TIPOS E HISTOPATOLOGIA DEL RECHAZO AL TRANSPLANTE RENAL

1. RECHAZO HIPERAGUDO
Se considera el prototipo del rechazo humoral. Se desarrolla en receptores que
tienen

anticuerpos

preformados

contra

antgenos

del

donante;

estos

anticuerpos pueden desarrollarse por transfuciones previas, trasplantes

anteriores o por embarazos. Los anticuerpos reaccionan contra antgenos
endoteliales y desencadenan severas lesiones vasculares, principalmente
capilares. Es un tipo de rechazo excepcional en la actualidad debido a las
pruebas que se hacen siempre entre muestras del donante y el receptor:
"cross-matching". La presentacin clnica es rpida, se ve el ragno ciantico,
se hincha y no tiene buen flujo sangneo. Ocasionalmente la insatalacin es
ms gradual, en horas o aun un da, debido, presumiblemente, a bajo nmero
de anticuerpos circulantes. El rin nunca funciona o lo hace por unos minutos.
Hay

manifestaciones

de

respuesta

inflamatoria

sistmica:

fiebre,

trombocitopenia, hemlisis intravascular y aumento de fibrina y sus fragmentos

circulantes. En algunos casos puede comportarse clnicamnte como un retraso
en el inicio de la funcin debido a NTA. A pesar de un cross-match negativo se
puede

desarrollar

un

rechazo

hiperagudo,

aunque

es

un

evento

verdaderamente excepcional.
Histopatologa
Inicialmente hay acumulacin de plaquetas en capilares glomerulares y
peritubulares, se ven con H&E como un material rosa, plido, amorfo, algo
granular y negativo con el PAS. Hacia el final de la primera hora se ven
abundantes polimorfos marginados en capilares glomerulares, peritubulares,
arteriolas y arterias de pequeo calibe y vnulas, con dao del endotelio. Las
arterias ms grandes no presentan lesiones evidentes. En el intersticio hay
marcado edema y hemorragias. Los tbulos presentan necrosis epitelial
severa. Hay coagulacin intravascular extensa del rgano y necrosis cortical
luego de las primeras 12 horas. En arterias pequeas hay necrosis fibrinoide y,
aun en el tejido necrtico, pueden identificarse mltiples trombos. No hay, o es
muy escaso, infiltrado linfoctico.

Figura 1. Glomrulo en el que se evidencia congestin capilar severa,

microtrombos y polimorfos intracapilares. Observar este tipo de lesiones en
todos, o casi todos los glomrulos, es muy sugerente de rechazo hiperagudo.
En casos de lesiones por preservacin (e isquemia - reperfusin), las lesiones
suelen ser ms focales y menos severas. En trombosis venosas no solemos
ver la extensa marginacin de capilares que vemos en estos casos.
Nefrectoma de paciente con rechazo hiperagudo. (H&E, X400).
Diagnstico diferencial
Puede haber notoria marginacin de leucocitos en capilares debido a lesiones
por preservacin/reperfusin e incluso acompaados por trombos, en estos
casos la alteracin suele ser menos difusa. En casos de trombosis venosa del
injerto habr tambin marcada congestin de vasos, hemorragia intersticial y
marginacin de polimorfos, estos ltimos se ven aun en arterias y venas ms
grandes, adems muchos trombos no se acompaan de marginacin de
polimorfos, es muy importante en estos casos evaluar la vena renal principal y
sus ramas. La negatividad para C4d es una ayuda importante en el diagnstico
diferencial al igual que un cuidadoso anlisis del caso con todo el grupo de
trasplantes.
2. RECHAZO AGUDO ACELERADO
Es una forma de rechazo humoral que se instaura ms lentamente, despus
del inicio de la funcin y, caractersticamente, entre las semanas 1 y 2 posttrasplante. Se presentan con disfuncin del injerto, usualmente de rpida
evolucin; puede haber oliguria o anuria.

Histopatolgicamente hay abundantes neutrfilos en capilares peritubulares y

glomerulares, tambin puede identificarse marginacin de monocitos. En
arterias hay dao endotelial y podemos encontrar infiltrado inflamatorio
subendotelial (en la ntima): endarteritis o endotelitis o endotelialitis (yo prefiero
llamar a esta lesin endarteritis, ya que indica el tipo de vaso comprometido y
el sitio de la inflamacin). En otros casos hay necrosis fibrinoide de la media
arterial, con infiltrado inflamatorio y fragmentacin nuclear (cariorrexis), esta
lesin es clasificada como vascular severa: v3 en la clasificacin de Banff;
cuando hay necrosis fibrinoide de la pared arterial, la lesin es muy sugerente
de rechazo humoral. La mayora de estos pacientes tienen anticuerpos antiHLA de clase I.

Figura 2. En rechazo agudo acelerado es caracterstico encontrar rechazo

vascular. En caso de respuesta inmune severa contra el endotelio podemos ver
trombosis arterial. En esta arteria, a la izquierda, hay tambin infiltracin de
clulas inflamatorias en la pared y fragmentacin nuclear (cariorrexis). (H&E,
X300).
En lesiones con respuesta puramente humoral encontraramos polimorfos en
capilares, microtrombos y necrosis fibrinoide arterial con muy poco o nada de
infiltrado mononuclear en intersticio, tbulos y arterias. Sin embargo, es muy
probable que en la mayora de casos con este tipo de rechazo haya, en alguna
medida, respuesta inmune celular (rechazo celular) acompaando el rechazo
humoral.

Por Inmunofluorescencia encontraremos depsitos de IgG, IgM y C3 en

lesiones arteriales y en capilares.
La inmunotincin para C4d es tambin positiva en paredes de capilares
peritubulares y glomerulares, aunque se da ms valor diagnstico a la tincin
en los primeros, ya que en glomruloes, por alguna razn, es ms frecuente
encontrar positividad aun sin demostrarse respuesta humoral.
El tratamiento ptimo en estos casos no se ha determinado, usualmente se
utilizan dosis de anticuerpos anti-cluals T y se ha probado con plasmaferesis.
Es posible que en un futuro se implementen estrategias ms especficas para
bloquear la respuesta humoral.
3. RECHAZO AGUDO
El rechazo agudo puede ser tbulo-intersticial o vascular, anteriormente se les
conoca, respectivamente, como "celular" y "vascular". En la actualidad
sabemos que determinar el tipo de respuesta inmune slo con la morfologa es
bastante impreciso.
Clnica: se suele presentar despus de la primera semana y, usualmente,
antes de los tres meses post-trasplante, sin embargo, puede encontrarse en
cualquier momento de la evolucin del injerto. La principal presentacin clnica
es elevacin de la creatinina, con o sin disminucin del volumen urinario.
Puede haber hematuria y proteinuria leve. Afecta aproximadamente una tercera
parte de todos los trasplantados renales.
Histopatologa
Las alteraciones principales estn en tbulos, intersticio, arterias y venas, y
consisten en grados variables de inflamacin con infiltracin de linfocitos
activados (se ven ms grandes, con nuclolo y con cromatina ms granular:
abierta, contrario a los pequeos y de cromatina densa, oscura con las
tinciones de rutina).
Quiz el hallazgo ms frecuente cuando hay respuesta inmunolgica contra el
injerto es la infiltracin de linfocitos en la pered de venas y vnulas: venulitis,
sin embargo, en el injerto renal, esta respuesta inmune no se asocia con
disfuncin ni ha demostrado tener impacto en la evolucin del injerto, por lo que

no se considera un criterio de rechazo (s en otros ragnos trasplantados como

hgado y pncreas). Las vnulas son uno de los primeros sitios de marginacin
y migracin de clulas inflamatorias (son un sitio de circulacin lenta) y por eso
la venulitis representa, probablemente, una respuesta inmune leve o sin
importancia funcional.

Figura 3. La venulitis es un hallazgo muy frecuente en biopsias de injertos

renales, aun sin otros hallazgos de rechazo. Aunque implica una respuesta
inmune contra el injerto renal, no se considera un criterio de rechazo. Observe
linfocitos ocupando la delgada pared de la vena en el centro de la imagen.
(Plata-metenamina, X400).
Consideramos que hay rechazo cuando hay, al menos, infiltrado de linfocitos
activados en el intersticio y tbulos. En el intersticio el infiltrado puede ser en
focos o difuso y la severidad del infiltrado correlaciona con la severidad de la
respuesta inmune y, en gran medida, con la presentacin clnica. El rechazo
tubular se caracteriza por infiltracin de linfocitos al epitelio tubular: tubulitis,
con la consecuente lesin de sus clulas. Toda la experiencia e informacin
acumulada desde hace muchas dcadas ha permitido determinar que la
tubulitis es un buen indicador de la severidad del rechazo y por ello es el rasgo
que ha caracterizado el rechazo tbulo-intersticial (aunque debe acompaarse
de inflamacin intersticial).
Si hay tubulitis leve (t1: 4 o menos clulas inflamatorias mononucleares por
seccin transversal del tbulo - 10 clulas tubulares) decimos que hay
cambios "sospechosos" de rechazo ("borderline"); si hay tubulitis moderada (t2:

5-10 clulas) habr un rechazo grado IA de Banff; y si hay tubulitis severa (t3:
>10 clulas) ser un rechazo grado IB: tbulo-intersticial severo. Recordemos
que esta tubulitis debe ir acompaada de inflamacin intersticial. Si la
infiltracin de linfocitos al epitelio tubular se acompaa de (o produce) ruptura
de la basal del tbulo (destruccin tubular) debemos clasificar la tubulitis como
severa (t3).

Figura 4. En la tubulitis severa hay ms de 10 linfocitos por corte transversal

del tbulo o por 10 clulas epiteliales en cortes longitudinales. Los casos en
que podemos evidenciar destruccin de la basal del tbulo (flechas) tambin
debemos graduarlos como tubulitis severa: t3. (Plata-metenamina, X400).