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CINCUENTA

AOS DE ADN

LA DOBLE HLICE
PEDRO GARCA BARRENO, ED.
ESPASA FRUM

ENSAYO y PENSAMIENTO

SOCIEDAD ESTATAL DE CONMEMORACIONES CULTURALESMADRID

2003

Jan Cossiers (siglo XVII) - Museo del Prado, Madrid.

Beholdst thou not two shapes from the east and west
Come, as two doves to one beloved nest,
Twin nurslings of thee all-sustaining air
On swift still wings glide down the atmosphere?
Percy Bysshe SHELLEY
(Prometheus Unbound, Act I)

A Francis Harry Compton Cricck

Y James Dewey Watson.

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INTRODUCCIN
We wish to suggest a structure for the salt of deoxyribose acid (D.N.A.). This structure has novel features
which are of considerable biological interest.
Esas palabras representan la culminacin de un brillante trabajo que supuso la llave de la biologa
molecular y de la biotecnologa. James Dewey Watson y Francis Harry Compton Crick resolvieron el
rompecabezas formado por las diferentes piezas confeccionadas por diversos cientficos y cuyo resultado
A structure for deoxyribose nucleic acid fue publicado por la revista Nature en su nmero 4356,
correspondiente al da 25 de abril de 1953. El trabajo conciso, comprensible y slido establece cuatro
caractersticas incuestionadas: la molcula de ADN est formada por dos cadenas, antiparalelas,
complementarias, que se enrollan sobre un eje comn de simetra en una conformacin en doble hlice. El
trabajo concluye:
It has not escaped our notice that the specific pairing we have postulated immediately suggests a possible
copying mechanism for the genetic material
Ello despej las dudas sobre la naturaleza del material gentico, hasta entonces en pugna con las
protenas, y supuso la explosin de la genmica, la consolidacin de la medicina molecular y el despegue de
una industria de imprevisible futuro. Tal vez, el trabajo ms influyente de la biologa contempornea.
Todo ello hace que las bodas de oro de la doble hlice sean un acontecimiento celebrado por los
cientficos, para quienes ha supuesto una herramienta conceptual inagotable, y por la sociedad, para la que
abri las puertas a una nueva medicina y a una industria sin fronteras.

La ciencia, en ocasiones, se comporta ms como un pndulo que como el camino de

progreso descrito, normalmente, en los libros y en los medios de comunicacin. Una idea
puede oscilar entre dos extremos. Una de ellas es si los genes son o no, reales. En efecto,
durante los ltimos 150 aos, la idea de la herencia ha estado sometida a las oscilaciones de
un pndulo conceptual entre un gen real y otro abstracto1.
La palabra gen fue acuada por Wilhelm Ludvik Johannsen, un botnico dans que
presenci el cambio secular del XIX al XX. Durante los cuarenta aos precedentes, Gregor
[Johann] Mendel, Charles Darwin y muchos otros cientficos haban propuesto teoras de cmo
los rasgos hereditarios pasaban de una a otra generacin. Para Mendel, el padre cannico de
la gentica, los caracteres Merkmale deberan yacer en el ncleo de la clula, pero no
distingui entre los rasgos observables y los elementos hereditarios que los producen. Para
Mendel, tales elementos eran pura abstraccin. Una abstraccin til para comprender los
patrones de herencia.
Los elementos hereditarios propuestos por Darwin fueron ms tangibles. Desconocedor
del trabajo de Mendel, Darwin dio a conocer su hiptesis de la pangnesis en 1868; los
caracteres hereditarios eran transportados en unas partculas gmulas cuya gemacin
ocurra en todos los tejidos del organismo, siendo recolectadas en las clulas reproductoras
donde permanecan en espera de pasar a la progenie. Al fsico James Clerk Maxwell no le
gust la idea: Algunos exponentes de la teora manifest Maxwell intentan eludir la
dificultad de ubicar un mundo de maravillas en un corpsculo tan pequeo [las gmulas]
privado de una estructura definida. Algo equivalente al misticismo.
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1. Comfort, N.C. (2001) Are genes real? Natural History, 110 (5): 28-37.

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Sin embargo, en la ltima dcada de los 1800s ni la teora de Mendel ni la teora de
Darwin tenan influencia alguna. Mendel muri en 1884 y su publicacin seguira ignorada
hasta la vuelta del siglo, y la pangnesis fue, simplemente, rechazada. Las teoras de la
herencia construidas en las dcadas de 1880s y 1890s, tambin asumieron la existencia de
partculas hereditarias reales, fsicas, que recibieron nombres exticos como ids, biforos
y pangenes.
Cuando los principios de Mendel, con su concienzudo tratamiento matemtico de la
herencia, fueron redescubiertos en 1900 el pndulo oscil hacia las teoras abstractas del gen.
William Bateson, un bilogo ingls, vio en las unidades abstractas un arma til para atacar la
idea darviniana de las variaciones continuas en la naturaleza. Thomas Hunt Morgan, un joven
embrilogo norteamericano sigui los pasos de Bateson. En 1903, Walter Stanborough Sutton,
un citlogo de igual nacionalidad, ofreci una explicacin de los principios de Mendel
sugiriendo que los elementos mendelianos se localizaban en los cromosomas. Dos aos
despus, el genetista Nettie Stevens, uno de los primeros estudiantes de Morgan, demostr
que el sexo estaba asociado con un misterioso y accesorio cromosoma (cromosoma X).
Morgan, sin embargo, se mostr escptico; pero en 1910, abruptamente, tom la direccin
opuesta. Experimentos de cruzamiento revelaron que el color de los ojos se heredaba junto con
un factor que determinaba el sexo. Los resultados de Sutton no pudieron ignorarse: color de
los ojos y sexo estaban ligados por asociacin con el cromosoma X.
Morgan y sus discpulos hicieron a los genes, otra vez, reales. Durante los aos
siguientes desarrollaron los primeros mapas gnicos, asignando los genes para diversos
rasgos en diferentes cromosomas, y midieron la distancia entre genes en trminos de la
probabilidad de que dos rasgos se heredaran juntos. Para aquellos genetistas de la mosca un
gen era algo parecido a un locus, un punto fsico en un cromosoma. En 1922, Hermann Joseph
Muller, otro de los estudiantes iniciales de Morgan, fue ms lejos describiendo los genes como
partculas ultramicroscpicas.
Los integrantes de esta clsica escuela de gentica ignoraron la cuestin de la
composicin de los genes; el inters lo centraban en qu hacan. Trabajando con el hongo
Neurospora, George Wells Beadle, un genetista, y Edward Lawrie Tatum, un qumico por
formacin, apuntaron una elegante contestacin en 1941. Identificaron mutaciones genticas
que interrumpan pasos especficos en la sntesis de una molcula compleja. Conocan por los
bioqumicos que cada paso metablico est catalizado por una enzima particular; concluyeron
que cada mutacin noqueaba una enzima. En gentica clsica los genes haban sido definidos
como cosas que, cuando mutaban, cambiaban un rasgo: una mutacin, un gen. Beadle y
Tatum redefinieron la definicin mostrando que un gen era algo en un cromosoma que
especificaba una enzima: un gen, una enzima. Segn el trabajo de Beadle y Tatum fue siendo
aceptado, ms y ms cientficos se fueron adhiriendo a la hiptesis de la realidad de los genes.
Cuando, en 1953, James Dewey Watson y Francis Harry Compton Crick publicaron sus dos
trabajos describiendo la doble hlice de ADN, el que esta molcula es el material gentico era
una idea ampliamente aceptada. La genialidad del modelo W-C fue que la estructura de la
molcula y la estructura del gen son una y la misma cosa. Qued establecido que un gen era
una secuencia particular de subunidades nucleotdicas en las bandas del ADN (Captulos 1 3).
Para la mayora de los genetistas el descubrimiento de la doble hlice zanj,
inequvocamente, el debate a favor de la realidad gnica, aunque qued algn incrdulo.
Cuentan que el bioqumico ruso Vladimir Engelhardt relataba una ancdota sucedida en un
encuentro con su compatriota el agrnomo Trofin Denisovich Lysenko, quin haba abjurado de
Mendel y de Darwin. Lysenko, ante un vial de ADN liofilizado, exclamo: El ADN es un cido;
los cidos son lquidos; eso es un polvo. No puede ser ADN.

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Pero no haban pasado ms de cuatro aos de la publicacin de Watson y Crick, cuando el
suelo bioqumico se tambale de nuevo. Seymour Benzer, un fsico reconvertido en genetista
viral, de la Universidad de Purdue, propuso que exista ms de un tipo de gen, y sugiri el
trmino cistrn para referirse a un segmento de ADN que codifica una protena. En esencia,
el cistrn era el gen de Beadle y Tatum expresado en el lenguaje de Watson y Crick. El trmino
hizo mella y an se utiliza. Por su parte, recones y mutones, otros tipos de gen propuestos
por Benzer cayeron en el olvido. Ello sirvi, sin embargo, para que surgieran fisuras en el
trmino monoltico de gen.
Mientras tanto, un grupo de genetistas franceses, liderados por Franoise Jacob y
Jacques Monod, mostr que las fronteras de los genes eran ms imprecisas de lo que los
bilogos haban supuesto. Primero, los genes trabajan, a menudo, en grupo; Jacob y Monod
describieron el gen como un conjunto de genes estructurales que codifican protenas, y
genes reguladores que activan o silencian a aquellos en respuesta a las seales celulares.
Ms an, Jacob y Monod demostraron que los genes no se restringen a los cromosomas;
encontraron elementos gnicos libres, denominados episomas y plsmidos, en bacterias, y que
otros investigadores pronto localizaron tambin en los organismos superiores. Mitocondrias -las
plantas intracelulares productoras de energa- en las clulas animales y cloroplastos en las
clulas vegetales poseen sus propios genes, heredando sus caractersticas de manera
independiente de aquellas que residen en los cromosomas.
En 1967, James Shapiro, un norteamericano que en aquellas fechas trabajaba en
Londres y Sankhar Adhya, de la Universidad de Wisconsin, dieron otra vuelta de tuerca:
regiones del ADN bacteriano pueden separarse por sus propios medios del lugar que,
normalmente, tienen asignado en el cromosoma y reinsertarse, sin ayuda alguna, en otro sitio.
Llamaron a esas regiones elementos mviles de insercin. Veinte aos antes, Barbara
McClintock, una brillante genetista del maz en la Institucin Carnegie de Washington, haba
demostrado que ciertos elementos cromosmicos no crey que fueran genes podan
mudarse, pero fueron Shapiro y Adhya los que primero advirtieron como se desarrollaba dicha
mudanza. Diez aos despus, los elementos de insercin eran un acontecimiento universal.
Las bacterias los utilizan para pasarse los genes que confieren resistencia a los antibiticos;
una de las principales razones de que las cepas resistentes se difundan con tanta rapidez. Los
elementos de insercin capacitan a los retrovirus (VIH o virus del sida, por ejemplo) para
incorporar sus genes en los cromosomas hospedadores. Hacia 1980, los bilogos haban
aceptado que ciertos genes se mueven, de manera rutinaria, dentro de un cromosoma y entre
cromosomas; dentro de una especie y entre especies. Los genes mviles torpedearon la idea
del gen como un locus en el cromosoma. Un gen pas a ser uno o ms segmentos de ADN
que especifican una protena. El ADN es transcrito en un producto intermedio denominado
ARN, que transborda el mensaje gentico a los ribosomas, donde es traducido en una cadena
polipeptdica.
En 1977 dos grupos de investigacin, uno dirigido por Richard J. Roberts en el Cold
Spring Harbor Laboratory, y el otro liderado por Phillip A. Sharp en el MIT, encontraron que
numerosos segmentos de ADN que constituyen un solo gen se encuentran dispersos en un
cromosoma; segmentos que, una vez transcritos en un preARN sern unidos en la molcula
del ARN mensajero. Ms an, esos mismos segmentos pueden reagruparse combinndose de
diferentes guisas, de tal manera que un solo gen es capaz de producir una familia de
productos: un gen, a veces, varias enzimas. Y la historia sigue complicndose. Los bilogos
han encontrado genes dentro de genes, y genes que se solapan. Y, en algunos casos, la
misma secuencia de ADN especifica una protena si se lee de derecha a izquierda, y otra
protena cuando se lee de izquierda a derecha. Por su parte, en el fenmeno conocido como
edicin del ARN, un salteador intercepta el ARN en ruta hacia el ribosoma y lo modifica,
con lo que la protena resultante de la traduccin del ARN revisado no corresponde a la

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especificada por el ADN. En resumen, las instrucciones codificadas en el ADN no siempre
alcanzan los ribosomas como una transcripcin exacta.
De alguna manera, aunque se ha validado la realidad del gen, ste, de nuevo, se
parece ms a un ideal. Poco debe sorprender que algunos, como el historiador y filsofo de la
biologa Evelyn Fox Sller, hayan propuesto revisar el trmino gen y sustituirlo por otro que
exprese mejor el dinamismo de los cromosomas. El ADN no est formado por unidades
discretas con bordes ntidos; lo est por secuencias que metamorfosean, reptan y se reciclan
(Captulos 4 6).
El pndulo sigue su movimiento oscilatorio. De la mano de la secuencia del genoma,
uno de los temas ms candentes de la actualidad es la utilizacin de chips de ADN para
obtener fotos panormicas de la actividad de los diferentes genes en una clula. El investigador
puede observar, de una tacada, qu genes se activan en una situacin determinada. Es una
herramienta poderosa y con un prometedor futuro en biologa del desarrollo, en medicina
diagnstico y prediccin y en el descubrimiento de nuevos frmacos. Tambin, las
particularidades del genoma permiten identificar sus huellas dactilares y bucear en la
evolucin de la especie humana. Todo ello de la mano de potentes herramientas de
computacin. Por su parte, los chips de ADN, de nuevo, hacen reales a los genes al imponer
fronteras ntidas entre ellos. Y el pndulo completa otra oscilacin. El siguiente movimiento
ofrecer, sin duda, nuevos conocimientos (Captulos 7 14).
Deseo agradecer a la Sociedad Estatal de Conmemoraciones Culturales, y
especialmente a su director Luis Miguel Enciso Recio, su disposicin para sumarse a las
diferentes iniciativas que, las distintas instituciones cientficas de todo el mundo, han
organizado para celebrar los cincuenta aos de ADN. Una accin explicitada en la edicin,
de la mano de Editorial Espasa Calpe, S. A., de este libro. Mi cordial gratitud y sincero afecto a
los autores Begoa Aguado, ngel Carracedo, Jos A. Melero, Francisco Montero, Lluis
Montoli, Andrs Moya, Emilio Muoz, Juan Ortn, Jos M Snchez Ron, Eugenio Santos,
Eduardo rculo y Alfonso Valencia, quienes respondieron con prontitud a la llamada para
sumarse a esta iniciativa. Gratitud que hago extensiva a Dolores Cruz, editora. Y, ante todo,
nuestro reconocimiento y felicitacin a Francis Harry Compton Crick y a James Dewey Watson,
por su biscincuentenario.
Pedro Garca Barreno
Madrid, Navidades 2002
PAZ y BIEN

Watson y Crick delante del modelo del ADN (En: James D. Watson, The Double Helix. A Personal
Account of the Discovery of the Structure of DNA. A Signet Book The New American Library,
New York 1969).

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SENDERO DE ADN
Pedro Garca Barreno
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LOS CIMIENTOS QUMICOS

Hacia 1820, hidratos de carbono, grasas y protenas haban sido reconocidos como
distintos ingredientes de los organismos vivos. Habran de pasar cincuenta aos antes de que
Miescher identificara un cuarto componente. Friedrich Miescher naci, en 1844, en Basilea, en
cuya universidad estudi medicina. Su formacin como qumico tuvo lugar en el laboratorio de
Felix Hoppe-Seyler, en la Universidad de Tbingen. Su intencin fue estudiar la qumica del
ncleo celular, para lo que necesit clulas ricas en ncleo y pobres en citoplasma:
leucocitos.
Miescher obtuvo leucocitos a partir del pus de heridas infectadas. Lavaba los vendajes
con sulfato sdico para separar las clulas, eliminando la grasa con alcohol caliente y
disolviendo las clulas con cido hidroclorhdrico diluido; ello precipitaba los ncleos, de los
que eliminaba las protenas mediante digestin con un extracto de estmago porcino (rico en la
enzima proteoltica pepsina). Cuando los ncleos as purificados eran disueltos en lcali diluido
y luego neutralizado, se obtena un precipitado floculante. Este material, que Miescher
denomin nuclena, contena 14% nitrgeno, 6% fosfato y 2% azufre, adems de carbono,
hidrgeno y oxgeno. El contenido de nitrgeno era similar al de las protenas, y el contenido de
fosfato al de la lecitina, un fosfolpido que acababa de descubrirse. Dado que nitrgeno y
fosfato pareca que estaban presentes en la misma sustancia, Miescher concluy que es muy
probable que tengamos una sustancia sui generis, no comparable a cualquier otro grupo hasta
ahora conocido1. La composicin elemental sugiere que las primeras preparaciones de
nuclena fueron una mezcla de diferentes componentes. Con todo, el estudio de Miescher de
1869 publicado en 1871 representa la primera preparacin conocida del material que
llegara a conocerse como cido desoxirribonucleico (ADN). Miescher intuy que debera
tratarse de una molcula de gran tamao, y que en el esperma de salmn apareca formando
un complejo con una protena bsica que denomin protamina. El trabajo de Friedrich
Miescher haba demostrado que un constituyente principal del ncleo celular era una molcula
acdica que contiene nitrgeno y fsforo; sin embargo, la caracterizacin de este material
correspondi al trabajo de otro discpulo de Hoppe-Seyler, Albrecht Kossel.
Karl Martin Leonhard Albrecht Kossel naci en 1853, en Rostock (FIGURA 1).
Concluidos sus estudios en medicina, sus trabajos iniciales (1879-1880) se centraron en la
nuclena de levadura, que no se asocia con protena. Demostr que este material contiene las
bases nitrogenadas xantina e hipoxantina descritas a principios del s XIX y de las que se
conoca su relacin con el cido rico. Otro compuesto similar, guanina, haba sido aislada del
ncleo del esperma. Pocos aos despus, Kossel descubri un cuarto componente
nitrogenado que denomin adenina.

1.-Lagerkvist U. (1998) DNA pioneers and their legacy. Yale University Press, ISBN 0-300-07184-1.
En: www.fmi.ch/members/marilyn.vaccaro/ewww/dna.pioner.excerpt.htm (acceso: dic 02).

Figura 1. Albrecht Kossel (18531927)

Las estructuras de tales compuestos fueron determinadas por Hermann Emil Fischer
entre 1881 y 1898. Fischer demostr que guanina, xantina, hipoxantina y adenina, as como
cafena y cido rico, derivaban, todas ellas, de una molcula parental comn que denomin
purina. En reconocimiento de su trabajo sobre la sntesis de azcares y de purinas, Fischer
fue galardonado con el Premio Nobel de Qumica 1902.
En 1889, Richard Altmann demostr que la nuclena era un complejo formado por
protena y un compuesto rico en fosfato que denomin cido nucleico. Y a principios de los
1890s Kossel, tras separar las bases pricas del cido nucleico, encontr dos nuevos
componentes nitrogenados a los que llam timina y citosina; compuestos ms simples
constan de un solo anillo que pertenecen a una clase de molculas conocidas como
pirimidinas. Un tercer componente del cido nucleico tras la identificacin de las bases
nitrogenadas y del fosfato fue un azcar, que Kossel aisl del cido nucleico de levadura en
1893.
El tercero de los grandes qumicos que se ocuparon del cido nucleico fue Phoebus
Aaron Theodor Levene, nacido en 1869, en Sabor, Rusia. Estudi fisiologa con Ivan Pavlov y
qumica con Alexander Borodin. En 1891 emigr a EE.UU., iniciando, en 1896, su trabajo con
los cidos nucleicos. En aquellos das estaba bien documentado que tales sustancias
constaban de cuatro tipos diferentes de componentes: bases pricas, bases pirimidnicas,
azcar y cido fosfrico. Se haban identificado cuatro bases pricas guanina, adenina,
xantina e hipoxantina pero pronto de comprob que las dos ltimas no formaban parte de los
cidos nucleicos. Tambin se conocan tres bases pirimidnicas: timina, citosina y uracilo.
Las investigaciones iniciales de Levene arrancaron de su creencia de que los cidos
nucleicos jugaban un papel importante en el desarrollo y en la regeneracin de los tejidos. En
1899 escribi que los nucleoproteidos son la clave para comprender como el organismo
repara su desgaste. Si estaba en lo cierto, los diferentes tejidos deberan contener cidos
nucleicos diferentes; con esa idea, comenz a analizar cidos nucleicos procedentes de
diferentes tejidos y diferentes organismos. En 1901 apareci la primera de una serie de doce
publicaciones: Preparacin y anlisis de diferentes cidos nucleicos2. Si la variacin en la
composicin de bases se deba a diferencias especficas de los tejidos o era mero artefacto
experimental, fue la gran pregunta. Para 1907 Levene haba abandonado su investigacin,
concluyendo que las protenas nucleares y no los cidos nucleicos eran las responsables de
las funciones del ncleo en la herencia y en el desarrollo. Sin embargo, no perdi su inters por
los cidos nucleicos, concentrndose en determinar sus estructuras.

2.-The Rockefeller Archive Center. En: www.rockefeller.edu/archive.ctr/ (acceso: dic 02).

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Levene aprendi a hidrolizar cidos nucleicos en unidades ms simples, compuestas
por una sola base. Estos bloques estaban formados por la base, fosfato y azcar, siendo este
ltimo una pentosa (D-ribosa). Levene acu el trmino mononucleotidos para este nuevo
tipo de compuestos, sugiriendo que los cidos nucleicos complejos eran polinucleotidos.
Levene complet la primera estructura de un cido nucleico en 1909. Tal estructura fue
confirmada, quince aos despus, por Alexander R. Todd, quin recibira el Premio Nobel de
Qumica 1957 por su trabajo sobre los nucletidos y coenzimas nucleotdicas (FIGURA 2).

Figura 2. (Izq.) Estructura del ADN propuesta por P. Levene y S. Tipson. Muestra un esqueleto de
azcar-fosfato, fruto de enlaces fosfodister, al que se anclan, va de las pentosas, las bases
nitrogenadas (Modificada de: J Biol Chem 109: 625, 1935). (Dcha.) Fragmento de ADN tal como fue
imaginado por el grupo de Alexander Todd, en 1951. Los engarces internucleotdicos eran enlaces
fosfodister. A Todd y cols., como qumicos, les interesaba la forma en que se unan los tomos; la
disposicin tridimensional de ellos era un problema de los cristalgrafos (Modificada de: JD Watson,
The Double Helix, pg 40).

EL MECANISMO DE LA HERENCIA
Johann Mendel naci en 1822, en Heinzendorf, Silesia austriaca. Entr en el monasterio
de Santo Toms, en Brnn (actual Brno), como novicio tomando el nombre de Gregor. Brnn
era el centro cultural y cientfico de Moravia. La mayora de los monjes enseaban en el
Gymnasium de Brnn y muchos de ellos alcanzaron puestos universitarios. La investigacin
cientfica, en particular sobre hibridacin de plantas, era una actividad comn en el monasterio.
El currculo de Mendel no auguraba un genio cientfico en 1856 no fue capaz de concluir los
exmenes de profesor de fsica e historia natural en la Real Escuela Superior cuando inici el
programa de experimentos de hibridacin con plantas, que le aportara fama inmortal como
fundador de la gentica.
Mendel quiso estudiar la estabilidad de las especies mediante la observacin de los
caracteres heredados por la progenie hbrida de varias cepas de plantas. Utiliz guisantes
porque producen hbridos frtiles, se cultivan con facilidad y tienen un tiempo de generacin
relativamente breve. Durante ocho aos estudi 34 variedades de tres especies. Variedades
que diferan en siete caracteres: perfil y color de la envoltura de la semilla, color del
endospermo, forma y color de la vaina, posicin de la flor y longitud del tallo. Mendel realiz

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polinizaciones entre variedades que diferan en esos caracteres. De acuerdo con la
preponderancia de los caracteres los describi como dominantes y recesivos, cuya
aparicin en la progenie manifestaba relaciones fijas. El golpe de genio fue darse cuenta del
significado de esas relaciones: los caracteres de cada planta responden a dos conjuntos de
determinantes hereditarios y heredados, cada uno de ellos, de cada progenitor. Tambin, que
los determinantes heredados segregaban de manera independiente, de tal manera que la
progenie presentaba un abanico de todas las combinaciones posibles de los caracteres
heredados de ambos progenitores.
Mendel present sus datos a la Sociedad de Historia Natural de Brnn; ello en dos
conferencias dictadas en 1865. El trabajo fue publicado al ao siguiente en las Actas de la
Sociedad con el ttulo Estudios sobre hbridos vegetales; un ttulo demasiado insulso
comenta Graeme K. Hunter para uno de los trabajos ms revolucionarios de la historia de la
Biologa. La publicacin fue adquirida por ms de cien bibliotecas e instituciones cientficas
europeas, incluida la Real Sociedad londinense. Mendel notific su trabajo a numerosos
colegas, entre ellos a Carl Wilhelm von Ngeli, profesor de botnica de la Universidad de
Munich. La primera de las cartas de Mendel a Ngeli tiene fecha de 31 de diciembre de1866
El reconocido prestigio del que disfruta en la deteccin y clasificacin de vegetales hbridos
silvestres, hace para m un agradable deber enviarle, para su consideracin, la descripcin de
algunos experimentos en fertilizacin artificial; la dcima y ltima fue del 18 de noviembre
de 18733. Sin embargo, el proceso de la herencia propuesto por Mendel desapareci sin dejar
rastro. El trabajo no mereci una mencin en el libro de Ngeli Teora mecnico-fisiolgica de
la herencia publicado en 1884, ao en que muri Mendel. Deberan pasar 35 aos antes de
que el mundo cientfico se diera cuenta del significado del trabajo de Mendel y de que la ciencia
de la gentica haba comenzado.
NUCLEINA Y HERENCIA
El ncleo celular fue descubierto en las clulas vegetales por el botnico Robert Brown
en 1833; orgnulo al que Jacob Mathias Schleiden responsabiliz de la formacin de nuevas
clulas, y que Oskar Hertwig involucr en el fenmeno de la herencia en 1876. La unin del
ncleo del huevo con el ncleo del esperma es necesaria escribi Hertwig para producir
un ncleo dotado con las fuerzas vitales adecuadas para estimular eficazmente los procesos
de desarrollo posteriores en el embrin y controlarlos en muchos aspectos4. Tres aos
despus, Walter Flemming, profesor de anatoma en Kiel, denomin cromatina al
componente nuclear teido por colorantes basfilos, sugiriendo poco despus que la cromatina
era el equivalente citolgico del cido nucleico. En 1883, Edouard van Beneden seal la
existencia de estructuras semejantes a bastoncillos en el ncleo celular; estructuras que, con
posterioridad, se denominaron cromosomas. Por otro lado, van Beneden indic que las
clulas germinales contenan la mitad de cromosomas que las clulas somticas, y que la
fusin de las clulas germinales de ambos sexos restauraba la dotacin cromosmica: Cada
ncleo hijo recibe la mitad de su sustancia cromtica del espermatozoo y la otra mitad del
vulo5. Por su parte, August Weismann, de la Universidad de Friburgo, escribi en 1893:
__________________________________________________________________________
3.-Gregor Mendels letters to Carl Ngeli (1866-1873) Traduccin al ingles por Leonie Kellen
Piternick
y George Piternick. En: Electronic Scholarship Publishing www.esp.org/
foundations/genetics/
classical/holdings/m/gm-let.pdf (acceso: dic 02).
4.-Citado en: Hunter GE, pg 127 (ver bibliografa seleccionada: v.b.s.).
5.-Van Beneden E. En: www.fundp.ac.be/bioscope/1883_vanbeneden/vanbeneden.html (acceso: dic 02).

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Dado que la sustancia hereditaria est contenida en el ncleo, la cromatina debe ser la
sustancia hereditaria6.
En esta poca dos fenmenos generales esperaban una explicacin: cmo todos los
tejidos especializados del organismo se originan a partir de una nica clula fertilizada; y, cmo
los tejidos especializados de un organismo adulto pueden producir clulas capaces de generar
un nuevo organismo completo. El primer intento de contestacin se expone en el libro de
Charles Darwin La Variacin de Animales y Plantas bajo Domesticacin, publicado en 1868. La
hiptesis provisional de pangnesis de Darwin propuso que la formacin de clulas
germinales implicaba el reclutamiento de cuerpos minsculos gmulas formados a partir
de todos y cada uno de los tejidos especializados del organismo. En el curso de desarrollo
embrionario las gmulas daran lugar a los tejidos especializados de los que originalmente
derivaron. La pangnesis apareca inconsistente con la experiencia aeja del injerto de plantas,
y con los experimentos de Francis Galton sobre transfusin de sangre entre diferentes razas de
conejos. Si la teora de Darwin fuera correcta, las gmulas presentes en la sangre transfundida
deberan inducir mongrelismo en la descendencia de los conejos transfundidos.
Una hiptesis alternativa a la pangnesis fue propuesta por August Weismann. Sugiri
que un pul de clulas indiferenciadas totipotentes se transmitiran de generacin en
generacin. El material hereditario en esas clulas, denominado idioplasma, estaba formado
por un conjunto de idantes que corresponderan a los cromosomas. Los idantes estaran
formados por ids, que corresponderan a los grnulos, microscpicamente visibles, en los
cromosomas. Los ids estaran formados, a su vez, por miles o cientos de miles de unidades
denominadas determinantes. La diferenciacin terminal de una clula implicara la
permanencia de un solo determinante, el especfico del tejido, que se desintegrara en las
unidades fundamentales de la herencia o biforos que formaran las estructuras
especializadas tpicas de la clula, y que llevaran a cabo las funciones vitales esenciales como
asimilacin y crecimiento.
Por su parte, Hugo Marie de Vries, profesor de botnica en la Universidad de
msterdam, propuso en 1899 una teora de pangnesis intracelular7. De Vries, como Darwin
y Weismann, asumi la existencia de partculas materiales responsables de los caracteres
hereditarios observables. Sin embargo, rechaz el mecanismo de transporte desde los tejidos a
las clulas germinales propuesto por Darwin, y la prdida de partculas hereditarias durante el
desarrollo y diferenciacin indicado por Weismann. De acuerdo con de Vries, todas las clulas
de un individuo contenan la misma dotacin de partculas hereditarias o pangenes, pero en los
diferentes tejidos solo se activaban determinados conjuntos de pangenes: En los organismos
superiores no se activan todos los pangenes existentes en una clula dada, sino que en cada
clula uno o ms grupos de pangenes dominan e imprimen carcter a la clula. Los pangenes
constituan los cromosomas nucleares y, tambin, el protoplasma citoplasmtico. En una
determinada clula especializada slo algunos pangenes emigraran desde el ncleo al
citoplasma, donde se activaran.
Todas las teoras basadas en factores gmulas, biforos, pangenes- asuman la
existencia de partculas subcelulares determinantes de la especializacin de los tejidos. De
____________________________________________________________________________
6.-Weismann A (1893) The Germ-Plasm. A Theory of Heredity. Charles Scribners Sons. On-line
Electronic Edition: Electronic Scholarly Publishing. Prepared by Robert Robbins. En: www.esp.org/ books
/Weismann/germ-plasma/facsimile (acceso: dic 02).
7.-De Vries H (1910). Intracellular Pangenesis. Including a paper on Fertilization and
Hybridization.
Translated from the German by C. Stuart Gager. Chicago: The Open Court Publishing Co. 1910. On-line
Facsimile Edition: Electronic Scholarly Publishing. Prepared by Robert Robbins. En: www.esp.org/books/
devries/pangenesis/facsmile (acceso: dic 02).

13
acuerdo con Darwin y Weismann, slo los hepatocitos, por ejemplo, contenan factores hepatoespecficos; pero segn de Vries todas las clulas contenan factores hepatoespecficos pero
slo en el hgado eran activos. Por otro lado, la naturaleza fsica de esos factores no era motivo
de preocupacin de los tericos, aunque se intua una correlacin de los factores involucrados
en la herencia y desarrollo y la qumica fisiolgica. La informacin recogida a finales del siglo
XIX sealaba que los factores de la herencia se asociaban con lo que los citlogos
denominaban cromatina y los qumicos fisiolgicos identificaban como nuclena, constituida,
como Richard Altmann haba demostrado, por cido nucleico y protena.
MS ALL DEL REDESCUBRIMIENTO
El trabajo de Mendel permaneci desconocido durante 35 aos. Las leyes mendelianas
de la herencia fueron redescubiertas en 1900 por tres investigadores. Cada uno de ellos
reclam para s el descubrimiento de las mismas relaciones entre los caracteres heredados en
la progenie de plantas hbridas, y a las que dieron la misma interpretacin general que su
descubridor en 1866. Esta sorprendente coincidencia ha supuesto un marcado escepticismo
para los historiadores de la ciencia, y el lapso de tiempo transcurrido uno de los episodios ms
chocantes en la historia de la biologa. Si el corredescubrimiento del holands Hugo de
Vries, del alemn Carl Correns y del austriaco Erich Tschmak von Seysenegg, se realiz en el
laboratorio o en las bibliotecas poco importa; la corroboracin de las relaciones mendelianas
solo era cuestin de tiempo. El redescubrimiento del trabajo encendi un intenso debate sobre
la validez de la interpretacin de Mendel y su generalizacin. La primera persona que relacion
los determinantes hereditarios de Mendel con los cromosomas fue Walter Stanborough Sutton,
un estudiante en la Universidad de Columbia:
Si los determinantes hereditarios son transportados por los cromosomas, y si hay ms determinantes que
cromosomas; cada cromosoma debe contener muchos determinantes hereditarios. Adems, los caracteres
especificados por los determinantes transportados en el mismo cromosoma deberan heredarse juntos8.
Por otro lado, el ms ferviente defensor de las tesis de Mendel fue el zologo ingls William
Bateson quin, en 1901, public la primera versin inglesa de la publicacin de Mendel de
1866. Al ao siguiente, Bateson public Los Principios de Mendel de la Herencia: Una Defensa.
Bateson acu la palabra alelomorfo luego acortada a alelo para referirse al par de
determinantes responsables de los correspondientes caracteres heredados, describi el
fenmeno de ligamiento y sugiri el trmino gentica para el estudio de la herencia.
Bateson9, adems, fue consciente de que las leyes de Mendel eran operativas en el humano,
sealando que la alcaptonuria presentaba una distribucin familiar que sugera un mecanismo
mendeliano. Las observaciones de Bateson fueron reelaboradas por Archibald Garrod quin,
en 1908, seal dos hechos importantes: que esas condiciones eran hereditarias siguiendo un
patrn mendeliano y, segundo, que tales enfermedades tenan lugar por la ausencia de pasos
especficos en el metabolismo, lo que resultaba en la excrecin de productos intermedios
parcialmente metabolizados. Esto ltimo asociaba dos grandes corrientes cientficas de finales
del siglo XIX: el mendelismo y la teora enzimtica de la vida.
____________________________________________________________________________
8.-Sutton WS (1903) The chromosomes in heredity. Biological Bulletin 4, 231-251.
9.-Bateson W (1902) Application for Support of an Experimental Investigation of Mendels Principles of
Heredity in Animals and Plants. Electronic Scholarly Publishing. En: www.esp.org/foundations/ genetics/
classical/holdings/b/wb-02q.html (acceso: dic 02).

14
La teora de Garrod de los errores congnitos del metabolismo10 no slo proporcion un
engarce entre herencia y bioqumica, sino tambin entre las fuerzas legislativa y ejecutiva
de Claude Bernard, cuya traduccin moderna fue propuesta por Wilhelm Ludvik Johannsen11,
profesor de fisiologa vegetal en la Universidad de Copenhague. En su libro Elementos de
Herencia, publicado por Johannsen en 1909, se proponan los trminos genotipo y
fenotipo, y tambin el trmino gen una abreviatura de pangen para referirse a los
caracteres de Mendel. Dos aos despus, Johannsen defini el genotipo como la suma de
todos los genes en un gameto o en un zigoto; y fenotipo como todos los tipos de organismos
distinguibles por observacin directa.
Hacia 1910 estaba bien establecido en biologa que: 1) La herencia representaba una
cosa el genotipo: conjunto de genes, mientras que otra bien distinta era el desarrollo de los
diferentes tejidos somticos especializados: el fenotipo o conjunto de formas y de funciones. 2)
Que los genes eran unidades discretas localizadas en los cromosomas. 3) Que el constituyente
de los cromosomas cromatina o nuclena estaba formado por protena y cido nucleico. 4)
Al menos en las mentes de Bateson y de Garrod, el fenotipo era el resultado de la accin
enzimtica. 5) Que las complejas molculas biolgicas estaban formadas por combinaciones
de bloques o unidades estructurales bsicas, a los que Kossel denomin Baustein.
LA NATURALEZA PROTEICA DE LOS GENES
En el trnsito secular, el papel gentico del cido nucleico era bastante popular. Sin
embargo, durante la primera dcada del siglo veinte esta idea perdi apoyos. En las dos
primeras ediciones The Cell in Development and Inheritance, 1896 y 1900 del influyente
texto de biologa celular de Edmund Wilson se defenda la idea de que la cromatina,
especficamente el cido nucleico, era el material bsico hereditario. Sin embargo, en la tercera
edicin de 1925, retitulada The Cell in Development and Heredity, Wilson apost por la protena
cromosmica como material gentico. El cido nucleico quedo relegado a mero acompaante
estructural.
Dos razones aduce Hunter para este cambio de mentalidad. La primera, que las
tcnicas de tincin citolgica desarrolladas mostraban que el componente de cido nucleico de
los cromosomas pareca difuminarse en ciertas fases del ciclo celular, mientras que el
componente proteico era estable. La segunda razn por la que, en opinin de Wilson, la
cromatina no poda ser el material gentico es que apareca, qumica y microscpicamente,
indiferenciada. Adems, los cidos nucleicos de plantas y de animales se mostraban
uniformes. Tal monotona no poda ser la base de la herencia.
Y Kossel, en su Conferencia Harvey 1911, remach:
El nmero de Bausteine [bloque o unidades estructurales bsicas] que pueden tomar parte en la
formacin de las protenas es casi tan grande como el nmero de letras en el abecedario. Si consideramos
que con la combinacin de letras es posible expresar un sin fin de pensamientos, podemos suponer el
extraordinario nmero de propiedades [Emil Fischer calcul que el nmero posibles de estructuras
codificadas eran, aproximadamente, 2040] de un organismo que pueden registrase en el pequeo espacio
ocupado por las molculas de protenas12.
nd

10.-Garrod AE (1923) Inborn Errors of Metabolism. 2 ed. Henry Frowde and Dodder & Stoughton,
London. On-line Facsimile Edition: Electronic Scholarly Pub. En: www.esp.org/books/Garrod/ inbornerrors/facsimile (acceso: dic 02).
11.-Johannsen W (1909) Element der exalten Erblichkeitslehre. Gustav Fischer, Jena. (1911) The
genotype conception of heredity. The American Naturalist 45 (N 531), 129-159.
12.-Kossel A (1911) The chemical composition of the cell. Harvey Lecture Series 7, 33-51.

15
Propiedades que incluyen la herencia, como Kossel seal en la Conferencia Herter de aquel
mismo ao: Podemos intuir como las peculiaridades de las especies pueden encontrar
expresin en la naturaleza qumica de las protenas que constituyen la materia viva, y como
pueden transmitirse a travs del material [protenas] contenido en las clulas generativas13. A
ello Phoebus Levene aadi, en 1917, que los cidos nucleicos son indispensables para la
vida [] pero no son los transportadores de los caracteres mendelianos14.
Otra razn de peso que inclin la balanza hacia el lado proteico de los genes fue el
importante papel biolgico de las enzimas. El principal exponente de la correlacin entre genes
y enzimas fue Leonard Thompson Troland. Tras estudiar bioqumica en el Instituto de
Tecnologa de Massachussets, obtuvo un doctorado en psicologa por Harvard en 1915. Un
ao antes haba publicado, en The Monist, un trabajo titulado El origen qumico y la regulacin
de la vida, en el que identificaba cinco misterios fundamentales del comportamiento vital: el
origen de la materia viva, el origen de las variaciones orgnicas, las bases de la herencia, el
mecanismo del desarrollo y las bases de la regulacin fisiolgica en el organismo. Troland
pens que una sola clase de sustancia era responsable de todos esos fenmenos:
Enzimas y catlisis en general tienen la capacidad de participar en la produccin de sustancias qumicas
especficas [] un proceso en el que la presencia de un catalizador en una mezcla qumica favorezca la
produccin del propio catalizador se conoce como autocatlisis.
La autocatlisis podra explicar el origen de la vida, porque una sustancia con esta
propiedad sera, automticamente, capaz de producir numerosas copias de s misma. La tesis
de Troland fue que la autocatlisis autorreplicacin era una propiedad necesaria de los
genes, y que, en los sistemas biolgicos slo las enzimas tenan propiedades catalticas. El
concepto de gen como una protena autocataltica domin el pensamiento de los genetistas
durante una generacin.
HACIA LA REVISIN DE LA TEORA
En 1866, el ao de la publicacin del trabajo de Mendel, naca Thomas Hunt Morgan,
quin obtendra la plaza de profesor de zoologa experimental en la Universidad de Columbia
en 1904 (FIGURA 3). Morgan crey que las nuevas especies aparecan merced a la
acumulacin de mutaciones discontinuas, cada una de ellas dentro del rango normal de las
variaciones naturales. Morgan eligi la mosca de la fruta Drosophila melanogaster como
modelo experimental. No logr detectar la primera mutante hasta 1910; durante el ao 1911 se
identificaron diez nuevas mutantes. En 1912 su laboratorio The fly room era referencia
mundial sobre el tema, y al que se unieron tres primeras espadas: Alfred Sturtevant y Calvin
Bridges en 1910, y Hermann Muller en 1912.
En 1913, Sturtevant publicaba el primer mapa gentico ubicando la localizacin de seis
genes. Luego, l mismo y Bridges comenzaron el mapeo de cromosomas 2 y 3. Cuando, en
1915, Morgan Sturtevant, Muller y Bridges publicaron su libro de obligada referencia El
Mecanismo Mendeliano de la Herencia, los mapas genticos de los cromosomas 1
(cromosoma X), 2 y 3 estaban prcticamente concluidos.
Sturtevant obtuvo su Tesis doctoral en 1914, Muller en 1915 y Bridges en 1916. Esas
tres Tesis doctorales representaron, segn una carta de Morgan a un discpulo aos despus,
las piedras fundacionales de una nueva ciencia. En 1926, Morgan publicaba La Teora del
Gen; libro al que pertenecen los siguientes prrafos:
____________________________________________________________________________
13.-Kossel A (1912) Lectures on the Herter Foundation. Johns Hopkins Hospital Bulletin 23,
14.-Citado en: Hunter GE, pg 141 (v.b.s.).

65-76.

16

Figura 2. Thomas H. Morgan (1866-1945)

La teora moderna de la herencia arranca de los datos numricos obtenidos del cruce de dos individuos
que difieren en uno o ms caracteres. La teora se relaciona en principio con la distribucin de unidades entre
sucesivas generaciones de individuos. En el mismo sentido en que el qumico propone tomos invisibles y el
fsico electrones, el estudioso de la herencia recurre a elementos invisibles denominados genes. El punto
esencial en esta comparacin es que el qumico y el estudioso de la herencia el genetista han llegado a
sus respectivas conclusiones a partir de datos numricos y cuantitativos. Las teoras son consistentes en
cuanto que permiten la prediccin numrica y cuantitativa de una clase especfica. sta caracterstica
esencial distingue la teora del gen de otras teoras biolgicas previas que tambin sealaron unidades
invisibles y a las que se asignaron propiedades pretendidas de manera arbitraria. La teora del gen revierte
este orden y deduce las propiedades de los genes, de tal manera que les asigna propiedades a partir,
exclusivamente, de datos numricos.
Debemos a Gregor Mendel el descubrimiento de dos de las leyes fundamentales de la herencia sobre las
que se basa la moderna teora de la herencia. Trabajo posterior, realizado por otros autores durante este
siglo, ha supuesto un avance importante en la elaboracin de la teora sobre una base mucho ms amplia.
[]
Estamos ahora en situacin para formular la teora del gen. La teora establece que los caracteres del
individuo se atribuyen a pares de elementos (genes) en el material germinal que se mantienen juntos en un
nmero definido de grupos ligados; establece que los miembros de cada par de genes se separan cuando las
clulas germinales maduran de acuerdo con la primera ley de Mendel, y en consecuencia cada clula
germinal contendr un solo juego; establece que los miembros que pertenecen a diferentes grupos de
ligamiento se reparten independientemente de acuerdo con la segunda ley de Mendel; establece que tambin
ocurre, a veces, un intercambio ordenado entrecruzamiento entre los elementos que corresponden a
grupos de ligamiento; y establece que la frecuencia de entrecruzamiento aduce el orden lineal de los
elementos en cada grupo de ligamiento y la posicin relativa de los elementos entre s.
Esos principios, que, tomados en conjunto, he aventurado llamar teora del gen, nos permiten manejar
problemas de gentica sobre bases estrictamente numricas, y nos permiten predecir, con bastante
precisin, lo que suceder en una situacin dada. Por todo ello la teora cumple los requerimientos de una
teora cientfica en sentido estricto. []
Son los genes molculas orgnicas? El nico inters prctico de establecer tal discusin se refiere a la
naturaleza de su estabilidad. Por estabilidad podemos entender que el gen tiende a variar de un modo ms o
menos definido, o podemos entender que el gen es estable en el sentido que una molcula orgnica lo es. El
problema gentico se simplificara si pudiera prevalecer la segunda interpretacin. Si, por el contrario, el gen
es considerado como una mera cantidad de tal material, no daramos contestacin satisfactoria a porqu
permanece tan constante a travs de todas las vicisitudes a que se ve sometido a menos que se apelramos
a misteriosos poderes extragnicos de organizacin que los mantuvieran constantes. Existen pocas
esperanzas en el momento actual de zanjar la cuestin. Unos pocos aos atrs intent calcular el tamao del

17
gen con la esperanza de que pudiera arrojar alguna luz sobre el problema, pero en la actualidad carecemos
de medidas suficientemente exactas para que tal clculo no escape de la mera especulacin. Pudiera intuirse
que el orden de magnitud del gen se aproxima al de una molcula orgnica de las de mayor tamao. El gen
incluso podra no ser una molcula sino solo una coleccin de materia orgnica vinculada por otras fuerzas a
las implicadas en la combinacin qumica.
Con todo es difcil sin embargo resistirse a la fascinante suposicin de que el gen es constante porque
representa una entidad qumica orgnica. Es la suposicin ms simple que puede asumirse en el momento
actual, y dado que este punto de vista est de acuerdo con todo lo que se conoce en relacin con la
estabilidad del gen parece, por lo menos, una buena hiptesis de trabajo.
Morgan insisti en su aparente falta de inters en la naturaleza fsica de los genes en su
Conferencia NobelLa Relacin de la Gentica con la Fisiologa y Medicina, pronunciada
en junio de 1934 recibi el Premio Nobel en Fisiologa o Medicina 1933 por sus
descubrimientos relacionados con el papel jugado por los cromosomas en la herencia. En
aquella ocasin coment:
Cul es la naturaleza de los elementos de la herencia que Mendel postul como unidades puramente
tericas? Qu son los genes? Ahora que los hemos localizado en los cromosomas tenemos la justificacin
para considerarlos unidades materiales; cmo cuerpos qumicos de un orden superior a las molculas?
Francamente, esas preguntas con las que trabajan los genetistas no me conciernen, excepto para especular
sobre la naturaleza de los elementos postulados. No hay consenso de opinin entre los genetistas respecto a
lo que son los genes si los reales o ficticios- porque en el contexto en el que se realizan los experimentaos
no es posible discernir la diferencia entre si el gen es una unidad hipottica, o si el gen es una partcula
material. En cualquier caso, la unidad se asocia con un cromosoma especfico, y puede ser localizado
mediante un anlisis puramente gentico. Por ello, si el gen es una unidad material, es una pieza de un
cromosoma; si es una unidad ficticia, debe ser referida a una localizacin definida en un cromosoma.
Por su parte, la primera gran contribucin de Hermann Joseph Muller apareci publicada en
1922, en la revista American Naturalist Variacin debida al cambio en genes individuales,
sobre la base del material utilizado en una conferencia pronunciada, en 1921, en Toronto, y
en donde intent deducir la naturaleza qumica del gen. En relacin con la propiedad
autocataltica de los genes, sealada por Troland, Muller sugiri que alguna manera especial
de construccin era la responsable de la autocatlisis. Cambios hereditarios en los genes
mutaciones puede, indic Muller, proporcionar una herramienta para analizar el modo de
construccin. Muller recibi el Premio Nobel en Fisiologa o Medicina 1946 por el
descubrimiento de la produccin de mutaciones mediante irradiacin con rayos-X.
Pero exista otra estrategia. Frederick Twort en 1915 y Felix dHrelle dos aos
despus, de manera independiente, descubrieron un tipo especial de agentes que inducan la
lisis de las bacterias y que, al igual que los genes, podan propagarse indefinidamente y,
aparentemente, experimentar mutaciones. Muller, en su publicacin de 1922, reflexion:
Si los cuerpos de dHrelle son realmente genes, como los genes cromosmicos, nos proporcionan un
aproche completamente nuevo para abordar el problema de los genes [] Debemos los genetistas
hacernos bacterilogos, qumicos fisiolgicos y fsicos, amn de ser zologos y botnicos?.
Veinticinco aos despus, Max Delbrck utiliz los cuerpos de dHrelle entonces
denominados bacterifagos en su estrategia para abordar la estructura de los genes.
EL ESTUDIO DE LAS MACROMOLCULAS
En la dcada de 1930s el gen segua siendo una entidad hipottica. Como sealara
Delbrck los genes eran las unidades algebraicas de la ciencia combinatoria de los

18
genetistas15. Eran las x y las y utilizadas por los matemticos para expresar cantidades
desconocidas en las ecuaciones; podan determinarse las relaciones entre genes, pero sin que
se conociera su naturaleza. Todo lo que se conoca sobre la naturaleza fsica de los genes era
que formaban ordenaciones lineales en los cromosomas; pero nada de su naturaleza qumica.
En 1936 Hermann Muller pronunci una conferencia en Mosc titulada La fsica en el
abordaje de los problemas fundamentales de la gentica16. Los genes son propuso Muller
partculas submicroscpicas, probablemente de composicin proteica, y acoplados unos a
otros en lnea, conformando una sola fila y formando hebras slidas. Adems, el gen tena dos
propiedades fundamentales: una autoatraccin especfica que poda inferirse de la propiedad
de entrelazamiento cromosmico, y autosntesis. Muller intuy que el gen, en cuanto
macromolcula, debera estar construido por bloques, y a efectos de autorreplicarse, esos
bloques deberan tener la propiedad de autoatraccin. El modelo de Muller puede resumirse:
los genes consisten en series de bloques; la secuencia o disposicin de esos bloques
diferencian un gen de otro; cambios en la secuencia de los bloques son la base de las
mutaciones; la atraccin entre bloques similares permite la replicacin gnica.
Al final de su conferencia de 1921 Muller haba sugerido la utilizacin de fagos para el
estudio de los mecanismos genticos. En su disertacin de 1936 apunt mucho ms all;
Muller sugiri que:
Las soluciones a los problemas generales de la composicin del gen podran encontrarse mediante el
estudio de los patrones de difraccin de rayos-X, y de estudios paralelos realizados con los mtodos de los
qumicos.
Con su referencia a la difraccin de rayos-X y al anlisis qumico dos aos antes de
que Astbury y Bell publicaran sus primeras imgenes del ADN mediante rayos-X; varios aos
antes de que Chargaff, Todd, Wilkins, Franklin o Crick, se hubieran interesado en la estructura
del gen, y cuando James Watson contaba con seis aos de edad Herman Muller indic el
camino que conducira a la doble hlice.
ANLISIS QUMICO
En reconocimiento de la contribucin al conocimiento de la qumica celular, realizada a
travs de su trabajo sobre las protenas, incluyendo las sustancias nucleicas, Albrecht Kossel
recibi el Premio Nobel en Fisiologa o Medicina 1910. En su discurso de presentacin, Count
Mrner, del Instituto Carolino, mencion que, por escasez de tiempo, el trabajo de Kossel sobre
los cidos nucleicos debera obviarse en esta ocasin. Sin embargo, el laureado dedic ms
de la mitad de su discurso a los cidos nucleicos.
Gracias al trabajo del laboratorio de Kossel se conoca que los cidos nucleicos de la
levadura y del timo contenan cuatro bases (dos pricas y dos pirimidnicas), azcar y fosfato.
Los haba definido como polifosfatos; esto es, el esqueleto de la molcula lo conformaban
grupos fosfatos unidos en serie, y las bases y azcares se disponan perpendicularmente a ese
esqueleto. Sobre la propuesta de la constitucin de los cidos nucleicos por Bausteine, Kossel
apunt que han surgido dos nuevas preguntas: cuales son las cantidades relativas de cada
bloque, y como se disponen entre s17. Kossel, como Levene, aceptaron la propuesta de
____________________________________________________________________________
15.-Delbrck M (1949) A physicist looks at biology. Transactions of the Connecticut Academy of Arts and
Science 38, 173-190.
16.-Muller HJ (1936) Physics in the attack on the fundamental problems of genetics. Scientific Monthly
44, 210-214.

19
Hermann Streudel de que las bases estaban presentes en cantidades equimolares, aunque ello
no fue universalmente aceptado.
La identificacin de la estructura qumica de los cidos nucleicos fue un problema
arduo. En las protenas, los bloques de construccin son qumicamente similares; todos ellos
tienen un grupo carboxilo (COOH) y otro amino (NH2). Si todos los aminocidos se unen de la
misma manera, la nica posibilidad real es formar enlaces entre el grupo COOH de un
aminocido y el grupo NH2 del aminocido siguiente enlace peptdico como fue previsto en
la estructura polipeptdica propuesta por Hofmeister y Fischer.
Para los cidos nucleicos la situacin es bastante ms complicada. Sus azcares tienen
varios grupos hidroxilo (OH) disponibles para formar enlaces, los anillos de las bases disponen
de tomos de carbono y de nitrgeno que son tiles puntos de acoplamiento y el in fosfato
expone tres tomos reactivos de oxgeno: la posibilidad de combinacin es impresionante.
Durante la dcada de 1910s se propusieron varias estructuras; todas ellas tenan en comn la
presencia de las unidades nucleotdicas de Levene: fosfato-azcar-base. En 1919 Levene
propuso una estructura para el cido nucleico de la levadura que presentaba un esqueleto de
fosfato-ribosa al que se acoplaban las bases a travs de la molcula de azcar. Diez aos
despus se identificaron dos tipos de azcares: D-desoxirribosa y D-ribosa y, en 1935, Levene
publico las estructuras de los cidos ribosanucleico o ribonucleico (ARN) aislado de la
levadura, y desoxirribosanucleico o desoxirribonucleico (ADN) del timo. La estructura bsica
era la anunciada en 1919; la molcula de pentosa (azcar) se identific como ribosa en el ARN
y como desoxirribosa en el ADN. Las estructuras de los cidos nucleicos de 1935 fueron la
culminacin de la carrera de Levene; el resultado de 35 aos de trabajo.
La estructura del ADN de Levene y Tipson fue dibujada como un tetranucelotido,
conteniendo una unidad de cada una de las bases adenina, citosina, guanina y timina en
cantidades iguales, cuatro unidades de D-desoxirribosa y otras cuatro de fosfato. Levene haba
postulado que tal estructura era la unidad estructural mnima y que la molcula de cido
nucleico poda ser un mltiplo de aquella. Poco antes de morir Levene public, en 193818, que
el ADN nativo sedimentaba en la ultracentrfuga con peso molecular aparente de 200000 a
1000000. Fue la primera propuesta de una estructura macromolecular de los cidos nucleicos,
que seran polmeros del tetranucelotido: [A-C-G-T]n.; carcter macromolecular corroborado por
Torbjrn Caspersson y Hammarsten. A pesar de todo ello, los cidos nucleicos seguan sin ser
molculas interesantes y, menos an, candidatas al material gentico; eran consideradas
meros elementos estructurales.
Sin embargo, la dcada de 1940s supuso un cambio de paradigma. En 193719 Jack
Schultz, que se haba trasladado desde el laboratorio de Morgan al de Caspersson, manifest
que la molcula Jano que es el gen replica su componente de cido nucleico durante la
profase del ciclo celular y replica su componente proteico durante la interfase, de tal manera
que la unidad de sntesis es una nucleoprotena. Fueron numerosos los investigadores que
apoyaron la hiptesis nucleoproteica del gen; y ms an, que las propiedades especficas de la
nucleoprotena dependan tanto del cido nucleico como de la protena. Una figura importante
en la reevaluacin del papel gentico de los cidos nucleicos fue John Masson Gulland,
profesor de qumica en la Universidad de Nottingham. Aunque acept la composicin equi___________________________________________________________________________
17.-Kossel A (1911) Nobel Lecture, pg 6 (v.b.s.)
18-Levene PA, Schmidt G (1938) Ribonucleodepolymerase (The Jones-Dubos Enzyme) Journal of
Biological Chemistry 126, 423-434.
19.-Schultz J (1937) The evidence of the nucleoprotein nature of the gene. Cold Spring Harbor Symposia
on Quantitative Biology 9, 55-65.

20
molecular de las bases, Gulland habl, en 194520, de tetranucletido estadstico
[ACGTCGTAGTACTACG] frente a la idea establecida de tetranucelotido estructural
[ACGT]. Si los cidos nucleicos eran estadsticos en vez de ser teranucletidos estructurales,
la irregular secuencia de nucleotidos podra generar la suficiente variedad para que el ADN
fuera considerado candidato como material gentico.
Gulland muri dos aos despus. La demostracin de que el ADN es un polmero
aperidico, como las protenas secuencias irregulares lineales de aminocidos, se debe a
Edwin Chargaff (FIGURA 4). Una de sus primeras observaciones 194821 fue:
La composicin de los cidos desoxipentosanucleicos del timo y del bazo son muy similares, pero no se
corresponde con la hiptesis tetranucleotdica. Y:
La comparacin de las proporciones molares [de pirimidinas y de purinas] revela una llamativa, pero
quizs sin significado, regularidad.

Figura 4. Erwin Chargaff (1905-2002)

En una publicacin aparecida en 1950 con el ttulo Asimetra en la secuencia

nucleotdica de los cidos desoxipensosanucleicos22 Chargaff y Zamenohof anotaban:
El descubrimiento de que la composicin de los cidos desoxipentosanucleicos se desva
considerablemente de la requerida por la hiptesis tetranucleotdica, y que en ciertos casos los cidos
nucleicos derivados de especies diferentes pueden diferir en su composicin, hacen que el estudio de la
secuencia en que se alinean los nucleotidos integrantes tenga particular inters [] Las siguientes
conclusiones pueden derivarse de los experimentos [realizados]: (a) Ninguno de los fragmentos [obtenidos
mediante digestin enzimtica] se ajusta en su composicin a un tetranucelotido. De ah, que el hallazgo de
que el ADN nativo dista mucho de ser un tetranucelotido estadstico, pueda aplicarse a los fragmentos
obtenidos mediante digestin enzimtica.
_______________________________________________________________________
20.-Gulland JM, Barker GR, Jordan DO (1945) The chemistry of the nucleic acids and
nucleoproteins. Annual Reviews in Biochemistry 14, 175-206.
21.-Chargaff E, Vischer E, Doniger R, Green C, Misani F (1949) The composition of the
desoxypentose nucleic acid of thymus and spleen. Journal of Biological Chemsitry 177, 405-416
(recibido para publicacin: 1948). Vischer E, Zamenhof S, Chargaff E (1949) Microbial nucleic
acids: The desoxypentose nucleic acids of avian tubercle bacilli and yeast. Journal of Biological
Chemsitry 177, 429-438 (recibido para publicacin en 1948).
22.-Zamenhof S, Chargaff E (1950) Dissymmetry in nucleotide sequence of desoxypentose
nucleic acid. Journal of Biological Chemistry 187, 1-14.

21
Al siguiente ao, Chargaff discuta23:
El ADN de esperma de salmn analizado proporciona un buen ejemplo de una serie de regularidades
sealadas en publicaciones anteriores de este laboratorio. Pertenece al tipo AT en el que adenina y timina
superan a guanina y citosina, particularmente en este cido nucleico en un 40%. No slo la relacin de
purinas a pirimidinas sino tambin la de adenina y timina respecto a guanina y citosina es, prcticamente, 1.
Dado que el nmero de ejemplos de tal regularidad incrementa, la pregunta que se hace pertinente es si tal
relacin es meramente accidental o si es una expresin de ciertos principios estructurales que son
compartidos por muchos cidos desoxipentosanucleicos; ello, a pesar de diferir ampliamente en su
composicin individual y en ausencia de una periodicidad reconocible en su secuencia nucleotdica. No es el
momento de intentar contestarla.
De la misma manera que el reconocimiento de la naturaleza macromolecular del ADN
hizo posible la teora nucleoproteica del gen, el rechazo de la estructura tetranucleotdica por
Chargaff hizo posible la teora del cido nucleico del gen. Aunque anticipado por Gulland, el
trabajo de Chargaff demostr, sin duda alguna, que el ADN es un polmero aperidico. La
secuencia de bases a lo largo de la cadena polinucleotdica del ADN podra codificar la
informacin gentica, de la misma manera que la secuencia de aminocidos en la cadena
polipeptdica especifica la funcin de una protena. Al falsar las hiptesis tertranucleotdicas
estructural y estadstica comenta Hunter24, Chargaff dio la vuelta a la tortilla: el ADN
dejaba de ser una molcula estpida para convertirse en otra deslumbrante. Chargaff elimin el
ltimo obstculo para que el ADN fuera aceptado como el material gentico. Chargaff encontr
que, en todos los organismos, la relacin entre adenina y timina y de citosina guanina, son
prximas a la unidad. Wyatt replic los resultados en virus de insectos25. Esta relacin,
denominada regla de Chargaff: [ A ] = [ T ], [ G ] = [ C ]; [A + G] = [C + T]; [A + T] # [C + G], fue
determinante en el establecimiento de la estructura del ADN (TABLA I).
EL GEN ES CIDO DESOXIRRIBONUCLEICO
Estudios llevados a cabo en el Instituto Lister, en Londres, durante la dcada de 1920s
demostraron que el pneumococo, la bacteria causante de la neumona lobar, se presentaba en
dos formas: lisa (smooth, S), envuelta en una cpsula de hidratos de carbono, y rugosa (rough,
R), desnuda. Slo la forma S es virulenta; ello sugiri la participacin capsular en la
colonizacin del pulmn. Estudios realizados por Frederick Griffith26, que combinaban la
participacin de ambos serotipos, S y R, mostraron la posibilidad de inducir un cambio en el
serotipo: R S. Este fenmeno, denominado transformacin, se interpret en clave de un
principio transformante, que Griffith asoci con la cpsula del pneumococo.
El estudio de la transformacin de serotipo despert el inters de otro microbilogo
interesado en el pneumococo: Oswald Theodore Avery (FIGURA 5), del Instituto Rockefeller de
Investigacin Mdica, quin invirti la mayor parte de su carrera intentando conseguir una
vacuna contra la neumona. En 1944 public con otros dos colegas, Colin M. MacLeod y
Maclyn McCarthy, un trabajo titulado Estudios sobre la naturaleza qumica de la sustancia que
induce la transformacin de tipos de pneumococo. Induccin de la transformacin por
____________________________________________________________________________
23.-Chargaff E, Lipshitz R, Green C, Hodes ME (1951) Composition of the desoxyribonucleic acid of
salmon sperm. Journal of Biological Chemistry 192, 223-230.
24.-Citado en: Hunter GE, pgs 293-294 (v.b.s.).
25.-Wyatt GR (1952) The nucleic acids of some insect virus. Journal of General Physiology 36, 201-205.
26.-Griffith F (1928) The significance of Pneumococcal types. Journal of Hygiene 27, 135-159.

22
TABLA I: Relacin molar de las bases en cidos desoxirribonucleicos

Origen del ADN

Composicin
de bases (%)
_____________________

Relacin
Asimetra
de bases
A&T vs G&C
___________________

A
T
G
C
A/T
G/C
Pu/Py
_________________________________________________________________________________
Animales
humano
31
29
20
20
1.05
1.00
1.04
1.52
oveja
29
28
21
21
1.03
1.02
1.03
1.36
gallina
29
29
21
22
1.02
0.95
0.97
1.36
tortuga
30
28
22
21
1.05
1.03
1.03
1.31
salmn
30
20
21
20
1.02
1.02
1.02
1.43
cangrejo de mar
47
47
03
03
1.00
1.00
1.00
17.50
erizo de mar
33
32
18
17
1.02
1.02
1.02
1.58
Plantas / Hongos
germen trigo
27
27
23
23
1.00
1.00
1.00
1.19
levadura
31
33
18
17
0.95
1.09
1.00
1.79
Aspergillus
25
25
25
25
1.00
1.00
1.00
1.00
Bacterias
E. coli
25
27
23
23
1.04
1.01
1.03
0.93
Staphylococcus
31
29
21
19
1.05
1.11
1.07
1.50
Clostridium
37
36
14
13
1.01
1.09
1.04
2.70
Brucella
21
21
29
29
1.00
1.00
1.00
0.72
_________________________________________________________________________________

Figura 5. Oswald T. Avery (1877-1955)

fraccin de cido desoxirribonucleico aislado de pneumococo tipo III27:

Desde hace tiempo, los bilogos intentan, mediante medios qumicos, inducir en organismos superiores
cambios predecibles y especficos que, a partir de entonces, pudieran transmitirse en serie como caracteres
hereditarios. Entre microorganismos el ejemplo ms notable de alteraciones hereditarias y especficas en la
estructura y funcin celulares que pueden inducirse experimentalmente y que son reproducibles bajo
____________________________________________________________________________
27.-Avery OT, MacLeod CM, McCarthy M (1944) Studies on the chemical nature of the substance
inducing transformation of Pneumococcal types. Induction of transformation by a desoxyribonucleic acid
fraction isolated from Pneumococcus Type III. Journal Experimental Medicine 79 (2), 137-159 (recibido
para publicacin: nov 1943).

23
condiciones bien definidas y adecuadamente controladas es la transformacin de tipos especficos de
Pneumococos. Este fenmeno fue descrito por primera vez por F. Griffith quin tuvo xito al transformar una
variante atenuada y no encapsulada (R) derivada de un tipo especfico en clulas completamente
encapsuladas y virulentas (S) de un tipo especfico heterlogo []
El presente trabajo se ocupa mediante un detallado anlisis del fenmeno de transformacin de tipos
especficos de Pneumococos. El principal inters se ha centrado en intentos para aislar el principio activo de
extractos bacterianos crudos y para identificar en lo posible su naturaleza qumica o al menos caracterizarlo
suficientemente para ubicarlo en un grupo general de sustancias qumicas conocidas. Para el propsito del
estudio el ejemplo tpico de transformacin elegido como modelo de trabajo es uno con el que tenemos gran
experiencia y que parece el ms adecuado para el anlisis. Este ejemplo particular representa la
transformacin de una variante R no encapsulada de Pneumococo Tipo II a otra de Pneumococo Tipo III []
RESUMEN. 1. Se ha aislado de Pneumococo tipo II una fraccin biolgicamente activa y sumamente
purificada que, en cantidades mnimas, es capaz, en condiciones de cultivo apropiadas, inducir la
transformacin de variantes R no capsulazas de Pneumococos tipo II en clulas completamente capsuladas
del mismo tipo especfico que el de los microorganismos matados por calor de los que se extrajo el material
inductor. 2. Se describen los mtodos de aislamiento y de purificacin del material transformante activo. 3.
Los datos obtenidos mediante anlisis qumico, enzimtico y serolgico junto con los resultados de estudios
preliminares por electroforesis, ultracentrifugacin y espectroscopia ultravioleta indican que, dentro de los
lmites de los mtodos, la fraccin activa no contiene protena, lpido libre o polisacrido serolgicamente
reactivo demostrables, y consiste principalmente, si no exclusivamente, de una forma viscosa, sumamente
polimerizada, de cido desoxirribonucleico. 4. Las pruebas indican que las alteraciones inducidas
qumicamente en la estructura y funcin celulares son predecibles, tipo-especficas y transmisibles en series.
Se revisan las diferentes hiptesis propuestas respecto a la naturaleza de tales cambios.
CONCLUSIN. Las pruebas presentadas apoyan la creencia de que un cido nucleico del tipo de la
desoxirribosa es la unidad fundamental del principio transformador del Pneumococo Tipo III.
El trabajo de Avery contaba con 65 aos cuando lo public representa los
resultados de ms de quince aos de un intento sistemtico para identificar la naturaleza de la
sustancia que cambia un carcter hereditario de una bacteria. Demostr que el ADN es el
equivalente qumico del entonces mero concepto formal de gen. Considerando el desarrollo
cientfico que se llev a cabo durante el resto del siglo XX no es aventurado afirmar escribe
Peter Reichard28 que este descubrimiento fue uno, si no el ms, importante de la fisiologa
del pasado siglo. Sin embargo, nunca recibi un Premio Nobel.
En 1944 la comunidad cientfica no estaba muy interesada en los cidos nucleicos. Slo
unos pocos cientficos estaban involucrados en esa rea. Uno de ellos fue Einar Hammarsten,
Profesor de Qumica en el Instituto Kalolinska en Estocolmo. En 1924 haba publicado una
Tesis sobre la preparacin y propiedades del ADN o cido timonucleico. Slo unos pocos
estudiantes se vincularon a su empeo. El ms notable entre ellos fue Torbjrn Caspersson
quin, en 1944, era Profesor y Presidente de un Instituto Nobel en el Instituto Karolinska.
Hammarsten particip de manera habitual en las deliberaciones para la concesin del Premio
Nobel en Fisiologa o Medicina durante el periodo 1946-1954. Otros asiduos consultores fueron
Caspersson, Berndt Malmgren profesor de bacteriologa e inicialmente un estrecho
colaborador de Caspersson y Alex Hugo Theodor Theorell, director del departamento de
Bioqumica en el Instituto Nobel de medicina. Theorell fue un serio candidato al Premio
recibi el de Fisiologa o Medicina, en 1955, por sus descubrimientos sobre la naturaleza y el
___________________________________________________________________________
28.-Reichard P (2002) Osvald T. Avery and the Nobel Prize in Medicine (Reflections: A paper in a series
commissioned to celebrate the Centenery of the JBC in 2005) Journal of Biological Chemistry 277 (16),
13355-13362.

24
mecanismo de accin de las enzimas oxidantes y Caspersson lo fue tambin durante esos
aos. No debe extraar que ante tales circunstancias ni Theorell ni Caspersson apoyaran la
candidatura de Avery.
Sin embargo, Oswald T. Avery fue nominado candidato junto con Michael
Heidelberger al Premio Nobel de Fisiologa o Medicina ao tras ao por su descubrimiento
de que la especificidad antignica del pneumococo tipo III depende de su cubierta de
polisacridos y no como se crea- de una protena de la superficie. Su trabajo demostr la
especificidad biolgica de los polisacridos. Muchos cientficos criticaron esta conclusin; ello
sobre la base de sugerir una contaminacin proteica. Tal objecin fue refutada en trabajos
posteriores y, antes de 1946, el trabajo fue evaluado, entre otros, por Hammarsten. En
cualquier caso, el trabajo no se consider merecedor de un Premio Nobel. En 1946 las
nominaciones comenzaron a considerar el trabajo de Avery sobre la transformacin bacteriana
por ADN, pero Hammarsten lo critic arguyendo que el ADN de Avery estaba contaminado con
protena y era ella el agente transformador. La historia volvi a repetirse.
Hammarsten, quin haba demostrado la naturaleza macromolecular del ADN al que
contemplaba como un simple tetranucelotido, defenda la naturaleza proteica del gen. Ello a
pesar de que las variaciones en la secuencia de bases apuntaban el requerimiento estructural
de la especificidad biolgica. Este concepto fue reforzado comenta Peter Reichard en un
seminario organizado por Edwin Chargaff durante una visita a Estocolmo en 1947. Sus anlisis
del ADN mediante cromatografa en papel demostraron las llamativas variaciones en la
composicin de bases del ADN de varios organismos. Chargaff aplaudi los resultados de
Avery y le propuso para el Premio Nobel. Por qu Hammarsten no acept las conclusiones de
Avery? Primero por su experiencia personal de que las protenas siempre contaminaban sus
muestras de ADN y, segundo, influido por el modelo de Caspersson de las interrelaciones
metablicas entre protenas y cidos nucleicos que asignaba un papel secundario a los ltimos.
Adems, Avery no defendi su trabajo con ardor. Segn Maclyn McCarthy, Avery tena una
personalidad sosegada e introvertida; hombre modesto y enemigo de la especulacin.
Una vez retirado Avery, otros continuaron su trabajo que, pronto, se vio confirmado. En
el Instituto Rockefeller, Rollin Hotchkiss29 transfiri resistencia a la penicilina con ADN de cepas
resistentes de pneumococos. Andr Boivin30, en Pars, public que ADN induca mutaciones en
Escherichia coli. Hattie Alexander y Grace Leidy31 sealaron la transformacin mediada por
ADN en Haemophilus, y, por otro lado, Boivin y Vendrely32 encontraron que todas las clulas
diploides de mamferos contienen la misma cantidad de ADN: el doble del contenido en clulas
haploides; un hecho paralelo al aceptado de que las clulas germinales contienen la mitad de
genes que las clulas somticas. Sin embargo, el viejo paradigma de que los genes eran
protenas y que el ADN solo proporcionaba un soporte estructural durante la replicacin gnica,
resisti. En 1952, Malogren reevalu el trabajo de Avery a la vista de los trabajos que lo
____________________________________________________________________________
29.-Hotchkiss RD. Transfer of penicillin resistance in Pneumococci by the desoxyribonucleate derived
from resistant cultures. Session V: Genetic mechanisms in bacteria and bacterial viruses. Cold Spring
Harbor Symposia on Quantitative Biology 16 (Genes and mutation): 457-461, 1951.
30.-Boivin A. Directed mutation in Colon bacilli, by an inducing principle of desoxyribonucleic nature: Its
meaning for the general biochemistry of heredity. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology
12 (Nucleic acids and nucleoproteins): 7-17, 1947.
31.-Alexander HE, Leidy G. Induction of Streptomycin resistance in sensitive Hemophilus influenzae by
extracts containing desoxyribonucleic acid from resistant Hemophilus influenzae. Journal of Experimental
Medicine 97: 17-31, 1953.
32.-Boivin A, Vendrely R, Vendrely C (1948) Lacide dsoxyribonuclique du noyau cellulaire, dpositaire
des caractres hrditaires; arguments dordre analytique. Comptes Rendus Hebd Sanc del Academie
des Sciences Paris 226: 1061-1063.

25
apoyaban. El veredicto fue que, en ese momento, no era merecedor de un Premio Nobel; una
opinin que comparti el comit de los premios. En 1954 se haban publicado los trabajos de
Alfred Hershey y Martha Chase y de Watson y Crick, Hammarsten, que entonces reconoci
al ADN y no a las protenas como principio transformante y que no mencion estos dos nuevos
trabajos, volvi a vetar el reconocimiento de Avery, quien muri en 1955.
En aquella ventana temporal, desde la propuesta de Chargaff hasta la muerte de Avery,
los premios Nobel en Fisiologa o Medicina fueron concedidos a:
1948. Paul Hermann Mller (1899-1965) por su descubrimiento de la eficiencia del
DDT como veneno de contacto contra varios artrpodos.
1949. Walter Rudolf Hess (1881-1973) por su descubrimiento de la organizacin
funcional del cerebro medio como un coordinador de las actividades de los
rganos internos, y
Antonio Caetano de Abreu Freire Moniz (1874-1955) por su descubrimiento
del valor teraputico de la leucotoma en ciertas psicosis.
1950. Edward Calvin Kendall 1886-1972), Tadeus Reichstein (1897-1996) y Philip
Showalter Hench (1896-1965) por sus descubrimientos relativos a las
hormonas de la corteza adrenal, su estructura y efectos biolgicos.
1951. Max Theiler (1899-1972) por sus descubrimientos relativos a la fiebre
amarilla y como combatirla.
1952. Selman Abraham Waksman (1888-1973) por su descubrimiento de la
estreptomicina, el primer antibitico efectivo contra la tuberculosis.
1953. Hans Adolf Krebs (1900-1981) por su descubrimiento del ciclo de cido
ctrico, y
Fritz Albert Lipmann (1899-1986) por su descubrimiento de la coenzima A y
su importancia para el metabolismo intermediario.
1954. John Franklin Enders (1897-1985), Thomas Huckle Weller (1915-) y
Frederick Chapman Robbins (1916-) por su descubrimiento de la capacidad
del virus de la poliomielitis para crecer en cultivos de varios tipos de tejidos.
Poco tiempo despus de la muerte de Avery las circunstancias cambiaron rpidamente.
En 1949 se publicaron los hallazgos de Chargaff et al que dieron lugar a las reglas de
Chargaff. En 1952 apareci el artculo de Hershey y Chase, concluyente respecto al papel del
ADN como material gentico. El trabajo de Watson y Crick, que disipaba toda duda sobre la
estructura del ADN y su condicin de material gentico, lo hizo en 1953.
EL GRUPO FAGO
Niels Bohr, quin recibi el Premio Nobel de Fsica 1922, por sus servicios en la
investigacin de la estructura de los tomos y de la radiacin que de ellos emana, tuvo un gran
inters por la filosofa. Hijo de un fisilogo, acept dar una conferencia en el Congreso de
Fototerapia de Copenhague, en 1932. Niels Bohr eligi hablar sobre filosofa de la biologa;
conferencia que publicara con el ttulo Luz y Vida33. Bohr centr la conferencia sobre uno de
los principios bsicos de la mecnica cuntica: el principio de complementariedad. Aunque es
posible determinar la localizacin o la velocidad de una partcula subatmica por ejemplo, un
electrn, no es posible determinar ambas simultneamente porque el acto de medida
perturba el sistema. Las tcnicas que analizan la posicin de un electrn alteran su velocidad;
las tcnicas que miden la velocidad alteran la posicin. Localizacin y velocidad son
____________________________________________________________________________
33.-Bohr N (1933) Light and Life. Nature 131, 421-423 y 457-459.

26
propiedades complementarias del electrn. Bohr apunt la analoga entre los intentos del fsico
para caracterizar el tomo y el de los bilogos para caracterizar la clula. Las clulas vivas
estn hechas de materia ordinaria y son susceptibles de anlisis qumico; pero la materia est
organizada de manera compleja. Para el anlisis qumico, la organizacin debe ser destruida;
para estudiar la organizacin debe operarse a un nivel en el que la qumica es invisible. Bohr
propuso que la base qumica de un organismo y su jerarqua organizativa son propiedades
complementarias, igual que la velocidad y la posicin lo son para el electrn.
Discpulo de Bohr fue Max Henning Delbrck. Nacido en Berln en 1906, estudi
astronoma y fsica. Delbrck, de la mano de su maestro, se impregn del espritu de
Copenhague: [fsica + poesa + filosofa]. Su amplitud de intereses se extiende desde el libro
Mente o Materia? a la conferencia que prepar, poco antes de morir, sobre Rainer Maria
Rilke para el Centro de Poesa de New York. Delbrck asisti a la conferencia Luz y Vida, lo
que tendra una influencia decisiva en su carrera como bilogo. Abraham Pais, bigrafo de
Bohr, escribi que la mayor contribucin del gran fsico a la biologa fue su papel en la
conversin de Delbrck a la biologa. Pero Delbrck interpret libremente la conferencia de
Bohr. Para Delbrck, la primera razn para que un fsico se interesara por la biologa era que el
anlisis de las propiedades complementarias de los organismos vivos pudiera producir una
paradoja similar a la que encontraban los fsicos cuando estudiaban los fenmenos
atmicos:
En vez de esperar que, al final, los principios fsico-qumicos expliquen el fenmeno global que exhiben
las clulas vivas, esperamos encontrar lmites naturales a tal estrategia, y encontrar nuevos territorios
vrgenes en los que nuevas leyes impliquen nuevos conceptos vagamente relacionados con los de la
fsica34.
La biologa tiene la lleve para una nueva fsica. Esta interpretacin errnea comenta
Hunter del mensaje de Bohr fue paradjicamente el efecto ms significativo de Luz y
Vida. En 1932, Delbrck, an fsico, particip en un grupo de discusin en el que participaron
Nikolai Timofeff-Resovsky, genetista de Drosophila, y el radiobilogo Karl Zimmer.
Consecuencia de ello fue un trabajo titulado Sobre la naturaleza de la mutacin y la estructura
del gen36 que publicaron en una revista prcticamente desconocida; el trabajo fue conocido
como el Three-Man-Work y, tambin, por el color de la cubierta de las separatas, como el
Green Paper la publicacin verde. La contribucin de Delbrck fue el apartado titulado
Modelo fsico-atmico de la mutacin del gen; el principal mensaje de la publicacin fue que
la estabilidad del gen se deba a la fortaleza de las fuerzas interatmicas, mientras que su
mutacin se deba a un salto cuntico desde una configuracin estable a otra. A pesar de que
todas las observaciones resultaron ser falsas, el Green Paper ocupa, para numerosos
autores, un lugar importante en la historia de la biologa. Una de las copias lleg a poder del
fsico Edwin Schrdinger.
Schrdinger naci en Viena en 1887. En 1927 sucedi a Max Plank como profesor de
fsica terica en la Universidad de Berln. En 1933, ao en que comparti la mitad del Premio
Nobel de Fsica 1933 con Paul Adrien Maurice Dirac, por el descubrimiento de nuevas formas
de la teora atmica (la otra mitad del Premio se otorg a Werner Heisenberg por la creacin de
la mecnica cuntica), se traslad a Oxford. Retorn a Alemania y, en 1938 se exil
definitivamente en Irlanda. Una de las obligaciones de su puesto en el Instituto de Estudios
____________________________________________________________________________
35

34.-Delbrck MH (1949) cit.

35.-Citado en: Hunter GE, pg 220 (v.b.s.).
36.-Delbrck MH, Timofeff-Ressovsky N, Zimmer K (1935) ber die Natur der Genmutation und der
Genstruktur. Gesellschaft der Wissenschaften zu Gttingen (Citado en Olby R, pg 232-233, v.b.s.).

27
Avanzados de Dubln fue desarrollar un tema en una serie de conferencias pblicas. En 1943
eligi las relaciones entre la fsica y la biologa; ello, al parecer, tras la lectura, aos antes,
del Green Paper, donde Delbrck argument que las mutaciones genticas y el fenmeno
cuntico representaban transiciones entre diferentes estados estables. Schrdinger incorpor
el modelo de Delbrck del gen en su serie de tres conferencias que fueron publicadas al ao
siguiente con el ttulo Qu es la Vida? Comenta Hunter que Delbrck interpret errneamente
Luz y Vida, y que Schrdinger, fascinado por el modelo errneo de Delbrck, escribi
Qu es la Vida?, uno de los libros cientficos ms influyentes.
En el primer captulo, Enfoque del tema por parte del fsico clsico. Caractersticas
generales y propsito de la investigacin, Schrdinger escribe:
El problema vasto, importante y muy discutido es este: Cmo pueden ser explicados por la fsica y la
qumica los acontecimientos que tienen lugar en el espacio y en el tiempo dentro de los lmites espaciales de
un organismo vivo? La respuesta introductoria que este librito intentar exponer y asentar puede resumirse
as: La evidente incapacidad de la fsica y la qumica actuales para explicar tales fenmenos no es en modo
alguno motivo para duda de que, en el futuro, ellos puedan ser explicados por esas ciencias.
Por su parte, el espritu del Green paper queda reflejado en el apartado Mutaciones
discontinuas: Material de trabajo de la seleccin natural:
No obstante, el holands Hugo de Vries descubri hace unos cuarenta aos que incluso en la
descendencia de cepas realmente puras, un nmero muy pequeo de individuos, algo as como dos o tres
entre varias decenas de miles, aparece con cambios pequeos pero que suponen una especie de salto. La
expresin salto no quiere significar que el cambio sea especialmente importante, sino que supone una
discontinuidad en el sentido de que no hay formas intermedias entre la forma inalterada y los pocos
individuos que han cambiado. Tras su observacin, de Vries les dio el nombre de mutaciones. El hecho
significativo es la discontinuidad. Al fsico le recuerda la teora cuntica, segn la cual no hay energas
intermedias entre dos niveles energticos contiguos. Podramos llamar a la teora de la mutacin, de forma
figurada, la teora cuntica de la biologa. Ms adelante veremos que tal denominacin es mucho ms que
figurativa. Las mutaciones se deben, de hecho a saltos cunticos en las molculas del gen. Pero la teora
cuntica slo tena dos aos cuando de Vries public su teora de la mutacin, el ao 1902. No es, pues,
extrao que se necesitase una generacin ms para descubrir la ntima relacin entre ambas.
Schrdinger plante dos ideas caractersticas del gen: su estructura de slido aperidico
un polmero compuesto de unidades diferentes, y la de incorporar una escritura codificada
capaz de recrear el plan corporal total del organismo a partir de una sola clula. Respecto a lo
primero, en el apartado La distincin es lo que importa, puede leerse:
Una molcula pequea podra ser denominada el germen de un slido. Partiendo de uno de esos
pequeos grmenes slidos parecen existir dos caminos diferentes para construir asociaciones cada vez
mayores. Uno de ellos, bastante rudimentario en comparacin, consiste en repetir una y otra vez la misma
estructura en tres direcciones. Es el elegido en el caso de un cristal en crecimiento. Una vez establecida la
periodicidad, no se presenta un lmite definido para el tamao del agregado. El otro camino consiste en ir
construyendo un agregado cada vez ms extenso sin el torpe recurso de la repeticin. Este es el caso de las
molculas orgnicas, cada vez ms complicadas, en las que cada tomo y cada grupo de tomos,
desempea un papel individual, no enteramente equivalente al de muchos otros (como en el caso de la
estructura peridica). Con pleno fundamento podramos llamarlo un cristal o slido aperidico y expresar
nuestra hiptesis diciendo: Creemos que un gen o tal vez toda la fibra del cromosoma- es un slido
aperidico.
A continuacin, en el apartado Variedad de contenido encerrada en la clave en miniatura
escribi:

28
A menudo se ha preguntado cmo en esta diminuta mancha de materia, el ncleo de un vulo fertilizado,
puede estar contenida una clave elaborada y que contiene todo el desarrollo futuro del organismo. Una
asociacin bien ordenada de tomos, capaz de mantener permanentemente su orden, parece ser la nica
estructura material concebible que ofrece una variedad de posibles organizaciones isomricas y que es
suficientemente grande como para contener un sistema complicado de determinaciones dentro de
reducidos lmites espaciales. En efecto, el nmero de tomos de una estructura tal no necesita ser muy
grande para producir un nmero casi ilimitado de posibles combinaciones [] Lo que deseamos ilustrar es
sencillamente que, con la imagen molecular del gen, ya no es inconcebible que la clave en miniatura
corresponda con exactitud a un plan altamente complejo y especificado de desarrollo, y que contenga, en
alguna forma, los medios para hacerlo funcionar.
El Green paper tambin sirvi para que Delbrck abandonase Alemania en 1937. La
Fundacin Rockefeller, a travs del programa de ayuda a universitarios europeos perseguidos
por racismo o ideas polticas, le facilit la entrada en el laboratorio de Thomas Morgan, pero la
mosca le pareci un modelo demasiado complejo para su pretensin de aplicar una estrategia
fsica a sus intereses en gentica. Un ao despus se asoci con Emory Ellis, quin trabajaba
con bacterifagos. Delbrck vio en los fagos el modelo perfecto para estudiar la naturaleza del
gen y su replicacin.
En 1940, tras un encuentro y breve colaboracin con Linus Pauling, Delbrck contact
con el fsico italiano reconvertido en biofsico Salvador Luria y con Alfred D. Hershey, un
investigador en fagos de la Universidad de Washington, en St. Louis. Ellos tres formaron en
meollo de lo que llegara a conocerse como el Grupo Fago, y los tres recibieron el Premio
Nobel en Fisiologa o Medicina 1969 por sus descubrimientos relacionados con los
mecanismos de replicacin y la estructura gentica de los virus. Uno de los doctorandos de
Luria fue James Dewey Watson quin, en 1950, obtuvo su Doctorado en zoologa con una
Tesis sobre el efecto de los rayos-X sobre la multiplicacin de los bacterifagos. En 1952,
Alfred D. Hershey y Martha C. Chase (FIGURA 6) publicaron un trabajo Funciones
independientes de la protena y del cido nucleico virales en el crecimiento del bacterifago
que disip cualquier duda sobre el papel gentico del ADN:

Figura 6.El experimento de Alfred D. Hershey (19081997) y Martha C. Chase (Martha C.

35
32
Epstein, 1927-2003). El marcaje diferencial de protenas (S ) y del cido nucleico (P ), permite
seguir el destino celular de ambos componentes.

29
DISCUSIN. Hemos demostrado que cuando una partcula de bacterifago T2 se adosa a una clula
bacteriana, la mayor parte del ADN [marcado con fsforo] del fago entra en la clula, mientras que un
resto que contiene al menos el 80% de la protena del fago, marcada con azufre, permanece sobre la
superficie celular. Este resto consta del material que formaba la membrana protectora de la partcula del
fago, y que no desempea papel alguno en la infeccin tras la unin del fago a la bacteria. Tales hallazgos
dejan sin contestar la posible funcin del 20% restante de la protena marcada con azufre que puede o no,
entrar en la clula. Hemos encontrado que poco o nada de ella se incorpora en la progenie de la partcula
infectiva, y que al menos parte de ella consta de material adicional semejante al que puede demostrarse que
permanece extracelular. Por otro lado, fsforo y adenina (Watson y Maale, 1952) derivados del ADN de la
partcula infectiva son transferidos a la progenie del fago en cantidad considerable. Inferimos que la protena
marcada con azufre no tiene funcin alguna en la multiplicacin del fago, y que el ADN si la tiene.
Debe recordarse que las siguientes preguntas permanecen sin contestar. (1) Entra en la clula algn
material marcado con azufre, aparte del ADN? (2) Si es as, se transfiere a la progenie del fago? (3) La
transferencia de fsforo a la progenie es directa es decir, permanece en todo momento en una forma
especficamente identificable como un compuesto del fago- o indirecta?
Nuestros experimentos muestran con claridad que es posible una separacin fsica del fago T2 en una
parte gentica y en otra parte no gentica. Una diferenciacin funcional correspondiente se refleja en la
independencia, al menos parcial, del fenotipo y del genotipo en el mismo fago (Novick y Szilard, 1951;
Hershey et al., 1951). Sin embargo, la identificacin qumica de la parte gentica debe esperar a que las
preguntas arriba mencionadas hayan sido contestadas []
RESUMEN. 1. El shock osmtico rompe las partculas de fago T2 en material que contiene casi todo el
azufre de marcaje en una forma precipitable por suero antifago, y capaz de adsorberse de manera especfica
sobre la bacteria. [El shock osmtico] Libera en la solucin casi todo el ADN del fago en una forma no
precipitable por antisuero y no adsorbible sobre la bacteria. La protena -marcada con azufre- de la partcula
del fago conforma una membrana que protege el ADN del fago de ADNasa, comprende el nico o el principal
material antignico, y es responsable del anclaje del virus a la bacteria [] 5. Los hechos expuestos
muestran que, tras la infeccin, la mayor parte del azufre [protena] permanece en la superficie celular, y que
la mayor parte del ADN [fsforo] del fago penetra en la clula [] 7. El fago inactivado por formaldehdo
diluido es capaz de adsorberse sobre la bacteria, pero no cede su ADN a la bacteria. Ello demuestra que la
interaccin entre el fago y la bacteria, que resulta en la liberacin del ADN del fago de su membrana
protectora, depende de componentes lbiles de la partcula del fago. Por el contrario, los componentes de la
bacteria esenciales para su interaccin son estables. La naturaleza de la interaccin se desconoce. 8. En las
partculas de fago en reposo, la protena marcada con azufre est confinada a la cubierta protectora que es
responsable para la adsorcin sobre la bacteria, y que funciona como un instrumento para la inyeccin del
ADN del fago en la clula. Probablemente, esta protena no tiene funcin alguna en el crecimiento intracelular
del fago. El ADN si tiene alguna funcin. No deben sacarse otras inferencias qumicas de los experimentos
presentados37.
Las dieciocho citas aportadas por Hershey y Chase no incluyen el trabajo de Avery,
MacLeod y McCarthy. El historiador de la ciencia Nicholas Mullins38 hizo notar que los
componentes del Grupo del fago solan leer y utilizar ideas, exclusivamente, de los miembros
del grupo. Numerosos cientficos e historiadores Francis Crick, Joseph Fruton, Joshua
Lederberg, Robert Olby, Hunter Stent han hecho notar que las pruebas aportadas por
Hershey y Chase a favor del protagonismo genticos del ADN fueron menos concluyentes que
las presentadas por Avery y sus colaboradores.
____________________________________________________________________________
37.-Hershey AD, Chase M (1952) Independent functions of viral protein and nucleic acid in growth of
bacteriophage. Journal of General Physiology 36, 39-56.
38.-Citado en: Hunter GE, pg 295 (v.b.s.).

30
LA ESTRUCTURA DEL ADN
La estructura del ADN se asent sobre tres pilares: los estudios de difraccin de rayosX de las macromolculas, la regla 1:1 de Chargaff y el tautomerismo de las bases
nitrogenadas. La funcin del ADN como material gentico deriv de los estudios de Avery y de
Hershey, y del mecanismo de copia sobre la base del apareamiento especfico de las bases en
el modelo estructural. Estructura y funcin van de la mano.
La difraccin de rayos X inici su andadura en el anlisis estructural de la mano de Max
von Laue quin estudi, en la Universidad de Frankfurt, dicho fenmeno en los cristales; ello
que le vali el Premio Nobel de Fsica 1914. La importancia del tema hizo que, al siguiente ao,
el Premio recayera en William Henry Bragg y William Lawrence Bragg Jr., por sus servicios en
el anlisis de los cristales mediante rayos X.
Desde finales de la dcada de 1930, la tcnica, en su orientacin hacia la materia
orgnica, estaba bien implantada. En Inglaterra: W.L. Bragg, Max Perutz y John Kendrew, en el
laboratorio Cavendish de la Universidad de Cambridge (Francis Crick se unira a este grupo en
1949); Dorothy Crowfoot, en la Universidad de Oxford; William Thomas Astbury, en la
Universidad de Leeds; John Desmond Bernal, en el Birkbeck College en Londres. En Norte
Amrica, Linus Pauling, Robert B. Corey y su grupo de cristalografa del Instituto Tecnolgico
de California. El grupo de Pauling realiz un estudio sistemtico de difraccin de rayos X sobre
cristales de compuestos orgnicos: aminocidos, pptidos y protenas, esencialmente de
carcter fibroso. No fueron los nicos en este esfuerzo, pero s los ms afortunados39.
En 1951, el grupo de CalTech present datos relativos a distancias y ngulos de enlace
en cadenas polipeptdicas; elabor un modelo para una estructura helicoidal (-hlice) presente
en protenas fibrosas, en el que la hlice estara estabilizada por enlaces de hidrgeno, y, poco
tiempo despus, propuso la estructura en lmina plegada antiparalela (lmina ) como otra
conformacin posible de las protenas. La -hlice y la lmina resultaron ser conformaciones
habituales de las protenas, con lo que la difraccin de rayos X sent las bases para la
estructura de las macromolculas, y Linus Pauling (FIGURA 7a) recibi el P.N. Qumica 1954
por su trabajo sobre la naturaleza del enlace qumico y su aplicacin al estudio de la estructura
de las sustancia complejas. El enlace qumico40 sera pieza clave en la estructura del ADN.

Figura 7. (A) Linus Pauling (1901-1994).

(B) William T. Astbury (1898-1961)
____________________________________________________________________________
39.-Gavilanes JG (1986) Historia de la bioqumica a travs de su instrumentacin. En: Real Academia de
Ciencias. Historia de la Ciencia: Historia de la Bioqumica. Madrid: Realigraf SA. Pgs 41-47.
nd
40.-Pauling L (1940) The Nature of the Chemical Bond, 2 ed. Cornell University Press: Ithaca, NY.
Sobre la base de una serie de siete artculos publicados en Journal of the American Chemical Society (IIV) y Journal of Chemical Physics (V-VII), a lo largo de los aos 1931-1933. El libro al que ms atencin
prestaba era el ejemplar de Francis The Nature of Chemical Bond [] As pues, el regalo (Navidad de
1951) de un segundo ejemplar que me hizo Francis fue un buen presagio, comenta Watson [The
Double Helix, pg 70; La Doble Hlice, pg 65; v.b.s.].

31
Por otro lado, los primeros estudios de difraccin de rayos X de fibras de ADN se
realizaron en la dcada de los 1940s, fecha en la que estaba asentada la composicin de la
molcula a partir de bases, azcar desoxirribosa y fosfato, y aunque segua sin aceptacin
universal su papel como material gentico. En su primer trabajo41, publicado en 1938, William
Thomas Astbury (FIGURA 7b), estudiando ADN de gran calidad proporcionado por Einar
Hammarsten y Torbjrn Caspersson del Instituto Karolinska de Estocolmo, ya hablaba de
bases nitrogenadas situadas en planos paralelos y apiladas con una separacin de 3.4
formando columnas (FIGURA 8); sin embargo, los datos de difraccin no encajaban en la
estructura tetranucleotdica entonces definida (modelo estndar). El patrn de difraccin
obtenido por Astbury y FO Bell no era de la suficiente calidad para medir la longitud de la
repeticin axial (la longitud de la repeticin de la unidad bsica a lo largo del eje de la fibra). En
1947, Astbury revisara sus resultados para encajarlos con el modelo estndar.

Figura 8. Modelo de Astbury y Bell de la estructura del ADN. Las

unidades de desoxirribosa-base se apilan unas sobre otras
(modelo de pila de monedas), a una distancia de 3.4 ,
mantenindose unidas mediante grupos fosfato (Modificada de:
41
W. T. Astbury y F. O. Bell 1938, pg 112 ).

En 1949, Sven Furberg42, de la Universidad de Oslo y colaborador de Bernal en

Birkbeck, propuso en su Tesis doctoral dos posibles estructuras del ADN. Ello, merced a la
interpretacin de sus hallazgos sobre la orientacin relativa de las bases y de los azcares, y
sobre la base de las periodicidades sealadas por Astbury: una distancia de repeticin a lo
largo del eje de 27 y un espacio de 3.4 entre bases adyacentes. Segn el primer modelo, el
esqueleto fosfato-azcar formaba una espiral con ocho nucleotidos por vuelta, y las bases
nitrogenadas yaceran paralelas y separadas, una de otra, por una distancia de 3.4 . En el
segundo modelo, los restos de fosfato y la pentosa zigzaguean a lo largo del eje de la molcula
con las bases proyectndose desde el eje molecular y separadas 6.8 entre s. Si bien ambos
modelos respetan el modelo estndar, el primero de ellos representa la primera
conformacin helicoidal propuesta para la molcula de ADN.
Paralelamente, en el Kings College de Londres, John T Randall, Maurice Wilkins y
Alexander R Stokes y, a partir de enero de 1951, Rosalind Franklin se esforzaban, por su parte,
en desentraar la estructura del ADN. En el verano de 1951, Franklin hizo un descubrimiento
importante: la misma muestra de ADN poda proporcionar dos patrones de difraccin de rayos
X diferentes, dependiendo del contenido acuso de la molcula. Con un grado de humedad
____________________________________________________________________________
41.-Astbury WT, Bell FO (1938) X-ray study of thymonucleic acid. Nature 141 (N3573), 747-8. Astbury
WT (1939) X-Ray studies of the structure of compounds of biological interest. Annual
Reviews
in
Biochemistry 8, 113-132.
42.-Furberg S (1949) Tesis doctoral. Citada por R Olby (v.b.s.), pg 339. Furberg S (1950) An X-ray study
of the stereochemistry of the nucleosides. Acta Chemica Scandinavica 4, 751-761. X-ray studies on the
decomposition products of the nucleic acids. Transactions of the Faraday Society 46, 791. Furberg S
(1952) On the structure of nucleic acids. Acta Chemica Scandinavica 6, 634-640.

32
75% predominaba un patrn de difraccin cristalino; con un ndice 95% se observaba un
patrn paracristalino. Las formas cristalina seca y paracristalina hidratada del ADN
se denominaron A y B, respectivamente; el ADN-B remeda la situacin fisiolgica del ADN
en el ncleo celular. Hasta ese momento, los cristales de ADN utilizados por Astbury y otros
investigadores contenan una mezcla de esas dos formas, lo que, de hecho, complic la
interpretacin de los datos experimentales (FIGURA 9).

Figura 9. Imagen de difraccin de rayos X de la molcula de ADN. La tcnica proporciona

informacin sobre la localizacin de cada tomo y, con ello, de la forma de la molcula, y sobre las
longitudes de los enlaces qumicos y de los ngulos entre los enlaces. Ello, a partir de un patrn
formado por una serie de densidades puntuales y de densidades lineales dispuestas en capas
concntricas espaciadas. (a) Patrn de difraccin de esperma. Las molculas de ADN (mezcla de
formas A y B) tienen sus ejes verticales. El espaciado internucleotdico de 3.4 corresponde a la
intensa difraccin en las partes superior e inferior de la fotografa. Las ntidas reflexiones en la parte
central del diagrama muestran que las molculas estn en forma cristalina. (b) Fotografa de
difraccin de rayos X de fibras de ADN (configuracin B). Las fibras son verticales. La difraccin 3.4
se localiza en las zonas superior e inferior. El ngulo del perfil central en X, debido a la difraccin de
la zona central de la molcula, corresponden al ngulo de ascenso de las cadenas polinicleotdicas
en la molcula helicoidal (Tomadas de: MHF Wilkins, Conferencia Nobel 1962; pgs 137 y 138).

En esta situacin, Linus Pauling no poda sustraerse al estudio de las fibras de ADN;
mxime cuando intua que el procedimiento utilizado en el estudio de la estructura de las
cadenas polipeptdicas podra considerarse para la fibra de ADN. En efecto, en 1952, Pauling y
Verter Schomaker43 publicaron sus primeras impresiones acerca de la estructura del ADN. Y en
febrero de 1953, Pauling y Corey aportaban una corta nota en Nature44 Estructura de los
cidos nucleicos, que ampliaran en las Actas de la Academia de Ciencias de EE.UU.. El
artculo fue enviado a finales de diciembre de 1952, pero fue corregido en febrero el mismo
___________________________________________________________________________
43.-Pauling L, Shomaker V (1952) On a phospho-tri-anhydride formula for the nucleic acids.
of the American Chemical Society 74, 1111 y 3712-3713.
44.-Pauling L, Corey RB (1953) Structure of the nucleic acids. Nature 171, 346.

Journal

33
mes de su publicacin. De acuerdo con sus notas45, 46, Pauling comenz experimentando con
una estructura de dos cadenas, pero tres de ellas ajustaran mejor los clculos de densidad
efectuados. A diferencia de los modelos de Watson y Crick de 1951, y del modelo de Astbuty
de pilas de monedas, Pauling no prest atencin a la atraccin electrosttica entre las bases;
sin embargo, introdujo el enlace de hidrgeno entre los grupos fosfato:
Hemos formulado una estructura para los cidos nucleicos que es compatible con los principales hechos
del diagrama de rayos X y con los principios generales de la estructura molecular, y que cumple
satisfactoriamente algunas de las propiedades qumicas del compuesto. La estructura incluye tres cadenas
polinucleotdicas helicoidales enrolladas entre s. Cada cadena, que est formada por grupos fosfato
engarzados por restos de azcar, tiene aproximadamente 24 nucleotidos en siete vueltas de hlice. Las
hlices son dextrgiras. Los grupos fosfato estn densamente empaquetados alrededor del eje de la
molcula, con las pentosas rodendoles, y los grupos pricos y pirimidnicos proyectndose radialmente y
siendo sus planos aproximadamente perpendiculares al eje de la molcula.
Los logros del grupo de Pauling precipitaron los acontecimientos.
EL TRIUNFO DE LA HLICE DORADA: OCTUBRE 1951 ABRIL 1953
Los actores. El asalto definitivo a la molcula master de la clula fue un drama
innegable; una comedia intelectual de gran altura y, por su trepidante accin, un thriller en toda
regla del que fueron actores principales47:
En el Cavendish Laboratory, en Cambridge (FIGURA 10):
* Sir Lawrence Bragg (18901971), Cavendish Professor de Fsica experimental y
Director del Cavendish desde la muerte de Lord Ernest Rutherford, en 1937.
* Max Perutz (19142002), qumico y cristalgrafo. Jefe de la Unidad en la que Watson y
Crick implementaron su drama.
*Francis Harry Compton Crick. Naci el ocho de junio de 1916, en Norhampton,
Inglaterra. Educado en la Norhampton Grammar School y en la Mill Hill School de
Londres. Estudi fsica en el University College, Londres, gradundose en 1937. Inici
su Tesis doctoral Viscosidad del agua bajo presin, entre 100C y 150C bajo la
direccin del Prof. Edward Neville da Costa Andrade48, pero tuvo que interrumpir su
doctorado a causa de la Guerra, en 1939. Durante el conflicto blico trabaj para el
Almirantazgo ingls en minas acsticas y magnticas, actividad que abandon en 1947
para estudiar biologa. Beneficiado por una beca del Medical Research Council y
ayudado por su familia, Crick fue a Cambridge para trabajar en el Strangeways
Research Laboratory. En 1949 fue admitido en la Medical Research Council Unit que
diriga Max F. Perutz. La Unidad estuvo albergada, hasta 1962, en el Cavendish
boratory, en Cambridge. En 1950 fue admitido como doctorando en el Caius College, de
____________________________________________________________________________
45.-Pauling L, Corey RB (1953) A proposed structure for the nucleic acids. Proceedings of the National
Academy of Sciences USA 38, 84-97 (Aceptado para su publicacin: 31 diciembre
1952).
46.-Citado en: Olby R, pg 380 (v.b.s.).
47.-Judson HF, pg 7 (v.b.s.).
48.-Andrade ENC (1887-1971) Fsico britnico. Estudi en el University Colege de Londres y en
Heidelberg, donde realiz el doctorado. Trabaj con Ernest Rutherford, en Manchester, entre 1911 y
1914. Ocup la ctedra de Fsica en el University College (1928-1950), dirigiendo la Royal Institution
entre 1950 y1952. Jug un papel importante en el inicio 1938- de la monumental tarea de la publicacin
de las cartas de Newton.

34

Figura 10. El equipo del Medical Research Council en el Cavendish Laboratory, en

Cambridge: (a) William L. Bragg (18901971), (b) Max F. Perutz (19142002), (c) Francis H.
C. Crick (1916-) y (d) James D. Watson (1928-).

35
la Universidad de Cambridge, concluyendo su Tesis doctoral Difraccin de rayos X:
polipptidos y protenas en 1954. En el transcurso de su Tesis doctoral surgi la
colaboracin con Watson, que culmin con la doble hlice (1951-1953) y concluy con
una teora general de la estructura viral (1955-1957). A partir de 1957 Crick, en
colaboracin con Sydney Brenner (Premio Nobel en Fisiologa o Medicina 2002), se
centr en temas bioqumicos y genticos; una relacin que condujo a ideas sobre la b
biosntesis de las protenas hiptesis del adaptador y sobre el cdigo gentico.
En 1960 abord el estudio de la estructura y funcin de ciertas protenas asociadas con
los cromosomas (histonas). En 1976 fue nombrado Kieckhefer Profesor en el Salk
Institute for Biological Studies en San Diego, California, donde lanz su proyecto para el
estudio del cerebro. En 1940 se cas con Ruth Doreen Dodd; su hijo, Michael F. Crick
es un cientfico. Divorciado en 1947, contrajo matrimonio con Odile Speed en 1949.
Tuvieron dos hijas, Gabrielle A. y Jacqueline M. T., Crick. El matrimonio vivi en una
casa llamada The Golden Helix, en La Jolla, California, donde muri en julio de 2004.
Tal vez, el bilogo ms brillante del siglo XX.
*James Dewey Watson. Naci en Chicago, el seis de abril de 1928. Estudi en la Horace
Mann Grammar School y en la South Shore High School, de Chicago. Se gradu en
Zoologa, en la Universidad de Chicago, en 1947. Fue en ornitologa donde ms inters
demostr. Desarroll su doctorado en la Universidad de Indiana, en Bloomington, donde
tuvo la oportunidad de trabajar con los genetistas H. J. Muller, T. M. Sonneborn y S. E.
Luria, bajo cuya tutela realiz su Tesis doctoral, Efecto de los rayos X sobre la
multiplicacin de bacteriofagos, que concluy en 1950. De septiembre de 1950 al
mismo mes del ao siguiente, disfrut de una beca postdoctoral en Europa. En octubre
de 1951 consigui prolongar su beca integrndose en el laboratorio Cavendish, en la
Unidad dirigida por M. Perutz, Tras el xito de su colaboracin con Crick, Watson estuvo
en CalTech, entre 1953 y 1955; all trabaj con Alexander Rich en estudios del ARN
mediante difraccin de rayos X. En 1955-1956 volvi a Cambridge; de nuevo la
colaboracin con Crick fue corta y provechosa. De regreso en EE.UU., se integr en la
Universidad de Harvard: Assistant Professor en 1956, Associate Professor en 1958 y
Full Professor en 1961. Durante este periodo estudi el papel de ARN en la sntesis de
protenas, siendo sus principales colaboradores el bioqumico suizo Alfred Tissires, el
bioqumico francs Franoise Gros y el fsico terico Walter Gilbert. En 1968 fue
nombrado director del Cold Spring Harbor Laboratory en Long Islad, EE.UU. del que es
presidente desde 1994. Ocup la direccin del Programa Genoma Humano de los
Institutos Nacionales de la Salud de EE.UU. durante el periodo 1988-1992. Permanece
soltero. Tuvo a la Ciencia como causa principal; pero slo la Ciencia.
*Jerry Donohue, cristalgrafo norteamericano procedente de CalTech.
*John Griffith (1928 1972), nieto del descubridor de la transformacin bacteriana Fred
Griffith (ver pg 16); matemtico interesado en gentica bioqumica.
*Odile (Speed) Crick (FIGURA 11), artista anglo-francesa, estudi dibujo y pintura en
Viena, Pars y Londres. Dibuj el diagrama de la doble hlice que apareci en la
publicacin de abril de 1953.
En el Kings College, en Londres (FIGURA 12):
*John T Randall (1905 -), biofsico; director de la Medical Research Council Biophysics
Research Unit desde su fundacin en 1947, y jefe de Wilkins y de Franklin.
*Maurice Hugo Frederick Wilkins (1916 -2004), fsico; trabaj en el proyecto Manhatan.
Cambi al campo de la biologa tras la Guerra. Perteneci a la Unidad de investigacin
en biofsica desde su creacin. Fue de los primeros que aplic la tcnica de difraccin

36
de rayos X para estudiar el ADN. Amigo de Crick, apreciado por Watson y enemistado
con
*Rosalind Elsie Franklin (1920 -1958), qumica; estudi la cristalografa del carbn
mineral en Pars. Lleg al Kings en enero de 1951. Inteligente y meticulosa. La mejor
situada para haber desenmaraado el ovillo del ADN. Utilizaron sus datos. Se aisl. Su
muerte precoz la impidi asistir al acto final.
En el College of Physycian and Surgeons de la Universidad de Columbia, en New York:
*Edwin Chargaff (1905 -), bioqumico de los cidos nucleicos. Descubri una relacin
fundamental, pero no se dio cuenta de su significado. Un defensor a ultranza de la gran
tradicin en bioqumica, y contrario al modo de hacer ciencia de unos advenedizos
como Watson y Crick. Facilit muestras de ADN a los grupos en liza; lo mismo hizo
*Rudolf Signer se ocupaba de las propiedades fsicas del ADN, de la Universidad de
Berna.
En el California Institute of Technology, en Pasadera:
*Linus Pauling (1901 1994), Profesor de Qumica. El ms brillante, verstil y productivo
fsico-qumico del siglo XX. Ms que un cientfico, una fuerza de la naturaleza. Par y
rival de Bragg. Adems, Premio Nobel de la Paz 1962.

Figura 11. Odile Speed Crick,

y su dibujo del ADN

Figura 12.
El grupo del Medical Research Council en el Kings
College, en Londres: (a) John T. Randall (1905-1984), (b) Maurice
H. F. Wilkins (1916-) y (c) Rosalind E. Franklin (1920-1958).

37
UN TORRENTE DE ACONTECIMIENTOS.
Comenta Watson en La Doble Hlice que:
Wilkins fue el primero que aviv mi inters acerca de los trabajos realizados con rayos X sobre el ADN.
Sucedi en Npoles con ocasin de una pequea reunin cientfica celebrada sobre las estructuras de las
grandes molculas que se encuentran en las clulas vivas. Corra entonces la primavera de 1951, antes de
que yo conociera la existencia de Francis Crick. En aquella poca me dedicaba ya al estudio del ADN, pues
haba venido a Europa con una beca de postdoctorado para aprender su composicin bioqumica [con
Herman Kalckar y Ole Maale, en Copenhague]. Mi inters por el ADN haba nacido del deseo de aprender
qu eran los genes49.
El pasaje se refiere a la reunin que, sobre Estructura submicroscpica del
protoplasma, tuvo lugar en la Estacin Zoolgica de Npoles, en mayo de 1951. En ella,
Wilkins se refiri al empaquetamiento helicoidal de la molcula de ADN. El inters despertado
en Watson hizo que las semanas siguientes se dedicara a una spera labor administrativa para
conseguir cambiar el destino de su beca. Estaba decidido a abandonar el laboratorio dans y
trasladarse a Inglaterra. Su director de Tesis y mentor, Salvador Luria, se ocup de ello.
Por su parte, Francis Crick escribi50:
La primera vez que o hablar de Jim fue en labios de [mi esposa] Odile. Un da, al volver a casa, ella me
dijo: Ha estado aqu Max [Perutz] con un joven norteamericano que quera presentarte [] Cuando nos
conocimos, Jim ya se haba doctorado, mientras que yo, unos doce aos mayor que l, todava era
estudiante graduado. Maurice Wilkins, en Londres, haba realizado la mayor parte del trabajo inicial de rayos
X, que ms tarde Rosalind Franklin prosigui y ampli. Jim y yo nunca habamos hecho trabajo experimental
con ADN, aunque hablramos de la cuestin ininterrumpidamente.
James Watson se incorpor, la primera semana de octubre de 1951, a la Unidad de
Max Perutz. Tras un breve paso por el laboratorio de Kendrew, Watson se asoci con Francis
Crick, un investigador ocupado en el estudio de las protenas mediante difraccin de rayos X y
completamente ajeno al ADN. As comenz una de las colaboraciones ms espectaculares en
la historia de la ciencia; ello, por la trascendencia de los resultados obtenidos en 18 meses de
trabajo, interrumpidos en ocasiones.
Las conversaciones iniciales de la pareja giraron alrededor del descubrimiento de
Pauling de la hlice. Comenta Watson51:
El logro de Pauling era producto del sentido comn, y no el resultado de un complicado razonamiento
matemtico. Pauling inclua a veces ecuaciones en su argumentacin, pero la mayora de los casos habran
bastado las palabras. La clave del xito de Linus radicaba en su confianza en las sencillas leyes de la
qumica estructural. La hlice no habra sido descubierta con slo el estudio de las fotografas mediante
rayos X; en lugar de ello, el procedimiento esencial era preguntar qu tomos se situaran uno junto a otro.
En vez de lpiz y papel, los principales instrumentos de trabajo eran un conjunto de modelos moleculares que
se asemejaban a los juguetes de los nios en edad preescolar. Pudimos ver as que no haba razn por la
que no hubiramos de resolver el ADN de la misma manera. Todo cuanto tenamos que hacer era construir
un conjunto de modelos moleculares y empezar a jugar.
Poco ms de un mes de la llegada de Watson al Cavendish, tuvo lugar una fuerte
discusin entre Crick y el Director del laboratorio, Bragg; ello, al ignorar ste una teora
____________________________________________________________________________
49.-Watson JD, pg 9 (v.b.s., version en castellano: v.c.)).
50.-Crick F, pgs 78-79 (v.b.s., v.c.).
51.-Watson JD, pg 28 (v.b.s., v.c.).

38
propuesta por Crick meses antes respecto la estructura de la hemoglobina. La relacin entre
Braga y Crick se rompi, pero Francis pudo seguir en el laboratorio, y a partir de entonces
dedicado, casi por completo, al ADN. En Londres, las cosas tampoco eran fciles; la
colaboracin entre Wilkins y Franklin se haba resentido. Ya en las conversaciones con
Randall, que tuvieron lugar a lo largo de 1950 y previas a su incorporacin al Kings, Rosalind
manifest que debera ser nicamente ella quin trabajara con fibras de ADN; algo que Wilkins
ignoraba.
Con todo, a finales de noviembre hubo un coloquio en Londres, al que asistieron
Watson y Crick, y en el que participaron Wilkins, Stokes y Franklin. En resumen, las
conclusiones fueron: en general, las muestras de ADN estudiadas no eran homogneas; tanto
el contenido de agua en la molcula como la utilizacin de soluciones salinas para controlar la
humedad, inciden en los resultados; la cadena de ADN tiene una carcter helicoidal, y la
estructura o es una hlice muy grande o, ms probable, est formada por varias cadenas.
A la vuelta del coloquio, Watson y Crick escribieron un resumen sobre el modo de
enfrentarse al problema: La estructura del timonucleato sdico. Una estrategia posible:
Resumen52.
Introduccin. Estimulados por los resultados presentados por los investigadores del Kings College,
Londres, a un Coloquio celebrado el 21 de noviembre, 1951, hemos intentado ver si podemos encontrar
algunos principios generales sobre los que pudiera basarse la estructura del ADN (Crick y Watson,
1951).
Propusieron una estructura helicoidal formada por tres cadenas, que se mantenan
unidas a travs de los grupos cargados de los esqueletos de fosfato. Rechazaron el papel de
los enlaces de hidrgeno en la estabilizacin de la estructura, mientras que exageraron el
protagonismo de los cationes. Una visita a Cambridge del grupo del Kings ech por tierra el
modelo tricatenario propuesto. Lawrence Bragg no estaba dispuesto a que el afamado
Cavendish Laboratory se asociara con la idea de estructuras incorrectas. Desaprob el
trabajo de Watson y Crick y consider que estaban invadiendo el territorio del Kings. De una
conversacin entre Bragg y Randall sali la recomendacin de que la estructura del ADN
debera dejarse en manos del grupo del KIngs y que Watson y Crick deberan centrarse en el
estudio de protenas. Pero no pas de la recomendacin. Por su parte, la beca de Watson
finalizaba en otoo de 1952. Gracias a Puling, Watson pudo permanecer en Cambridge hasta
la resolucin de la estructura del ADN.
Crick opin al respecto53:
Nuestro primer intento con un modelo fue un desastre, porque yo supuse errneamente que la estructura
contena muy poco agua. Este error fue debido en parte a mi ignorancia debera haberme dado cuenta de
que era probable que el in sodio estuviera muy hidratado- y en parte a la interpretacin equivocada de Jim
con respecto a un trmino cristalogrfico que Rosalind emple en un seminario. Este no fue el nico error.
Despistado por la expresin formas tautomricas, asum que determinados tomos de hidrgeno en la
periferia de las bases estaran en una de las diversas posiciones posibles. Finalmente, Jerry Donohue, un
cristalgrafo estadounidense que comparta un despacho con nosotros, nos dijo que algunas frmulas de los
libros de texto estaban equivocadas y que cada base exista casi exclusivamente en una forma determinada.
A partir de entonces, todo fue fcil.
Tres meses dur el asalto final: el primer trimestre de 1953. Hasta entonces, todos los
intentos para construir modelos de ADN se basaron en la presencia de una o de tres hlices.
___________________________________________________________________________
52.-En: www.mun.ca/biology/scar/4241/W&C5.html.
53.-Crick F, pgs 79-80 (v.b.s., v.c.).

39
Pauling consider la posibilidad de construir una doble hlice en 1952, pero opt por la triple
hlice. Por su parte, en el modelo de Furberg se intuye una clara similitud con el que
construiran, meses despus, Watson y Crick. Sin embargo, el modelo I de Furberg no fue una
doble hlice, y se sugiri como una entre dos alternativas. Para Furgerg, los cidos nucleicos
ocurran en formas monocatenarias, y aunque se desconoca su estructura, tales cadenas bien
podan adoptar una configuracin helicoidal, tal como estableca su modelo. Tambin abog
por la presencia de enlaces de hidrgeno. Estando tan cerca de resolver la estructura, fue una
pena que Bernal no consiguiera retenerlo con l o, al menos, que hubiera seguido trabajando
en Oslo en colaboracin con el grupo de Birkbeck.
Los comienzos de 1953 fueron generosos con la pareja del Cavendish. En mayo de
1952, Franklin haba conseguido las mejores imgenes de ADN por difraccin de rayos X hasta
entonces conocidas; ello, manejando las muestras de ADN de gran pureza proporcionadas, en
su momento, por Rudolf Signer. En otro momento, Franklin escribira el informe preceptivo del
ao 1952 para el director del Kings. Watson visit el laboratorio londinense la ltima semana
de enero de 1953; all, Wilkins le mostr una de aquellas fotografas: la nmero 51 del
cuaderno de notas de Franklin, que corresponda a la forma paracristalina o forma B de ADN.
Watson escribi54:
En cuanto vi la fotografa qued boquiabierto y se me aceler el pulso. La figura resultaba increblemente
ms sencilla que las obtenidas con anterioridad, es decir, las de la forma A. Adems, los reflejos negros en
forma de cruz que dominaban la fotografa slo podan provenir de una estructura helicoidal. Con la forma A,
el argumento a favor de una hlice nunca haba sido concluyente, y exista cierta ambigedad en cuanto a
que tipo de simetra helicoidal estaba presente; en cambio, la simple inspeccin de la fotografa con rayos X
de la forma B permita descubrir en ella varios de los parmetros helicoidales vitales. Concebiblemente, tras
unos clculos de slo unos pocos minutos, podra determinarse el nmero de cadenas de la molcula.
Pero, Cuntas cadenas? Watson apunto que las estructuras biolgicas importantes
se presentan por parejas55; pero no era obvio. Por otro lado, durante la segunda semana de
febrero, Perutz Wilkins? pas a Crick una copia del informe que Sir John Randall haba
distribuido a todos los miembros del Biophysics Research Committee y que haban visitado el
Cavendish en diciembre. El informe recoga el cambio en la periodicidad a lo largo del eje de la
fibra de ADN desde 28 a 34 observado entre las formas A y B; ello, debido a que la
hidratacin de la forma paracristalina B supona un estiramiento de la fibra cercano al 20%, con
respecto a la forma cristalina. A partir de todo ello fue posible confirmar para la forma B la
distancia entre las bases (3.4 ), y establecer la longitud del periodo (34 ) y la pendiente de la
hlice (36). El informe tambin aportaba datos sobre las caractersticas del cristal: exista un
doble eje de simetra paralelo al de la fibra.
Cuando Crick estudi el informe se percat de una simetra que ni Franklin ni Wilkins
haban comprendido; que Perutz no haba percibido, y que se le haba escapado al
cristalgrafo terico del Kngs, Alexander Stokes: que la molcula de ADN, tras rotar media
vuelta, volva a ser congruente consigo misma. La estructura era didica: la mitad longitudinal
de la molcula es similar a la otra mitad al revs.
Ello fue el hecho decisivo. Las dimensiones de la celda unidad primitiva (cada unidad de volumen mnimo
que puede definirse para una red cristalina dada; para la doble hlice de ADN, el par de bases) que figuraban
en el informe, probaban que la diada tena que ser perpendicular al eje longitudinal de la molcula, y,
tambin, que la duplicacin ocurra dentro de la misma molcula y no entre molculas adyacentes. Las
_______________________________________________________________________________________
54.-Watson JD, pg 107 (v.b.s., v.c.).
55.-Watson JD, pg 109 (v.b.s., v.c.).

40
cadenas deban existir en pares, ms que tres, en la molcula, corriendo una cadena hacia arriba y la otra
hacia abajo56.
Para Crick, los que corran hacia arriba y hacia abajo eran los dos esqueletos formados
por las molculas de azcar engarzadas mediante enlaces fosfato-diestricos. De la simetra
didica de la molcula se desprenda que la disposicin tridimensional de los esqueletos era
espiroidea alrededor de un ncleo central formado por las estructuras didicas. Sobre esta
idea, para completar una estructura helicoidal bicatenaria slo faltaba definir cmo se disponan
las diadas los pares de bases simtricos- en el centro de la estructura.
Watson consult el libro de Davidson La Bioqumica de los cidos Nucleicos57, del que
copi las frmulas estndar (fundamentalmente en forma enlica) de las bases del ADN.
Luego, consult el trabajo de June Broomhead58 en el que encontr o lo que Watson interpret
como un patrn regular de enlaces de hidrgeno entre bases. Con esas dos referencias,
Watson intent cuadrar un modelo de doble hlice estabilizada por pares de bases en el centro
de la estructura. Pero cometi varias omisiones: una, asumir, como hiciera Crick en el modelo
de 1951, formas tautomricas errneas; y, otra, ignorar la regla 1:1 de Chargaff. Cuando
Watson y Crick mostraron el modelo a Jerry Donohue, seal que las bases en los cidos
nucleicos ocurren en dos formas tautomricas (FIGURA 13). Adenina, citosina y guanina pueden
existir en formas amino (-NH2) o imino (=NH), y citosina, guanina y timina pueden hacerlo como
ceto (C=O) o hidroxi (C-OH). La naturaleza prefiere les indic Donohue las formas ceto y
amino. Watson utiliz las formas tautomricas errneas de todas las bases, excepto la adenina.
Con tal correccin presente, Crick encarg al matemtico John Griffith los clculos de los
posibles enlaces. Cuando rehicieron los modelos con las indicaciones de Donohue y de Giffith,
encontraron que se establecan enlaces de hidrgeno entre adenina y timina y entre guanina y
citosina, pero slo si los pares estaban invertidos uno respecto al otro. De golpe, ello satisfaca
las reglas de Chargaff y los datos de la fotografa n 50 de difraccin de rayos X, obtenida por
Franklin en mayo de 1952, en la que se evidenciaba la disposicin antiparalela de ambas
cadenas. Y tambin haca valer la idea de Pauling de complementariedad molecular: la
especificidad del apareamiento de las bases significa que cada cadena es complementaria a su
compaera. Y ello dio pie al mecanismo de replicacin propuesto.
En julio de 1940, Max Delbrck y Linus Pauling publicaron un ensayo en Science con el
ttulo La naturaleza de las fuerzas operativas intermoleculares en los procesos biolgicos59.
Dos aos antes, el fsico alemn P. Jordan haba publicado varios artculos en los que propona
la idea de que existe una interaccin estabilizadora mecanocuntica el fenmeno de
resonancia que opera de manera preferente entre molculas o parte de ellas, idnticas o
cuasi idnticas; fenmeno que es capaz de influir sobre el proceso de sntesis molecular
biolgica, de tal manera que se forman rplicas de las molculas que estn presentes en la
clula. Jordan utiliz la idea sugiriendo explicaciones de la reproduccin de los genes, el
crecimiento de los bacterifagos, la formacin de anticuerpos, y cualquier otro fenmeno
biolgico que muestre especificidad. La novedad de su trabajo resida en su sugerencia de que
la resonancia mecanocuntica podra provocar la atraccin entre molculas que contuvieran el
___________________________________________________________________________
56.-Citado en: Judson HF, pg 142 (v.b.s.)
57.-Davidson JN (1950) The Biochemistry of Nucleic Acids. Londres. Pgs 7-8.
58.-Broomhead J (1951)The structure of pyrimidines and purines. IV. The crystal structure of guanine
hydrochloride and its relation to that of adenine hydrochloride. Acta Chrystallographica 4, 92-100, pg 98.
59.-Pauling L, Delbrck M (1940) The nature of the intermolecular forces operative in biological system.
Science 92 (N 2378), 77-79.

41
suficiente nmero de grupos idnticos para causar la reproduccin autocataltica de las
molculas. Delbrck y Pauling analizaron el argumento y sealaron que la estabilizacin por
resonancia no es posible en los organismos vivos. Indicaron que la especificidad biolgica
debera resultar de la existencia de molculas con estructuras complementarias, y que la
autocatlisis, como ocurre en la duplicacin de los genes, puede explicarse en trminos de dos
molculas mutuamente complementarias.

Figura 13.-Formas tautomricas de

guanina (G) y de timina (T). Los
crculos sombreados sealan los
tomos de hidrgeno. R = grupos
azcar y fosfato. Ceto y enol son
dos posibles formas tautomricas de
un
carbono
en
las
bases
nitrogenadas. En su forma ceto, un
carbono se enlaza a un oxgeno
mediante un doble enlace, y mediante
dos enlaces sencillos a los tomos
adyacentes del anillo. Un carbono en
forma enol se une a un grupo
alcohol (-OH) mediante un enlace
sencillo, y al
nitrgeno y al carbono
adyacentes, a travs de enlaces
doble y sencillo, respectivamente.

En dos conferencias pronunciadas en 1948, una en la Royal Institution y otra en la Sir

Jesse Boot Foundation, Pauling repiti y ampli sus argumentos60:
Creo que el mismo mecanismo, dependiente de una estricta complementariedad en la estructura
molecular, es responsable de toda la especificad biolgica [] Creo que son la forma y el tamao
moleculares, a escala atmica, ms que las propiedades qumicas ordinarias de las sustancias, las
involucradas en los fenmenos de autorreplicacin [] Creo que el mismo proceso de moldear un material
plstico en una configuracin complementaria al de otra molcula que sirve de molde, es responsable de
toda la especificidad biolgica. Creo que los genes sirven de moldes sobre los que se moldean las enzimas
que son responsables de los caracteres qumicos de los organismos, y que ellos tambin sirven como moldes
para la produccin de rplicas de ellos mismos. Se desconoce el detalle de los mecanismos por los que un
gen o un virus producen rplicas de ellos mismos [] Si la estructura que sirve de molde (el gen o la
molcula viral) consta, por ejemplo, de dos partes cuyas estructuras son complementarias entre s, cada una
de esas partes puede servir de molde para la reproduccin y rplica de la otra parte, y el complejo de las dos
partes complementarias puede servir de molde para la produccin de duplicados de s mismas.
A partir de la segunda semana de marzo, Watson y Crick calcularon las coordinadas,
tomo tras tomo, sobre el modelo; con ello, la estructura pudo ser perfecta y exactamente
descrita. Perutz y Kendrew comprobaron el modelo varias veces. El nmero de visitantes al
Cavendish increment da a da. Todd escribi a Bragg confirmando que la estructura era
bioqumicamente plausible.
__________________________________________________________________________
60.-Pauling L (1970) Fifty years of progress in structural chemistry and molecular biology. Daedalus 90,
988-1014 (pgs 1007 y 1008).

42
A mediados de marzo de 1953, Watson escribi61 a Delbrck dndole toda clase de
detalles:
Querido Max, Gracias por tu reciente correspondencia [] Al da siguiente de la llegada de tu carta, recib
una nota de Pauling mencionando que haba revisado su modelo, y mostrndome su inters por el nuestro.
Le escribiremos en breve sobre lo que estamos haciendo. Por ahora preferimos no hacerlo pues no
queremos comprometernos hasta que estemos completamente seguros de que todos los contactos de van
der Waals sean los correctos y que todos los aspectos de nuestra estructura son estereoqumicamente
asequibles. Creemos estar seguros de que nuestra estructura puede construirse, y estamos actualmente
ocupados en calcular las coordinadas atmicas exactas.
Nuestro modelo (un proyecto conjunto de Francis Crick y mo) no comparte relacin alguna ni con el
modelo original ni con su versin revisada de Pauling-Corey-Schomaker. Es un modelo peculiar que asume
una serie de hechos poco usuales [] Las principales caractersticas del modelo son (1) La estructura bsica
es helicoidal consta de dos hlices enrolladas entre s estando el centro de la hlice ocupado por las
bases pricas y pirimidnicas los grupos fosfato se orientan hacia el exterior. (2) Las hlices no son
idnticas sino complementarias, de tal manera que si una de las hlices contiene una base prica la otra
hlice contendr una pirimidina este hecho es resultado de nuestro empeo de hacer equivalentes a los
residuos y, al mismo tiempo, colocar las bases pricas y pirimidnicas en el centro. El emparejamiento de la
purina [s] con pirimidinas es muy exacto y viene dictado por su apetencia para formar enlaces de hidrgeno
adenina formar pareja con timina, mientras guanina siempre formar pareja con citosina [] Esas
parejas forman dos bellos enlaces de hidrgeno en los que todos los ngulos son rectos. Este
emparejamiento se basa en la existencia de slo una de dos posible formas tautomricas en todos los
casos hemos preferido la forma ceto sobre la enol, y la forma amino sobre la imino. Ello es, en definitiva,
una suposicin, aunque Jerry Donohue y Hill Cochran nos dijeron que en todas las molculas orgnicas
examinadas, las formas ceto y amino se presentan con preferencia a las posibilidades enol e imino.
El modelo ha derivado, casi enteramente, de consideraciones estereoqumicas, con la nica referencia a
los rayos X de que el espaciamiento entre los pares de base es de 3.4 , que fue calculado originalmente por
Astbury. Ello tiende a una construccin con, aproximadamente, 10 residuos por vuelta en 34 . La hlice es
dextrgira.
El patrn de rayos X concuerda, aproximadamente, con el modelo, pero dado que las fotografas de que
disponemos son pobres y escasas (no disponemos de fotografas propias y, como Pauling, utilizamos las de
Astbury), tal argumento no constituye una prueba de nuestro modelo [] Para ello, debemos obtener la
colaboracin del grupo del Kings Collage de Londres que posee excelentes fotografas de una fase cristalina
adems de disponer de fotografas de gran calidad de una fase paracristalina. Nuestro modelo se ha
construido con referencia a la forma paracristalina, y an no tenemos ideas claras de cmo las hlices
pueden empaquetarse para formar la fase cristalina.
Maana mismo Crick y yo enviaremos una nota a Nature proponiendo nuestra estructura como un modelo
posible, a la vez que sealamos su naturaleza provisional y la carencia de pruebas a su favor. An si
resultase errneo creo que es interesante dado que aporta un ejemplo concreto de una estructura compuesta
de cadenas complementarias. Si por azar es correcto entonces, me atrevo a decir que podemos aportar algo
a la manera en que el ADN puede autorreproducirse. Por estas razones (aparte de otras muchas) prefiero
este tipo de modelo al de Pauling que, si fuera correcto, nada nos dira sobre la manera de reproducirse el
ADN.
P.S. Preferiramos que no mencionara esta carta a Pauling. Cuando nuestra carta a Nature est
concluida le enviaremos una copia. Watson, 12, marzo 1953.
A la vista de la nota que Watson y Crick haban enviado a Nature, Rosalind Franklin y
Raymond Gosling finalizaron y fecharon el 17 de marzo un borrador de una nota sobre sus
__________________________________________________________________________
61.-Carta de Watson a Delbrck, fechada el 12 de marzo de 1953. En el Archivo de Caltech, citada por
Olby R, pgs 415-416.

43
conclusiones, incompletas, de la estructura B del ADN. Con ello, Franklin concluy sus
relaciones con el Kings trasladndose al Birkbeck College. Por su parte Wilkins, del Kings
College, quin haba recibido una copia de la nota que Watson y Crick haban enviado a
Nature, contest62 el 18 de marzo. Hizo algunas sugerencias sobre diferentes frases del texto
original, y apunt la posibilidad, sobre la base de que los resultados del Cavendish y del Kings
no eran contradictorios, de publicar simultneamente los trabajos de Watson y Crick, de
Franklin y de su propio grupo.
El 19 de marzo, Crick escribi una carta63 a su hijo Michael, an en la escuela, que
empezaba:
Jim Watson y yo hemos realizado, probablemente, un descubrimiento de la mayor importancia. Hemos
construido un modelo de la estructura del cido des-oxi-ribosa-nucleico (lelo con cuidado) llamado A.D.N.
para abreviar [] Nuestra estructura es muy bella[respecto al emparejamiento de las bases dijo] Es como
un cdigo. Si dispones de un conjunto de letras puedes deducir el mensaje. Creemos que el A.D.N. es un
cdigo. Esto es, el orden de las bases (las letras) hace un gen diferente de otro (como una pgina de un libro
es diferente de las dems).
El 21 de marzo Watson y Crick escribieron a Pauling; incluyeron una copia de la carta a
Nature Una estructura del cido desoxirribonucleico, tambin le dijeron que el grupo del
Kings College iban tambin a publicar algunos de sus datos experimentales. Pauling viaj a
Cambridge la primera semana de abril. Vio el modelo, estudi una copia de la fotografa del
patrn de difraccin de rayos X de la forma B tomada por Franklin, escucho a Crick una
detenida explicacin y aprob el modelo. Pauling y Bragg se trasladaron a Bruselas donde, en
una reunin sobre qumica, Bragg anunci el descubrimiento de Watson y Crick; de tal manera
que fue el primer anuncio pblico de la estructura. Pauling apoy con generosidad a Bragg y a
la estructura; y aadi que aunque haca solo dos meses que, junto con el Profesor Corey,
haba publicado su propuesta de estructura para el cido nucleico, pensaba que debera admitir
que, posiblemente, era errnea. Creo dijo Pauling que es muy probable que la estructura
propuesta por Watson y Crick es esencialmente correcta. Tras referirse al mecanismo de
replicacin inherente al modelo, manifest:
Creo que la formulacin de la estructura por Watson y Crick puede significar el avance ms significativo
en el campo de la gentica molecular en los aos recientes64.
Entre los asistentes a la conferencia citada se encontraba el bioqumico sueco Arne
Tiselius, quien era miembro del Comit Nobel de Qumica desde 1946 y vicepresidente de la
Fundacin Nobel desde 1947. Tiselius ocup la presidencia de la Fundacin en 1960, dos aos
antes de que el Premio en Qumica recayera en Perutz y Kendrew, y el de Fisiologa o
Medicina en Watson, Crick y Wilkins.
EL FINAL
El nmero de Nature correspondiente al da 25 de abril de 1953 public los trabajos. La
sugerencia de Wilkins a Crick fue asumida por Bragg y Randall, que amaaron, con la
complicidad de Gale el editor de Nature una seccin que, con el ttulo Estructura
Molecular de los cidos Nucleicos herman el trabajo de los tres grupos involucrados en
resolver la estructura del ADN. Comenta Graemer K. Hunter que el trabajo de Franklin y
____________________________________________________________________________
62.-Carta a Crick, fechada el 18 de marzo de 1953. Citada en Olby R, pgs 417-418.
63.-Citada en Judson HF, pg 155 (v.b.s.).
64.-Citada en Judson HF, pg 154 (v.b.s.).

44
Gosling, titulado Configuracin molecular en timonucleato sdico, era el nico de los tres que
presenta datos relevantes a la estructura de doble hlice: la bella imagen de la forma B
obtenida en mayo de 1952, que interpretaron en trminos de la teora de difraccin helicoidal
de Watson y Crick, muestra su consistencia con una hlice con una periodicidad de 34 , diez
nucleotidos por vuelta y un dimetro de 20 . Desde un punto de vista cristalogrfico, Franklin y
Gosling concluyeron que los restos fosfato deberan estar hacia el exterior de la molcula y,
que por los datos de densidad, la hlice debera constar de dos o tres cadenas. Nuestra ideas
generales concluyeron Franklin y Gosling no colisionan con el modelo propuesto por
Watson y Crick en la publicacin precedente.
En su trabajo, titulado Una estructura para el cido desoxirribosanucleico, Watson y
Crick muestran un diagrama de la estructura de doble hlice y discuten dos aspectos que no
fueron mencionados por Franklin y Gosling, y que no derivan, directamente, de los datos de
rayos X: la orientacin antiparalela de las dos cadenas polinucleotdicas, y la estabilizacin de
la molcula mediante enlaces de hidrgeno entre las bases, en el medio de la molcula. Se
utiliz alguna fraseologa para describir el origen de los datos sobre los que se asent el
modelo:
Los datos de rayos X, previamente publicados, sobre el cido desoxirribosanucleico son insuficientes para
un test riguroso de nuestra estructura. Hasta donde podemos llegar, es groseramente compatible con los
datos experimentales, pero debe considerarse como provisional hasta que haya sido sancionado mediante
resultados ms exactos. Algunos de ellos se proporcionan en las publicaciones subsiguientes. No fuimos
conscientes de los detalles de los resultados all presentados cuando diseamos nuestra estructura, que
descansa principalmente aunque no completamente sobre datos experimentales publicados y argumentos
esteroqumicos.
El modelo de la doble hlice se debi, en gran parte, a la informacin basada en datos
no solo no publicados sino, en principio, vetados a Watson y Crick: las imgenes de difraccin
de rayos X de la forma B de ADN de Franklin, que Wilkins ense a Watson, y el informe del
Medical Research Council que Perutz dio a Crick.
Por ltimo, la publicacin que Wilkins firm con Stokes y Wilson Estructura molecular
de los cidos desoxipentosanucleicos consiste, esencialmente, en la descripcin de la
teora de la difraccin helicoidal de Stokes, an sin publicar dos aos despus de su
elaboracin, y su utilizacin en la interpretacin de una pobre imagen de la forma B de ADN de
E. coli. De ello, Wilkins y colaboradores concluyeron que existe una razonable coincidencia
entre los datos experimentales y el modelo descrito por Wayson y Crick. Hicieron constar que
haban obtenido patrones de difraccin similares a partir de ADN obtenido de cabezas
espermticas, de bacterifagos y del principio transformante neumoccico.
Esta abigarrada coleccin de publicaciones anunci una revolucin en biologa.
Concluye Hunter, que Franklin y Gosling disponan de datos cristalogrficos significativos a
partir de los que podan haber deducido algunas de las caractersticas de la doble hlice. Que
Watson y Crick disponan del modelo, pero estaban en una posicin de debilidad ante la falta
de claridad sobre la fuente de sus datos. Y que Wilkins y sus colaboradores ni tenan modelo ni
datos; un editor avezado habra rechazado el manuscrito. Sin embargo, el verdadero salto
cualitativo que abri las puertas de una nueva biologa aparece finalizando el artculo de
Watson y Crick:
Somos conscientes de que el emparejamiento especfico de bases que hemos
propuesto sugiere de inmediato un posible mecanismo de copia para el material gentico.
La sugerencia quedaba explcitamente descrita en un segundo artculo
Implicaciones genticas de la estructura del cido desoxirribonucleico publicado en la
misma revista, en un nmero posterior, el correspondiente al 30 de mayo.

45

4
LA MS SUTIL ESTRUCTURA JAMS DIBUJADA
Pedro Garca Barreno
_________________________________________________________________

A efectos de la publicacin de los resultados, William Lawrence Bragg (por parte del
Cavendish Laboratory: Watson y Crick) y John Randall (del King's College: Wilkins y Franklin),
con la colaboracin de Gale, editor de Nature, forzaron un entente entre los tres grupos
implicados en la solucin de la estructura del ADN. Las pginas 737-741 del nmero 4356 de la
revista Nature incluyen un abigarrado tro de trabajos que supusieron una revolucin en
biologa.
NATURE
No.4356

Saturday, April 25, 1953

Vol. 171

CONTENTS
[]
Molecular Structure of Nucleic Acids. By J. D. Watson and F. H. C. Crick;
Dr. M. H. F. Wilkins, Dr. A. R. Stokes and H. R. Wilson;
Rosalind E. Franklin and R. G. Gosling

Page

737
UNA ESTRUCTURA PARA EL CIDO DESOXIRRIBONUCLEICO

NOSOTROS deseamos proponer una estructura para la sal del cido desoxirribonucleico (A. D. N.). Esta estructura tiene hechos originales que tienen considerable inters
biolgico.
Pauling y Corey1 ya han propuesto una estructura para el cido nucleico. Tuvieron la
amabilidad de facilitarnos el manuscrito antes de su publicacin. Su modelo consta de tres
cadenas enrolladas entre s, con los fosfatos cerca del eje de la fibra y las bases hacia el
exterior. En nuestra opinin, esta estructura no es satisfactoria por dos razones: (1) Creemos
que el material que origina los diagramas de rayos-X es la sal, no el cido libre. Sin los tomos
cidos del hidrgeno no est claro qu fuerzas mantendran la estructura unida, especialmente
cuando los fosfatos situados cerca del eje, que estn cargados negativamente, se repelern
entre ellos. (2) Algunas de las distancias de van der Waals parecen demasiado cortas.
Otra estructura tricatenaria ha sido sugerida por Fraser (en prensa). En este modelo los
fosfatos estn en el exterior, y las bases en el interior unidas por enlaces de hidrgeno. Esta
estructura tal como se describe est bastante mal definida, y por esa razn no la
comentaremos.
Deseamos presentar una estructura radicalmente diferente para la sal del cido
desoxirribonucleico. Esta estructura tiene dos cadenas helicoidales enrollada cada una
alrededor del mismo eje (ver diagrama). Hemos hecho las suposiciones qumicas usuales,
principalmente, que cada cadena consta de grupos fosfodiester que unen restos de -D-

46
desoxirribofuranosa mediante enlaces 3',5'. Las dos cadenas (pero no sus bases) se relacionan
en una diada perpendicular al eje de la fibra. Ambas cadenas siguen hlices dextrgiras, pero
debido a la diada la secuencia de los tomos en las dos cadenas corre en direcciones
opuestas. Cada cadena semeja groseramente al modelo No.1 de Furberg; esto es, las bases
estn en el interior de la hlice y los fosfatos en el exterior. La configuracin del azcar y de los
tomos cercanos a ella, est prxima a la "configuracin estndar" de Furberg; el azcar se
encuentra aproximadamente perpendicular a la base acoplada. Hay un resto en cada cadena
cada 3.4 A. en la direccin-z. Hemos asumido un ngulo de 36 entre restos adyacentes en la
misma cadena, as que la estructura se repite cada 10 restos en cada cadena; esto es, cada 34
A. La distancia de un tomo de fsforo desde el eje de la fibra es de 10 A. Como los fosfatos
estn en el exterior, los cationes tienen fcil acceso a ellos.
La estructura es abierta, y su contenido en agua bastante alto. Ante contenidos de agua
inferiores esperaramos que las bases se inclinarian, as que la estructura podria llegar a ser
ms compacta.
El hecho original de la estructura es la manera en que las dos cadenas se mantienen
unidas merced a las bases pricas y pirimidnicas. Los planos de las bases son
perpendiculares al eje de la fibra. Ellas se mantienen unidas en pares, una nica base de una
cadena est unida mediante un puente de hidrgeno a otra nica base de la otra cadena, as
que las dos se sitan una al lado de la otra con idnticas coordinadas z. Para que ocurra el
enlace, un miembro del par debe ser una purina y el otro una pirimidina. Los enlaces de
hidrgeno se establecen como sigue: de la posicin 1 de la purina a la posicin 1 de la
pirimidina; de la posicin 6 de la purina a la posicin 6 de la pirimidina.
Si se acepta que esas bases slo se presentan en la estructura en las formas
tautomricas ms verosmiles (esto es, con la conformacin ceto mas que con la enol), se
deduce que slo pueden formarse enlaces entre parejas especficas de bases. Esas parejas
son: adenina (purina) con timina (pirimidina), y guanina (purina) con citosina (pirimidina).
En otras palabras, si en una de las cadenas una adenina forma un miembro del par, sobre la
base de tales supuestos, el otro miembro debe ser timina; similarmente para guanina y citosina.
La secuencia de bases en una cadena no parece que este restringida de manera alguna. Sin
embargo, si slo pueden formarse pares especficos de bases, se cumple que si se conoce la
secuencia de bases de una de las cadenas, entonces la secuencia de la otra cadena se
determina automticamente.
Se ha determinado experimentalmente3,4 que, para el cido desoxirribonucleico, la
relacin de las cantidades de adenina y timina y la relacin de guanina y citosina, son siempre
muy cercanas a la unidad.
Es probablemente imposible construir esta estructura con el azcar ribosa en lugar de
desoxirribosa, pues el tomo extra de oxgeno acercara demasiado una distancia de van der
Waals.
Los resultados de rayos-X publicados con anterioridad5,6 sobre el cido
desoxirribonucleico son insuficientes para un test riguroso de nuestra estructura. Hasta donde
podemos decir, es compatible, en trminos generales, con los datos experimentales, pero debe
considerarse sin confirmacin hasta que haya sido cotejada frente a resultados ms exactos.
Algunos de esos se dan en las comunicaciones siguientes. No conocamos los detalles de los
resultados all presentados cuando ideamos nuestra estructura, que descansa principalmente
en datos experimentales no publicados en su totalidad y en argumentos estereoqumicos.
No se nos escapa que el emparejamiento especfico que hemos postulado sugiere de
inmediato un posible mecanismo de copia para el material gentico.
Los detalles completos de las estructuras, incluyendo las condiciones asumidas en su
construccin, junto con un conjunto de coordenadas para los tomos, ser publicada en otra
parte.

47
Estamos profundamente endeudados con el Dr. Jerry Donohue por su consejo y crtica
constantes, especialmente en relacin con las distancias interatmicas. Tambin hemos estado
estimulados por el conocimiento de la naturaleza general de resultados experimentales no
publicados y de las ideas del Dr. M. H. F. Wilkins, Dr. R. E. Franklin y de sus colaboradores en
el King's College, Londres. Uno de nosotros (J. D. W.) ha estado ayudado por una beca de la
Fundacin Nacional para la Parlisis Infantil.
J.D. WATSON
F.H. CRICK
Medical Research Council Unit for the Study
of the Molecular Structure of Biological Systems,
Cavendish Laboratory, Cambridge.
Abril 2.
______________________
1

Pauling, L., and Corey, R. B., Nature, 171, 346 (1953); Proc. U.S. Nat. Acad. Sci., 39, 84 (1953).
Furberg, S., Acta Chem. Scand., 6, 634 (1952).
3
Chargaff, E., para referencias ver Zamenhof, S., Brawerman, G., and Chargaff, E. Biochim. et Biophys.
Acta, 9, 402 (1952).
4
Wyatt, G. R., J. Gen. Physiol., 36, 201 (1952).
5
Astbury, W. T., Symp. Soc. Exp. Biol. 1, Nucleic Acid, 66 (Camb. Univ. Press, 1947).
6
Wilkins, M. H. F., and Randall, J. T., Biochim. et Biophys. Acta, 10, 192 (1953).
2

Esta figura es un mero diagrama. Las dos

cintas simbolizan las dos cadenas de
fosfato azcar, y las barras horizontales
los pares de bases que mantienen unidas
las cadenas. La lnea vertical marca el eje
de la fibra.

48
Nature 1953 (Mav 30): 171 (No. 4361): 964-967

IMPLICACIONES GENTICAS DE LA ESTRUCTURA DEL CIDO DESOXIRRIBONUCLEICO

Por J. D. WATSON y F. H. C. CRICK

Medical Research Council Unit for the Study of the Molecular Structure of Biological Systems,
Cavendish Laboratory , Cambridge
La importancia del cido desoxirribonucleico (ADN) en el seno de las clulas vivas es
incuestionable. Se encuentra en todas las clulas capaces de dividirse, en su mayor parte si no
en su totalidad en el ncleo, donde es un componente esencial de los cromosomas.
Numerosas pruebas indican que es el portador de una parte de (si no toda) la especificidad
gentica de los cromosomas y por ello del mismo gen. Hasta ahora, sin embargo, no se ha
presentado prueba concluyente alguna que muestre como puede realizar la operacin esencial
que se exige a un material gentico: su exacta autorreplicacin.
Hemos propuesto recientemente una estructura1 para la sal del cido
desoxirribonucleico que, de ser correcta, sugiere de inmediato un mecanismo para su
autorreplicacin. Los resultados de rayos-X obtenidos por los investigadores del King's College,
Londres2, y presentados al mismo tiempo, dan apoyo cualitativo a nuestra estructura que es
incompatible con todas las estructuras propuestas con anterioridad3. Aunque la estructura no
ser completamente corroborada hasta que se efecte una comparacin ms exhaustiva con
los datos por rayos-X, tenemos la suficiente confianza en su exactitud para discutir sus
implicaciones genticas. Para ello estamos asumiendo que fibras de la sal del cido
desoxirribonucleico no son artefactos surgidos en el mtodo de preparacin, dado que ha sido
mostrado por Wilkins y sus colaboradores que patrones de rayos-X similares se obtienen a
partir tanto de fibras aisladas como de ciertos materiales biolgicos intactos como la cabeza de
espermatozoos y bacterifagos2,4.
La frmula qumica del cido desoxirribonucleico est ahora bien establecida. La
molcula es una cadena muy larga, cuyo esqueleto consta de un patrn alternante y regular de
grupos azcar y fosfato, como se muestra en la Fig. 1. A cada azcar se une una base
nitrogenada, que puede ser de cuatro tipos diferentes. (Hemos considerado que la 5-metil
citosina es equivalente a la citosina, dado que cualquiera de ellas puede encajar igualmente
bien en nuestra estructura.) Dos de las posibles bases -adenina y guanina- son purinas, y las
otras dos -timina y citosina- son pirimidinas. Hasta donde se conoce, la secuencia de bases a
lo largo de la cadena es irregular. La unidad monomrica, que consta de fosfato, azcar y base,
se conoce como un nucletido.
En primer hecho de nuestra estructura que tiene inters biolgico es que consta no de una
cadena, sino de dos. Esas dos cadenas se enrollan entre ellas alrededor del eje, comn, de la
fibra, como se muestra diagramticamente en la Fig. 2. Se ha asumido con frecuencia que,
como haba solo una cadena en la frmula qumica, debera haber una sola en la unidad
estructural. Sin embargo, la densidad, evidente en el estudio de rayos-X2, sugiere con bastante
certeza que hay dos.
El otro hecho biolgicamente importante es la manera en que las dos cadenas se
mantienen unidas. Esto se hace mediante enlaces de hidrgeno entre las bases, como se
muestra esquemticamente en la Fig. 3. Las bases se mantienen unidas en parejas, una base
de una cadena se une mediante un enlace de hidrgeno a una base de la otra. El hecho
importante es que solo ciertos pares de bases se ajustan a la estructura. Un miembro de un par

49
debe ser una purina y el otro una pirimidina a efectos de enlazar las dos cadenas. Si un par lo
fuera de dos purinas, por ejemplo, no habra lugar para l.

Fig. 1. Frmula qumica de una cadena aislada de cido desoxirribonucleico

Fig. 2. Esta figura es puramente diagramtica. Las dos cintas simbolizan las
dos cadenas fosfato-azcar, y las barras horizontales las parejas de bases
que mantienen unida la estructura. La lnea vertical marca el eje de la fibra.
(Tomadas de: Watson y Crick. Nature 171: 964, figs, 1 y 2) 1953).

Creemos que las bases estarn presentes, casi en su totalidad, en sus formas
tautomricas ms probables. Si esto es verdad, las condiciones para formar enlaces de
hidrgeno son ms restrictivas, y los nicos pares de bases posibles son:
adenina con timina;
guanina con citosina.
El modo en que esas se mantienen unidas se muestra en las Figs. 4 y 5. Un par dado
puede tener dos posiciones. Adenina, por ejemplo, puede ocurrir en cualquier cadena; pero
cuando lo hace, su pareja en la otra cadena debe ser siempre timina.
Este emparejamiento est firmemente confirmado por los recientes resultados
analticos5; en ellos, los cidos desoxirribonucleicos, de diferentes procedencias, examinados
muestran que la cantidad de adenina es prxima a la cantidad de timina, y que la cantidad de
guanina es similar a la cantidad de citosina; sin embargo, la relacin cruzada (la relacin de
adenina a guanina) puede variar de una procedencia a otra. En efecto, si la secuencia de
bases en una cadena es irregular, es difcil explicar esos resultados analticos excepto por la
clase de emparejamiento que hemos sugerido.
El esqueleto fosfato-azcar de nuestro modelo es completamente regular, pero
cualquier secuencia de pares de bases puede encajar en la estructura. Ello permite que en una
molcula larga sean posibles muchas permutaciones diferentes, y por lo tanto parece probable
que la secuencia precisa de las bases sea el cdigo que porta la informacin gentica. Si fuera
dado el orden real de las bases de una de las cadenas del par, podramos anotar el orden
exacto de las bases de la otra cadena, a causa de la especificidad del emparejamiento. As,
una cadena es, como si dijramos, el complemento de la otra, y es este hecho el que sugiere
como puede autorreplicarse la molcula de cido desoxirribonucleico.

50

Fig. 3. Frmula qumica de una par de cadenas de cido desoxirribonucleico. El enlace de

hidrgeno est simbolizado por lneas de puntos. Fig. 4. Emparejamiento de adenina y timina. Los
enlaces de hidrgeno se muestran como lneas de puntos. Se muestra un tomo de carbono de
cada azcar. Fig. 5. Emparejamiento de guanina y citosina. Los enlaces de hidrgeno se muestran
como lneas de puntos. Se muestra un tomo de carbono de cada azcar [Pauling sealara que G
y C comparten un tercer enlace de hidrgeno]. (Tomadas de idem: figs. 3, 4 y 5).

Discusiones previas sobre la autorreplicacin han involucrado, con frecuencia, el

concepto de una plantilla, o molde. Se ha supuesto que bien el molde se autocopia
directamente o produce un negativo que, a su vez, sirviera de plantilla para producir de
nuevo el positivo original. En ningn caso se ha explicitado en detalle como ocurrira esto en
trminos de tomos y molculas.
Ahora, nuestro modelo del cido desoxirribonucleico es, en efecto, un par de moldes,
cada uno de los cuales es complementario del otro. Imaginamos que, previamente a la
duplicacin, los enlaces de hidrgeno se rompen, y las dos cadenas se desenrollan y separan.
Cada cadena acta como una plantilla para la formacin, sobre ella misma, de una nueva
cadena compaera; as que, de hecho, tendremos dos pares de cadenas donde, antes,
tenamos solo una. Ms an, la secuencia de los pares de bases se habr duplicado con
exactitud.
Un estudio de nuestro modelo sugiere que esta replicacin pudiera hacerse con mayor
sencillez si una de las cadenas (o una porcin relevante de ella) abandona la configuracin
helicoidal. Imaginamos que, en tal situacin en la vida de la clula, estn disponibles en
cantidad nucleotidos libres, en cuanto que precursores de los polinucleotidos. De vez en vez, la
base de un nucleotido libre ser atrapada por un enlace de hidrgeno a una de las bases sobre
la cadena preexistente. Ahora postulamos que la polimerizacin de esos monmeros para
formar una nueva cadena es slo posible si la cadena resultante puede formar la estructura
propuesta. Esto es plausible, porque razones estricas no permitiran que nucleotidos
cristalizados sobre la primera cadena se aproximen uno a otro, de tal manera que pudieran
mantenerse unidos en una nueva cadena, a menos que fueran aquellos nucleotidos los que

51
son necesarios para formar nuestra estructura. Si se requiere una enzima especial para llevar a
cabo la polimerizacin, o si la cadena helicoidal aislada ya formada acta eficazmente como
una enzima, debe aclararse.
Dado que las dos cadenas en nuestro modelo estn enrolladas entre s, es esencial que
se desenrollen si han de separarse. Como completan una vuelta entre ellas en 34 A., habr
cerca de 150 pasos de rosca por milln de peso molecular, as que cualquiera que sea la
estructura precisa del cromosoma necesitar una cantidad considerable de desenrollamiento.
Se conoce, por estudios de microscopia, que enrollamiento y desenrollamiento ocurren durante
la mitosis, y aunque ello ocurre a una mayor escala probablemente refleja procesos similares a
nivel molecular. Aunque es difcil por el momento observar como ocurren estos procesos, no
percibimos que tal objecin sea insuperable
Nuestra estructura, tal como se ha descrito 1, es una estructura abierta. Hay espacio
entre el par de cadenas polinucleotidicas (ver Fig. 2) para que cada cadena polipeptidica se
enrolle alrededor del mismo eje de la hlice. Puede ser significativo que la distancia entre
tomos de fsforo adyacentes, 7.1 A., est prxima a la repeticin de una cadena polipeptdica
completamente extendida. Pensamos que es probable que en la cabeza del espermatozoo y en
las nucleoprotenas artificiales, la cadena polipeptidica ocupe esta posicin. La relativa
debilidad de la lnea de la segunda capa en las fotografas de rayos-X publicadas3a,4 es, a
grandes rasgos, compatible con tal idea. La funcin de la protena pudiera muy bien ser
controlar el enrollamiento y el desenrollamiento, ayudar a mantener una sola cadena
polinucleotdica en configuracin helicoidal, o alguna otra funcin inespecfica.
Nuestro modelo sugiere posibles explicaciones para otra serie de fenmenos. Por
ejemplo, una mutacin espontnea puede deberse a que, ocasionalmente, una base adopte
una de sus formas tautomricas menos habituales. Tambin, que el emparejamiento entre
cromosomas homlogos en la meiosis dependa del emparejamiento entre bases especficas.
Discutiremos esas ideas en otra ocasin.
Por el momento, el esquema general que hemos propuesto para la reproduccin del
cido desoxirribonucleico debe ser tenida en cuenta como especulativa. An si fuera correcto,
es evidente de lo que hemos dicho que mucho ha de ser descubierto antes de que el esquema
de la duplicacin gentica pueda ser descrito en detalle. Cules son los precursores
polinucleotdicos? Qu hace que el par de cadenas se desenrollen y separen? Cul es el
papel preciso de la protena? Es el cromosoma un largo par de cadenas de cido
desoxirribonucleico, o est formado por segmentos del cido mantenidos unidos por la
protena?
A pesar de tales incertidumbres creemos que nuestra estructura propuesta para el cido
desoxirribonucleico puede ayudar a resolver uno de los problemas biolgicos fundamentales las bases moleculares del molde necesario para la replicacin gentica. La hiptesis que
estamos sugiriendo es que el molde es el patrn de bases formado por una cadena del cido
desoxirribonucleico y que el gen contiene un par complementario de tales moldes.
Uno de nosotros (J. D. W.) ha estado ayudado por una beca de la Fundacin Nacional
para la Parlisis Infantil (EE. UU.).
__________________________
1

Watson, J. D., and Crick, F. H. C., Nature, 171, 737 (1953).

Wilkins, M. H. F., Stokes, A. R., and Wilson, H. R., Nature, 171,738 (1953). Franklin, R. E., and Gosling,
R. G., Nature, 171, 740 (1953).
3
(a) Astbury, W. T., Symp. No.1 Soc. Exp. Biol., 66 (1947). (b) Furberg, S., Acta Chem. Scand., 6, 634
(1952). (c) Pauling, L., and Corey, R. B., Nature, 171, 346 (1953); Proc. U.S. Nat. Acad. Sci., 39, 84
(1953). (d) Fraser, R. D. B. (en preparacin).
4
Wilkins, M. H. F., and Randall, J. T., Biochim. et Biophys. Acta, 10, 192 (1953).
5
Chargaff, E., para referencias ver Zamenhof, S., Brawerman, G., and Chargaff, E. Biochim.et Biophys.
Acta, 9, 402 (1952). Wyatt, G. R., J. Gen. Physiol., 36, 201 (1952).
2

__________________________________________________________________

52

La

primera semana de junio de 1953 se celebr el simposio anual sobre biologa

cuantitativa en el Cold Spring Harbor Laboratory, siendo el tema los virus. Por ello,
numerosos miembros del grupo Fago estaran presentes, y tal oportunidad para el
lanzamiento del modelo Watson-Crick no poda desperdiciarse. En la charla de
presentacin1, en da cinco de junio, Delbrck coment:
Debe ser hecha una mencin especial sobre una incorporacin hecha en el ltimo minuto al programa, o
mejor, a la lista de participantes. El descubrimiento de una estructura para el ADN propuesta por Watson y
Crick hace unos pocos meses y las sugerencias obvias que emanan de esta estructura respecto a la
replicacin, parecen de tal relevancia que hemos pensado que vala la pena circular entre los participantes y
antes del comienzo copias de las tres cartas a Nature referentes a esta estructura y poder as preguntar al
Dr. Watson que estar presente en el simposio.
La comunicacin de Watson2 se refiri a la evidencia de la naturaleza fibrosa del ADN,
las pruebas de la existencia de dos cadenas qumicas en la fibra, la descripcin de la estructura
propuesta, la evidencia a favor del modelo de complementariedad y a las implicaciones
genticas de ese modelo. Concluy su participacin refirindose al mecanismo para la
replicacin del ADN, discutiendo las dificultades en el esquema replicativo y apuntando un
posible mecanismo para las mutaciones espontneas.
El artculo que cierra la serie de publicaciones de Watson y Crick sobre la estructura del
ADN apareci en las Actas de la Royal Society de Londres; presentado por Sir Lawrence
Bragg, fue aceptado el 24 de agosto y apareci en el nmero 1152 de la revista3:
Este trabajo describe una posible estructura para la forma paracristalina del ADN. La estructura consta de
dos cadenas enrolladas helicoidalmente alrededor de un eje comn, y mantenidas unidas mediante puentes
de hidrgeno entre parejas especficas de bases.
En la discusin, los autores se desmarcan de las estructuras sugeridas con anterioridad
e insisten en la compatibilidad de su propuesta con los datos de difraccin de rayos X
obtenidos por Wilkins y por Franklin. Refieren dos nuevas publicaciones; una de Franklin y
Gosling que apoya la estructura propuesta, aunque indica que el dimetro propuesto por
Watson y Crick es un poco grande, y otra de Wilkins, Seeds, Stokes y Wilson en la que los
datos de rayos X tambin confirman la doble hlice en la forma cristalina de ADN. Los autores
recalcan su agradecimiento a M.H.F. Wilkins por haberles informado de observaciones
experimentales no publicadas, a J. Donahue por su asesoramiento en los problemas de
tautomerismo y de las distancias de los enlaces y a A.R. Todd por su consejo en cuestiones
qumicas. Por su parte, Watson expresa su reconocimiento por la amable hospitalidad que
recibi de Lawrence Bragg durante su estancia en el Cavendish Laboratory; afecto que traslada
a J.C. Kendrew y M.F. Perutz. Watson, por ltimo, expresa su deuda con Salvador Luria por las
oportunidades que le facilit.
El universo de los seres vivos es el resultado de prcticamente infinitas interacciones
entre todo tipo de compuestos y de estructuras; como molculas y clulas que no son, en
ltima instancia sino reacciones entre elementos. Para poner orden en ese aparente caos, es
necesario identificar las piezas de esa realidad. Pues bien, ninguna pieza ha sido hasta el
___________________________________________________________________________
1.-Delbrck, M (1953) Introductory remarks about the program. Cold Spring Harbor Symposia on
Quantitative Biology 18 (Viruses), 1-2.
2.-Watson J.D., Crick F.H.C. (1953) The structure of DNA. Contribution to the discussion of provirus. Cold
Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology 18 (Viruses), 123-131.
3.-Crick F.H.C., Watson J.D. (1953) The complementary structure of deoxyribonucleic acid. Proceeeding
of the Royal Society of London, Serie A (Mathematical and Physics Sciences) 223, 80-96.

53
momento tan fructfera como el cido desoxirribonucleico, la macromolcula que contiene, en
forma qumicamente codificada, toda la informacin necesaria para construir, controlar y
mantener un ser vivo.
El siglo de la biologa en el que estamos inmersos no es algo trivial. Es un movimiento de dimensiones
realmente heroicas, uno de los grandes episodios de la historia intelectual humana. Los cientficos que lo
estn construyendo hablan de nucleoprotenas, de ultracentrfugas, de gentica bioqumica, de electroforesis,
de microscopio electrnico, de morfologa molecular, de istopos radiactivos. No debemos pensar que todo
ello no es ms que herramientas. Es la manera fiable para encontrar una solucin al cncer y a la polio, al
reumatismo y a los problemas cardiacos. Es el conocimiento sobre el que debemos basar las soluciones a
los problemas de la poblacin y del hambre. Es la manera de comprender la vida.
Con esas palabras reseadas por Robert Olby4, el director del Programa de ciencias
naturales de la Fundacin Rockefeller, Warren Weaver, subrayaba, en 1949, la importancia de
un campo de conocimiento que, en 1937, haba denominado Biologa Molecular. Solo cuatro
aos despus, Max Delbrck escriba a Niels Bohr:
Cosas muy importantes estn sucediendo en biologa. Creo que Jim Watson ha hecho un descubrimiento
que puede rivalizar con el que Ernest Rutherford5 realiz en 1911.
Delbrck se refera, por supuesto, a la doble hlice de Watson y Crick.

___________________________________________________________________________
4.-Wever W (1949) carta a HMH Carson, datada el 17 junio; recogida en: RB Fosdick (1952), The Story
of the Rockefeller Foundation, New York. Delbrck M (1953) carta a N Bohr, datada el 14 de abril, en el
archivo de CalTech. Reseadas por R Olby (1994) The Path to the Double Helix, pg xix.
5.-Se refera al modelo atmico

54

14
LOS ENTRESIJOS DE LA NUEVA MEDICINA
Pedro Garca Barreno
________________________________________________________________________

INTRODUCCIN

La historia de la medicina, en los ms de cincuenta aos transcurridos desde la

Segunda Guerra Mundial, puede considerarse como la crnica de una de las pocas ms
admirables de la empresa humana. Tan impresionante xito ha sido el espritu de conquista,
paso a paso, de la enfermedad. Una conquista que hace imposible imaginar lo que fue la vida
antes de 1945, cuando la muerte infantil a causa de la polio o de la difteria era algo cotidiano y
tampoco se dispona de frmacos para la tuberculosis o para la esquizofrenia. Una poca
anterior a la ciruga a corazn abierto, al trasplante derganos o a los nios probeta. Estos y
una multitud de otros desarrollos han representado un beneficio inconmensurable que ha
liberado a la sociedad del temor a la enfermedad y hasta de la muerte, y que intenta aminorar
los trastornos crnicos del envejecimiento. Los ltimos cincuenta aos representan un periodo
nico de prodigiosa ebullicin intelectual. Los profesionales del contexto mdico-sanitario
pueden sentirse orgullosos de su contribucin a tales logros. Sirvan de ejemplo unos cuantos
momentos estelares por motivos diferentes en la medicina contempornea, desde la
disponibilidad clnica de la penicilina, en 1941, hasta la Viagra ya concluyendo el siglo XX
(TABLA I).
No cabe duda de que pocos aspectos de nuestras vidas han cambiado tan
profundamente en los ltimos aos como aquellos que se ocupan de la atencin de la salud.
Sin embargo, esta manera de hacer medicina vislumbra sntomas de agotamiento; sobre todo,
un estancamiento de nuevos remedios eficaces para las enfermedades prevalentes, una
percepcin de cierta desilusin de los profesionales y cierto descontento incluso
desconfianza de los pacientes que se traduce en un incremento en la popularidad de la
medicina alternativa1. Adems, es una opinin generalizada que los sistemas de atencin
sanitaria en los pases industrializados se encuentran al borde de una situacin de crisis. Cada
ao incrementa la demanda de servicios sanitarios y se reaviva el debate permanente sobre la
mejor respuesta posible. No es un problema de fcil solucin. Entre los factores ms difciles
si no es ms complejo de controlar, la tecnologa, que ha seducido a los profesionales, a los
medios de comunicacin y a los usuarios del sistema, aparece en primer lugar.
TECNOCIENCIA MDICA
Tecnologa sanitaria, en sentido amplio, se define como la aplicacin de la ciencia y el
conocimiento a la mejora de la calidad de vida. La demanda social, imparable, ha favorecido
la rpida difusin de los equipos de alta tecnologa que estn por todas partes, y ha tenido
una gran influencia en su utilizacin, en una gran parte, incontrolada. El abuso tecnolgico es
uno de los ingredientes del paradigma de la moderna atencin mdica. La industria
___________________________________________________________________________
1.-Jonas WB (1997) Researching alternative medicine. Nature Medicine 3 (8), 824-7.

55
TABLA I
Momentos estelares de la medicina moderna
___________________________________________________________
1941
1944
1947
1948
1949
1950
1952
1955
1956
1959
1960
1963
1964
1967
1969
1971
1973
1978
1979
1980
1981
1984
1987
1990
1992
1996
1998
2000

Penicilina. Frotis vaginal para diagnstico precoz del cncer de cervix.

Dilisis renal.
Radioterapia (acelerador lineal).
Lente intraocular en ciruga de la catarata.
Cortisona. Medicina molecular.
Identificacin del tabaco como causa del cncer de pulmn.
Curacin de la tuberculosis pulmonar mediante estreptomicina+PAS.
Epidemia de polio en Copenhague y nacimiento de las Unidades de cuidados
intensivos. Utilizacin de la clorpromazina en el tratamiento de la esquizofrenia.
Ciruga cardiaca con circulacin extracorprea. Vacuna de la polio.
Resucitacin cardiopulmonar.
Endoscopio.
Pldora anticonceptiva.
Trasplante de rin.
Bypass coronario.
Trasplante cardiaco.
Diagnstico prenatal del sndrome de Down.
Cura de la leucemia infantil.
Imagen tomogrfica computarizada.
Primer beb probeta.
Angioplastia coronaria.
Erradicacin de la viruela.
Primera descripcin del sida.
Identificacin de la bacteria Helicobacter pylori como causa de la lcera pptica.
Trombolisis en el infarto del miocardio.
Aplicacin del primer protocolo de terapia gnica.
Se inicia el Global Burden Disease Study de la mano de la Organizacin Mundial
de la Salud y del Banco Mundial.
Polifarmacia en el sida = sida enfermedad crnica.
Viagra.
Medicina genmica.

multinacional de alta tecnologa, con el beneplcito de la comunidad profesional, ha

introducido y legitimado la utilizacin de equipamiento y de procedimientos asociados con
carcter global; a menudo, sin evaluacin, sin calidad probada o sin comparacin respecto
a los beneficios para el paciente con tecnologas existentes. La demanda universal de
tecnologa emerge, por tanto, como paradigma social de nuestros das. Este hecho general
afecta, tambin, la cuestin mdica; medicina en la que actan, por esas mismas razones,
presiones o ambiciones de los profesionales, de la
industria, de la sociedad y,
destacadamente, polticas. Se ha sealado que una creencia generalizada es que la
tecnologa est disponible sin restriccin alguna. Pero la tecnologa est disponible, es decir,
es til, para quin la comprende; ello significa entender sus costes y sus beneficios, y en qu
medida est modificando la estructura y la cultura del entorno de su aplicacin.

56
La tecnologa requiere el desarrollo de un nuevo entramado institucional para su
gestin y utilizacin correcta; a menos que eso se consiga, la Medicina permanecer
empantanada, inmersa en una mezcolanza de postgenmica y listas de espera, de prediccin
gnica y escasez de atencin primaria. La prctica mdica clsica se apoya en el
conocimiento y quehacer sabidos, cuyos fundamentos son comprendidos por la poblacin
culta; en cambio, la nueva tecnologa escapa, en muchos casos, en su comprensin ntima,
incluso a los profesionales que la utilizan. El componente mgico de la medicina se ha
desplazado desde el doctor en la prctica clsica, a la tecnologa, sea mquina o
pastilla, en la medicina actual. Medicina que se caracteriza, hoy, por el protagonismo de la
tecnologa, la superespecializacin y su hospitalocentrismo.
De acuerdo con la concepcin generalizada, la tecnologa diagnstica implica el uso de
costosas mquinas cientficas -de mquinas mgicas-, de radioistopos o de electrnica y, lo
ms importante, como hacer diagnsticos de forma distinta a los procedimientos habituales,
tales como la historia clnica, la palpacin o incluso mediante la utilizacin de herramientas
simples como el estetoscopio. De manera similar, la tecnologa teraputica se asocia,
corrientemente, con procedimientos estelares tales como la terapia gnica, la utilizacin de
clulas troncales (clulas madre), el trasplante de rganos, la implantacin de caros diseos o,
bien, con actuaciones que requieren costossimos equipos (teraputica por captura de
neutrones, aceleradores lineales o lser). En ambos casos, diagnstico o tratamiento, cabe
hablar de tecnologas blandas: biotecnologa que entiende de ADN recombinante para la
obtencin de farmacoprotenas a partir de una masa microbiana, de anticuerpos monoclonales,
de sntesis qumica de farmacopptidos o de reprogramacin celular. Y tambin de tecnologas
duras, fundamentalmente la obtencin de imgenes, en el sentido ms amplio o iconologa
mdica por diferentes tecnologas: resonancia magntica, tomografa computarizada o imagen
molecular, son jerga mdica habitual. Estas tecnologas se refieren, con frecuencia, con el
calificativo de alta tecnologa mdica (ATM) o big ticket technology (en virtud de los altos
costes asociados). La tecnologa se percibe, por tanto, no solo como algo extremadamente
complejo sino como algo extraordinariamente caro; para muchos, esta ltima es la
caracterstica de mayor impacto.
No cabe duda, por todo ello, que el mbito de la Salud es uno de los que, en los ltimos
aos, han sufrido un mayor shock. Es una poca de cambios tecnolgicos extremadamente
rpidos cuyo impacto es, cada vez, ms inmediato. Aunque no puede, ni debe, negarse su
participacin en una mejor atencin sanitaria, tampoco puede ignorarse su incidencia social,
econmica, industrial, poltica y, ante todo, sobre la propia Medicina con la que est en
conflicto2. La llegada del siglo XXI supuso las bodas de oro o de plata, para las unidades de
cuidados intensivos, los trasplantes renales, las imgenes tomogrficas computarizadas o de
un planeta libre de viruela. En este panorama, las revoluciones icnica, quirobtica y
biotecnolgica han condicionado la medicina de nuestros das y preparado el escenario futuro.
El amplio abanico de tecnologas de la imagen revolucin iconolgica ha
posibilitado la visualizacin "real" de las estructuras anatmicas en situaciones normal y
patolgica. Muchas de esas tecnologas (ultrasonido, tomografa computarizada o resonancia
magntica) estn ampliamente aceptadas y mantienen una impresionante velocidad de
innovacin; otras (tomografa de emisin de positrones o magnetoencefalografa) se mantienen
en nichos ambientales especializados, y algunas, como la microimagen por resonancia en
diagnstico intra-tero y la imagen molecular para el escudriamiento gnico, inician su
andadura. La razn primaria de su xito es la capacidad de proporcionar una informacin sin
precedentes, til en la mayora de los casos en la atencin rutinaria de gran nmero de
___________________________________________________________________________
2.-Hellman S (1995) The patient and the public good. Nature Medicine 1, 400-2.

57
pacientes. Por su parte, una misma imagen lograda mediante tcnicas diferentes suele ofrecer
mayor informacin. En la actualidad, el procedimiento es examinar en conjunto, pero
separadamente, cada una de las imgenes; en el futuro, las imgenes combinadas, en las que
se fundan las diversas tcnicas, facilitarn la labor. El problema puede derivar de que un
exceso de informacin dificulte al clnico la toma de decisiones.
En la vertiente teraputica, la litotricia extracorprea por ondas de choque, las
diferentes aplicaciones del lser o los modernos sistemas de tratamiento radioterpico en
oncologa, entre otras posibilidades, configuran el advenimiento de una nueva familia de
potentes tecnologas mdicas. Gran parte del dao tisular que provoca la ciruga deriva de la
necesidad de seccionar los tejidos normales para acceder a la lesin. Las tecnologas
quirrgicas actuales revolucin quirobtica acceden al interior del organismo utilizando las
vas naturales (broncoscopia, endoscopia digestiva o uroscopia) o a travs de mnimas
incisiones (laparoscopia, acceso al sistema cardiocirculatorio mediante la puncin de un vaso).
Esta ciruga mnimamente invasiva o ciruga sin huellas, est revolucionando la prctica
quirrgica al conseguir procedimientos ms simples, ms seguros, con tiempos de
recuperacin bastante ms cortos y, por tanto, ms econmicos y ms beneficiosos para los
pacientes.
Tal vez, una de las tcnicas ms llamativas la ofrece el lser por su versatilidad. Como
herramienta accesoria en las tcnicas de fertilizacin in vitro, un lser es capaz de ayudar a un
espermatozoide a atravesar la envoltura del vulo; de igual modo, de cara al futuro
nanotecnolgico, puede escindir un trozo defectuoso de un cromosoma que, luego, podr ser
reparado. A nivel macroscpico, la ciruga ocular mediante lser est perfectamente
implantada, y los estomatlogos, por su parte, comienzan a abandonar las fresas y se preparan
para oradar el duro esmalte con dicha energa. Junto al nuevo bistur, la robtica, la ingeniera
rehabilitadota en sus vertientes funcional y esttica, la ingeniera capacitadota ocupada en la
recuperacin sensorial y los nuevos biomateriales, conforman las fronteras de la ciruga.
La robtica es el representante ms espectacular de la compleja tecnologa con
orientacin teraputica. Las manos tienen cierta clase de sabidura intrnseca; slo tocando
saben cmo coger una fina hoja de papel sin romperla. Los ingenieros robotistas intentan
construir manos mecnicas que, al igual que las humanas, puedan explorar y reconocer su
entorno. Para conseguirlo es necesario integrar sensores de presin, posicin, vibracin y
tensin, en un mecanismo que rena todas esas sensaciones. Tal diseo no es sino el de la
capacidad tctil de la mano del hombre, y cuyo desarrollo va de la mano del de una nueva
ingeniera: ingeniera hptica o de la capacidad manual. Una de las exigencias de este
ambicioso proyecto es la interrelacin entre disciplinas que, hasta hace muy poco tiempo, poco
tenan que decirse entre s; neurofisilogos e ingenieros que disean robots, comparten
intereses comunes respecto a los mecanismos mediante los que percibimos y respondemos a
la textura, forma y orientacin de un objeto. Ingenieros y fisilogos estn enfrascados en
idnticos problemas; con ello y desde el lado de la tecnologa, la robtica inicia su penetracin,
entre otros, en el campo de la ciruga. Robodoc realiza la implantacin de prtesis de cadera,
Neurobot accede a la cavidad craneal y Laparobot extirpa vesculas litisicas. La experiencia
quirobtica es el paso previo a la construccin de prtesis de miembros cuyos sensores
puedan percibir y trasmitir informacin tctil a los nervios sensoriales intactos de la raz del
miembro amputado, y cuyos efectores puedan llevar a cabo las funciones mecnicas
deseadas. Por ltimo?, de la conjuncin de estas nuevas imagen y ciruga, ms el ingrediente
de la realidad virtual y de la teleprensencia, se vislumbra ya est ah! unos medios
medicina nintendo donde la ficcin y la realidad se confunden.
La tercera revolucin es la biotecnolgica. Si las computadoras, las telecomunicaciones
y los robots, pueden hacer a los mdicos y a los hospitales ms eficientes y seguros, la

58
Biologa est aportando un valor aadido de impresionante cuanta. La biotecnologa empleo
de clulas vivas para la obtencin de productos tiles es una de las tecnologas ms
antiguas. Ha sido utilizada desde tiempos remotos para hacer vino y queso, preparar cerveza,
mejorar las cosechas e incrementar el rendimiento de los animales de granja. Pero en las dos
ltimas dcadas, la biotecnologa ha sufrido una transformacin como resultado de una serie
de espectaculares desarrollos de los que la genmica representa la penltima frontera.
Genmica3 se refiere a la disciplina que se ocupa del mapeo/secuenciacin y del anlisis de la
informacin resultante, del genoma humano. Es una disciplina que arranca del matrimonio
entre la biologa molecular4 y celular con la gentica clsica, alentado por la ciencia de la
computacin (bioinformtica). La genmica implica la construccin e interpretacin de varios
tipos de mapas genticos y se interesa por la interpretacin de su significado biolgico (postgenmica, protemica). La genmica es el lugar de encuentro de bilogos moleculares y
bioqumicos, de genetistas clnicos y citogenetistas, de bilogos de poblaciones y
evolucionistas, de bilogos tericos y bioinformticas, de todos aquellos interesados en la
biologa y gentica humanas. Y de mdicos, tambin de una nueva clase, que integran ese
conocimiento en medicina molecular.
MEDICINA MOLECULAR
El punto de partida del concepto de enfermedad molecular son los estudios de Archibald
E. Garrod5 (FIGURA 1) sobre la alcaptonuria. Garrod haba observado que, en pacientes con
ese trastorno metablico6, se detectaba en la orina una sustancia alcaptn o cido
homogentsico que no se detecta el la orina de individuos sanos. De manera similar, el
fracaso en la formacin de pigmento cutneo en el albinismo, la excrecin urinaria de grandes
cantidades de cistina en la cistinuria y la aparicin de pentosa en la orina en la pentosuria
esencial, fueron interpretadas por Garrod como bloqueos puntuales en diversas vas
metablicas normales. Garrod atribuy el albinismo a un impedimento en la formacin de
melanina, y las otras tres enfermedades a la excrecin de metabolitos intermediarios
proximales al bloqueo metablico y cuya acumulacin puede ser txica. Por otro lado y tras
___________________________________________________________________________
3.-Genmica. Trmino sugerido por TH Roderick, del Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, y que dio
ttulo a una nueva revista -Genomics-, establecida en 1987. En: McKusick VA (1987) A new discipline,
a new name, a new journal. Genomics 1 (1), 1-2.
4.-Biologa molecular. Trmino introducido por WT Astbury: Implica no tanto una tcnica como una
estrategia; un abordaje desde el punto de vista de las llamadas ciencias bsicas, y con la idea lder de
escudriar las bases de las manifestaciones a gran escala de la biologa clsica, en cuanto que
responden a un plan molecular. Tiene que ver, en particular, con las formas de las molculas biolgicas,
y con la evolucin, explotacin y diversificacin de aquellas formas en el ascenso hacia niveles, ms y
ms altos, de organizacin. La biologa molecular es predominantemente tridimensional y estructural, lo
que no significa, sin embargo, que se aun mero refinamiento de la morfologa. Debe indagar, al mismo
tiempo, en la gnesis y en la funcin (Molecular biology or ultrastructural biology? Nature 190: 1124,
1961).
5.-Garrod A (1902) The incidence of alcaptonuria: A study in chemical individuality. Lancet ii: 1616-20. El
prrafo final dice: De acuerdo con los datos disponibles, puede inferirse que los individuos de una
especie no se ajustan a un estndar rgido de metabolismo, sino que difieren discretamente en sus
respectivas qumicas, de igual modo que lo hacen en sus morfologas. Por ello no debe sorprendernos el
que, ocasionalmente, exhiban desviaciones conspicuas del metabolismo, en modo similar a la presencia
de raras aberraciones estructurales, como dedos supernumerarios o transposiciones viscerales.
6.-Alcaptonuria. Anomala metablica congnita cuyo signo ms llamativo es el oscurecimiento de la
orina tras su exposicin al aire. Ennegrecimiento debido a la presencia en la orina de cido
homogentsico, que en condiciones normales es metabolizado.

59
FIGURA 1.
Archibald E. Garrod (1857-1936).
Con motivo de sus estudios sobre la presencia de
alcaptn cido homogentsico- en la orina de
pacientes con alcaptonuria estableci, en 1899, el
concepto de malformacin qumica. Persisti en
el estudio de enfermedades metablicas
(alcaptonuria, albinismo, cistinuria), estableciendo,
en 1902, 2l concepto de errores metablicos.
Designado para dictar la Croonian Lectura 1908,
disert sobre Errores innatos del metabolismo,
que edit primero en la revista Lancet y public al
ao siguiente. En 1910 fue elegido Fellow de la
Royal Society.

consultar con Bateson uno de los pioneros de la gran escuela britnica de genetistas-,
Garrod pudo explicar el patrn familiar hereditario de tales enfermedades en trminos de las entonces recin redescubiertas leyes de Mendel: tales metabolopatas son condiciones
recesivas.
Fruto de la experiencia acumulada fueron sus famosas Conferencias Croonian7 sobre
Errores innatos del metabolismo. En 1909, a la par que Wilhelm Johansen acuaba la
palabra gen para referirse a los factores mendelianos, Archibald E. Garrod publicaba sus
charlas en forma de libro8. Al final del primer captulo (La qumica de las especies y del
individuo) concluye:
Cuando discutamos con ms detalle los diferentes errores innatos del metabolismo conocidos se ver
que, en cada uno de ellos, la causa ms probable sea la carencia congnita de alguna enzima en particular,
en cuya ausencia se bloquea un paso metablico.
Y, finalizando el capitulo segundo (La incidencia y herencia de los errores innatos del
metabolismo) puede leerse:
Debe criticarse que la mayora de los observadores de esas anomalas han prestado poca atencin a los
condicionantes hereditarios []. pero el anlisis conjunto de las piezas de informacin disponibles revela la
existencia de semejanzas, especialmente evidentes en su incidencia ligada al sexo, en su tendencia a ocurrir
en varios miembros de una generacin de una familia y en la rareza de la transmisin directa de padres a
hijos. Si el factor subyacente en cada caso es la ausencia de una enzima determinada, debe esperarse que
tales enzimas se comporten como caracteres recesivos mendelianos
Garrod interpret la enfermedad en clave de la ausencia o la ineficacia de la enzima
que, en condiciones normales, cataliza un paso metablico determinado. Ello, a su vez,
dependa de la ausencia de la forma normal de un gen especfico. El fracaso para metabolizar
un compuesto intermedio cuando su ruta metablica est bloqueada por un defecto genenzima fue una parte de la interpretacin fisiopatolgica, que permiti explicar la acumulacin y
___________________________________________________________________________
7.-Garrod a (1908) The Croonian Lectures: Inborn errors of metabolism. Lancet ii, 1-7 (Lecture I: General
and introduction. Albinism); 73-9 (Lecture II: Alkaptonuria); 142-8 (Lecture III: Cystinuria); 214-20 (Lecture
IV: Cystinuria, pentosuria
8.-Garrod AE (1909) Inborn Errors of Metabolism. London: Henry Frowde and Hodder & Stoughton. The
Lancet
Building.
Segunda
edicin
(1926)
en:
www.esp.org/books/
Garrod/inbornerrors/facsimile/title3.html (acceso: enero 2003).

60
la excrecin de diferentes metabolitos intermediarios en las enfermedades estudiadas. Garrod
tena claro el concepto de un sistema definido por un gen una enzima una reaccin
qumica, en el que las tres entidades interaccionaban de manera muy especfica. En su
monografa, Garrod seal que la idea del proceso metablico como un bloque estaba dando
paso a otra que contempla el estudio del metabolismo en compartimientos, correspondiendo
cada uno de ellos a una va metablica definida que procede en una secuencia de pasos.
Sobre ello, Garrod desarroll el concepto que:
Ciertas enfermedades que se manifiestan a lo largo de la vida de un individuo tienen su origen en la
alteracin de una enzima determinada que controla un paso metablico especfico. En cada una de ellas la
causa ms probable es la ausencia congnita de alguna enzima particular
A pesar de la simplicidad y elegancia de la interpretacin, por parte de Garrod, de la
alcaptonuria y de otras metabolopatas congnitas como defectos genticos que resultaban en
la ausencia o en la ineficacia de enzimas especficas y, con ello, en el bloqueo de las
reacciones qumicas involucradas, su trabajo tuvo poca incidencia en el pensamiento de los
genetistas de su tiempo. Slo el libro de Bateson Mendels Principles of Heredity9 y otros pocos
se hicieron eco del concepto de Garrod. El trabajo de Garrod fue prcticamente ignorado por
los genetistas durante una generacin.
Deben hacerse dos puntualizaciones al significado que ha tenido para la medicina y
para la bioqumica el concepto de error congnito del metabolismo. La historia de los errores
metablicos congnitos muestra, claramente, el papel de la bioqumica en el desarrollo de los
nuevos conocimientos de la medicina; pero al mismo tiempo ilustra la importancia de la
observacin clnica y del estudio de los llamados casos raros. Garrod, en su artculo Las
lecciones de las enfermedades poco frecuentes10 hizo hincapi en este punto, citando una
carta escrita por Harvey, en 1657, pocas semanas antes de su muerte:
La naturaleza nunca se muestra tan propicia a revelar sus misteriosos secretos como cuando exhibe las
huellas de su trabajo al margen del camino trillado; no existe mejor manera de avanzar en la verdadera
esencia de la medicina, que al dirigir nuestras ideas hacia el descubrimiento de las leyes naturales mediante
un estudio cuidadoso de las ms raras formas de la enfermedad.
Rareza y mera observacin fueron, tal vez, los motivos por los que el trabajo de Garrod
no fuera apreciado durante muchos aos.
Aunque la relacin entre genes y enzimas estaba implcita en la formulacin de Garrod,
la idea no cuaj. Con todo, el concepto de Garrod evolucion hacia el de un gen una
enzima, aportado por George W. Beadle y Edward L. Tatum en 1941. Este concepto
establece: 1) que todos los procesos bioqumicos en todos los organismos estn bajo control
gentico. 2) Que cada va metablica se resuelve en una serie de pasos o reacciones
qumicas. 3) Que cada reaccin qumica est bajo el control de un determinado gen. Y 4) que
una sola mutacin gnica altera la capacidad de una clula para realizar una determinada
reaccin qumica. Beadle y Tatum (FIGURA 2) seran recipiendarios del Premio Nobel de
Fisiologa o Medicina 1958 por su descubrimiento de que los genes actan regulando
acontecimientos qumicos definidos.
____________________________________________________________________________
9.-Bateson W (1902) Application for Support of an Experimental Investigation of Mendels Principles of
Heredity in Animals and Plants. En: Bateson B (1928) William Bateson, F.R.S.: His Essays & Addresses,
together with a Short Account of his Life. Cambridge: Cambridge University Press. Ver:
www.esp.org/whastnew/pubs.html (acceso: enero 2003).
10.-Archibald Garrod. Portraits of the Royal Society.

61
Por su parte, en noviembre de 1949, Linus Pauling et al. publicaron el trabajo11 Sickle
cell anemia, a molecular disease (Anemia de clulas falciformes: una enfermedad molecular).
En l demostraban que la hemoglobina de pacientes con anemia falciforme (anemia
caracterizada por la presencia de eritrocitos con forma de hoz o semilunares: clulas
drepanocticas) tiene una carga elctrica diferente a la de individuos sanos. El trabajo tuvo un
fuerte impacto. La publicacin de Pauling fue seminal en dos sentidos. Primero, mostr que la
causa de una enfermedad poda atribuirse a una alteracin de la estructura molecular de una
protena, abriendo la posibilidad de que muchas enfermedades pudieran explicarse de esta
manera. Segundo, como se conoca que esta enfermedad era hereditaria, el trabajo apunt a
que los genes determinaban la estructura de las protenas.

FIGURA 2.
George W. Beadle
(1903-1989) y Edward L. Tatum
(1909-1975) compartieron la mitad del
Premio Nobel de Fisiologa o
Medicina (PNFM) 1958 por su
descubrimiento de que los genes
actan regulando acontecimientos
qumicos definidos. La otra mitad del
Premio correspondi a Joshua
Lederberg.

La atencin de Pauling hacia la anemia de clulas drepanocticas se debi a William B.

Castle, un clnico de Harvard. Ambos formaban parte del Medical Advisory Committee que
asisti a Vannevar Bush en la elaboracin del famoso informe Science The Endless
Frontier12. Pauling haba estudiado la hemoglobina en proyectos de sustitutos de la sangre
durante la Segunda Guerra Mundial, y haba estudiado cmo el oxgeno se une a la
hemoglobina en el ao 1935. Pauling estaba familiarizado con la hemoglobina cuando Castle le
coment que solo la sangre venosa (desoxigenada) de pacientes con anemia falciforme
contena eritrocitos drepanocticos. La dependencia del oxgeno de la drepanocitosis sugiri
que la hemoglobina era responsable del proceso. Pauling pens que en esos pacientes las
molculas de hemoglobina podan cambiar de forma e intuy que la aproximacin fisicoqumica
era una poderosa herramienta para abordar problemas fisiopatolgicos. El proyecto sobre
anemia falciforme represent para Pauling una convergencia de intereses polticos, financieros
e intelectuales; como muchos otros cientficos, reclam la necesidad de reorientar la
financiacin militar, comprensible en tiempos de guerra, para financiar, en tiempos de paz,
investigacin civil.
En 1946, Pauling asign el proyecto a Harvey A. Itano como trabajo de Tesis Doctoral,
quin tras intentar diferentes mtodos concentr sus esfuerzos sobre las tcnicas
electroforticas, entonces disponibles en contadsimos laboratorios. Itano encontr una
____________________________________________________________________________________
11.-Pauling L, Itano HA, Singer SJ, Wells IC (1949) Sickle cell anemia, a molecular disease. Science 110,
543-8.
12.-Bush V (1945) Science: The Endless Frontier. A report to the president. Washington DC: US
Government Printing Office. En: www.physics.uiuc.edu/General_Info/VBush1945.html.

62
diferencia en la movilidad electrofortica entre las hemoglobinas normal (hemoglobina A) y
patolgica (hemoglobina S: Sickle), lo que indicaba que ambas variedades hemoglobnicas
trasportaban diferente carga elctrica. El grupo de Pauling demostr: 1) que los pacientes con
anemia falciforme tienen un tipo de hemoglobina diferente a la normal, y que tal diferencia se
debe a que las hemoglobinas S y A tienen diferentes globinas. 2) Que los individuos con rasgo
drepanoctico poseen una mezcla de hemoglobinas A y S. 3) Que la drepanocitosis o rasgo
falciforme refleja una condicin heterozigtica, mientras que la anemia falciforme representa la
condicin homozigtica.
Cuando apareci publicado el trabajo de Pauling estaba aceptado que las hemoglobinas
adulta y fetal difieren en su movilidad electrofortica y que varias enfermedades se
correlacionan con patrones electroforticos anormales de sus hemoglobinas. Qu aportaba de
nuevo del trabajo de Pauling? Beadle y Tatum haban establecido, en los primeros aos de la
dcada de los 1940s, la hiptesis de un gen una enzima, pero no estaba claro si los
genes controlaban algo ms que la mera presencia o ausencia de una enzima particular. El
trabajo de Pauling demostr que los genes podan alterar cualitativamente la estructura de las
protenas, y en el caso de la anemia falciforme con graves consecuencias para la salud
humana. Tambin demostr una relacin causal, no una mera correlacin, entre la presencia
de molculas de hemoglobina anormal y las consecuencias patolgicas de la enfermedad
falciforme.
De la mano de Pauling, el descubrimiento represent el emblema de cmo la ciencia
bsica puede solucionar cuestiones prcticas. Aos despus, manifest su creencia de que la
qumica podra ser un recurso eficaz para resolver problemas mdicos, y que su aplicacin
puede significar un relevante progreso en el campo de la medicina, transformando el carcter
emprico de la prctica mdica en otro cientfico de la medicina molecular. Pauling intent
establecer, en Caltech, un instituto de medicina molecular; sin embargo, el escepticismo de las
opiniones pblica y privada abort el propsito.
Garrod (errores metablicos), Beadle y Tatum (un gen una enzima) y Pauling
(enfermedad molecular) representan el trpode de partida de la medicina molecular13. La
medicina molecular abarca el descubrimiento de los componentes moleculares fundamentales
que determinan el comportamiento celular; la diseccin de la expresin gnica aberrante y de
las interacciones anmalas, y la modulacin o correccin de esas aberraciones y anomalas
con el propsito de prevenir y curar la enfermedad. La medicina molecular es la aplicacin de
los mtodos de la biologa molecular en general y de la ingeniera gentica en particular, a la
prctica clnica; intenta dirigir las acciones diagnstica y teraputica al lugar mismo del defecto
(un gen mutado) y no a los efectos pleotrpicos, fenotpicos, secundarios de los productos de
ese gen. Sin embargo, existe una distancia enorme entre la identificacin de genes
responsables de raros trastornos monognicos (por ej., alcaptonuria), y la de factores de
susceptibilidad que contribuyen a enfermedades complejas que afectan a millones de personas
(enfermedades cardiovasculares o diabetes, por ej.)
El anlisis molecular del ADN es, hoy, parte integral de todas las especialidades
mdicas; su impacto en medicina clnica incluye nuevas estrategias diagnsticas de las
enfermedades, deteccin de patgenos, rastreo de predisposicin a las enfermedades,
consejo gentico, desarrollo de frmacos, farmacogentica y, en casos seleccionados, terapia
gnica. Se conocen ms de 3000 enfermedades humanas causadas por mutaciones puntuales
que siguen un patrn de herencia mendeliano; ms an, muchas enfermedades estn influidas
por el ruido de fondo gentico de los individuos afectados y existe, con frecuencia, una
___________________________________________________________________________
13.-Culliton BJ (1995) Molecular medicine in a changing world. Nature Medicine 1 (1): 1. Karp JE, Broder
S (1994) New directions in molecular medicine. Cancer Research 54, 635-65.

63
interaccin compleja entre factores ambientales y la predisposicin gentica. Muchos de tales
trastornos hipertensin, coronariopatas, asma o diabetes representan problemas de salud
pblica de primer orden por lo que la elucidacin de sus patognesis representa un reto
extraordinario. Otras patologas genticamente determinadas incluyen sndromes causados por
aberraciones cromosmicas y cnceres hereditarios. Tomadas en conjunto, las enfermedades
genticas forman un grupo considerable de enfermedades humanas. Ms de un tercio de todas
las admisiones peditricas hospitalarias se deben a trastornos causados, al menos en parte,
por factores genticos. El 6-8% se refieren a defectos gnicos nicos, el 0.4-2.5% se debe a
cromosomopatas y el remanente tiene una influencia gentica. En trminos generales, el 3-5%
de las enfermedades en la poblacin general tiene una causa gentica. Sin embargo, es difcil
realizar estimaciones precisas dado que diferentes defectos gnicos pueden definir un mismo
fenotipo (heterogeneidad gentica), y la mayora de las enfermedades genticas son raras.
Dado que los rasgos examinados por Mendel estaban causados por genes nicos, las
enfermedades humanas monognicas suelen referirse como trastornos mendelianos.
Informacin de muchas de estas enfermedades genticas puede encontrarse en un compendio
en continua actualizacin: Mendelian Inheritance in Man (MIM), iniciado por Victor A McKusick,
accesible en la web.
Los avances promovidos por el Proyecto Genoma Humano han tenido una tremenda
influencia en el campo de la gentica. Casi todas las enfermedades genticas ms comunes
(150-200) y un nmero considerable de otras menos frecuentes (600-800) han sido rastreadas
hasta sus genes defectivos (1500-2000). En el curso de tales estudios han salido a la luz
nuevos mecanismos genticos como la impronta gnica (expresin diferencial de un gen de
acuerdo con su origen parental; por ej., los sntomas de la enfermedad de Huntington, causada
por un alelo dominante, se presentan durante la adolescencia si la herencia es paterna, pero
no lo hacen hasta la madurez cuando la procedencia es materna) o las modificaciones
epigenticas que, a su vez, han potenciado nuevos avances diagnsticos y fisiopatolgicos.
Este progreso global ha permitido un estudio ms detallado de la relacin entre los defectos
moleculares bsicos y los trastornos funcionales de procesos en clulas, rganos y
organismos: correlacin genotipo-fenotipo.
El primer beneficiado por tales desarrollos es el diagnstico molecular. La dcada
pasada ha sido testigo de grandes mejoras en la resolucin diagnstica, desde los marcadores
que identificaban un cromosoma con un gen afectado (hibridacin in situ), hasta la deteccin de
reordenamientos como grandes delecciones, duplicaciones y translocaciones y de mutaciones
puntuales de un par de bases. Las tecnologas de deteccin de mutaciones y su aplicacin
diagnstica han supuesto un logro sin precedentes; sin embargo, existe una tendencia a
sobrevalorar el diagnstico molecular que, hoy, est lejos del ideal. Incluso enfermedades
monognicas bien conocidas para las que el diagnstico molecular lleva vigente muchos aos,
como la distrofia muscular de Duchenne, la hemofilia A o la fibrosis qustica, la tasa de
deteccin de mutaciones es, solo, del 60-90%; ello se debe a una combinacin de factores
como la complejidad gnica y la frecuencia de nuevas mutaciones. La tasa de deteccin de
mutaciones es an ms baja en el cncer hereditario de mama; la tasa de deteccin en
familias donde la enfermedad cosegrega con el locus BRCA1 en el cromosoma 17 es del 5060%, lo que depende de la poblacin estudiada y de la tecnologa empleada, y si la
enfermedad cosegrega con el locus BRCA2 la tasa de deteccin es solo del 35%. Este
fenmeno se denomina heterogeneidad gentica: una enfermedad puede estar causada por
ms de un gen defectivo. El cncer de mama por, al menos, dos BRCA1 y BRCA2, pero
posiblemente haya ms. La enfermedad poliqustica renal es otro ejemplo; con una frecuencia
de 1:500, es una de las enfermedades monognicas ms comunes. El 85% de los casos est
causado por mutaciones en PKD1 en el cromosoma 16, con una tasa de deteccin del 10%; el

64
10% de los casos se deben a mutaciones PKD2 en el cromosoma 4. Por su parte, la prdida de
visin por retinitis pigmentosa se asocia a no menos de 24 loci.
La ciencia genmica modificar radicalmente tres aspectos de la medicina: la naturaleza
de la transacin o del contrato mdico; la perspectiva de la enfermedad por el enfermo y por el
mdico, y el contexto social y cultural en el que el contrato mdico tiene lugar. El contrato
mdico, desde el nacimiento de la medicina, se ha establecido sobre las bases de la curiosidad
diagnstica (lado del mdico) y la expectativa teraputica (lado del enfermo). El genio
hipocrtico insert el pronstico entre ambos; en toda medicina racional, cualquier terapia
eficaz deber utilizarse, solamente, cuando el mdico pueda anticipar el curso de la
enfermedad con o sin tratamiento. Estas ancianas reglas han guiado el contrato mdico
durante siglos. La medicina molecular introducir en el contrato clnico una forma sin
precedentes de pronstico; juicio que jugar un papel protagonista en numerosas situaciones.
La situacin surge de la identificacin de genes asociados con susceptibilidad a diferentes
enfermedades comunes como el cncer, la diabetes o las enfermedades cardiovasculares. En
primer lugar es difcil asignar una palabra que defina la situacin o el estado creado por la
presencia de tales genes: susceptibilidad, predisposicin, propensin, proclividad, o riesgo,
potencial, probabilidad. Independientemente del trmino elegido, la cuestin es cmo informar
a un paciente que sufrir una enfermedad ms o menos grave, en un momento u otro de su
vida con una cierta probabilidad en algunos casos y, en otros, con casi certeza. Cual es el
significado tico de esta clase de informacin pronstica o medicina predictiva?
Todo pronstico consiste de posibilidades y de probabilidades; rara vez el futuro es
cierto. En la medicina de nuestros das esas posibilidades y probabilidades suelen descansar
en estudios epidemiolgicos y se explicitan en trminos estadsticos. Las pruebas que emergen
con la medicina molecular van ms all de la probabilidad epidemiolgica; tales pruebas
informan de personas que poseen variantes gnicas que confieren un riesgo innato de padecer
cierta enfermedad. Pero la ciencia muestra la complejidad de la va por la que el genotipo
expresa el fenotipo o por la que un gen expresa una enfermedad. El riesgo innato definido por
la presencia de una mutacin gnica asociada, por ejemplo, a cncer se combina con la
informacin contenida en multitud de otros genes que se expresan en una cascada de
protenas, que interaccionan con otra multitud de acontecimientos biolgicos y, quizs, con
otros de ndole psicolgica, social o ambiental, antes de emerger como una lesin llamada
cncer. Esta complejidad debe presidir el razonamiento del pronstico gnico referido a una
situacin especfica en un individuo en particular. De la incertidumbre y de la complejidad de tal
pronstico surge la primera implicacin tica del contrato clnico: la veracidad de la informacin
gnica para el paciente. Las nuevas posibilidades pronsticas de la medicina molecular exigen
un vocabulario ms sofisticado que permita expresar probabilidades ms complejas y la historia
natural asociadas a las pruebas gnicas que irn emergiendo.
La perspectiva tradicional que comparten mdicos y pacientes es que la enfermedad es
algo indeseable que debe prevenirse y, en su caso, eliminarse. La persona con riesgo de
cncer desea prevenir su manifestacin; el paciente con cncer desea que su tumor sea
extirpado o, si ello es imposible, que su condicin general sea mejorada y los efectos letales
diferidos. La disponibilidad de pruebas de susceptibilidad a futuras enfermedades supone
desplazar al mundo mdico millones de personas que no experimentan dolor, ni inquietud, ni
limitaciones de tipo alguno. Dicha poblacin deber organizar su vida entre colonoscopias o
mamografas, de la misma manera que va al dentista; muchas personas desarrollarn, a causa
de ello, sntomas psicosomticos, otras puede que, incluso, vivan como invlidos. En cualquier
caso, todo aquel en quin se detecte una susceptibilidad gnica entrar a formar parte de una
nueva clase de individuos: prepacientes. Los prepacientes no sern enfermos en el sentir
actual del trmino, pues no necesitarn tratamiento; tampoco sern individuos sanos en el
sentir de estar libres de una condicin mdica relevante. Tendrn una relacin particular con el

65
mundo mdico, obligada por la necesidad de una espera vigilada, pero no obtendrn beneficios
de las soluciones tecnolgicas de la medicina molecular14.
El tercer cambio radical asociado a la medicina molecular afectar al contexto
sociocultural. Compaas de seguros, de empleo y de prospeccin de mercado, esperan
interesadas la informacin que fluir de los bancos de datos gnicos. Incluso el control legal de
la privacidad gnica que an no ha sido desarrollado, excepto en Islandia tendr
dificultades para impedir el acceso a dicha informacin. Los problemas de privacidad y de
confidencialidad, con ser importantes por s mismos, tienen mayor trascendencia en el contexto
de la medicina molecular. Los principales problemas derivan de la propensin humana a
clasificar las personas en grupos y poblaciones con nombres y con nmeros. La informacin
gnica consiste, en sentido literal, en datos relevantes a un genos, el trmino griego para tribu.
Desde sus comienzos, la humanidad ha sido encasillada en grupos. La informacin gnica
puede utilizarse para crear tribus artificiales; personas clasificadas no como Sioux, Hutus,
Caucasianos, etc., sino clasificadas por sus marcadores gnicos que comparten una
propensin por una determinada enfermedad, tribus p53, BRCA1, apoE4, etc. Donde hay
distincin y discriminacin potencial existe injusticia, comenta Albert R. Jonsen. La medicina
gnica predictiva, que dividir y redistribuir las poblaciones sobre la base de sus rasgos
gnicos, debe acompaarse de normas de justicia que aseguren que los prepacientes no sern
segregados del mundo socioeconmico que habiten.
El Convenio relativo a los derechos humanos y la biomedicina, ratificado por el Reino de
Espaa el 23 de julio de 1999, dispone, entre otros:
Captulo I - Disposiciones generales
Art 1. Objeto y finalidad: Las Partes en el presente Convenio protegern al ser humano
en su dignidad e identidad y garantizarn a toda persona, sin discriminacin alguna, el
respeto a su integridad y a sus dems derechos y libertades fundamentales con respecto
a las aplicaciones de la biologa y medicina. Cada parte adoptar en su legislacin interna
las medidas necesarias para dar aplicacin a lo dispuesto en el presente Convenio.
Art 2. Primaca del ser humano: El inters y el bienestar del ser humano debern
prevalecer sobre el inters exclusivo de la sociedad o de la ciencia.
Captulo IV - Genoma humano.
Art 11. No discriminacin: Se prohbe toda forma de discriminacin de una persona a
causa de su patrimonio gentico.
Art 12. Pruebas genticas predictivas: Slo podrn hacerse pruebas predictivas de
enfermedades genticas o que permitan identificar al sujeto como portador de un gen
responsable de una enfermedad, o detectar una predisposicin o una susceptibilidad
gentica a una enfermedad, con fines mdicos o de investigacin mdica y con un
asesoramiento gentico apropiado.
Art 13. Intervenciones sobre el genoma humano: nicamente podr efectuarse una
intervencin que tenga por objeto modificar el genoma humano por razones preventivas,
diagnsticas o teraputicas y slo cuando no tenga por finalidad la introduccin de una
modificacin en el genoma de la descendencia.
Art 14. No seleccin de sexo: No se admitir la utilizacin de tcnicas de asistencia
mdica a la procreacin para elegir el sexo de la persona que va a nacer, salvo en los
casos en que sea preciso para evitar una enfermedad hereditaria vinculada al sexo.
______________________________________________________________________
14.-Jonsen AR, Durfy SJ, Burke W, Motulsky AG (1996) The advent of the unpatients. Nature Medicine
2 (6), 622-4. Jones R (1996) The impact of molecular medicine on health services. Nature Medicine 2 (9),
959-60.

66
En el otro extremo, en un intento de desembarazarse de la prediccin gnica, se sita la
autonoma de los pacientes. La tecnologa pone en sus manos los suficientes recursos para el
autocontrol, autodiagnstico y autotratamiento. Los objetivos principales de la tecnologa
diagnstica son: mejorar la facilidad del manejo y la portabilidad del aparataje; disminuir la
cantidad de muestra necesaria y el dolor asociado con la toma de sangre; desarrollar tcnicas
no invasivas, e incorporar nuevas tecnologas. Algunos ejemplos muestran el panorama
diagnstico: un monitor tipo reloj que accede a la glucosa intravascular a travs de la piel
intacta y mediante la aplicacin de una corriente elctrica un proceso denominado
iontoforesis inversa proporciona un registro continuo de los niveles de glucosa en sangre; un
sistema de ultrasonido adaptado a la ducha, en combinacin con un panel termogrfico
ultrasensible instalado en la pared, permitir una autoexploracin matinal para detectar
cualquier bultoma o incidentaloma; un sensor en el inodoro analizar multitud de
parmetros bioqumicos y microbianos en orina y heces, y una microcmara engullida como un
comprimido proporcionar informacin visual del aparato digestivo desde la boca hasta el ano.
Toda esta informacin ser recibida por una central de registro del tamao de un maletn; aqu,
sobre la base de programas de inteligencia artificial (sistemas expertos), tal informacin,
icnica y bioqumica, ser interpretada indicando al paciente la actitud a seguir. En aquellas
situaciones complejas que exijan la intervencin de un centro mdico de referencia, la consulta
se har a travs de sistemas de telemedicina.
La autonoma afectar, tambin, al tratamiento; un acontecimiento que apunta dos
proyecciones. Por un lado, diferentes estudios en la ltima media docena de aos muestran
una tendencia creciente en el uso de terapias no convencionales medicinas alternativas o
complementarias; ello, por una poblacin culta con acceso a la medicina ortodoxa. Un hecho
que obliga a reflexionar sobre los sistemas actuales de salud. Por otro lado, se produce una
medicalizacin progresiva de la salud; la esttica corporal y el estilo de vida aparecen como
dianas de la preocupacin de los individuos y de los intereses de la industria farmacutica (la
esttica como patologa?). A parte de la automedicacin, ejemplificada por la toma
indiscriminada de antibiticos y su incidencia en la resistencia microbiana a los mismos, y la
anarqua en el seguimiento de los tratamientos prescritos, debe resaltarse el consumo de
frmacos para el estilo de vida (antidepresivos el Prozac es un frmaco superventa15,
somnferos el Orfidal es otro frmaco estrella, adelgazantes, nootropos o terapia gnica
orientada a la calvicie o a las canas) y de alimentos de diseo (funcionales, preventivos,
nutricuticos, ...). Pero la medicina molecular tiene puestos los ojos en las terapias gnica y
celular.
TERAPIA GNICA: CONCEPTO SENCILLO, APLICACIN COMPLEJA
El trmino terapia gnica fue acuado para distinguirlo de las connotaciones
orwelianas16 de ingeniera gentica humana que, a su vez, haba derivado del trmino
ingeniera gentica. Ingeniera gentica se utiliz por vez primera en el Sexto Congreso
Internacional de Gentica, en el ao 1932, para referirse a la aplicacin de los principios
genticos en la cra de animales y de plantas. El concepto terapia gnica se ubica, de pleno,
en el contexto de las tradiciones farmacolgica y quirrgica. En principio, terapia gnica es un
concepto simple: aplicar los principios de la gentica al tratamiento de las enfermedades. Por
___________________________________________________________________________
15.-Edlin M (2008) Niche-buster drugs launch next market evolution. Managed Healthcare Executive,
Sept 1.
16.-George Orwell. Seudnimo de Eric Arthur Blair (1903-1950). Novelista y ensayista ingles. Famoso
por sus novelas Animales de granja (1945), y 1984 (1949).

67
su parte, la herramienta ejecutoria contempla la transfeccin o trasplante gnico; ello es,
ciruga molecular.
El ascenso de la terapia gnica puede compararse comentan Jon A Wolf y Joshua
Lederberg17 al desarrollo de la aeronutica. De la misma manera que el intento desastroso de caro,
fruto de la fantasa griega, gui la imaginacin de Leonardo Da Vinci para disear extravagantes mquinas
voladoras, los inicios de la historia de la terapia gnica estn jalonados por soadores y profetas del fracaso
y por fiascos. En ambos casos y antes de que las herramientas necesarias estuvieran disponibles, se
intentaron experiencias precoces condenadas al fracaso. As como el xito, en 1903, de los hermanos Wright
inici un vertiginoso desarrollo que alumbr los aviones supersnicos y los viajes espaciales, el desarrollo del
ADN recombinante a comienzos de los 1970s hizo realidad los protocolos de terapia gnica humana.
Terapia gnica no es, por tanto, un concepto nuevo. El principio de la terapia gnica es
colocar material gnico corrector en las clulas para aliviar los sntomas de la enfermedad;
tambin, silenciar genes indeseables. Muchos de los pioneros de la gentica moderna fueron
conscientes de que sus descubrimientos pudieran contemplar aplicaciones mdicas. Los
hechos bsicos de la terapia gnica son anteriores al establecimiento de las herramientas que
la han hecho posible. Tatum inclua, ya finalizando su discurso de aceptacin del PNFM 58, las
siguientes palabras18:
Quizs, algunos de nosotros llegaremos a ver cmo el cdigo de la vida desentraa la estructura
molecular de las protenas y de los cidos nucleicos. Ello permitir la mejora de todos los organismos vivos
mediante un proceso que podemos denominar ingeniera gentica. Esto podra acaecer en etapas sucesivas.
Desde la biosntesis in vitro de enzimas ms eficientes a la biosntesis de las correspondientes molculas de
cidos nucleicos, y a la introduccin de esas molculas en el genoma de los organismos .
Otro de los galardonados aquel ao, Joshua Lederberg (FIGURA 3) escribi, en 1963,
en el artculo Futuro Biolgico del Hombre19:
Podemos anticipar el cultivo in vitro de clulas germinales y manipulaciones como el intercambio de
cromosomas y segmentos. La aplicacin ltima de la biologa molecular sera el control directo de secuencias
nucleotdicas en los cromosomas humanos, en relacin con el reconocimiento, seleccin e integracin de los
genes deseados.

FIGURA 3.
Joshua
Lederberg
(1925-2008).
Galardono con la mitad del PNFM 1958 por su
descubrimiento relacionado con la recombinacin y
la reorganizacin del material gentico bacteriano.

___________________________________________________________________________
17.-Wolf JA, Lederberg J (1994) An early history of gene transfer and therapy. Human Gene Therapy 5,
469-80.
18.-Tatum EL (1958) Nobel Lecture: A case history in biological research. Nobel Lectures in Molecular
Biology 1933-1975. New York: Elsevier. Pgs 67-77.
19.-Lederberg J (1963) Biological Future of Man. En: G Wolstenholme (Ed) Man and His Future. London:
Churchill, pg 265.

68
Por su parte, en un simposio que tuvo lugar en la Facultad de Medicina de la
Universidad de Columbia, en Nueva York, con el ttulo Reflexiones sobre la Investigacin y el
Futuro de la Medicina, Tatum predijo, en 1966, que los virus podran utilizarse para transducir
genes20:
Puede anticiparse que los virus sern utilizados con efectividad para beneficio de la humanidad, en
estudios tericos sobre gentica de las clulas somticas y, posiblemente, en terapia gentica [] Podemos
mostrarnos optimistas respecto a las posibilidades teraputicas derivadas del aislamiento o diseo, sntesis e
introduccin de nuevos genes en clulas defectivas de rganos particulares. Tatum especul que, como las
bases del cncer son genes alterados, el tratamiento podra conseguirse modificando y regulando las
actividades gnicas, o reparando reemplazando esos genes.
Ese mismo ao, 1966, Lederberg remach21:
[] La revolucin cultural ha iniciado su impacto ms crtico sobre la evolucin humana, habiendo
generado un poder tcnico que incide directamente en la naturaleza biolgica. La ltima dcada de la
biologa molecular nos ha proporcionado una comprensin mecanstica de la herencia y una entrada a la
misma. Ello es tan aplicable a la naturaleza humana como lo es a la fisiologa microbiana. Algunos temas de
la ingeniera biolgica son, ya, un acompaante inevitable del progreso cientfico y mdico de los prximos 20
aos [] como el control qumico del genotipo (para evitar repetir una frase permtanme hablar de alquimia
gentica o algenia [] El requisito sera implantar una secuencia especfica de nucleotidos en un
cromosoma.
Tambin en 1966, Stanfield Rogers public un artculo22 -Virus del papiloma de
Shope: un pasajero en el hombre y su significado en el control potencial del genoma del
husped donde, a partir de una observacin experimental (la induccin de una enzima
especfica, arginasa, en clulas en cultivo previamente carentes de la enzima) y otra clnica
(relacin lisina/arginina en sangre de personas expuestas por su trabajo al virus de Shope),
concluy que las personas en contacto con el virus incorporabaninformacin viral. A la vista
de ello, continuaba Rogers, el ADN de esos virus podra ser utilizado para suplementar la
informacin gentica de pacientes con varias enfermedades, en particular de aquellas que
resultan de delecciones gnicas conocidas como la fenilcetonuria. No slo sera til la
informacin que es parte intrnseca del virus, sino cualquier otra informacin especfica
transducida. Rogers conclua su artculo sugiriendo la posibilidad de utilizar virus como
vectores de informacin ADN especfica.
Ante la avalancha de informaciones de este tipo, la primera declaracin tico/social
sobre las implicaciones de la ingeniera gentica humana se produjo en 1967. Un editorial23 de
la revista Science, firmada por Marshall W. Nirenberg (FIGURA 4) y titulada Est la sociedad
preparada?, comentaba:
Est aflorando nueva informacin en el campo de la gentica bioqumica con inusitada rapidez . Hasta
ahora, este conocimiento ha tenido poca repercusin sobre el hombre. Habr que recabar ms informacin
antes de que sea posible su aplicacin prctica. Los problemas tcnicos que habrn de superarse son
formidables. Sin embargo, cuando tales obstculos hayan sido superados ese conocimiento tendr una gran
influencia sobre el futuro de la humanidad. El hombre podr incidir sobre su propio destino biolgico. Tal
___________________________________________________________________________
20-Tatum EL (1966) Molecular biology, nucleic acids, and the future of medicine. Prespectives in Biology
and Medicine 10, 19-32.
21.-Lederberg J (1966) Experimental genetics and human evolution. American Naturalist 100, 519-31.
22.-Rogers S (1966) Shope papiloma virus: a passenger in man and its significance to the potential
control of the host genome. Nature 212 (N 5067), 1220-2.
23.-Nirenberg MW (1967) Will society be prepared? Science 157, 633.

69

FIGURA 4.
Marshall W. Nirenberg (1927-2010).
Comparti, con Robert W. Holley (1922-1993) y Har
Gobind Khorana (n 1922), el PNFM 1968 por su
interpretacin del cdigo gentico y su funcin en la
sntesis de las protenas.

poder puede ser utilizado sabia o perversamente en beneficio o en contra de la humanidad.

Salvador Luria ha dicho: el progreso de la ciencia es tan rpido que crea un conflicto entre el poder que
pone en manos del hombre y las condiciones sociales en que ese poder es ejercido. Ni las precauciones de
los cientficos, ni una adecuada informacin pblica, ni la sabidura ciudadana puede compensar las
insuficiencias del entramado institucional para hacer frente a las nuevas situaciones.
Aunque el pblico tiene alguna idea de los recientes desarrollos en gentica bioqumica, apenas tiene una
vaga nocin de lo que puede acaecer en el futuro; ello a pesar de los esfuerzos de los cientficos para
informar a la sociedad de los probables futuros desarrollos.
Dnde estamos hoy? Se conoce el lenguaje gentico, y parece establecido que la mayora si no todas las
formas de vida en este planeta utilizan, con mnimas variaciones, el mismo lenguaje. Mensajes genticos
simples pueden sintetizarse mediante procesamiento qumico. La ciruga gentica, realizada en
microorganismos, es una realidad. Los genes pueden ser identificados, escindidos y aislados de una cepa
bacteriana e insertarse en otra, con lo que cambiar genticamente. Tales cambios son hereditarios. Hasta la
fecha no ha sido posible programar clulas de mamferos de esta manera.
Qu puede esperarse en el futuro? Mensajes genticos cortos pero con alto contenido informativo sern
sintetizados mediante procesos qumicos. Dado que las instrucciones estarn escritas en el lenguaje que las
clulas pueden comprender, los mensajes se utilizarn para programar clulas. Las clulas llevarn a cabo
las instrucciones y los programas se heredarn. Desconozco cuanto tiempo habr de pasar antes de que
puedan programarse clulas con mensajes qumicamente sintetizados. Ciertamente los obstculos
experimentales son formidables. Sin embargo, no tengo la menor duda que tales obstculos sern vencidos.
La nica duda es cuando. Creo que las clulas sern programadas con mensajes sintetizados en los
prximos 25 aos. Si los esfuerzos se intensifican, las bacterias podrn ser programadas en no ms all de
cinco aos.
El punto que requiere un nfasis especial es que el hombre ser capaz de programar sus propias clulas
con informacin sintetizada antes de que sea capaz de valorar adecuadamente las consecuencias a largo
plazo de tales manipulaciones, antes de que sea capaz de formular objetivos, y antes de que sea capaz de
resolver los problemas ticos y morales que han de surgir. Cuando el hombre llegue a ser capaz de instruir a
sus propias clulas, deber abstenerse de hacerlo hasta que disponga de la sabidura suficiente para utilizar
este conocimiento en beneficio de la humanidad. Pongo sobre el tapete este problema ante la necesidad de
resolverlo, porque las decisiones que conciernen a la aplicacin de este conocimiento deben ser tomadas, en
ltimo caso, por la sociedad, y solo una sociedad informada puede tomar decisiones sabiamente.- Marshall
W. Nirenberg, National Heart Institute (Este Editorial es una adaptacin de comentarios realizados en la
aceptacin del Research Corporations 1966 Award].

70
En diciembre de 1967, tras el anuncio de la primera sntesis de ADN in vitro, Arthur
Kornberg (FIGURAS 5 y 6) manifest 24:
La posibilidad de acoplar un gen al ADN de un virus no patgeno, y utilizar tal virus para vehicular ese gen
a las clulas de un paciente que sufra un defecto gnico hereditario y, con ello, conseguir su curacin.

FIGURA 5.-Arthur Kornberg (1918-2007). Comparti con Severo Ochoa (1905-1993) el PNFM
1959, por sus descubrimientos de los mecanismos que operan en la sntesis biolgica del cido
ribonucleico y del cido desoxirribonucleico. Decidido promotor de las bases qumicas de la
medicina. Pronunci la Jimnez Daz Lecture 1983 sobre Genetic chemistry and the future of
medicine. FIGURA 6.-Un sueo de ingeniera gentica: la estrategia de Kornberg para
reemplazar un gen ausente o anormal (Modificada de F. M. Burnet; pg. 72).

Como remache de todos estos apuntes en terapia gnica, W. French Anderson (FIGURA
7) escribi, en 1968, un artculo para The New England Journal of Medicine, una de las revistas
de mayor prestigio mdico, en el que postulaba como podra llevarse a cabo, algn da, la
terapia gnica. Los editores rechazaron el manuscrito porqueaunque muy erudito y fascinante
[] demasiado especulativo. Escriba French Anderson 25:
A efectos de insertar un gen correcto en las clulas que presenten una mutacin ser primero
necesario aislar el gen deseado de un cromosoma normal: Luego este gen deber ser duplicado para
proporcionar muchas copias. Y, finalmente, ser necesario incorporar la copia correcta en el genoma de la
clula defectiva. .. Uno de los mtodos ms prometedores para lograrlo ser el desarrollo de virus no
patgenos capaces de transferir el material gnico desde un genoma a otro.
En 1970, Rogers 26 llev a cabo el primer experimento de ingeniera gentica en
____________________________________________________________________________
24.-Kornberg A (1967) Citado en: Burnet M (1971) , pg 71.
25.-Anderson WF (1968) . Citado en: Culliton BL (1989) French Andersons 20-year crusade. Science
246, 748. Anonimous (1968) Kennedy Foundation Symposium on Mental Retardation Report. Pediatrics
News 29, 1.
26.-Rogers S (1970) Reflections on issues posed by recombinant DNA molecule technology. II. En: M
Lappe, RS Morrinson (Eds) Ethical and Scientific Issues Posed by Human Uses of Molecular Genetics.
New York: New York Academy of Sciences 1976, 66-70.

71
humanos al administrar virus de Shope (ver prrafos anteriores) en dos nias que padecan
argininemia 27. El experimento virognica supuso una conmocin generalizada; retomando
a Nirenberg, la sociedad no estaba preparada. Los ms benvolos etiquetaron el experimento
de prematuro 28 o lo colocaron en el borde de lo ticamente admisible 29. Anderson y Lederbeg
apoyaron a Rogers. Lederberg 30 escribi:
Otro aproche que podra mitigar varias enfermedades es una extensin de la utilizacin de cepas virales
especficas. En la actualidad su papel en medicina se confina a su uso como vacunas [] Podemos
vislumbrar la ingeniera de otros virus de tal maneta que podran introducir informacin gentica
compensadora en clulas somticas definidas para restaurar funciones que estn afectadas en un defecto
gentico dado [] O debemos pasar el problema a otra generacin?.
Sir Frank Macfarlane Burnet (FIGURA 8), afectado por la discusin planteada, escribi
un libro 31 (Genes Sueos y Realidades) cuestionando del experimento.
El estmulo para escribir este libro inicia Burnet su obra naci de la cantidad de escritos
sensacionalistas acerca del significado para el futuro de la medicina de los descubrimientos en biologa
molecular.
En el captulo n 4 pasa revista a los diferentes planteamientos de la nueva biologa;
all puede leerse:
Veremos la ingeniera gentica aplicada a la cura de las enfermedades genticas ...? [] Si pueden
traerse rocas lunares a Houston, por qu no vamos a ser capaces de aplicar la biologa molecular, citologa y
el resto, para curar lo que es ahora incurable? [] Mi objetivo es indicar cun lejos de los lmites de la
prctica es buscar la reorganizacin qumica deliberada de las unidades nucleotdicas en el ADN o en el ARN
para producir un resultado predecible, incluso en los organismos con menor importancia prctica.
En el captulo n 6, dedicado a la enfermedad gentica, la naturaleza de las diferencias
entre los hombres Burnet escribe:
No habr motivos, en mi opinin, para que un gobierno financie tal investigacin, ni para que cualquier
investigador asuma la responsabilidad de dirigirla.
Y ya finalizando la obra:
Creo que, en 1970, en todas las ciencias mayores el esquema general ha sido competentemente y en
lneas generales completamente delineado. La tarea ahora es rellenar los detalles.
Burnet dej un legado de duda que fue muy difcil vencer. Sin embargo, cuando Burnet
trabajaba en su libro, Bernard Davis comentaba:
La gentica superar los ataques actuales, igual que sobrevivi a los ataques del Partido Comunista en
Mosc y de los fundamentalistas en Tennessee. Pero mientras, si queremos evitar el peligro de cualquier
atisbo de lisenkoismo debemos defender el valor del conocimiento objetivo y verificable, especialmente
cuando entra en conflicto con dogmas polticos, teolgicos o sociolgicos.
____________________________________________________________________________
27.-Argininemia. Trastorno metablico congnito del ciclo de la urea. El dficit de arginasa resulta en
hiperargininemia a hiperamonemia; los pacientes presentan crisis epilpticas y retardo psicofsico.
28.-Friedman T, Roblin R (1972) Gene therapy for human genetic disease? Science 175, 949-55.
29.-Veatch RM (1974) Ethical issues in genetics. Progress in Medical Genetics 10, 223-64.
30.-Lederberg J (1971) Genetic engineering, or the amelioration of genetic defects. Pharos Jan., 9-12.
31.-Burnet FM (1971) Genes, Dreams and Realities. Aylesbury, Bucks: Medical and Technical Publishing
Co Ltd, Chiltern House, Oxford Road.

72
FIGURA 7.
William F. Anderson (n 1937),
padre de la terapia gnica. Director de los
Laboratorios de terapia gnica y profesor de
bioqumica y de pediatra, de la Southern
California School of Medicine. Separado de
sus cargos. FIGURA 8. Frank
Macfarlane
Burnet (1915-1985). Comparti el PNFM
1960 con Peter Brian Medawar (1915-1987)
por su descubrimiento de la tolerancia
inmunolgica adquirida.

Las reacciones generadas con el experimento hicieron que Rogers abandonara

cualquier contacto con la clnica humana y se dedicara, por completo, a la ingeniera gentica
vegetal. Sin embargo, del lado de la tecnologa, en 1970, Smith y Nathans identificaron las
enzimas de restriccin; en 1971, Berg insert, con xito, el genoma de un virus tumoral en un
bacteriofago inaugurando la era del ADN recombinante, y en 1972 Stanley N. Cohen y
Herbert W. Boyer desarrollaron la tcnica del clonaje que permite la multiplicacin en bacterias
de un segmento de ADN extrao. Tales xitos indujeron reacciones de cautela entre los
propios investigadores, quienes promovieron una serie de reuniones con la finalidad de discutir
los posibles peligros de la nueva tecnologa y que popularizaron una pequea ciudad, Asilomar,
en California. En enero de 1973 hubo una primera reunin que no tuvo cobertura de prensa.
La reunin ms importante fue la celebrada en febrero de 1975 y organizada por Berg.
Inmediatamente despus se constituy el Comit Asesor sobre ADN Recombinante,
apareciendo en junio de 1976 la primera directriz oficial de los Institutos de Salud de EE.UU
sobre dicha tecnologa 32. Sin embargo, no solo los polticos sino cientficos respetados
siguieron expresando sus temores. Ese ao, Chargaff escribi 33:
Tenemos el derecho de contrarrestar, irreversiblemente, la sabidura evolutiva de millones de aos? []
Soy uno de los suficientemente viejos para recordar que los campos de exterminacin en la Alemania nazi
comenzaron como un experimento de gentica.
Y Theodore Friedmann, otro de los pioneros, escriba 34 a raz de una conferencia sobre
Aspectos ticos y cientficos derivados de los usos humanos de la gentica molecular El
futuro de la terapia gnica: una reevaluacin:
Existe el peligro de llegar a ser atrapado de tal manera por la belleza de la nueva ciencia, que la
obligacin primaria de atender la salud del paciente se subordine a la seduccin del trabajo cientfico.
Con todo, a finales de 1978, la Ciencia haba logrado vadear las turbulencias; ello, gracias a
dos factores. El primero, la adquisicin por los cientficos de considerable cantidad de datos
que demostraban la fiabilidad del ADN recombinante y, el segundo, el trabajo de Donald
Fredrickson, el director de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU, que supo conducir la
travesa. Las herramientas de la gentica molecular estaban listas para aislar, clonar y
caracterizar genes causantes de enfermedades. El primer protocolo autorizado de aplicacin
clnica humana se inici en septiembre de 1990. El reto es desarrollar la terapia gnica como
____________________________________________________________________________
32.-Watson JD, Tooze J (1981) The DNA History. A Documentary History of Gene Cloning. San
Francisco: WH Freeman and Co.
33.-Chargaff E (1976) On the dangers of genetic meddling. Science 192, 938-40.
34.-Friedmann T (1971) The future for gene therapy a re-evaluation. Annals of the New York Academy
of Science 265, 141-52.

73

un sistema teraputico, eficaz y seguro, de farmagenes. Este objetivo est siendo ms difcil de
conseguir de lo que los investigadores haban previsto hace unos pocos aos. El organismo ha
invertido muchos miles de aos en aprender a protegerse de los peligros ambientales,
incluyendo la incorporacin de ADN extrao en su genoma. Sin embargo, entre los agentes
patgenos, los virus han tenido relativo xito para sortear las barreras de vigilancia y
proteccin, y ser capaces de insertar su material gentico en las clulas humanas; incluso de
integrarlo en su genoma. Por ello, los esfuerzos iniciales de la terapia gnica se han dirigido a
ingenierizar virus que pudieran utilizarse como vectores de transporte de genes teraputicos a
los pacientes 35.
Theodore Friedmann coment 36:
La comunidad involucrada en terapia gnica humana se encuentra forcejeando con problemas tcnicos y
polticos derivados de recientes acontecimientos adversos surgidos de estudios en clnica humana y que han
tenido una fuerte repercusin en los medios de comunicacin. Polmica que ha estado catalizada por la
muerte de Jesse Gelsinger, un paciente de 18 aos diagnosticado de una deficiencia enzimtica (ornitina
transcarbamilasa) y que falleci, aparentemente, como consecuencia directa del protocolo experimental de
terapia gnica a que estaba siendo sometido [] Tales acontecimientos sugieren que la terapia gnica no ha
conseguido los estndares de calidad requeridos para su aceptacin en investigacin clnica humana.
Los principios que constituyen los fundamentos de investigacin clnica en terapia
gnica deben incluir, en primer lugar, que la experimentacin humana implica riesgos; los
estudios genmicos humanos se consideran en fase experimental, precisamente, porque sus
resultados no se conocen de antemano. Ello exige incrementar los niveles de exigencia, control
y seguimiento de los protocolos, y endurecer las normas reguladoras. Por su parte, la
experimentacin humana requiere una cuidadosa seleccin y proteccin de los pacientes,
siendo el informe consentido la base de la proteccin al paciente. Tambin, que los resultados
adversos no invalidan la racionalidad de la terapia gnica. Por ltimo y en relacin con las
caractersticas de los procedimientos involucrados en el desarrollo farmacolgico de la terapia
gnica, que hacen la presencia de empresas farmacuticas casi obligada, es prioritario zanjar
cualquier conflicto de intereses financieros por parte de los investigadores.
Hay necesidad de mejorar concluye Friedmann 36 pero tambin de celebrar: los avances tcnicos
conseguidos en los ltimos meses son prueba inminente de que las vidas de los pacientes pueden mejorar
ostensiblemente con terapia gnica.
TERAPIA CELULAR Y MEDICINA REGENERATIVA
En noviembre de 1998 apareci el artculo Lneas celulares troncales embrionarias derivadas
de blastocistos humanos, firmado por James A Thomson (FIGURA 9) y cols. Los autores
____________________________________________________________________________
35.-Anderson WF (1992) Human gene therapy. Science 256, 808-13. Blaese RM, Culver KW, Miller AD,
Carter CS, Fleischer T, Clerici M, Shearer G, Chang L, Chiang Y, Tolstoshev P, Greenblatt JJ,
Rosenberg SA, Klein H, Berger M, Mullen CA, Ramsey WJ, Muul L, Morgan RA, Anderson WF (1995) T
Lymphocyte-directed gene therapy for ADA SCID: Initial trial results after 4 years. Science 270, 475-80.
Anderson WF (1998) Human gene therapy. Nature 392 (Sppl. 6679) 25-30.
36.-Friedman T (2000) Policy Forum: Medical Ethics. Principles for human gene therapy studies. Science
287, 2163-5.

74
resean en el resumen de su trabajo 37:
Se describen lneas celulares pluripotentes, derivadas de blastocistos humanos, que tienen cariotipos
normales, expresan altos niveles de actividad telomersica y expresan marcadores de superficie celular
especficos de clulas troncales embrionarias pero no caractersticos de otros linajes tempranos. Tras la
proliferacin indiferenciada in vitro durante 4 a 5 meses, tales clulas mantienen el potencial de desarrollo
para formar trofoblasto y derivados de las tres capas germinales embrionarias, incluyendo epitelio digestivo
(endodermo); cartlago, hueso, msculo liso y msculo estriado (mesodermo), y epitelio neural, ganglios
embrionarios y epitelio escamoso estratificado (ectodermo). Tales lneas celulares podran ser tiles en
biologa del desarrollo, en el descubrimiento de frmacos y en trasplante mdico.

FIGURA 9.-James A. Thomson (n 1958)

Las clulas troncales han sido consideradas como clulas indiferenciadas capaces de
proliferar, autorregenerarse y producir una numerosa progenie de clulas diferenciadas y
regeneradoras de tejidos. Generalmente se pens que slo las clulas troncales embrionarias
son pluripotentes, dado que durante las fases ms precoses del desarrollo tal plasticidad es
crtica. Numerosos datos han demostrado este supuesto y la diferenciacin de clulas troncales
embrionarias en un amplio rango de tipos celulares est bien documentada in vivo e in vitro.
Por el contrario, el punto de vista tradicional respecto a las clulas troncales en el adulto
restringe su potencial regenerativo y de diferenciacin a los tejidos en que residen. Son
ejemplos vlidos los hepatocitos que proliferan tras hepatectoma parcial, las clulas troncales
hematopoyticas que reconstruyen la poblacin hematoctica tras irradiacin letal, las clulas
satlites musculares que reparar el msculo esqueltico daado o los precursores
queratinocticos que participan en la cicatrizacin de las heridas. Adems de la capacidad de
reparacin del tejido daado, las clulas troncales juegan un papel clave en el mantenimiento
de la homeostasis tisular, por ejemplo asegurando las dotaciones celulares sangunea y
cutnea. Invariablemente, los diagramas de la diferenciacin de la progenie de las clulas
troncales del adulto han sido lineales e irreversibles, mostrando una progresin ordenada a lo
largo de una va perfectamente definida que concluye en un tipo celular terminal diferenciado.
Sin embargo, este punto de vista del potencial celular troncal del adulto ha sido revisado
recientemente. Se ha demostrado que clulas derivadas de la mdula sea no solo garantizan
el reemplazamiento de los hematocitos sino que tambin contribuyen al mantenimiento de la
masa celular del msculo, cerebro, hgado, cerebro y endotelio vascular. Algunos trabajos
sealan un movimiento de tales clulas troncales en direccin opuesta y sugieren que clulas
derivadas del msculo o del cerebro pueden dar lugar a clulas sanguneas. Clulas
estromales de la mdula sea, distintas de las clulas troncales hematopoyticas, son capaces
de producir una multitud de tipos celulares. Aunque muchas de tales transiciones celulares se
____________________________________________________________________________
37.-Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, Waknitz MA, Swiergiel JJ, Marshall VS, Jones JM (1998)
Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science 282, 1145-7.

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han observado, principalmente, tras dao tisular, en algunos casos tales transiciones entre
distintos compartimientos titulares se han observado en ausencia de lesin tisular. Se conoce
desde hace dcadas que clulas diferenciadas adultas pueden cambiar su destino. Por
ejemplo, en el adulto se produce transdiferenciacin de clulas del iris productoras de melanina
en clulas productoras de cristalinas tras la extirpacin del cristalino, o cuando clulas
musculares diferenciadas se fusionan con clulas maduras procedentes de cualquiera de las
tres lminas germinales embrionarias (hepatocitos endodrmicos, queratinocitos ectodrmicos
o fibroblastos mesodrmicos), la expresin de genes musculares en los ncleos no musculares
ocurre en unos pocos das. Estos experimentos, ms el clonaje de anfibios y de mamferos,
han demostrado que el estado de diferenciacin de las clulas adultas no es fijo e irreversible,
sino que est regulado por un proceso dinmico activo que requiere regulacin continua.
Tales observaciones sugieren que la biologa de las clulas troncales puede ser ms
compleja de lo hasta hace poco tiempo aceptado. El descubrimiento de que clulas troncales
en el adulto, inicialmente residentes en un determinado tejido pueden contribuir a la integridad
de otro en un momento dado, sugiere un grado de plasticidad en la funcin de las clulas
troncales en el adulto hasta ahora desconocido. Ello indica que cambios en el destino celular
son una propiedad natural de las clulas troncales en el adulto; propiedad que puede estar
involucrada en la homeostasis celular fisiolgica y en la reparacin del dao tisular, a lo largo
de la vida de un individuo. Aunque la frecuencia de tales acontecimientos es baja, recientes e
insospechados hallazgos sugieren que las clulas troncales en el adulto estn en un estado de
flujo y que el concepto de clulas troncales tejido-especficas est obsoleto. De acuerdo con
ello, las clulas troncales en el adulto no slo actan localmente, en los tejidos en que residen,
sino que pueden ser movilizadas y reclutadas en la circulacin para ocuparse en la
regeneracin de diversos tejidos en sitios distantes. Incluso tipos celulares marcadamente
especializados pueden reprogramarse, revirtiendo su estado diferenciado, y contribuir al pul de
clulas troncales circulantes, como han demostrado estudios recientes con clulas musculares
y con neuronas. De acuerdo con este nuevo punto de vista, al menos algunas clulas troncales
del adulto tienen una gran plasticidad y son capaces de rediferenciarse en microambientes
apropiados. Factores de orientacin (homing) atraen a las clulas troncales circulantes y, una
vez reclutadas en el sitio de inters, factores de crecimiento dirigen su reprogramacin o
rediferenciacin. Lo mismo es vlido para clulas pluripotentes exgenas introducidas va
endovenosa o in situ para tratar una lesin tisular. Por otro lado, la capacidad de actuar
como clula troncal puede ser una funcin celular compartida por numerosos tipos celulares;
de la misma manera que la prctica totalidad de las clulas de un organismo pueden activar un
programa apopttico en respuesta a determinados tipos de agresin, diversas clulas del
organismo podran ser capaces de de actuar como clulas troncales ante determinadas
seales. Por tanto, una clula troncal no es, necesariamente, una entidad celular particular sino
una funcin que puede ser asumida por diversos tipos celulares.
La investigacin con clulas troncales adultas humanas sugiere que las clulas
multipotentes tienen un gran potencial de utilizacin en investigacin y en el desarrollo de
terapias celulares. Por ejemplo, sera de gran utilidad el empleo de clulas troncales adultas en
trasplante. Si pudieran aislarse clulas troncales adultas de un paciente, inducir su divisin y
dirigir su especializacin y, luego, retrasplantarlas al paciente, es indudable que tales clulas
pasaran desapercibidas al sistema de vigilancia inmunolgico siendo aceptadas. Ello evitara
la necesidad de acudir a blastocistos humanos como fuente de clulas troncales evitando la
polmica tico-legal existente. Sin embargo existen limitaciones a dicha estrategia. En primer
lugar, no todos los tejidos adultos parece que poseen clulas troncales disponibles; en segundo
lugar, las clulas troncales adultas son difciles de aislar y purificar y existen en cantidades
mnimas; una cantidad que disminuye con la edad. Por ejemplo, clulas cerebrales capaces de
actuar como clulas troncales neurales slo han podido ser obtenidas a partir de

76
procedimientos neuroquirrgicos en pacientes epilpticos, lo que no es un procedimiento trivial.
Cualquier intento para usar clulas troncales del propio cuerpo de un paciente requiere que
tales clulas puedan ser, primero, obtenidas y, luego, cultivarlas en cantidad suficiente para
utilizarlas teraputicamente. En algunas situaciones agudas puede ser que no haya tiempo
sufriente para completar el proceso de fabricacin. En otros casos, como los debidos a un
defecto gentico, puede ser que el mismo defecto que se pretende combatir afecte a las
propias clulas troncales; en tal caso las clulas troncales del paciente no sern apropiadas
para el trasplante; en este caso, la combinacin de terapia gnica puede obviar el problema.
Tambin, las clulas troncales adultas pueden albergar errores del ADN propios de las clulas
adultas. Adems, no est claro que las clulas troncales de los adultos sean pluripotentes en el
sentido que lo son los blastmeros. Todo ello son puntos dbiles, hoy seguro que resueltos
maana, en la utilidad potencial de la terapia con clulas troncales adultas.
En resumen, el propsito de la terapia celular es canalizar, in vivo, clulas humanas
multipotentes con alta capacidad proliferativa en programas de diferenciacin especficos; un
objetivo que se considera factible dentro de los prximos cinco aos. Un logro ms ambicioso
es la construccin de rganos, quizs un rin o un ojo o, incluso, una parte del cerebro; esto
representa un reto mucho mayor que la mera generacin de tipos celulares especializados.
Bastante ms tiempo habr de pasar para que la medicina regenerativa 38 alcance su
madurez; por ahora slo ha sido posible ingenierizar un sucedneo dermo-epidrmico til en el
tratamiento de quemaduras y de lceras de distinto tipo. Es posible especular que la
reprogramacin de una clula troncal queratinoctica en cualquier otra clula troncal somtica
pueda, en un futuro ms o menos prximo, tratar una enfermedad especfica a partir de una
simple biopsia de piel del paciente. Por otro lado, la coincidencia de las terapias gnica y
celular har, en ltimo trmino, inagotable tal estrategia. Ms cerca se antoja la combinacin de
la ingeniera celular con andamiajes o matrices de biopolmeros a efectos de conseguir rganos
bioartificiales (ingeniera de tejidos), y de los que una vejiga urinaria ingenierizada es el primer
paso.
OTRA CLASE DE MEDICINA Y OTRA CLASE DE MDICOS
Genmica, protemica, celulmica e iconomedicina estn dando al traste con la prctica
mdica tal como, hoy, la conocemos. Sirva de ejemplo el empuje imparable de la imagen.
Radiologa, cardiologa, cardiociruga o farmagnica un catter gua hace posible inyectar in
situ un farmagen cuyo producto impide la reestenosis tras una angioplastia coronaria dejan
de existir como entidades definidas; las fronteras son, cada vez, ms borrosas. Emerge una
nueva iconomedicina, intervencionista o no, que exige una nueva y diferente formacin de los
profesionales venideros que vayan a encarar ese futuro inmediato. Las disciplinas acadmicas,
las reas de conocimiento tradicionales, las que hoy existen, son obsoletas y solo sirven para
encorsetar ese futuro sin ms fronteras que la imaginacin. Un futuro que exige cambios en
cadena, y en el que no son vlidas las actuales estructuras; ni universitarias ni hospitalarias. El
debate est abierto.
Todo ello obliga, entre otras y fundamentalmente, a replantearse la formacin de los
futuros profesionales. Un artculo en The New York Times (7 abril, 1993) describe la situacin:
El conocimiento mdico actual es veinte veces superior al de hace veinte aos, pero los mtodos
docentes no han variado.
____________________________________________________________________________
38.-Committee on the Biological and Biomedical Applications of Stem Cell Research. Stem Cells and the
Future of Regenerative Medicine. Washington DC: National Academy Press.

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Las especialidades mdicas y la estructura del sistema asistencial han quedado
obsoletas. Ante, por ejemplo, el caso concreto de la patologa coronaria, antes sugerido, qu
sentido tiene la fragmentacin mdica entre ciruga mnimamente invasiva, radiologa
intervensionista o cardiologa invasiva? Es necesario el replanteamiento de las especialidades
mdicas que, a la vista del ejemplo propuesto, carecen, en la actualidad, de sentido. En el
prlogo a The Johns Hopkins University School of Medicine Curriculum for the Twenty-first
Century 39, Michael M.E. Johns escribe:
Cuando encargu la confeccin de un curriculum para el sXXI, suger que nuestra base filosfica,
conceptual, de la educacin y formacin mdica debera encauzarse no a formar un neurocirujano, un
mdico de familia, un cardilogo o un pediatra general, sino a crear una clula troncal mdica
indiferenciada, lo suficientemente capaz, totipotente, para iniciar cualquier camino una vez concluida su
graduacin. El nuevo curriculum ha de preparar mdicos para las demandas y responsabilidades de una
nueva era mdica; era de ciencia y de artes mdicas.
EL ERROR MDICO Y LO INTIL EN MEDICINA
El error mdico no es solo un fallo personal y profesional sino una aberracin
tecnocientfica 40. Fracaso y aberracin no son las condiciones ms favorables para el
reconocimiento y el anlisis, por lo que los errores mdicos son ocultados con ms frecuencia,
que examinados abiertamente. Aunque publicaciones recientes sugieren que la frecuencia de
los despistes diagnsticos importantes disminuye, siguen siendo protagonistas importantes.
Una serie de estudios encuentran situaciones conflictivas entre el 2.9% y el 3.7% de las
admisiones hospitalarias. El 6.6% de tales errores causa la muerte de los pacientes. Cuando el
Instituto de Medicina de la Academia Nacional de Ciencias de los EE.UU. extrapol dichos
datos a los 33.6 millones de admisiones hospitalarias anuales, estim entre 44 000 y 98 000
las muertes anuales debidas a los errores mdicos. De acuerdo con este informe, mueren
anualmente ms ciudadanos norteamericanos como consecuencia de errores mdicos que a
causa de accidentes de trfico (43 458), de cncer de mama (42 297) o de sida (16 516).
El proceso diagnstico de una situacin de enfermedad en un paciente es el resultado
de una interaccin compleja entre habilidades cognitivas conocimiento experto del mdico y
procedimientos tcnicos, que tiene lugar en condiciones de incertidumbre. Los procedimientos
diagnsticos han mejorado, no cabe duda, en los ltimos cincuenta aos. Sin embargo, no hay
datos disponibles que demuestren una disminucin en los errores diagnsticos en pacientes
no seleccionados; ello teniendo la necropsia como el estndar de oro para el diagnstico. El
estudio postmorten es el nico medio para evaluar el rendimiento diagnstico clnico, pues los
clnicos solo diagnostican, en trminos generales, aquellas enfermedades que han estado
buscando. Dos estudios El valor de la autopsia en tres eras mdicas 41 publicado en el ao
1983 y Diagnsticos errneos en un hospital universitario en cuatro eras mdicas 42
publicado en el ao 1996 que comparan los diagnsticos clnicos con los hallazgos
necrpsicos, no encuentran mejora significativa en el rendimiento diagnstico en pacientes no
seleccionados con el paso del tiempo; esto es, los impresionantes recursos atesorados por el
____________________________________________________________________________
39.-De Angelis, CD (1999) The Johns Hopkins University School of Medicine Curriculum for the Twentyfirst Century. The Johns Hopkins University Press, Baltimore.
40.-Editorial. When primun non nocere fails. Lancet 355: 2007, 2000.
41.-Goldman R, Sayson R, Robbins S, Cohn LH, Bettmann M, Weisberg M (1983) The value of the
autopsy in three medical eras. The New England Journal of Medicine 308, 1000-5.
42.-Kirch W, Schafii C (1996) Misdiagnosis at a university hospital in 4 medical eras. Medicine 75, 29-40.

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armamento diagnstico no han tenido una traduccin prctica paralela. En las diferentes
pocas porque las herramientas diagnsticas fueron cada vez ms sofisticadas el 10% de
las autopsias revelaron un diagnstico importante que, de haberse conocido, hubiera
modificado el tratamiento y prolongado la vida del paciente; y otro 12% mostr un diagnstico
clnicamente importante pero que no hubiera modificado el tratamiento. Con todo, la soberbia
tecnolgica redujo considerablemente la realizacin de autopsias; en trminos generales, el
ndice de autopsias en los hospitales acadmicos fue del 80% en los 1960s frente al 40% en
los 80s. Hoy dia no llega al 25%.
El optimismo se mantiene gracias a un tercer estudio Errores diagnsticos en tres
eras mdicas: un estudio necrpsico 43 que analiza retrospectivamente los informes clnico y
autpsico de pacientes adultos elegidos al azar que fueron admitidos en un hospital
universitario y que fallecieron el hospital o tras ser dados de alta en los aos 1972, 1982 y
1992. La frecuencia de errores diagnsticos se redujo de manera significativa entre 1972 y
1992; mejora debida, principalmente, a la disminucin de los errores en el diagnstico de las
enfermedades cardiovasculares, pues los errores diagnsticos en las tres principales
categoras
diagnsticas cardiovasculares, infecciones y cncer no muestran un
comportamiento uniforme. Sobre la base de que la precisin diagnstica depende de la
sensibilidad y de la especificidad del proceso diagnstico, solo las enfermedades
cardiovasculares se beneficiaron de una mejor especificidad y sensibilidad diagnsticas. Las
enfermedades infecciosas se beneficiaron de una mejor sensibilidad diagnstica; mientras que
no hubo mejoras sustanciales en la especificidad ni en la sensibilidad para las enfermedades
neoplsicas, que eran ms que aceptables en los 1970s.
La necropsia tiene el doble valor de detectar errores diagnsticos y de aportar
conocimiento aplicable a futuros casos; ello incide en el aprendizaje y aade informacin a la
epidemiologa local de las enfermedades y al control de calidad de las exploraciones (imagen
mdica, anlisis qumico clnico, etc.). La confirmacin del diagnstico clnico mediante la
autopsia refuerza el conocimiento clnico porque elimina la incertidumbre diagnstica la
mayora de las ocasiones. Otro dato a destacar es que la introduccin de nuevas tecnologas
no desplaza las de la anterior generacin, de tal manera que la metodologa diagnstica es
acumulativa y, an as, no reduce el valor de la autopsia. En cualquier caso los errores son
inevitables, con lo que se imponen estrategias para mejorar la eficacia del diagnstico mdico.
La aceptacin de la falibilidad y la deteccin de los errores es un prerrequisito para tales
estrategias.
Ante ello, la administracin Clinton orden a las agencias federales iniciar un plan para
reducir en cinco aos a la mitad los errores mdicos. Tal apoyo institucional al control de
calidad del sistema sanitario es un buen sntoma. Pero a la postre, la mejora pretendida solo
ocurrir cuando los profesionales crean y confen en el sistema, y ello no es tarea fcil. Por
ejemplo, la Asociacin Mdica Americana (AMA) se opuso a la recomendacin del informe del
Instituto de Medicina para que los errores mdicos fueran abiertamente declarados. Si la
postura de la AMA es una buena poltica pblica es tema de debate. Para mejor o peor, ser
difcil asegurar que los errores mdicos sean declarados si los mdicos temen que tal
informacin puede empaar su reputacin profesional. Ningn sistema puede erradicar
completamente los errores, pero un buen sistema puede desterrar el temor a declararlos, y ese
es el primer paso.
Pero el problema es que la estrategia sanitaria elegida es tecnolgica ms que social; y
cmo la sociedad percibe la fiabilidad de la tcnica es muy diferente a cmo percibe la
____________________________________________________________________________
43.-Sonderegger-Iseli K, Burger S, Muntwyler J (2000) Diagnostic errors in three medical eras: a
necropsy study. Lancet 355, 2027-31.

79
fiabilidad humana. La sociedad, fascinada por la tecnologa, rechaza el riesgo. Pero la
tecnologa no est exenta de riesgo. Podr el contexto mdico conseguir que la sociedad
adopte una postura ms realista ante el riesgo? Mientras tanto, la actitud social obliga a una
prctica mdica defensiva, que diluye el axioma de que el coste de una tecnologa dada
disminuye y su eficacia incrementa con el tiempo. Sirva de ejemplo el que los mdicos de una
sofisticada e hipertecnolgica unidad de cuidados intensivos utilizan para tomar decisiones,
nicamente, un 25% a un 40% de la informacin que solicitan y les proporcionan los
laboratorios y las tecnologas de imagen mdica. Al igual que se ha impuesto el
correspondiente informe sobre impacto ambiental debera recabarse el impacto social de las
nuevas tecnologas, que se obsoletizan en el mismo momento de su puesta en escena.
Por su parte, cuando en 1995 Richard Wurtman, del Instituto Tecnolgico de
Massachussets, revis 44 los ltimos cincuenta aos de innovacin farmacolgica observ que:
El xito no nos acompa durante las ltimas tres dcadas. Pocos tratamientos efectivos se han
descubierto para las enfermedades que ms contribuyen a la morbilidad y a la mortalidad actuales
Ante la frustracin por el fracaso de encontrar curas para las enfermedades prevalentes
ms graves como el cncer o la demencia, la industria farmacutica se ha reorientado, en
parte, hacia mercados ms favorables para sus productos. Ello explica el auge de los
compuestos denominados lifestyle drugs cuyo cometido es restaurar aquellas facultades o
atributos sociales que tienden a eclipsarse con la edad: la calvicie, la impotencia, el sobrepeso,
la depresin o el insomnio (TABLA II).
El debate que est en mantillas sobre lo intil en medicina 45 puede conducir a una
refrescante revisin de la relacin mdico-paciente y restaurar el sentido comn y la realidad
en la percepcin que la sociedad tiene de los poderes de la medicina. La medicina tiene
grandes poderes, pero limitados; y la profesin mdica tiene importantes obligaciones, tambin
limitadas. Inutilidad mdica significa que un tratamiento no ofrece beneficio teraputico alguno
a un paciente. En otras palabras, los pacientes aceptan con dificultad su humanidad y, por
tanto, los enfermos se resisten a morir. Por su parte, los mdicos aceptan a regaadientes los
lmites de su poder; la muerte representa el fracaso mdico. Esta situacin es consecuencia del
impacto de la tecnologa que condiciona el modo de pensar la medicina. Este imperativo
tecnolgico es el trmino utilizado las ms de las veces para describir esta nueva manera de
pensar si es que puede considerarse pensar la palabra correcta: si existe un medio,
instrumento o frmaco, que produzca un efecto, tal medio debe utilizarse. Tal actitud
condiciona que la tecnologa sea el foco de atencin en vez del paciente. La definicin de
inutilidad mdica debe ser un consenso social, no tcnico, que incorpore elecciones ticas; es
intil toda actitud mdica que no incluye el principio de beneficio para el paciente.
DE QU ENFERMAMOS Y DE QU MORIMOS
Informacin fiable sobre la naturaleza y extensin de las causas de las enfermedades y
de cmo cambian tales patrones es de importancia esencial para la salud pblica; de ella
dependen los planes sanitarios regionales. Sin embargo, a las puertas del siglo XXI no se
dispone de estadsticas de mortalidad de grandes poblaciones en determinadas partes del
planeta. Y los datos sobre la incidencia y la prevalencia de las principales patologas son an
ms difciles de encontrar. A pesar de ello, existen varias fuentes de informacin sobre la salud
____________________________________________________________________________
44.-Wurtman RJ, Bettiker RL (1995) The slowing of treatment discovery. Nature Medicine 1, 1122-5.
45.-Schneiderman LJ, Jecker NS (1995) Wrong Medicine. Doctors, Patients, and Futile Treatment.
Baltimore: The Johns Hopkins University Press.

80

poblacional a lo ancho del mundo y que varan desde registros completos a proyectos a
pequeas escala sobre enfermedades especficas como la malaria. El reto para la salud
pblica es tejer datos dispares sobre situaciones dispares en poblaciones dispares para
conseguir una valoracin global de las condiciones de salud y de enfermedad que guen la
poltica de salud en el prximo siglo.
Del amplio espectro de modelos de prediccin utilizados, el ms aceptado es el de la
Agencia Internacional de la Energa (AIE) de la Organizacin para la Cooperacin y el
Desarrollo Econmico. As como otros modelos utilizan diversas hiptesis de desarrollo, el de
la AIE considera que no habr grandes cambios con relacin al clima socioeconmico en el
que ahora vivimos y por lo que se refiere a su modelo como de Business As Usual (BAU), algo
as como la vida sigue igual.
Con este modelo de partida, el Global Burden of Disease Study (GBD) 46, iniciado en el
ao 1992, es un trabajo de colaboracin entre la Escuela de Salud Pblica de Harvard, la
Organizacin Mundial de la Salud y el Banco Mundial; los primeros resultados se dieron a
conocer en el ao 1996. El Estudio contempla, junto a la deteccin de las causas ms
frecuentes de muerte, dos acciones especficas: 1) asegurar que las estimaciones y las
proyecciones se basen en mtodos epidemiolgicos y demogrficos objetivos, y 2) incorporar
sistemticamente informacin sobre situaciones con desenlace no fatal en la valoracin del
estatus de salud; ello utilizando una medida de tiempo de los aos de vida saludable perdidos
por mortalidad prematura o vividos con una enfermedad discapacitante y para lo que se ha
elegido la mtrica denominada DALYs (Disability-Adjusted Life Years) (TABLA III).
____________________________________________________________________________
46.-Murray CJL, Lopez AD (Eds) (1996) Global Burden of Disease and Injuries Series. Volume I: The
Global Burden of Disease. A comprehensive assessment of mortality and disability from diseases,
injuries, and risk factors in 1990 and projected to 2020. Harvard School of Public Health, World Health
Organization, and The World Bank. Murray CJL, Lopez AD (1996) Evidence-based health policy
Lessons from the Global Burden of Disease Study. Science 274, 740-3. Lopez AD, Murray CCJL (1998)
The global burden of disease, 1990-2020. Nature Medicine 4, 1241-3. Mc Michael AJ, Beaglehole R
(2000) The changing global context of public health. Lancet 356, 495-9.

81

El 75% de las muertes anuales totales se produce en el tercer mundo. Cerca de la

tercera parte de las muertes en el mundo se deben a enfermedades transmisibles o por causas
maternales, perinatales o nutricionales las que se denominan causas del grupo I;
virtualmente todas ellas se producen en los pases en desarrollo. La reduccin de la mortalidad
prematura por tales causas, asociadas a pobreza, debera ser una prioridad para las polticas
de salud pblica; en particular porque la mayor parte de las muertes del grupo I ocurren en
recin nacidos y en jvenes. Por su parte, las enfermedades no transmisibles (grupo II)
tambin se ceban en los pases no industrializados. La transicin epidemiolgica vara de
regin en regin, siendo ms pronunciada en China y en Latinoamrica que en la India y en la
regin del frica subsahariana. Casi todas las muertes (86%) en los pases desarrollados se
deben a enfermedades del grupo II, aunque la contribucin de la violencia es significativa (78%), pero no tanto como en el tercer mundo (10-11%).
La cardiopata isqumica es la causa principal de muerte en los pases desarrollados;
luego los accidentes cerebrovasculares y el cncer de pulmn. Slo una causa del grupo I las
infecciones del tracto respiratorio distal se mantiene entre las diez causas principales de
muerte en esos pases y que, por su parte, ocasiona el 10% de las muertes en las regiones en
desarrollo. Son las causas del grupo I las que dominan las estadsticas de mortalidad del tercer

82
mundo siendo las enfermedades diarreicas, las enfermedades perinatales, la tuberculosis, el
sarampin y la malaria las protagonistas. Enfermedades infecciosas que la epidemiologa se
encarga de distinguir en emergentes y reemergentes. Sin embargo y sorprendentemente, la
cardiopata isqumica y la enfermedad cerebrovascular estn entre las diez primeras causas
de muerte la segunda y la tercera en los pases en vas de desarrollo. Los accidentes de
trfico aparecen en ambas sociedades.
Una de las caractersticas ms interesantes del Estudio GBD es que enfoca su atencin
sobre aquellas condiciones que representan las causas ms importantes de discapacidad.
Causas que, en trminos generales, son muy diferentes a las que provocan la muerte y que,
adems, no se las ha prestado gran atencin en los debates referentes a las prioridades
sanitarias en el futuro. El peso de los trastornos mentales es obvio; las enfermedades
neuropsiquitricas ocupan cinco de las diez principales causas de discapacidad, donde el
consumo de alcohol es un factor lder.
Atravesamos lo que puede considerarse, histricamente, una de las transiciones ms
importantes en salud pblica (TABLA IV). Durante la segunda mitad del siglo que abandonamos
se ha producido una espectacular ganancia en la expectativa de vida; la tasa de fertilidad ha
declinado; las principales causas de muerte y de enfermedad se han transformado; las
enfermedades infecciosas han recobrado un protagonismo que haba sido relegado, y las
desigualdades entre los pases pobres y ricos se mantienen. En la actualidad, las expectativas
para el mbito futuro de salud dependen aun con la lgica incertidumbre del proceso de
globalizacin y de la aparicin de cambios medioambientales globales en respuesta la cada
vez mayor incidencia de la actividad econmica. Nos encontramos en un momento crucial de
transicin y no de mero cambio de milenio.

83
Las mejoras en el mbito de la salud de las poblaciones Occidentales, que han tenido
lugar durante los ltimos doscientos aos, son el resultado de cambios profundos sociales,
dietticos y ambientales; modificaciones que han ido parejas con mejoras sanitarias. En los
pases menos desarrollados, la mejora ha sido ms reciente, coincidiendo con un incremento
del ndice de alfabetizacin, mejor nutricin y mayor control de vectores; ello, de la mano de la
transferencia de conocimiento sanitario, campaas de vacunacin y tratamiento de las
infecciones. Todo ello encaja en un punto de vista ecolgico ms que en uno cientfico de la
salud; una actitud que, respetando los logros cientfico-tcnicos, reconoce la importancia de los
factores naturales y socio-ambientales tanto en el primer como en el tercer mundo.
De acuerdo con ello, salud pblica es el arte y la ciencia de prevenir la enfermedad,
promover la salud y prolongar la vida mediante esfuerzos organizados de la sociedad. Existe
hoy un reconocimiento creciente de la importancia de dos aspectos principales en este
esfuerzo. Primero, que las desigualdades sociales y materiales en una sociedad generan
desigualdades en la salud de sus componentes. Y segundo, que cambios a largo plazo en la
estructura y condiciones de los ambientes social y natural afectarn la estabilidad de la salud
de las poblaciones. En este ltimo caso, los cambios medioambientales globales inducidos por
la actividad humana en especial el cambio climtico global, la deplecin de los recursos
hdricos, la prdida de biodiversidad y la degradacin de los ecosistemas gestionados por el
hombre, principalmente las tierras de labranza amenazan la capacidad productiva de la
biosfera.
Este panorama obliga acompasar el desarrollo cientfico-tcnico con dos fenmenos a
gran escala: la reduccin de las desigualdades socio-sanitarias y el esfuerzo para mantener
ecosistemas saludables. En las sociedades agrcolas tradicionales, autolimitadas, con
tecnologas de bajo impacto y comercio regional, los determinantes sociales y ambientales de
la salud son predominantemente locales. Sin embargo, la industrializacin y la modernizacin
del siglo que abandonamos ha alterado la escala de contacto, la influencia e intercambio entre
las diferentes sociedades, las relaciones econmicas jerrquicamente institucionalizadas y ha
exacerbado la brecha entre los mundos rico y pobre y ha incrementado el impacto ambiental.
Un paso importante hacia esa perspectiva global, socio-cientfico-tcnica, ha sido la
reciente afirmacin de que la salud de una poblacin refleja algo ms que la simple agregacin
de los factores de riesgo y la salud de cada uno de sus miembros. Es, tambin, una
caracterstica colectiva que refleja la historia social y las circunstancias culturales, materiales y
ecolgicas de la poblacin en cuestin. El esfuerzo en salud pblica es una empresa que
engloba acciones polticas, sociales, ambientales y de gestin; no es responsabilidad
exclusivamente mdica. Es ms, la medicina es una parte del esfuerzo global que promueve y
protege la salud y que reduce el impacto de la enfermedad, en una comunidad.
Los principales componentes del cambio medioambiental global son el cambio climtico,
la deplecin de ozono estratosfrico, la prdida de biodiversidad y la degradacin de los
ecosistemas agropecuarios; cada uno de ellos con incidencia sanitaria definida. El cambio
climtico se expresa en un calentamiento y en la agudizacin de los desastres atmosfricos
que, junto a las victimas directas, desestabilizan los complejos sistemas ecolgicos que
determinan la geografa de las infecciones transmitidas por vectores (malaria, dengue,
leismaniasis) y cuyos frentes avanzan paulatina e ininterrumpidamente hacia cotas ms
elevadas. Cambio climtico que tambin incide en la gama, estacionalidad e incidencia de
diferentes infecciones alimentarias y trasmitidas por el agua; en las pestes que asolan
cosechas y ganado, en la salinizacin de las costas y de los recursos hdricos del subsuelo, en
produccin de contaminantes fotoqumicos areos y en la diseminacin de plenes y esporas.
La mezcla de cambios socioeconmicos, demogrficos y medioambientales en el
mundo de hoy requiere un amplio debate sobre los determinantes que condicionan la salud de
las poblaciones. Un capital social deficitario (entramado social e instituciones cvicas) afecta de

84
manera desfavorable a las expectativas de salud; ello por facilitar las diferencias entre pobreza
y riqueza, la degradacin urbana, el trfico de drogas y debilitar los sistemas de salud pblica.
La prdida a gran escala del capital medioambiental natural representada en cambio
climtico, deplecin del ozono estratosfrico, degradacin de los sistemas agrcolas,
agotamiento de las reservas hdricas, prdida de biodiversidad y diseminacin de especies
invasivas comienza a debilitar la capacidad a largo plazo de la biosfera para mantener una
vida humana saludable.
La epidemiologa transita desde una ciencia identificadora de factores de riesgo de
enfermedades a otra que analice los sistemas que generan patrones de enfermedad. Las
ciencias de la salud necesitan imbricarse en este sistema orientado al estudio de influencias a
gran escala sobre la salud. Debemos ser conscientes de la necesidad de esa integracin de
ideas basadas en sistema y de ideas ecolgicas con otros dominios cientficos, incluyendo la
fsica, las neurociencias o la biologa del desarrollo. No debe olvidarse que muchos de los
problemas de salud pblica actuales tienen sus races en las mismas desigualdades
socioeconmicas y actitudes consumistas imprudentes que amenazan la sostenibilidad futura
del bienestar social.
HACIA UNA SOCIEDAD ENVEJECIDA
En las ltimas dcadas se ha asistido a un aumento progresivo de la duracin media de
vida que en Espaa ha pasado de los 44 aos a comienzos de nuestro siglo a ms de 70 aos
en la dcada de los 70s, superando en la actualidad los 76 aos. Mientras que en 1901 menos
del 8 % de la poblacin espaola presentaba una edad igual o superior a los 65 aos, hoy
viven en nuestro pas ms de seis millones de personas de ms de 65 aos y esta cifra
aumentar en el ao 2010 hasta alcanzar los 9.4 millones; de ellos, 7.2 millones (18 %) estarn
comprendidos entre los 65 y los 75 aos, y 3.6 millones (9.1 %) ms de 75 aos. En los EE.UU.
la poblacin de ms de 85 aos ha aumentado desde 2.5 millones en 1982 hasta 4.6 millones
en 1989, con una proyeccin de 7.2 millones para el ao 2012 (TABLA V).

85
En 1990, algunos autores demostraron, empricamente, que segn incrementa la
expectativa de vida al nacer, tal ndice se va haciendo menos sensible a posibles cambios en la
tasa de mortalidad. Este fenmeno se denomin entropa de las tablas de vida. A partir de
principios demogrficos se concluy que es muy difcil que la expectativa de vida al nacer
supere los 85 aos; ello, al menos que los cientficos descubran cmo modificar el proceso de
envejecer en un porcentaje sustancial de la poblacin. Para superar una expectativa de vida
ms all de los 100 aos, habra que suprimir toda mortalidad por debajo de los 85 aos. Dado
que ello es completamente irreal, los estudios ms sensatos hacen sus previsiones para
expectativas no superiores a los cien aos.
La expectativa de vida al nacer ha mostrado un crecimiento mantenido en las
poblaciones con baja mortalidad perinatal; ello, desde el ao 1985 al 1995. Para superar los 85
aos de expectativa de vida se requieren, sin embargo, drsticas reducciones de las tasas de
mortalidad total en mujeres y en hombres; por ejemplo, las tasas de mortalidad de 1995
deberan reducirse en ms del 50% en todos los grupos de edad a efectos de alcanzar los 85
aos en EE.UU (expectativas de vida en 1995: 79.0 aos mujeres, 72.4 aos, hombres).
Incluso entre el grupo ms longevo (mujeres japonesas), las tasas de mortalidad en cada grupo
de edad deberan reducirse el 20% para conseguir un incremento de 2 aos en los 83 actuales.
De acuerdo con los clculos referidos, se requiere una reduccin del 85% en las tasas
actuales de mortalidad para que las japonesas alcancen los 100 aos de expectativa de vida.
Para ilustrar el fenmeno de entropa citado, puede considerarse que cuando la expectativa de
vida al nacimiento es de 50 aos, se estima un 4.1% de reduccin en la tasa global de
mortalidad para aumentar 1 ao la expectativa de vida; un escenario similar al experimentado
por las mujeres francesas a principios del siglo XX. Por el contrario, para incrementar la
expectativa de vida desde 80 aos a 81 aos se requiere una reduccin del 9.1% en la tasa
global de mortalidad. Alcanzar una expectativa de vida de 100 aos o ms a travs,
exclusivamente, de cambios en los estilos de vida es hoy tan ilusorio como hace 50 aos. En
resumen, desde 1900 la poblacin geritrica de los pases industrializados se ha sextuplicado
y, segn uno de los ltimos informes del Banco Mundial, se espera que para el ao 2020 las
expectativas alcanzarn los 78 aos para el hombre y los 88 para la mujer (TABLA VI).

86
Este aumento de la expectativa de vida observada en los pases industrializados es, en
parte, la consecuencia lgica del desarrollo de la medicina acadmica, cientfica, basada en
evidencias concluyentes obtenidas en ensayos clnicos controlados y de los avances de la
teraputica. El aumento de la expectativa de vida lleva cada vez a un nmero mayor de
individuos a alcanzar la vejez en la que podran distinguirse dos etapas. Una es la de la vejez
sana y equilibrada, caracterizada por cambios drmicos, un deterioro evidente de los sentidos
de la vista y del odo y una disminucin del rendimiento muscular y psicolgico sin que se
constate enfermedad alguna. Esta fase va seguida de otra de senilidad o senectud en la que
disminuye la capacidad del individuo para adaptarse a los cambios ambientales, para
responder a situaciones de estrs y para mantener la homeostasis, lo que se traduce en un
incremento en la incidencia de enfermedades cardiovasculares (arteriosclerosis), cerebrales
(enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer), endocrinolgicas (diabetes),
osteoarticulares (artrosis), diversos tipos de cncer, etc, que suponen una atencin mdica
constante. Consecuencia de ello, solo el 42 % de las personas mayores de 70 aos disfruta de
buena salud, frente al 68.5 % de la poblacin general; y el problema es que el nmero de
individuos discapacitados aumenta de forma progresiva. No es pues de extraar que el
envejecimiento poblacional se haya convertido en la mayor preocupacin de los sistemas
sanitarios de los pases desarrollados.
Qu beneficio tendra prolongar las expectativas de vida si se prolongan las miserias
de la vejez? El mito griego de Aurora y de su amante mortal Titonio, y la experiencia vivida por
Gulliver con los struldbruggs en el pas de Luggnagg, recuerdan los peligros de prolongar la
vida e ilustran uno de los mayores problemas que conlleva el envejecimiento: la prdida de las
facultades que hacen a la vida no merecedora de vivirla. En su Repblica, Platn pone en boca
de Scrates esta forma de pensar al escribir:
Cuando la vida avanza y el intelecto madura la agilidad del alma se enriquece; pero cuando la fuerza del
ciudadano decae y no es capaz de participar en los actos cvicos y militares, permtaseles que vivan aqu
felizmente y que puedan coronar esta felicidad con otra similar en la otra vida.
Pero a medida que aumentan las expectativas de vida en los pases desarrollados y
nos acercamos al lmite mximo, ser cada vez ms difcil demostrar que una intervencin
farmacolgica pueda incrementar de forma significativa las expectativas de vida de la
poblacin. As, se ha calculado que la eliminacin del cncer solo aumentara en 1-3 aos la
esperanza de ida al nacer, y si, adems, se suprimieran la ateroscleosis y sus secuelas, tal
expectativa supondra un aumento de 18 aos. Si no pueden aadirse aos a la expectativa de
vida, el objetivo de la lucha contra el envejecimiento debera ir dirigido a promover y
mantener un estado de bienestar somtico, psquico y social adecuado para que el individuo
pueda disfrutar una vida ms feliz y placentera esos aos que los avances de las ciencias
biomdicas y de las nuevas tecnologas nos permitan ganar. En suma, dieta, estilo de vida y
frmacos -cules?- deberan ser capaces de prevenir el deterioro progresivo de las funciones
orgnicas a fin de que cada vez un nmero mayor de personas alcance la ageresia o vejez
robusta.
PERSPECTIVAS
Los avances conseguidos en el estatus sanitario global, medidos estos por las
ganancias generalizadas en la expectativa de vida y por las reducciones en las muertes
prevenibles, se han acompaado por un incremento en los diferenciales de salud y riqueza
entre y en los diferentes pases. Las inversiones en investigacin y desarrollo en ciencias de la
salud se mantienen principalmente en problemas sanitarios que afectan al 10% de las
poblaciones Occidentales ms ricas, y solo el 10% de los fondos disponibles en I+D sanitario

87
se destinan a mejorar la salud del 90% de la poblacin del planeta. Esta disparidad, referida
como el desequilibrio 10/90 requiere atencin urgente. El Global Health Forum, convocado en
1997 para reconducir esta situacin, intenta desplazar fondos desde proyectos de baja
prioridad a otros de alta prioridad; esto es, desde proyectos que benefician a unos pocos a los
inciden en la vasta mayora. Por su parte, la OMS intensifica sus prioridades en las
enfermedades comunicables y en los principales factores de riesgo comn que las favorecen.
Merece la pena recordar un discurso de Simone Veil, ante la OMS, que titul Los
hospitales son para los enfermos 47. Ello, porque la Medicina, en s misma, es un medio y no
un fin. Apuntaba Veil:
El desarrollo de nuevas tecnologas no debe hacernos olvidar el objetivo prioritario y el nico propsito de
toda la actividad hospitalaria: el servicio a los seres humanos.
El objetivo de prolongar la vida junto con un insaciable deseo de ms salud el principal
mercado de la eritropoyetina no lo representan los enfermos con insuficiencia renal crnica sino
los deportistas de elite - es una receta para la monomana y un pozo sin fondo. El objetivo
debera ser fomentar la salud, evitar la muerte prematura y eliminar el sufrimiento.
El problema es, como seala Garca Baca en su Elogio de la Tcnica 48, que:
La tcnica no reconoce lmites naturales y menos an fronteras polticas, sociales, econmicas, religiosas,
etc. No las reconoce ni respeta, ni de palabra ni de obra. La tcnica es, por intencin y por programa,
superacin de tales lmites.
Cuntos podr trascender? Los lmites de la medicina no son cientficos ni
tecnolgicos, son conceptuales. La medicina pertenece a aquellos bienes de aprovechamiento
comn; y como bien comn representa un problema de los que no tienen solucin tcnica, sino
que requieren abordajes y soluciones ticas, morales y sociales 49. En cualquier caso, el peso
colectivo de los mdicos y cientficos, de los centros acadmicos, de la industria farmacutica,
de los grupos organizados de pacientes, del a veces sentimentalismo y sensacionalismo de los
medios de comunicacin, de las creencias religiosas, que es la sociedad, debe decidir lo que
desea. Los ciudadanos a fin de cuentas deben definir el concepto. Un concepto que a todos
atae y que debera construirse a partir de una idea de progreso. Una medicina que aspire
en palabras de Ortega a ser ms y no a tener ms.

____________________________________________________________________________
47.-Veil, S (1987) Hospitals are for patients. World Hospitals 23 (3&4) 17-20.
48.-Garca Baca J (1987) Elogio de la Tcnica. Barcelona: Anthropos.
48.-Hardin G (1968) The tragedy of the commons. Science 162, 1243-5.

88
BIBLIOGRAFA
Lecturas recomendadas
Los ttulos escogidos son libros generales que, en ningn caso, exigen conocimientos
tcnicos. Toda aproximacin a la Doble Hlice pasa por la lectura obligada de los libritos
de James Watson (La Doble Hlice) y de Francis Crick (Qu Loco Propsito); dos puntos
de vista, en ocasiones antagnicos, de la bsqueda del secreto de la herencia. Por otro
lado, tres libros representan un inestimable complemento: Vital Forces, de GK Hunter,
es dice el autor- la historia de una revolucin cientfica, que comenz alrededor de 1770
y concluy en la dcada de los 1970s. Es un libro sencillo, claro y conciso. The Path to
the Double Helix, de R Olby, combina los enfoques cientfico e histrico; bien
documentado, requiere cierto esfuerzo por parte del lector. The Eighth Day of Creation,
de HF Judson, es uno de los mejores libros de ciencia semipopulares. Es una excelente
historia, humana y cientfica, de la biologa molecular. Otro libro de indiscutida relevancia,
por el impacto que su puso en su momento, es Qu es la Vida? de Edwin Schrdinger.
Por su parte, la revista Nature incluye, en su nmero correspondiente al da 23 de enero
de 2003, una seccin especial: The double helix 50 years.
Chambers, Donald A (Ed). DNA: The Double Helix. Perspective and Prospective at Forty Years.
Annals of The New York Academy of Sciences, Volume 758, 1995.
Comenta Chambers que, durante su periodo de formacin universitaria, aprendi el valor de la
lectura de la literatura original; primero los grandes clsicos y, luego, la ciencia. Sobre esta base
Chambers organiz una gran reunin, con los protagonistas de primera mano, para conmemorar el
cuadragsimo aniversario del descubrimiento de la estructura y su significado del ADN. Dividido en
nueve partes, las cuatro primeras se dedican a los fundamentos de la biologa molecular; el quinto sirve
de puente: biologa molecular, celular e integradora. Las partes VI-VIII se refieren a la incidencia del ADN
en la medicina. La ltima agrupa tres captulos de reflexin.

Crick, Francis Horace Compton. What Mad Pursuit. A Personal View of Scientific Discovery.
Weindenfeld & Nicolson, Londres, 1989. Traduccin Qu Loco Propsito. Una visin personal
del descubrimiento cientfico- de Adela Goday y Pere Puichdomnech para Tusquets EditoresSupernfimos 14, Barcelona, 1989.
El propsito del libro es recoger mis experiencias -escribe Crick- antes y durante el periodo
clsico de la biologa molecular, que comprende desde el descubrimiento de la doble hlice en 1953
hasta 1966, cuando qued descifrado el cdigo gentico. Considerado como un modelo de ciencia
popular, que aborda de manera rigurosa el desarrollo de las ideas y de la experimentacin que
condujeron a la estructura del ADN y al descubrimiento del cdigo gentico, no ha alcanzado la
popularidad del de su compaero Watson, ms espontneo.

Dennis, Carina (Commissioning editor), The Double helix 50 years, Nature 421 (N 6921):
363-372 (2003).
Como preludio de las numerosas celebraciones que, en todo el mundo, conmemorarn el 50
aniversario del descubrimiento de la doble hlice de ADN, Nature presenta una coleccin de ensayos
dedicados a rememorar los impactos histrico, cientfico y cultural, de una estructura molecular
reveladora. Los diecisis trabajos que conforman dicha seccin se estructuran en cuatro bloques:
introduccin - la molcula eterna; perspectivas histricas; ADN en medicina y sociedad, y ADN - la
molcula biolgica. Un quinto bloque acoge los facsmiles de los trabajos aparecidos el 25 de abril de
1953.

Hunter, Graeme K. Vital Forces. The Discovery of the Molecular Basis of Life. Academic Press,
San Diego, 2000.
Fuerzas Vitales narra la historia de la revolucin bioqumica; una bsqueda de doscientos aos
encaminada a desvelar los secretos de la qumica celular. Un periodo de rpidos avances en el
conocimiento humano que influy y cambi nuestra visin de la naturaleza de la vida, y que sent las
bases de la medicina moderna y de la biotecnologa. La historia est contada de manera clara,
comprometida y absorbente; acerca al lector a los fascinantes y sorprendentes avances en los conceptos
y teoras de los ltimos 200 aos, e introduce a sus protagonistas. Describe el descubrimiento de las
bases moleculares de la vida a travs de las historias de los cientficos involucrados, incluyendo las
relevantes figuras de Louis Pasteur, Gregor Mendel, Linus Pauling o Francis Crick. Combinando ciencia

89
y biografa en una amena narracin cronolgica, el autor nos pone en contacto con los xitos y los
fracasos, las colaboraciones y los feudos, las teoras fallidas y las brillantes intuiciones que produjeron la
revolucin molecular en biologa.

Judson, Horace F. The Eighth Day of Creation. Makers of the Revolution in Biology (Expanded
Ed) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York, 1996.
Esta exhaustiva y bella historia de la biologa molecular introduce en los experimentos, en las
rivalidades y, sobre todo, en las mentes de los mejores cientficos que la construyeron. El autor tuvo la
oportunidad de hablar con casi todos los involucrados, por lo que el Octavo Da es una historia oral de
una revolucin cientfica; puede ser, la mejor historia jams contada de la biologa molecular.

Nature, Twenty-one years of double helix, Nature 248: 721, 766-788 (1974).
Editorial, 721. Crick F., The double helix: a personal view, pgs. 766-769. Pauling L., Molecular basis
of biological specificity, pgs. 769-771. Gurdon J. B., Molecular biology in a living cell, pgs. 772-776.
Chargaff E., Building the Tower of Babble, pgs. 776-779. Stent G. S., Molecular biology and
metaphysics, pgs. 779-781. Olby R., DNA before Watson-Crick, pgs. 782-785. Brenner S., New
directions in molecular biology, pgs. 785-787. Klug A., Rosalind Franklin and the double helix, pgs.
787-788. Windsor D. A., Molecular biologist come of age in Aries, pg. 788.

Olby, Robert. The Path to the Double Helix. The Discovery of DNA (Corrected and enlarged Ed)
Dover Publications Inc., Nueva York, 1994. Traduccin -El camino hacia la doble hlice- de la
edicin original de 1974, por Natividad Snchez Sinz-Trpaga para Alianza Editorial, S. A.,
Madrid, 1991.
Pienso coment Francis Crick- que ningn futuro historiador de la ciencia, en el rea de la
biologa, podr ignorar el presente libro; tanto por la concienzuda investigacin de Olby como por el buen
juicio con que aborda el tema. Combinando unos aproches cientfico e histrico, el Profesor Olby capta
la emocin de la conceptualizacin y de la evolucin de las ideas que condujeron al descubrimiento del
secreto gentico de la vida. La historia discurre a lo largo de varias lneas principales: macromolculas
lineales; cidos nucleicos; transformaciones bacterianas; la evolucin intelectual de los fsicos; qumicos
y bilogos, y la combinacin de diferentes disciplinas cientficas que desbloque los secretos
estructurales del ADN.

Portugal, Franklin H., y Cohen, Jack S. A Century of DNA: A History of the Discovery of the
Structure and Function of the Genetic Substance. MIT Press, Cambridge, Massachusetts, 1977.
Al contrario de la creencia popular, el descubrimiento de la estructura qumica y de la funcin
biolgica del cido desoxirribonucleico no ocurri durante la segunda mitad del siglo XX, ni fue
conseguido por un pequeo y selecto grupo de cientficos. La construccin del modelo de doble hlice
por Watson y Crick fue la culminacin de un proceso que comenz hace cien aos con el aislamiento de
la nuclena por Friedrich Miescher en 1869 y que Marshall Nierenberg remat, cien aos despus, con
la formulacin del cdigo gentico. La razn de tan larga aventura fue lo inadecuado de la tecnologa del
siglo XIX y de la primera mitad del veinte para abordar el estudio de las sustancias a nivel molecular.
Hoy, cualquier estudiante de enseanza secundaria tiene acceso a un microscopio de ms calidad del
que dispuso Miescher. Cada nuevo avance en las tcnicas analticas centrifugacin, cristalografa por
rayos X, etc.- abri nuevas reas de informacin y mayores posibilidades para la investigacin. Pero el
libro no es slo una historia acadmica; es tambin la historia de los investigadores con sus
motivaciones y prejuicios, con sus lealtades y egosmos. En suma, de los factores humanos que
condicionan la empresa humana. Un siglo de ADN apasiona a legos y a cientficos.

Schrdinger, Erwin What is life? The Physical Aspect of the Living Cell. Cambridge University
Press, Cambridge, USA, 1944. Traduccin -Qu es la Vida- de Ricardo Guerrero y
presentacin y notas crticas por MG Velarde, R Margaleff, P K Feyerabend, J Sent-Josa y R
Guerrero, para Editorial Avance SA-Teora 6, Barcelona, 1976.
Franoise Jacob escribi de ste libro: Schrdinger ha escrito un librito maravilloso que se llama
Qu es la vida? en el que analiza, con una precisin absolutamente extraordinaria, las propiedades de
los cromosomas, tanto desde el punto de vista fsico como biolgico. Fue el primero en hablar de cdigo
y de estructura y sealar que el material gentico deba tener una estructura comparable a lo que se
denomina un cristal aperidico, es decir, un cristal en el que las unidades de repeticin no son
absolutamente idnticas sino muy parecidas. En efecto, la repeticin y la perpetuacin de algunas
unidades simples engendran una gran complejidad. Algunos aos despus de la aparicin del libro de
Schrdinger hicieron explosin las dos bombas sobre Hiroshima y Nagasaki. Muchos fsicos, cansados
de una Fsica que requera una tecnologa cada vez ms compleja y decepcionados por la utilizacin

90
militar terrorfica que se haca de la Fsica, se dispusieron a escuchar a Schrdinger que les prometas
aos apasionantes en Biologa.

The Josiah Macy Jr. Foundation. DNA from the Beginning. En: www.dnaftb.org/dnaftb/ (acceso:
febrero 2003).
ADN desde el comienzo est organizado alrededor de conceptos bsicos. La ciencia que
subyace en cada concepto es explicada mediante animacin, imgenes, entrevistas, problemas,
biografas y conexiones.

Watson, James Dewey. The Double Helix. Atheneum Publishers, Nueva York, 1968.
Traduccin La Doble Hlice- de Adolfo Martn y Eduardo Cruelss, para Biblioteca Cientfica
Salvat, Barcelona, 1994.
De este libro dijo Life Magazine: "Vivaz, insolente, sincero, a menudo al borde del escndalo ...
destinado a terminar con el mito de que la gran ciencia debe ser fra, impersonal o distante". Es un libro
escrito, a propsito, por un cientfico sobre los cientficos y, a la vez, es la historia interna de uno de los
tres descubrimientos trascendentes (mecnica cuntica por Plank y relatividad por Einstein son los otros
dos) del siglo apenas concluido. Ms fascinante es, quizs, cmo un joven americano de 23 aos vio su
oportunidad para la inmortalidad cientfica y la aprovech.

Bibliografa seleccionada. Captulo 2: Senderos de ADN.

Allen, Garland E. Life Science in the Twentieth Century. John Wiley & Sons Inc [History of
Science Series. George Basalla & William Coleman, eds]: Nueva York, 1975.
A pesar del ttulo, el libro no es un texto de historia de la biologa del siglo XX, sino la historia de
unas pocas reas seleccionadas cuya relevancia fue decisiva en la poca anotada. Los temas elegidos:
influencia del darwinismo; orgenes de la embriologa experimental; herencia y evolucin; fisiologa
general; convergencia de disciplinas; desarrollo de la bioqumica, y origen y desarrollo de la biologa
molecular. Debe destacarse el captulo dedicado a bibliografa.

Astbury, William Thomas, Molecular biology or ultrastructural biology?, Nature 190: 1124
(1961).
Beadle, George Wells, Genes and chemical reaction in Neurospora, en: Nobel Lectures in
Molecular Biology 1933-1975. Foreword by David Baltimore. Elsevier, Nueva York, 1958, pgs.
51- 63.
sta y las otras Conferencias Nobel reseadas, representan revisiones de primera mano cuya
lectura proporciona una visin completa de la empresa comprometida en desenmaraar el secreto de los
fundamentos de la biologa molecular.

Chargaff, Erwin (1979) How genetics got a chemical education. Annals of the New York
Academy of Sciences 325: 345-360.
Crick, Francis Horace Compton, The structure of the hereditary material, Scientific American
191 (N 4): 54-61(1954).
Delbrck, Max Henning, A physicists renewed look at biology. Twenty years later, en: Nobel
Lectures in Molecular Biology 1933-1975. Foreword by David Baltimore. Elsevier North-Holland:
Nueva York, 1977, pgs. 363-372.
Fischer, Hermann Emil, Synthesen in der Purin- und Zuckergruppe, en: Les Prix Nobel en
1902. Imprimerie Royale: Stockholm, 1905, pgs. 1-18.
Hall, Stephen S, The double helix. Old school ties: Watson, Crick, and 40 years of DNA,
Science 259 (N 5101): 1532-1533 (1993).
Hershey, Alfred D, Genes and hereditary characteristics, Nature 226: 697-700 (1970).

91
Kossel, Albrecht, ber die Chemische Beschaffenheit des Zellkerns , en: Les Prix Nobel en
1910. Imprimerie Royale, Stockholm, 1911, pgs. 1-14.
MaCarthy, Maclyn. The Transforming Principle. Discovering that Genes Are Made of DNA. A
volume of The Commonwealth Fund Book Program under the editorship of Lewis Thomas. W.
W. Norton $ Co., Nueva York, 1985. On-line ed: The Oswald T. Avery Collection en
http://profiles.nlm.nih.gov/CC/A/A/O/F/_ccaaosf.pdf (acceso: febrero 2003).
Este libro es el primero en la serie The Commonwealth Fund Book Program. Escrito en primera
persona, por uno de los protagonistas, trata del descubrimiento, por Avery, MacLeod y McCarthy, en la
dcada de los 1940s, de que los genes estn hechos de ADN. Once captulos exploran, en profundidad,
el acontecimiento, desde los aos preparatorios (captulo I) hasta las consecuencias (capitulo XII).

Mirsky, Alfred E., The discovery of DNA, Scientific American 218 (N 6):78-88 (1968).
Morgan, Thomas Hunt, The relation of Genetics to Physiology and Medicine, en: Nobel
Lectures in Molecular Biology 1933-1975. Foreword by David Baltimore. Elsevier North-Holland,
Nueva York, 1977, pgs. 67-77.
Muller, Hermann Joseph, The production of mutations, en: Nobel Lectures in Molecular
Biology 1933-1975. Foreword by David Baltimore. Elsevier North-Holland, Nueva York, 1977,
pgs. 25-42.
Nature, Thirty years of DNA and after, Nature 302 (N 5909): 557-558 (1983).
Olby, Robert, Francis Crick, DNA, and the Central Dogma, Daedalus 99: 938-987 (1970).
Pauling, Linus, y Hayward, Roger. The Architecture of Molecules. WH Freeman and Co., San
Francisco, 1964.
Las 57 molculas dibujadas por el artista Roger Hayward y comentadas por Linus Pauling, han
suscitado comentarios unnimes: Un libro tcnicamente slido y estticamente bello (The Science
Teacher). Un fascinante trabajo de arte (Nature). Grandes ideas y una tremenda cantidad de duro
trabajo son resumidas en la aparente simplicidad de este libro (Science). Los autores lo han planteado
para captar el inters por la ciencia de jvenes estudiantes. Pero los qumicos ya hechos se sentirn
jvenes de nuevo ..Compre el libro! Seguro que tendr problemas para adquirirlo (Journal of Chemical
Education). Uno de los libros ms fascinantes que el revisor haya visto (School Science Review).

Perutz, Max Ferdinand, Origins of molecular biology, New Scientist 85 (N 1192): 326329(1980). The birth of molecular biology, New Scientist 92 (N 1561): 38-41(1987).
Ravin, Arnold W, The gene as catalyst; the gene as organism, Studies in History of Biology 1:
1-45 (1977).
Sandler, Iris, y Sandler, Laurence, On the origin of mendelian genetics, American Zoologist
26: 753-768 (1986).
Stent, Gunther S., DNA, Daedalus 99: 909-937 (1970).
Sturtevant, Alfred H. A History of Genetics. Cold Spring Harbor Laboratory Press: Cold Spring
Harbor, Nueva York, 1967. On-line Ed: www.esp.org/books/sturt/history/title3.
html acceso: noviembre 2002.
La reimpresin de este clsico permite acceder a una fuente imprescindible de la historia de la
gentica. El autor conjunta, en una sntesis de primera mano, las experiencias de los pioneros con
quienes tuvo el privilegio de trabajar codo con codo.

Tatum, Edward Lawrie, A case study in biological research, en: Nobel Lectures in Molecular
Biology 1933-1975. Foreword by David Baltimore. Elsevier, Nueva York, 1977, pgs. 67-77.

92
Wilkins Maurice Hugh Frederick, The molecular configuration of nucleics acids, en: Nobel
Lectures in Molecular Biology 1933-1975. Foreword by David Baltimore. Elsevier, Nueva York,
1962, pgs. 147-174.
Bibliografa seleccionada. Captulo 14: Los entresijos de la nueva medicina.
Burnet M. Genes Dreams and Reality. New York: Basic Books, 1971.
Garca Barreno, P., Medicina Virtual. En los bordes de lo real. Editorial Debate S. A., Madrid,
1997. Tecnociencia mdica, en: La Ciencia en Tus Manos. P. Garca Barreno, ed. Sociedad
Estatal Nuevo Milenio y Editorial Espasa Calpe S. A., Madrid, 2000, 4 ed, pgs. 519-55.
Ciencias biomdicas, en: La Ciencia y la Tecnologa ante el Tercer Milenio. J. M. Snchez
Ron, ed. Sociedad Estatal Nuevo Milenio, Madrid, 2002, Tomo I, pgs. 371-502.
A pesar de los impresionantes avances cientfico-tcnicos que caracterizan nuestros das,
mdicos y hospitales se quejan de que no pueden satisfacer lo que ha llegado a ser una demanda sin
lmites de la asistencia sanitaria. A la vez, los profesionales de las ciencias de la salud intentan descubrir
productos mdicos eficaces; para conseguirlo disponen de poderosas herramientas: bioingeniera,
biotecnologa, bioinformtica, Todo ello exige desarrollar una nueva concepcin de la atencin
mdica; un escenario renovado en el que los diferentes actores lleguen a alianzas que consigan un
servicio integral de salud.

Golub, E. S., The Limits of Medicine. How science shapes our hope for the cure. Times BooksRandon House, Nueva York, 1994.
Repaso histrico del cambio de la medicina inducido por las revoluciones cientficas. Muestra el
lado humano de la ciencia y de sus protagonistas; las excentricidades y genialidades de los sucesos
espectaculares y de los fracasos humillantes. Asegura que los lmites de la medicina son conceptuales,
no tcnicos.

Hall, S. S., Mapping the Next Millennium. How Computer-Driven Cartography is Revolutionizing
the Face of Science. Vintage Books, Nueva York, 1993.
La aportacin fundamental del libro de Stephen S. Hall es que amplia la nocin de mapa. Junto a
los mapas terrestres, los hay fisiolgicos, matemticos y cosmolgicos. La nueva cartografa ayudada
por computadoras est revolucionando la faz de la ciencia del mismo modo que, siglos atrs, los mapas
de Mercator revolucionaron el aspecto de la tierra. Hall indica que el punto de encuentro de la
exploracin del espacio, de la tomografa mdica, de la modelacin del efecto invernadero y del genoma
humano, es el mapa; la imagen domina, hoy, todas las ciencias.

Institute of Medicine, 2020 Vision. Health in the 21st Century. Institute of Medicine 25th
Anniversary Symposium. National Academy Press, Washington, 1996.
En 1995, los EE.UU gastaron 900 mil millones de dlares el 14% del producto interior bruto- en
sanidad. Ello en una paradoja interesante. La mayora de los ciudadanos acceden a un buen sistema
sanitario; todo el mundo considera a los EE.UU. lderes indiscutibles en I+D biomdico; todos los
profesionales del mundo quisieran reciclarse en hospitales y universidades norteamericanas. A la vez, 40
millones de ciudadanos carecen de seguro mdico, y otros 30 millones tienen una cobertura sanitaria
insuficiente. Se ha detectado la reemergencia de enfermedades prevenibles como la polio y el
sarampin, y continan los efectos devastadores pero igualmente evitables de la toxicidad por plomo, el
retorno de la tuberculosis y la explosin de las enfermedades de transmisin sexual. Cmo puede
mejorarse la gestin de los recursos para mejorar la atencin sanitaria de los ciudadanos?.

Kevles, D. J. y Hood, L., (eds.), The Code of Codes. Scientific and social issues in the Human
Genome Project. Harvard University Press, Cambridge, London, 1992.
El genoma humano es la clave que nos hace humanos: define las posibilidades y las limitaciones
como miembros de una especie. El objetivo ltimo del proyecto, al que el libro dedica toda su atencin,
es el mapa detallado de nuestro genoma. Tal cartografa revolucionar el conocimiento del ascenso del
hombre y de la expresin de sus rasgos normales y patolgicos. Cdigo de Cdigos es la exploracin,
por personajes autorizados, del hecho en s y de las posibles consecuencias del proyecto en relacin con
la tica, la ley, la sociedad, y la ciencia, la tecnologa y la medicina. Como comenta Sydney Brenner, si el
estudio del genoma proporcionar el conocimiento necesario para comprendernos y los temores que
pueda desencadenar tambin sern positivos, que ms podemos pedir?

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Le Fanu, J., The Rise and Fall of Modern Medicine. New York, Carroll & Graf Pub. Inc., 2000.
Una crnica apasionante de los principales logros de la medicina moderna entre 1945 y la
dcada los1970s, y un examen crtico del estancamiento del progreso mdico no de la ciencia mdicadesde entonces. El Dr. Le Fanu demuestra el poder del mtodo cientfico para ampliar las fronteras del
conocimiento mdico y, a la vez, identifica los riesgos a los que se enfrenta la medicina del futuro.

Reilly, P. R., Abraham Lincolns DNA and Other Adventures in Genetics. Cold Spring Harbor
Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York, 2000.
Phil Reilly es mdico, genetista y abogado. Tambin es escritor. Su nuevo libro rene
veinticuatro relatos sobre historia, justicia, comportamiento humano, plantas y animales, enfermedades y
cuestiones ticas. Representan una amplia variedad de asuntos, pero con un tema comn: lo que
aprendemos del estudio de los genes humanos y las implicaciones de esas lecciones para nuestra
sociedad, nuestras relaciones con la naturaleza y nuestra conciencia de lo que significa ser humano.

Reynolds, R. y Stone, J., (eds), On Doctoring. Stories, poems, essays. Simon & Schuster,
Nueva York, 1991.
On Doctoring es una coleccin extraordinaria de historias, poemas y ensayos, escritos por
mdicos y por profanos sobre el enfermar y el sanar y sobre el vivir o el morir. Recoge la totalidad de las
emociones humanas, desde "Morir no es un orgullo" de John Donne hasta "Laringe" de Neruda. En un
momento en que la Medicina se hace ms y ms tcnica, el libro capta lo que de ella sigue fascinando.
"Esperamos -dicen los editores- que este libro anide entre los textos de anatoma o de bioqumica, de
medicina interna o de ciruga".

Schneiderman, L. J. y Jecker, N. S. J., Wrong Medicine. Doctors, patients, and futile treatment.
The Johns Hopkins University Press, Baltimore, 1995
Una mujer de 33 aos en estado vegetativo permanente es mantenida viva por medios
artificiales; ello, a pesar de siete aos de lucha por parte de sus padres. Un beb nace sin cerebro; nuca
tendr el mnimo atisbo de conciencia; sin embargo, la madre obtiene el apoyo de la Corte Suprema para
que se mantenga a su hija con vida. Un hombre armado entra en un hospital y amenaza al personal
mientras desconecta a su hijo de los sistemas que lo mantienen, artificialmente, con vida; lo coge en
brazos hasta que muere. .. Los autores examinan, de la mano de casos reales, los aspectos ticos del
tratamiento mdico extremo.

Starzl, T. E., El Hombre Puzzle. Memorias de un cirujano de trasplantes. J. R. Prous Editores,

Barcelona, 1994.
Durante toda su carrera, Thomas E. Starzl ha despertado admiracin y controversia en todo el
mundo. Primero revolucion las investigaciones sobre el trasplante de rganos; luego plante los
problemas ticos y morales que conllevan los trasplantes. En este libro define con claridad temas tan
discutidos como la muerte cerebral, los ensayos clnicos aleatorizados con frmacos experimentales, los
elevados costes de los trasplantes de rganos y el sistema de seleccin de candidatos al trasplante entre
los enfermos ms graves. En la historia de los trasplantes existen otros hroes, los hombres puzzle: los
pacientes que pueden llegar a recibir varios rganos y partes del cuerpo. Todos los pacientes que
reciben un rgano trasplantado -y Starzl los recuerda a todos- pasan a ser puzzles.

Thomasma, D. C. y Kushner, T., (eds), Birth to Death. Science and Bioethics. Cambridge
University Press, Cambridge, Great Britain, 1996.
La Biologa ha irrumpido abruptamente en los ltimos aos demandando, entre otras, respuestas
ticas continuamente. El libro, dirigido al lector no especializado, revisa los principales avances en
biologa y en medicina y explora sus implicaciones ticas. Desde el nacimiento hasta la muerte el libro
recorre la biologa humana: gentica, reproduccin, desarrollo, trasplante, envejecimiento, muerte y
utilizacin de animales en investigacin y el impacto de la humanidad sobre el planeta. Cada captulo
discute, desde los puntos de vista cientfico y tico, los avances cientficos ms recientes.

Weatheral, D., Science and the Quiet Art. Medical Research & Patient Care. Oxford University
Press, Oxford, 1995.
Por qu los productos de la ciencia tardan tanto en dar frutos tiles para el paciente?. David
Weatheral muestra su preocupacin por la creciente desilusin del pblico, de los polticos e, incluso, de
los mdicos, por la infructuosa batalla contra el cncer, la diabetes o los ataques cardiacos; por el
insaciable apetito de noticias por parte de los medios de comunicacin; por la dependencia de la
medicina de la alta tecnologa; por la espiral de los costes sanitarios, y por la disminucin de los
aspectos humansticos de la atencin mdica. Los descubrimientos trascendentes no llevan un orden;

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suelen depender de actitudes personales en centros de excelencia donde el conocimiento goza de gran
independencia y en los que, a menudo, surgen, repentinamente, nuevas reas de conocimiento por
intereses coincidentes de muy diferentes profesionales. Es un libro de fcil lectura y lectura obligada para
entender la evolucin del arte sosegado.

Whittemore, H., Your Future Self. A Journey to the Frontiers of Molecular Medicine. Thames
and Hudson Inc., Nueva York, 1998.
En la actualidad, los cientficos exploran el universo intracorporal, incluso intracelular e in vivo, de
manera tal que est cambiando la percepcin de nuestro cuerpo. Los avances biomdicos han
impulsado tcnicas de imagen capaces de cartografiar nuestro genoma o nuestras redes neuronales. Si
el libro de Linus Pauling y Roger Hayward The Architecture of Molecules referido en la bibliografa
correspondiente al Captulo 2- sorprendi por la belleza de sus dibujos, Your Future Self es el primer
libro dirigido al pblico lego que utiliza las tcnicas avanzadas de imagen para ilustrar un fascinante viaje
hacia la nueva era de la medicina molecular.

Wyke, A., 21st Century Miracle Medicine: Robosurgery, Wonder Cures, and the Quest for
Immortality. Plenum Trade, Nueva York, 1997.
La tesis de ste libro, que est dirigido a un pblico culto aunque sin formacin cientfica, es que
la medicina del siglo veinte ha fracasado; ello, porque los ciudadanos no se sienten menos enfermos que
hace tres dcadas. De acuerdo con Alexandra Wyke, una reputada periodista doctorada en bioqumicaque escribe para el prestigioso semanario The Economist, el pblico lo sabe y demanda soluciones
tecnolgicas. Aunque el subttulo promete la bsqueda de la inmortalidad, la medicina milagro de Wyke
que eliminar las enfermedades prevalentes del siglo XX, slo aadir una dcada a nuestra expectativa
de vida. La visin del futuro en que consigan tales objetivos es controvertida. Wyke basa el fracaso
mdico sobre el hecho de que las cardiopatas, el cncer, la diabetes y otras enfermedades crnicas han
incrementado, utilizando la dcada de los 1970s como referencia. Sin embargo, cuando volvemos la
vista a los comienzos de los 1900, las cosas son diferentes: la mortalidad infantil ha decrecido
espectacularmente, y la expectativa de vida se ha duplicado. Dnde estn los lmites?