en el caso de productos nuevos no es posible conocerlo.
Si se prepara un derivado de un compuesto quiral de modo que se introduzca un nuevo centro
quiral, los dos enantimeros darn diferentes diastermeros:
Como stos van a tener propiedades fsicas diferentes, se podr determinar su proporcin
relativa.
La espectroscopa de RMN es un mtodo conveniente para detectar y cuantificar dos
diastermeros:
Un enantimero puro da un solo espectro, pero un material parcialmente resuelto, una vez
transformado en los dos diastermeros respectivos, dar dos espectros solapados en una
proporcin idntica a la de los dos derivados diasteromricos.
Se puede determinar la cantidad relativa de dos diastermeros por integracin de un par de
seales comparables. El resultado se puede expresar como
relacin diasteromrica
exceso diasteromrico, que se define de manera similar al exceso enantiomrico, como la
diferencia de fracciones molares de X e Y:

e.d .
SNTESIS ORGNICA

% X %Y
% X %Y
81

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Hay tres tcnicas para diferenciar enantimeros:


1) uso de agentes de solvatacin quirales; se basa en las interacciones diastereomricas, o
coordinaciones, que generan diferencias en desplazamiento qumico entre los dos
enantimeros. Un ejemplo es el anlisis de mezclas enriquecidas de 2,2,2-trifluoro-1feniletanol por solvatacin con (S)-(-)-1-feniletilamina.

F3C

OH
Ph
H

Ph
H

NH2
Me

2) Derivatizacin con reactivos quirales enantiomricamente puros; los alcoholes se pueden


esterificar con cidos quirales, de los que el ms popular es conocido como cido de Mosher:
3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoico; con un alcohol quiral forma una mezcla de
diastereoismeros:
Ph
(R)

MeO

Ph

CO2H +
CF3
Me

Ph O

(R)

OH

MeO

O
CF3

Ph

Ph
Ph O
(S)
+
(R)
H
Me
O
Me MeO
H
CF3

(R)

Una de las razones que hacen a este compuesto particularmente til es la presencia del anillo
aromtico que induce diferencias en los desplazamientos qumicos de los dos productos
diasteromricos que se forman.
3) uso de reactivos lantnidos de desplazamiento quiral; estos son quelatos de lantnidos
(sobre todo europio (III)) que provocan un apantallamiento de las absorciones de los
protones. Los desplazamientos dependen de la concentracin del quelato de europio.
Cuando el europio est unido a un ligando quiral los desplazamientos son diferentes para
cada enantimero, ya que se establecen interacciones diferentes con cada uno de ellos.
SNTESIS ORGNICA

82

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

La figura muestra el espectro de RMN de una mezcla desigual de dos enantimeros de 1feniletilamina en presencia de un reactivo de europio:
NH2

CF3

O
O

18.0

17.0

H
Me

Eu

16.0

15.0

14.0

13.0
ppm

12.0

11.0

10.0

9.0

8.0

En disolventes no quirales y en ausencia de otros aditivos, dos enantimeros generan el mismo


espectro de RMN, son indistinguibles. Sus mezclas, tanto racmicas como escalmicas tambin
generan el mismo espectro.

SNTESIS ORGNICA

83

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Dentro de una molcula, dos grupos homotpicos son magnticamente equivalentes: producen
la misma seal y no son distinguibles.

3.2

3.2

MeO

As, en la siguiente molcula, los dos metilos


son homotpicos. Igual sucede con los
hidrgenos metilnicos

5.4

5.500

5.000

OMe

H H

4.500

5.4

4.000

3.500

3.000

Dos grupos enantiotpicos tambin son magnticamente equivalentes y producen la misma


seal.
Los hidrgenos metilnicos siguientes son enantiotpicos, se acoplan con el metilo pero no entre
si

3.2

1.2

MeO
3.4

CH3

H H

3.4

3.600 3.400 3.200 3.000 2.800 2.600 2.400 2.200 2.000 1.800 1.600 1.400 1.200 1.000

SNTESIS ORGNICA

84

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Finalmente, dos grupos diastereotpicos no son magnticamente equivalentes y por tanto


generan seales diferentes

En el siguiente ejemplo, los dos hidrgenos metilnicos son diastereotpicos, son


magnticamente diferentes, se acoplan entre si (y con el otro hidrgeno) y aparecen a
desplazamientos diferentes:

4.6

HO H
OH
H
4.2

H
3.9

4.700 4.600 4.500 4.400 4.300 4.200 4.100 4.000 3.900 3.800

SNTESIS ORGNICA

85

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

9. TENSIN Y MECNICA MOLECULAR


La mecnica molecular establece que una molcula adopta la geometra que minimiza su
energa total. La energa de tensin total, energa estrica, es la suma de varias contribuciones:
Eestrica = E(r) + E() + E() + E(d)
donde los componentes de la energa son:

E(r) energa de estiramiento o compresin de enlace,


E() energa de distorsin de ngulo de enlace,
E() energa de tensin torsional,
E(d) energa de las interacciones no enlazantes entre tomos.

Las expresiones matemticas del campo de fuerzas derivan de la energa potencial en mecnica
clsica.
La energa de estiramiento o compresin de enlace aumenta con el cuadrado de la distorsin:
E(r) = 0.5kr(r-r0)2
siendo kr la constante de fuerza de estiramiento, r la longitud de enlace y r0 la longitud de enlace
normal.
La energa de distorsin de ngulo de enlace:
E() = 0.5k(D)2
siendo k una constante de fuerza de distorsin y D la desviacin del ngulo de enlace de su
valor normal.

SNTESIS ORGNICA

86

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

La tensin torsional es una funcin sinusoidal dependiente del ngulo de torsin, que proviene
de las barreras rotacionales alrededor de enlaces sencillos. En el caso de molculas como el
etano, la expresin es del tipo:
E() = 0.5V0(1 + cos3)
V0 es la barrera rotacional y es el ngulo torsional. En hidrocarburos V0 se puede considerar
semejante a la del etano, (2.8-2.9 kcal/mol). Esta funcin sinusoidal concuerda con las
propiedades de OOMM.
Se puede construir un diagrama de energa como el siguiente:

3.0
2.5

Energa (kcal/mol) (DH)

2.0
1.5
1.0
2.9 kcal/mol

0.5
0
-0.5
-1.0
-1.5
0

SNTESIS ORGNICA

30

60

90

120

150 180 210


ngulo de torsin

240

270

300

330

360

87

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Las conformaciones eclipsadas corresponden a ngulos de torsin de 0, 120 y 240, mientras


que las alternadas corresponden a ngulos de 60, 180 y 300:

H
H

H
H

H
H

H
H

alternada

HH
eclipsada

Las interacciones no enlazantes son las ms difciles de evaluar, y pueden ser atractivas o
repulsivas; cuando dos tomos se aproximan, la interaccin es:
muy dbil a distancias grandes,

atractiva a distancias prximas a la suma de sus radios de van der Waals,

repulsiva a distancias inferiores.

De una manera grfica esto se representa con


un diagrama de Morse:

Las interacciones atractivas corresponden a una


polarizacin mutua de los electrones de los
tomos, y se denominan fuerzas de London o
fuerzas de dispersin.

Energa potencial

separacin internuclear
SNTESIS ORGNICA

88

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

La combinacin de interacciones no enlazantes y la tensin torsional se aprecia en las


conformaciones del n-butano:
Me
Me
H

Energa (kcal/mol) (DH)

Me
Me
H

H
Me

H
H
H

Me
H
H

H
Me

Me

H
H

3
2
3.4 kcal/mol

1
0.8 kcal/mol
Me

Me

H H Me H

H HH H

H
0

30

60

Me
Me H H H

Me
90

120

150 180 210


ngulo de torsin

240

270

300

330

360

De nuevo los mximos corresponden a las formas eclipsadas, pero son mayores en los casos
en los que aparecen interacciones estricas entre grupos metilo.
formas eclipsadas

Me
Me

H
H

HH

Me
H
HH

Me
H

formas alternadas

Me
H
Me H

Me
H
H

H
H

Me
Me

H
gauche

Me
anti

Me
H

Me

H
H
H
gauche

Los mnimos corresponden a las conformaciones alternadas, pero la anti es 0.8 kcal/mol ms
estable que las dos gauche, por la ausencia de interacciones estricas.
SNTESIS ORGNICA

89

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Las poblaciones de los diferentes confrmeros estn relacionadas por la expresin:


DG0 = -RT LnK
en el caso del butano, para el equilibrio:
gauche

anti

a 298K DH = -0.8 kcal/mol, y DG0 = -0.39 kcal/mol, luego

anti

gauche

DG 0
RT

390cal mol 1

e1.987cal mol

K 1 298K

1.93

Esto significa 66% anti y 34% gauche

Los clculos de mecnica molecular permiten conocer la geometra de una molcula con gran
precisin, al igual que las energas de tensin y los calores de formacin. El mtodo es iterativo,
hasta alcanzar un mnimo de energa, y permite comparar energas de diferentes confrmeros
(diferentes mnimos).

La versin ms moderna se denomina MM3, y los trabajos han sido desarrollados principalmente
por N.L Allinger.

SNTESIS ORGNICA

90

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

10. CONFORMACIONES DE MOLCULAS ACCLICAS

Las conformaciones alternadas son mnimos energticos.


Las conformaciones eclipsadas son mximos.
Las formas anti son ms estables que las gauche.
Barreras rotacionales en compuestos del tipo CH3-X
Altura de la barrera
Compuesto
(kcal/mol)
Alcanos
CH3-CH3
CH3-CH2CH3
CH3-CH(CH3)2
CH3-C(CH3)3
CH3-SiH3
Haloetanos
CH3-CH2F
CH3-CH2Cl
CH3-CH2Br
CH3-CH2I
Sustitucin con heterotomo
CH3-NH2
CH3-NHCH3
CH3-OH
CH3-OCH3

SNTESIS ORGNICA

2,88
3,4
3,9
4,7
1,7
3,3
3,7
3,7
3,2
1,98
3,62
1,07
2,7

91

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

La sustitucin de H por CH3 incrementa 0.5 kcal/mol la barrera rotacional: aumenta


con el n de interacciones eclipsadas Me/H:

H
H
H

H
H

H
Me

Me

2.88

H
Me

Me

Me

3.4

H
Me

3.9

4.7

El enlace C-Si (1.87 ) es ms largo que el C-C(1.54 ): menor interaccin, barrera


ms baja (1.7 kcal/mol).

En los haloetanos aparece una repulsin de van der Waals que aumenta la barrera,
pero las distancias de enlace vuelven a ser grandes.

La disminucin de la barrera en alcoholes y aminas se debe al menor nmero de


interacciones en las conformaciones eclipsadas:

N
2.88

1.98

O
H

1.07

La introduccin de un metilo sobre O N produce mayor incremento (1.6 kcal/mol) que


sobre carbono (0.5): los enlaces C-O y C-N son ms cortos que el C-C, y las
repulsiones se manifiestan ms.

SNTESIS ORGNICA

92

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

11. CONFORMACIONES DE MOLCULAS CCLICAS


La conformacin ms estable del ciclohexano es la silla.

111.05

H
56

1.528

H
H

caractersticas estructurales de la conformacin silla del ciclohexano

Hay dos conformaciones no silla con ngulos y longitudes de enlace "normales": bote y bote
torcido.
La silla es 6.4 kcal/mol ms estable que la bote y 5.5 kcal/mol que la bote torcido.
En la bote los H de los mstiles estn a 1.83 (2r=2.4 ).

H
H

H
H
H
H

H
H
H
H

HH

H eclipsados en la
conformacin bote

H
H

interacciones entre H
extremos en la
conformacin bote

HH

alivio parcial de interacciones


eclipsadas en la conformacin
bote torcido

La inversin conformacional es la interconversin de las sillas:

Tiene una cintica de 1er orden K=104 s-1 a 300K.


La entalpa experimental de activacin es de 10.8 kcal/mol.

SNTESIS ORGNICA

93

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

La mecnica molecular predice un estado de transicin tipo semi bote torcido 12.0 kcal/mol por
encima de la silla debido a:
0.2 kcal/mol de energa de compresin de enlaces,
2.0 kcal/mol de energa de tensin angular,
4.4 kcal/mol de energa de interacciones van der Waals,
5.4 kcal/mol de energa de torsional didrica.
La forma bote no se muestra en el diagrama porque las sillas se pueden interconvertir sin pasar
por la forma bote:

3
2
5
semi bote torcido
6

3
semi bote torcido

bote torcido

10.8 kcal/mol
5.5 kcal/mol

6
1

SNTESIS ORGNICA

5
2

4
3

1
2

5
3

94

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

La sustitucin en el ciclohexano no afecta a la velocidad de inversin conformacional, pero


cambia la distribucin en el equilibrio:
H3C
CH3

Para el metilciclohexano -DG = 1.8 kcal/mol (95% ecuatorial), lo que equivale a 0.9 kcal/mol por
interaccin 1,3-diaxial.
Dos factores favorecen la disposicin ecuatorial de sustituyentes

el metilo ecuatorial est en anti respecto al resto del anillo, mientras el axial est en
gauche;
interaccin 1,3-diaxial con los hidrgenos en C-3 y C-5.
axial

ecuatorial

H
H
H
CH3 H

H3C

CH2
CH3
disposicin gauche tipo butano

H3C
H

CH2

disposicin anti tipo butano

La RMN mide diferencias energticas entre conformaciones:

con intercambio rpido se observan seales promedio (k>10-5 s-1);


con intercambio lento (k<102 s-1) se observan las seales de ambos conformeros;
con velocidades intermedias se observan seales anchas.

SNTESIS ORGNICA

95

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

En ciclohexanos sustituidos la condicin de intercambio lento se alcanza a temperaturas


inferiores a -50C.

Cl
Cl

vida media para la inversin conformacional del


cloruro de ciclohexilo a diferentes temperaturas
Temperatura (C)

vida media

25

1.3 x 10-5 s

-60

2.5 x 10-2 s

-120

23 minutos

-160

22 aos

La diferencia de energa libre entre confrmeros se llama energa libre conformacional (-DG)

axial

ecuatorial

DG

Si predomina el ecuatorial, DG ser negativo (equilibrio desplazado hacia la derecha).

A mayor valor de -DG, mayor proporcin de confrmero ecuatorial en disolucin.

SNTESIS ORGNICA

96

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Energa libre conformacional (-DG) para algunos sustituyentes


sustituyente

-DG (kcal/mol)

-DG (kcal/mol)

sustituyente

-F

0.26

-C6H5

2.9

-Cl

0.53

-CN

0.2

-I

0.47

-O2CCH3

0.71

-CH3

1.8

-CO2H

1.35

-CH2CH3

1.8

-CO2C2H5

-CH(CH3)2

2.1

-OH (disolventes aprticos)

0.52

-C(CH3)3

>4.7

-OH (disolventes prticos)

0.87

-CH=CH2

1.7

-OCH3

0.60

-CCH

0.5

-NO2

1.16

1.11.2

Cmo cambia -DG con los sustituyentes?

los halgenos no muestran cambio en su preferencia por la conformacin ecuatorial: el


aumento del radio de van der Waals se compensa con la mayor longitud de enlace;

metilo y etilo tienen valores iguales, y el isopropilo ligeramente superior, ya que en la


conformacin axial el isopropilo se orienta de modo que se minimice el efecto.

con un t-butilo axial hay una potente interaccin


con los hidrgenos sin-diaxiales. El resultado es
un -DG muy grande, difcil de medir. Por ello el
grupo t-butilo se usa para bloquear la
conformacin de ciclohexilos.

SNTESIS ORGNICA

H
H

metilo R=R'=H
R
R'
etilo R=H, R'=CH3
i-propilo R=R'=CH3

97

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

La espectroscopa de RMN permite medir DG.


El yodociclohexano a -80C da el siguiente 1H RMN:

La relacin de integrales ecuatorial:axial es 3.4 a 1:

DG0 RTLnK
DG0 1.9872 x103 x193xLn3.4 0.469kcal / mol

SNTESIS ORGNICA

98

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

A la temperatura mnima en la que ambos conformeros dan la misma seal se le denomina


temperatura de coalescencia.

-49C

Por ejemplo, en el ciclohexano, a muy baja


temperatura se pueden observar las seales
diferentes para Ha y He, pero conforme aumenta sta
la interconversin se va haciendo ms rpida y llega
un momento en que solo se puede observar una seal
promedio de ambas.

intercambio rpido

-57C

-60C

intercambio medio

-63C

Ha
He

Ha
He

-68C

-89C

intercambio lento

1.4 ppm

SNTESIS ORGNICA

99

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Determinadas reacciones permiten equilibrar diastermeros que difieren slo en la orientacin


de un sustituyente.
Su constante de equilibrio permite determinar la diferencia de energa libre entre ambos
ismeros.
Se pueden equilibrar cis- y trans- 4-t-butilciclohexanol con un catalizador de Ni a reflujo en
benceno: 28% cis, 72% trans.

OH

Me
Me
Me

catalizador de Ni

benceno, 80C

(28%)

Me

OH

Me
Me

(72%)

-DG = 0.7 kcal/mol

El grupo t-butilo fija la conformacin

Dos o ms sustituyentes: aparecen interacciones entre ellos:


1,2- 1,3- y 1,4-dimetilciclohexano presentan valores de -DG similares:

Me

H
Me
H
cis

Me
Me

Me

Me

trans

H
H

H
cis

H
Me

Me
trans

Me

Me

H
H

- DG = 1.87 kcal/mol

SNTESIS ORGNICA

cis

- DG = 1.96 kcal/mol
Me

Me
H

- DG = 1.90 kcal/mol

trans

100

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

la interaccin 1,3-diaxial de dos metilos est desestabilizada por fuerzas de van der
Waals:

Me

Me

Me

Pd

Me
Me

Me

Me

DH = -3.7 kcal/mol

Me

la interaccin 1,3-diaxial CH3/CH3, estimada en unas 3.7 kcal/mol, es aproximadamente


1.9 kcal/mol superior a la interaccin 1,3-diaxial CH3/H.

en el sistema anular de la decalina el ismero trans est favorecido en 2.8 kcal/mol:

H
H
cis-decalina

trans-decalina

DH = -2.8 kcal/mol
- el ismero cis tiene tres interacciones gauche butano ms que el ismero trans;
- el sistema de cis-decalina es flexible, y sufre interconversin igual que el ciclohexano;
- el biciclo de trans-decalina es rgido y se usa para estudios de diferencias de
estabilidad y reactividad entre posiciones axiales y ecuatoriales.

SNTESIS ORGNICA

101

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Equilibrios conformacionales en heterociclos


Los enlaces C-O y C-N son ms cortos que los C-C;

C-C 1.54

C-N 1.47

Los enlaces C-S ms largos que los C-C.

C-O 1.43
C-S 1.82

Los ngulos con O y N son ligeramente menores de 109.


El ngulo C-S-C es de aproximadamente 100.
Las conformaciones preferidas son tipo silla, modificadas para acomodar los nuevos ngulos y
longitudes, los anillos estn algo alabeados:
O
pirano

HN

O
O

piperidina

tiano

1,3-dioxano

S
S
1,3-ditiano

La preferencia por la conformacin ecuatorial aumenta por la mayor congestin estrica en la


forma axial (menor distancia de enlace C-O).
Esto es especialmente patente con los sustituyentes en C-2 de tetrahidropirano 1,3-dioxano:
mayor -DG0.
-DG (kcal/mol)
Grupo
CH3CH3CH2(CH3)2CH(CH3)3CCH2=CHCHCSNTESIS ORGNICA

ciclohexano
1.8
1.8
2.1
>4.5
1.7
0.5

tetrahidropirano
C-2
2.9

1,3-dioxano
C-2
C-5
4.0
4.0
4.2

0.8
0.7
1.0
1.4

1,3-ditiano
C-2
C-5
1.8
1.5
1.5
>2.7

1.0
0.8
0.8

2.3
0.3
102

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Algunos sustituyentes axiales no tienen repulsin estrica:


3

O 4
O

Me

Bu

Me

O
O

DG0 = 2 kcal/mol
t

Bu

conformacin preferida
Los 1,3-dioxanos:

con sustituyente en C-5 prefieren la conformacin axial por la menor repulsin van der
Waals.
con sustituyente en C-2 prefieren la conformacin ecuatorial por las menores longitudes
de los enlaces C-O.

Los 1,3-ditianos:

con sustituyente en C-2 muestran una menor preferencia por la conformacin ecuatorial
que los 1,3-dioxanos (longitud C-S mayor).

Con sustituyentes polares pueden dominar otros tipos de interacciones, como los puentes de
hidrgeno:

O
O

SNTESIS ORGNICA

103

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

12. EFECTO ANOMRICO


Los azcares piransicos con un sustituyente electrn atrayente en C-1 son ms estables con
ste en orientacin axial:

El C-1 del azcar se llama carbono anomrico, de ah el nombre.


La magnitud del efecto anomrico depende de la naturaleza del sustituyente y disminuye al
aumentar la constante dielctrica del medio.

As, los siguientes equilibrios configuracionales estn desplazados hacia la derecha:

HO
HO
HO

OH

OH
-D-glucosa

Me

Cl

HO
HO
HO

HO
OH
-D-glucosa

K = 4.6 x 103

Me

K = 32
(lquido puro)

Cl
Me

Me
O

OMe

K = 3.2 (CCl4)
K = 1.8 (CH3CN)

OMe

El derivado 2-Cl tiene mayor efecto anomrico que el 2-MeO.


En CCl4 (apolar) el efecto es mayor que en CH3CN (polar).

SNTESIS ORGNICA

104

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Y en los siguientes equilibrios conformacionales hay un solo ismero:

Cl

Cl
Cl

AcO
AcO

Cl
en la forma
cristalina todo axial

O
O

Cl

Cl

Cl

AcO
O

Cl
OAc

Cl
Cl
Solucin en CDCl3:
todo axial

OAc OAc

AcO
O

OAc
AcO
AcO OAc

AcO
AcO

OAc
O

OAc
nico confrmero:
1,2,3-axial

OAc

El tetraclorodioxano prefiere una disposicin todo axial.


El cloruro de tri-O-acetil--D-xilopiranosilo, tambin todo axial.

Mediante la teora de enlace de valencia, el efecto anomrico se justifica por la tendencia a


minimizar la repulsin presente entre los enlaces polares sobre el carbono anomrico en la
conformacin ecuatorial:

O
X

O
X

En la disposicin axial las repulsiones dipolo-dipolo son menores.


SNTESIS ORGNICA

105

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

En la teora de OOMM se considera una interaccin entre el par de electrones solitario del
oxgeno y el orbital * del enlace con el sustituyente en C-2 (efecto hiperconjugativo):

La deslocalizacin del par de electrones provoca un acortamiento del enlace C-O y alargamiento
del C-X:

En 2-alcoxitetrahidropiranos la longitud del enlace exocclico C-O aumenta con la


electronegatividad del sustituyente.

OR
OR
Para 2-flor y 2-clorotetrahidropiranos se encuentran valores de 3.47 y 2.84 kcal/mol a
favor del ismero axial.

El efecto anomrico tambin se presenta en sistemas acclicos, estabilizando la conformacin


en la que el par de electrones del heterotomo se alinea antiperiplanar con el enlace C-X.
Es importante en acetales, -alcoxiaminas y -haloteres:
Me
O
O
alineacin
Me
H
H
H
H
correcta
Cl
Cl
SNTESIS ORGNICA

alineacin
incorrecta

106

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Dada la naturaleza dador-aceptor de la interaccin, aumenta en el orden F < O < N para el


donador (D) y N < O < F para el aceptor (F):
D C

D C
A

Esto se puede comprobar en una serie de reacciones isodsmicas:

CH4

CH3 X

X CH2 Y

CH3 Y

Estabilizacin por efecto anomrico (kcal/mol)


Y (aceptor)
X (donador)

NH2

OH

NH2

10.6

12.7

17.6

17.4

16.2

OH
F

13.9

En el fluorometanol las conformaciones ms estables son aquellas en las que el flor se alinea
con los pares de electrones no compartidos del oxgeno:

O
HH

H
F

H
H
F

conformacin ms estable
SNTESIS ORGNICA

H
H

O
FH
H

conformacin menos estable


107

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

Incluso el dimetoximetano da muestras de efecto anomrico:


H H

Me

Me

O
H Me

Me
OMe

Me

La conformacin preferida de acetales acclicos viene gobernada por efecto anomrico:

R' O
R
A

H
R'
O
R

O R"

R' O
R
B

O R'
R
O R"
G H

H
R'
O
R

O R"
E

R"
O

H
R'
O
R

R"
O

R"
O R'
R
O
H

R' O
R

O
R"

O
R"

O R'
R
O
R"
H
I

Las conformaciones D, E, G y H son mayoritarias pues maximizan el nmero de relaciones


antiperiplanares entre electrones no enlazantes y enlaces C-O (en rojo y verde).
SNTESIS ORGNICA

108

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

En el siguiente sistema cclico predomina la conformacin A:

O
O

O
O

A
B
C
Las aminas prefieren una conformacin en la que el enlace C-H es antiperiplanar respecto al
par de electrones solitario del nitrgeno: se observa debilitamiento del enlace C-H y
fortalecimiento del C-N:

SNTESIS ORGNICA

109

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

ANEXO 1. CONFORMACIONES DE OTRAS MOLCULAS CCLICAS


Ciclohexenos
En sistemas cclicos con carbonos sp2 las barreras rotacionales son menores que en sistemas
totalmente alifticos.
barreras de inversin en ciclohexanos con un carbono sp2 (DG)
O
ciclohexano
10.3 kcal/mol

metilenciclohexano
7.7 kcal/mol

ciclohexanona
4.9 kcal/mol

La conformacin del ciclohexeno se describe como semisilla:


4
6

1
2

C1-C2: 1.335 ,

C1-C2-C3 123

Los sustituyentes en C-3 y C-6 se encuentran en orientaciones pseudoaxiales o


pseudoecuatoriales.
La energa de activacin para la inversin es 5.3 kcal/mol.
La preferencia del metilo por la disposicin ecuatorial es menor que en el ciclohexano (slo una
interaccin 1,3-diaxial):
4-metilciclohexeno
SNTESIS ORGNICA

-DG =1 kcal/mol
Anexo 1

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

Los alquilidenciclohexanos con grupos alquilo en 2 adoptan conformacin axial para minimizar
la tensin allica.

CH3
CH3

CH3

CH3
H

CH3
CH3

B es 2.6 kcal/mol
ms estable que A

La tensin allica tambin aparece en Z-alquenos forzando conformaciones tipo C frente a D o


E:

Esto provoca diferencias en la reactividad de las caras:

SNTESIS ORGNICA

Anexo 2

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

Ciclohexanonas
Un grupo alquilo en C-2 es ms estable con orientacin ecuatorial que axial (igual que en
sistemas acclicos):

se encuentra eclipsado respecto al oxgeno,


carece de interacciones 1,3-diaxiales.

Un grupo alquilo en C-3 tiene menos interacciones 1,3-diaxiales que en el ciclohexano: menor
-DG.
En los 2-haloderivados el momento dipolar es mayor para la situacin ecuatorial que para la
axial, por ello:

en disolventes polares hay ms proporcin de ecuatorial,


la preferencia axial aumenta segn F < Cl < Br < I.
O
X
X
disolvente apolar

O
disolvente polar

La molcula intenta adoptar la conformacin con el momento


dipolar ms parecido al del disolvente.

proporcin axial:ecuatorial
X

ciclohexano

CHCl3

56:44

17:83

Cl

77:23

45:55

Br

87:13

71:29

95:5

88:12

Cl

Cl

La preferencia por la orientacin axial se explica en trminos


estereoelectrnicos por las interacciones * y *.
La donacin * no aparece en derivados ecuatoriales
porque el orbital est en el plano nodal del carbonilo.

interaccin
*
SNTESIS ORGNICA

interaccin
*
Anexo 3

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

Carbociclos de otros tamaos


Cuatro categoras de anillo para reactividad y conformacin:

pequeos (ciclopropano y ciclobutano),


comunes (ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano),
medianos (ciclooctano a cicloundecano),
grandes (ciclododecano y mayores).

pequeos: se caracterizan por tensin angular y torsional;


comunes: poco tensionados, influencia de factores torsionales;
medianos: interacciones de van der Waals intraanulares;
grandes: flexibles y con gran nmero de mnimos energticos.
Energas estricas de cicloalcanos
cicloalcano
ciclopropano
ciclobutano
ciclopentano
ciclohexano
cicloheptano
ciclooctano
ciclononano
ciclodecano
ciclododecano

energa estrica
(kcal/mol)
28.1
26.3
7.3
1.4
7.6
11.9
15.5
16.4
11.8

El ciclopropano es necesariamente plano.


SNTESIS ORGNICA

Anexo 4

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

El ciclobutano adopta una conformacin alabeada con sustituyentes pseudo axiales o pseudo
ecuatoriales:

En los 1,3-disustituidos predomina el cis pues permite que ambos sustituyentes estn
ecuatoriales.
Las barreras y las diferencias energticas son menores que en el ciclohexano.

R=R'= Br
R=Me, R'= CO2Me

DG = -0.4 kcal/mol
DG = -0.3 kcal/mol

El ciclopentano tiene dos geometras de mnima energa, con interconversin rpida a travs
de una barrera pequea:

sobre

cuatro carbonos en un plano y


uno fuera

semisilla

tres carbonos en el plano, otro


encima y otro debajo

SNTESIS ORGNICA

Anexo 5

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

Para el cicloheptano se han calculado cuatro conformaciones:

silla torcida
(mnima energa)

DGmx
2.7 kcal/mol
silla

bote

bote torcido

Las sillas torcidas interconvierten rpidamente por pseudorrotacin.


Para el ciclooctano se calcularon once confrmeros, con diferencias energticas entre 5 y 8
kcal/mol. Tres de ellos:

bote-silla

bote-bote
(silla de montar)

corona

El n de conformaciones aumenta rpidamente con el tamao de anillo. Su anlisis se simplifica


con la retcula de diamante, la disposicin ms estable para un conjunto grande de C sp3. El
adamantano es un ejemplo:

Los cicloalcanos C10 a C24 presentan conformaciones en retcula de diamante (generada por
sillas tipo ciclohexano).

SNTESIS ORGNICA

Anexo 6

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

El ciclodecano slido tiene conformacin bote-silla-bote (RX):

vista lateral

vista frontal

La mayor tensin estrica del ciclodecano frente al ciclohexano es originada por interacciones
de van der Waals entre dos conjuntos de tres hidrgenos en cada lado de la molcula:

bote-silla-bote

SNTESIS ORGNICA

bote torcido-bote-silla

Anexo 7

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

ANEXO 2 CONFORMACIN Y REACTIVIDAD


Los diferentes ambientes para un grupo funcional axial o ecuatorial pueden provocar importantes
diferencias en velocidades de reaccin.
El sistema debe estar conformacionalmente anclado mediante un grupo t-butilo o ubicndolo en
una trans-decalina:
H
X
t

Bu

Bu

X
X

Influencia de la orientacin en la velocidad y equilibrio de reaccin


OH
t

Bu

H
frente a

OH

Bu

velocidad de oxidacin: 3.23

velocidad de oxidacin: 1.00

velocidad de acetilacin: 1.00

velocidad de acetilacin: 3.70

CO2Et
t

Bu

velocidad de saponificacin: 1.0

SNTESIS ORGNICA

H
frente a

Bu

CO2Et

velocidad de saponificacin: 19.8

Anexo 8

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

La acetilacin del alcohol ecuatorial es ms rpida ya que la etapa determinante de la velocidad


de reaccin es el ataque nucleoflico del OH al Ac2O para dar un intermedio tetradrico.

HO Me O
O
t

O
Me

O
O

Bu

>0.7 kcal/mol

Me

Bu

Me

H HO Me O
O

Me

OH
t

0.7 kcal/mol

H
t

Bu

OAc

Bu

Bu
H

OH
t

Bu

OAc

-DG es mayor en el estado de transicin que en los reactivos (sustituyente axial ms


voluminoso).

SNTESIS ORGNICA

Anexo 9

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

La oxidacin del alcohol axial es ms rpida porque la etapa determinante de la velocidad de


reaccin no es la formacin del ster crmico intermedio, sino su disociacin:

HO O
Cr
O
O

HO

O
Cr

Bu

DG"

OH
t

H HO O
Cr
O
O

Bu

DG'

Bu
H

Bu

OH

O
t

Bu

En el estado de transicin el carbono oxigenado va pasando de sp3 a sp2, alivindose la


congestin estrica en mayor grado en el axial que en el ecuatorial.

SNTESIS ORGNICA

Anexo 10

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

La hidrlisis de un ster ecuatorial es ms rpida que la de uno axial.

El carbono carboxlico cambia de sp2 a sp3, por lo que en el estado de transicin hay ms
congestin, que afecta ms a la situacin axial.

O
t

Bu

>1.2 kcal/mol

OH

OH
OEt
O

Bu

H
O
OH
OEt

CO2Et
t

1.2 kcal/mol

H
t

Bu

CO2H

Bu

CO2Et
t

SNTESIS ORGNICA

Bu

Bu

CO2H

Anexo 11

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

El efecto anomrico influye en la reactividad.


El CrO3 oxida acetales piransicos a -cetosteres, pero los ismeros 2-alcoxi ecuatoriales son
ms reactivos que los 2-alcoxi axiales:

O
H

R
O Me
CrVI

H2O
OMe

OH

OMe

CrVI
OMe

O
OMe
O

en los 2-alcoxi ecuatoriales el hidrgeno que se abstrae se alinea con dos pares de
electrones no compartidos;

en el 2-alcoxi axiales slo es posible una alineacin.

O
H

SNTESIS ORGNICA

O Me

O
Me

Anexo 12

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

Los steres acclicos sufren intercambio de oxgeno con el disolvente en procesos de hidrlisis:

O
R
H

OR'
O

R
OR'
O
H

O
R

H
OR'

OR'
O

+ H OR'

O
En la gluconolactona el intermedio tetradrico se forma y rompe estereoselectivamente:

HO
HO
HO

O
HO

HO
HO
HO

HO
O

H O
HO
HO
HO

O
HO
O
H

HO
HO
HO

O
HO
O

HO
HO
HO

O
HO

Aunque puede suceder el intercambio, el efecto anomrico fuerza la prdida del OH axial (el
enlace es ms dbil que en el ecuatorial); no se obtiene el ster marcado, slo el cido y el ster
de partida.
SNTESIS ORGNICA

Anexo 13

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

ANEXO 3. REACTIVIDAD Y EFECTOS TORSIONALES Y ESTEREOELECTRNICOS


La adicin a ciclohexanonas es ms favorable que a ciclopentanonas:

+ HY

OH
Y

ms favorable

+ HY

OH
Y

menos favorable

Se explica considerando las interacciones eclipsadas y alternadas de los productos y reactivos:

eclipsados

alternados

alternados

eclipsados

A la inversa, la conversin de sp3 a sp2 es ms fcil en anillos de 5 que de 6:

AcO-

HOTs
alternados

H
H
H

AcOOTs

eclipsados

SNTESIS ORGNICA

AcO

OAc

H
eclipsados
H
OTs

H
AcO
H H

HH
H
OAc
H
H

alternados

H OTs

Anexo 14

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

En ciclohexanonas los nuclefilos pequeos dan preferentemente ataque axial, y los


voluminosos ecuatorial:

Nu:
H
H

H
H

Nu

H
H

HOH

H
H
H

H
H

OH
HNu

H
H

H
H

ataque axial: - ms impedimentos estricos


- producto ms estable

H
H

Nu:

ataque ecuatorial:

- menos impedimentos estricos


- producto menos estable

La adicin a biciclo[2.2.1]heptenos se produce por la cara exo, a no ser que haya fuertes
impedimentos estricos:

Me

Me

Me

reactivo

exo

endo

exo

endo

B2H6
RCO3H
H2 Pd

99.5
99.5
90

0.5
0.5
10

22
12
10

78
88
90

Me

Me

Me

Me

Me

NaBH4

NaBH4
H

OH
minoritario

SNTESIS ORGNICA

OH
H
mayoritario

H
O

OH
mayoritario

OH
H
minoritario

Anexo 15

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

ANEXO 4. TAMAO DE ANILLO Y VELOCIDAD DE CICLACIN


Se puede correlacionar la velocidad de ciclacin con el tamao de anillo, aunque depende del
tipo de reaccin considerado:
5 > 6 > 3 > 7 > 4 > 8-10
velocidad relativa segn tamao de anillo
reaccin
Br(CH2)xCO2

Br(CH2)xNHPh C (CH2)xCl
O

0.31

90

0.0052

6 x 10-5

0.007

0.001

100

0.002

asistencia a la solvlisis
nucleoflica

--

0.37

36

0.13

--

ter cclico

--

--

--

0.01

4 x 10-4

ciclacin

17

33

--

--

--

lactona

8.3 x

amina cclica

10-4

OO(CH2)xBr
ArSO2N(CH2)xCl

Por ejemplo:
Br

(CH2)n C

CO2Et
CO2Et

SNTESIS ORGNICA

(CH2)n

CO2Et
CO2Et

tamao de anillo
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
17
21

velocidad relativa
0.58
833
1.0
8.7 x 10-3
1.5 x 10-4
1.7 x 10-5
1.4 x 10-6
2.9 x 10-6
4.0 x 10-4
7.4 x 10-4
2.9 x 10-3
4.3 x 10-3
Anexo 16

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

Otros casos:
Br

(CH2)n

(CH2)n CO2

C O

O (CH2)n Br

(CH2)n
O

0
1

log k intramolecular

log k intramolecular

-1
0
-1
-2

-2
-3
-4
-5

-3

-6
-4

-7

-5

-8
3

9 11 13 15 17 19 21 23
tamao de anillo

10 12 14 16 18 20 22
tamao de anillo

La energa de activacin de una reaccin de ciclacin se puede estudiar en sus dos


componentes DH y DS:
DH refleja la tensin producida en el cierre de anillo: es alto para anillos de tres y cuatro
eslabones.
DS refleja la probabilidad de que se encuentren los extremos: es menos negativo para
anillos de 3 y 4, semejante para 5, 6 y 7, y ms negativo para anillos mayores.
Adems hay otros factores: ramificacin de la cadena, cambios en la solvatacin, y restricciones
geomtricas en el estado de transicin para el cierre de anillo.
SNTESIS ORGNICA

Anexo 17

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

Nomenclatura de los procesos de ciclacin


Las ciclaciones se clasifican atendiendo a:

orientacin del enlace que reacciona (endocclico o exocclico);


hibridacin del carbono que reacciona;
tamao de anillo.

A. Las ciclaciones tipo exo son aquellas en las que el enlace que se rompe se sita exocclico
respecto al anillo que se forma:

exo
X:

X
Y

B. Las ciclaciones tipo endo son aquellas en las que el enlace que se rompe se sita
endocclico respecto al anillo que se forma:

endo
X:

X= elemento de la primera fila: N, O

C. La ciclaciones nucleoflicas se sub-clasifican segn la hibridacin del componente


electroflico:

SNTESIS ORGNICA

tetradrico = tet
trigonal = trig
digonal = dig
Anexo 18

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

D. La ciclaciones nucleoflicas se sub-clasifican segn el tamao de anillo que se forma, por


ejemplo:

5-exo-tet
X

5-exo-trig
X

5-exo-dig
X

Y
Geometra de los procesos de ciclacin

En ngulo entre el enlace que se forma y el que se rompe depende del tipo de reaccin:

= 180

Y
X

= 109

X
120
Y

SNTESIS ORGNICA

X
X

Y
Anexo 19

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

Ciclacin sobre carbono tetradrico


Todos los modos de ciclacin exo estn permitidos:
n-exo-tet, n = 3, 4, 5, n

exo
X:

X
Y

Hay algunas consideraciones estereoelectrnicas muy interesantes.


Formacin de anillos de 3 miembros (3-exo-tet) (efectos conformacionales en la apertura y
cierre de epxidos)

HH

H H
:X

Y
C
H2

:X

C
H2

CH2 + Y
C
H2

Los efectos estereoelectrnicos implicados en las aperturas de anillo tambin estn presentes
en su formacin. Por ejemplo, en el siguiente xido de ciclohexeno rgido:

ms rpida
H

H
H

H O
H

O Y -

O
ms lenta

Y
O
silla

SNTESIS ORGNICA

H
bote

H
H

Anexo 20

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

En el estado de transicin del primer camino, tanto el nuclefilo como el grupo saliente se alinean
de manera diaxial. Esta orientacin proporciona el mejor solapamiento entre el orbital *
antienlazante de C-Y y el par de electrones no compartido del nuclefilo, O-. En la formacin del
epxido diasteromrico del segundo camino, el alineamiento correcto de orbitales se consigue
slo en la forma bote. Por ello, aunque ambas ciclaciones estn permitidas, hay grandes
diferencias de velocidad para los dos caminos en la reaccin de cierre de anillo. En este ejemplo
los productos son dos confrmeros de la misma sustancia.
Adems para el proceso inverso, apertura del epxido, se aplican los mismos argumentos
estereoelectrnicos, por lo que slo es posible la apertura nucleoflica del epxido en uno de los
dos carbonos, de modo que los dos sustituyentes queden en disposicin trans-diaxial.

Nu:
t

Nu
Nu:

Bu

HH

Bu

OH

O
t

Nu:

Bu

HH

Bu

Nu:

OH

Me
Nu:

Nu

Nu
Me

Nu

Me

O
H
SNTESIS ORGNICA

HO

OH

H
Anexo 21

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

Ciclacin sobre carbono trigonal

endo

Estn prohibidos los modos de ciclacin:

X:

3, 4 y 5-endo-trig

X= elemento de la primera fila: N, O

En el siguiente ejemplo tiene lugar ciclacin con azufre


pero no con oxgeno. El azufre, un tomo del segundo periodo permite que se alcancen los
requerimientos geomtricos:

CO2Me
OH

base
5-endo-trig
desfavorecida

CO2Me

CO2Me
O
CO2Me

base

SH

En el siguiente caso, la competencia entre un camino prohibido y uno permitido lleva a la


formacin exclusiva de uno de los posibles productos:

MeO2C

CO2Me

5-endo-trig
desfavorecida

MeO2C

H2N

SNTESIS ORGNICA

0%

HN

MeO2C
H2N

CO2Me

5-exo-trig
O

OMe

MeO2C

100%

HN
O

Anexo 22

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

Es imposible un correcto solapamiento de orbitales:

O
Me

NH2

porque la distancia mnima entre los centros de reaccin es de 2.77 y no se pueden alinear
los orbitales * del carbono y el par de electrones no compartido del nitrgeno.

Sin embargo, en el experimento intermolecular predomina la adicin conjugada, que es el


proceso ms favorable en ausencia de restricciones estereoelectrnicas:

Me
CO2Me

Ph

NH2
Ph

H
N

Me

100%

SNTESIS ORGNICA

CO2Me

Me

H
N

Ph
0%

Anexo 23

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

La alquilacin exocclica de enolatos es otro caso significativo. Aunque formalmente es un


proceso exo-tet, estereoelectrnicamente se comporta como un proceso endo-trig

exo
C
O

C
C

Esto permite entender las siguientes diferencias de comportamiento entre la formacin de un


anillo de cinco:

Me
Me

Me
Me
O

Me
Me

Br

Br

Me
Me
O
no se detecta

nico producto formado

y uno de seis:
Me
Me

base

Me
Me
nico producto formado

SNTESIS ORGNICA

Me

Br

Anexo 24

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

La presencia de un grupo CH2 extra en el segundo caso relaja la tensin y facilita una correcta
aproximacin de los orbitales implicados en el proceso:

Br

distancia entre centros de reaccin:3.37


solapamiento pobre

SNTESIS ORGNICA

Br

distancia entre centros de reaccin:3.04


solapamiento ms adecuado

Anexo 25

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

Ciclacin sobre carbono digonal: ciclaciones con acetilenos


Estn prohibidos los modos de ciclacin:

Nu
120

3 y 4-exo-dig

Nu

El resto estn permitidos: 5 a 7-exo-dig, y 3 a 7-endo-dig


La aproximacin del nuclefilo no es perpendicular al eje del triple enlace, sino que admite
cierta inclinacin. Para ciclaciones, Baldwin estima un solapamiento ptimo a 120
Podemos comparar las ciclaciones endo-trig con las endo-dig:
5-endo-trig

Y
X:
aproximacin en el plano: el par de electrones
del nuclefilo es ortogonal al sistema

aproximacin fuera del plano: el par de


electrones del nuclefilo no adopta el ngulo
adecuado respecto al sistema

5-endo-dig

:X

Y
aproximacin en el plano permitida porque: el
triple enlace tiene un sistema en el plano

SNTESIS ORGNICA

Anexo 26

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

Algunos ejemplos:

Me
Me

NaOMe
OH

Ph

MeOH

H OMe

Me
Me
O

Ph

Me
Me

Ph

5-endo-dig
O

O
Ph
OH

NaOMe
MeOH
5-endo-trig

CO2Me

CO2Me

CO2Me

Li+

LiTMP
N

Ph

5-endo-dig

Li+

5-exo-dig

Li

Ph

Li

Ph
Ph

Li
permitido por las reglas; no se forma porque est
fusionado a un anillo bencnico (muy tensionado)

Li

4-endo-dig

SNTESIS ORGNICA

Ph
Anexo 27

TEMA 2. CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL DISEO SINTTICO

ampliacin de conocimientos

En resumen, las reglas de Baldwin predicen la probabilidad de un proceso de ciclacin:


enlace exocclico

enlace endocclico

sp(dig)

sp2(trig)

sp3(tet)

sp(dig)

sp2(trig)

desfav

fav

fav

fav

desfav

desfav

fav

fav

fav

desfav

fav

fav

fav

fav

desfav

fav

fav

fav

fav

fav

fav

fav

fav

fav

fav

Los casos desfavorables se deben a requerimientos geomtricos de orbitales moleculares.


Conclusiones

Las reglas de Baldwin son un buen punto de partida para analizar los efectos
estereoelectrnicos en una ciclacin.

Las reglas de Baldwin han constituido una base estupenda para el estudio de mecanismos
de reaccin.

Los estudios de competencia entre diferentes modelos de ciclacin slo informan de las
velocidades relativas, y no son un indicador absoluto de si un proceso est favorecido o
no.

Las modificaciones estructurales pueden tener efectos cruciales en los modos de ciclacin.

SNTESIS ORGNICA

Anexo 28

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