Papel de inmunitaria innata y adaptativa.

Mecanismos de lesin cardiaca y

reparacin
El sistema cardiovascular evolucion ~ hace 600 millones de aos como un medio para el
transporte de nutrientes y clulas dentro de los organismos multicelulares. Los organismos
primitivos como Drosophila poseen una sola cmara que funciona como un tubo de bombeo y
un sistema vascular simple. organismos ms complejos han compartimentada sistemas
cardiovascular, que comprende sistemas venosos y vasculares arterial que estn conectados
a un miocardio muscular de multi-cmara que continuamente recibe y expulsa componentes
de la sangre. A pesar de la naturaleza ms compleja del sistema cardiovascular de los
mamferos, sus funciones principales siguen siendo los mismos, y su importancia para la salud
y la enfermedad se destaca por el hecho de que la enfermedad cardiovascular es la principal
causa de muerte en el mundo, con una carga creciente en la ltima dcada. Por lo tanto, la
comprensin de cmo tanto el tejido cardiaco se lesiona y cmo cardiaco tejido se regenera
es de primordial importancia para la salud mundial.
El sistema inmune ha evolucionado para permitir la defensa del husped contra la invasin de
patgenos, sino tambin para promover el crecimiento y reparacin de tejidos durante el
desarrollo o despus de una lesin tisular estril, tal como el que puede ocurrir dentro del
miocardio (Cuadro 1). En esta revisin, se detallan las funciones de los subconjuntos de
clulas inmunes individuales y vas de sealizacin inmune en la lesin cardiaca tanto estril
e infecciosas. Tambin utilizamos ejemplos del sistema cardaco para sugerir la idea de que el
sistema inmunolgico ha evolucionado para promover la homeostasis del tejido, pero que esta
actividad beneficiosa tiene un costo de aumento de 'daos transente' cuando el sistema
inmunolgico reacciona de forma exagerada a una lesin interna.
Anatoma Inmune Del Corazn En Reposo
Como en la mayora de los tejidos, las clulas inmunes primarias que residen en el corazn
son los macrfagos, que se observan tpicamente cerca de las clulas endoteliales o dentro
del espacio intersticial, mientras que muy pocas, si alguna, los monocitos se encuentran
dentro del tejido cardaco (Fig. 1). poblaciones dispersas de clulas dendrticas (DC) se han
encontrado en el tejido cardiaco, algunos de los cuales estn localizados en las vlvulas
cardiacas. Los mastocitos se encuentran en el tejido cardaco en reposo, y se cree que son
importantes principios de los factores desencadenantes de la responses9 inmunolgico. Un
pequeo nmero de clulas B y subconjuntos de clulas T reguladoras tambin estn
presentes en el tejido cardaco en condiciones de reposo, mientras que los neutrfilos son
tpicamente no se encuentran dentro del tejido cardiaco no inflamado. Ya sea de los
desencadenantes estriles o infecciosas, lesin del tejido cardiaco inicia una cascada celular
dinmico que inicialmente activa las clulas inmunes residentes, y con el tiempo esto
evoluciona de manera coordinada que conduce a la contratacin de diversas poblaciones de
leucocitos en el tejido inflamado.
Los Mecanismos De Lesin Cardiaca
El miocardio puede resultar lesionado por diversos procesos fisiopatolgicos, que se pueden
agrupar en etiologas isqumicas y no isqumicas. En cuanto a la carga global de
enfermedades, lesin isqumica es la principal mecanismo fisiopatolgico de la lesin. La
oclusin de un vaso coronario agudo despus de la ruptura de la placa puede conducir a dos
resultados posibles: un infarto completado al miocardio se produce cuando el flujo sanguneo
no se restablece, lo que resulta en la lesin del tejido anxico y bajo contenido de nutrientes
permanente. Si el flujo de sangre se restablece al tejido (todava viable), 'lesin por
reperfusin' isqumica inflamatoria tambin puede ocurrir (discutido a continuacin).
miocardiopata no isqumica es un diagnstico compuesto que incluye miocarditis que se
produce despus de las infecciones virales o bacterianas o administracin de la toxina.
Adems, hay que desarrollan miocardiopatas secundaria a la hipertensin crnica. Todas
estas formas de lesiones se ven influidos por la predisposicin gentica, lo que puede producir
la disfuncin cardiaca de aparicin temprana. Ya sea a travs de la lesin isqumica aguda o
mediante el deterioro gradual de la funcin cardiaca despus de una gran variedad de
patologas clnicas, insuficiencia cardaca irreversible a menudo se desarrolla. Como estamos
llegando a comprender, el sistema inmunolgico puede contribuir tanto durante la agresin
inicial y durante la fase crnica de la lesin cardiaca ya pesar de la inversin de una
investigacin sustancial en la comprensin de la contribucin de las clulas inmunes a la
lesin cardiaca y la reparacin, an queda mucho desconocido.
Deteccin Innata De La Lesin Cardiaca

Corazones de mamferos utilizan tanto la inmunidad innata y adaptativa para responder a la

lesin tisular resultante de agentes patgenos o lesin del medio ambiente (por ejemplo,
isquemia o sobrecarga hemodinmica). Clulas inmunes residentes cardacos son provocados
por la deteccin de patrones asociados a patgenos moleculares (PAMPs) o patrones
moleculares de dao asociado (amortigua) por un nmero fijo de receptores de
reconocimiento de patrn de la lnea germinal codificada (PRRS). Ejemplos clsicos de
patrones moleculares pathogenassociated incluyen los lipopolisacridos (LPS) de
microorganismos Gram-negativos, los cidos teicoicos de microorganismos Gram-positivos, los
zymosans de levadura, los glicolpidos de micobacteria, o los ARN de doble cadena de virus
(Fig. 2). Ms recientemente se ha puesto de manifiesto que PRRs cardacos tambin
reconocen los patrones moleculares de material endgeno liberados por la muerte o las
clulas del miocardio lesionado. Las clulas que mueren por necrosis accidental, necrosis
regulado (es decir, necroptosis) y / o apoptosis secundaria liberan su contenido citoslico en el
espacio extracelular, iniciando de este modo una respuesta inflamatoria a paso ligero a travs
de la participacin de un conjunto de PRRs extracelulares o intracelulares. El curso temporal
de la respuesta inflamatoria que se produce despus de una lesin de tejido es notablemente
consistente, independientemente de la causa especfica de la lesin, y se asocia con la rpida
afluencia de neutrfilos y, posteriormente, monocitos, en el rea de la lesin tisular. Esta
respuesta inflamatoria se ha denominado como "inflamacin estril ', en la medida en que la
inflamacin despus de una lesin de tejido se produce en ausencia de una infeccin
patgena conocida.
Muchos PRRs que encuentran PAMPs y amortigua la sealizacin de activacin cascadas que
activan factores de transcripcin factor nuclear-kB (NF-kB), la protena activadora 1 (AP-1), y
el factor regulador de interfern (IRF), que a su vez regulan los genes diana que codifican procitoquinas inflamatorias e interferones (IFN) en el corazn. Otro subconjunto de PRRS en el
corazn desencadenar un mecanismo proinflamatorio distinta que requiere el montaje de
complejos de protenas citoslicas llama inflamosomas. inflamosomas cannicas convertir procaspasa 1 en el catalticamente activa la caspasa 1 proteasa que es responsable de la
produccin de interleucina-1 (IL-1) y IL-18 citoquinas que son suficientes para
desencadenar respuestas inflamatorias en el corazn.
PRRs se pueden subdividir en dos clases principales en funcin de su localizacin subcelular.
Los receptores tipo Toll (TLRs) y los receptores de lectina tipo C se encuentran en las
membranas plasmticas o endosomas, donde se puede detectar la presencia de PAMP o
DAMPS. Una segunda clase de PRRs reside en compartimentos intracelulares, e incluye gen
inducible cido retinoico-I (RIG-I) -como receptores (RLRs), los receptores NOD-como (NLRs) y
2 receptores ausentes-in-melanoma (AIM2).
Poco se sabe de cmo la expresin de TLR se regula en el corazn. Sin embargo, TLR4 parece
estar aumentada en el corazn humano en su defecto y en monocitos circulantes en el
momento del infarto de miocardio. En estudios en animales, la prdida de TLR4 en las clulas
hematopoyticas es de proteccin en el contexto de la disfuncin cardaca inducida por la
sepsis y la prdida de TLR2 en clulas hematopoyticas es protectora durante la lesin
isqumica. La prdida de TLR4 es tambin despus de una lesin isqumica de proteccin,
aunque no se sabe si esto se debe a la ausencia de actividad TLR4 en tipos de clulas
hematopoyticas o de otro tipo. Durante el estrs hemodinmico, las mitocondrias son
tpicamente daadas; si la degradacin del ADN mitocondrial se inhibe en este contexto, se
desarrolla una cardiomiopata de inflamacin inducida por TLR9.
NLRs funcionan como sensores citoslicos de DAMPS intracelulares y PAMP. En los seres
humanos, la familia NLR se compone de 22 PRRs intracelulares que comparten un dominio
NACHT central y una regin de repeticin rica en leucina carboxi-terminal. El anlisis del tejido
humano ha revelado que NOD1, NOD2 y el NLR miembros de la familia NOD-, LRR y pirina 2
(NLRP2) que contiene el dominio y NLRP3 se expresan en el corazn. Tanto NOD1 y NLRP3 han
demostrado activar inflamosomas cannicas en el corazn, y estas molculas tienen un papel
importante en los eventos de remodelacin cardacos adversos que siguen a la lesin por
isquemia-reperfusin y el infarto de miocardio; Sin embargo, los tipos de clulas que
participan no se conocen.
La familia RLR se compone de RIG-I, el melanoma diferenciacin gentica asociada a 5
(MDA5) y LGP2. RLRs se localizan en el citoplasma y reconocen el ARN genmico de virus de
ARN de doble cadena (dsRNA) y la dsRNA que se genera como el intermedio de replicacin de
virus de ARN de cadena sencilla (ssRNA). MDA5 es el mejor receptor caracterizado en esta
familia, y la prdida de expresin MDA5 en cardiomiocitos conduce a la replicacin viral no

controlada y la muerte rpida en ratones infectados con virus de la encefalomiocarditis

(EMCV), mientras que la sobre expresin de MDA5 en el corazn protege contra la miocarditis
letal. Un ltimo conjunto de derechos y responsabilidades parentales que se expresan en el
tejido del corazn humano y el ratn son los receptores de lectina tipo C, que son los
receptores de unin a carbohidratos dependientes de calcio. Sin embargo, se sabe muy poco
sobre su papel en la lesin del tejido cardiaco.
Una cuestin importante que se ha tratado slo parcialmente es la delimitacin de funciones
de clulas de tipo especfico de derechos y responsabilidades parentales. Ms all de los
pocos ejemplos que se dan aqu, no est claro qu papel diferencial de diversos derechos y
responsabilidades parentales tienen dentro de subconjuntos de clulas inmunes y no inmunes
individuales durante el proceso de la lesin del tejido cardiaco y reparacin, lo que representa
una importante va para futuras investigaciones.
Figura 1 | Las clulas inmunes en el corazn en reposo. La mayora de las clulas inmunes en
el corazn de descanso son los macrfagos, que se encuentran principalmente en los
alrededores de las clulas endoteliales, pero tambin se ven en el intersticio entre los
cardiomiocitos. Los mastocitos, clulas dendrticas (DC), clulas B y clulas T reguladoras
(Treg) se encuentran escasamente en el tejido cardaco, mientras que los neutrfilos y los
monocitos no se observan en el tejido del miocardio, pero se pueden observar como
contaminantes que se encuentran en la vasculatura durante el estado estacionario.
La Activacin De Clulas Inmunes En La Lesin Cardiaca
Lesin isqumica aguda es el mejor modelo caracterizado de lesin cardiaca y reparacin.
Despus de una lesin, la muerte celular necrtica conduce a la activacin de las clulas
inmunes y no inmunes tejido residente. Estas clulas producen citocinas y quimiocinas proinflamatorias que son responsables de reclutamiento de leucocitos inflamatorios de la sangre
en el rea de la lesin de los tejidos. La fase inflamatoria inicial es seguida por una fase
proliferativa que se caracteriza por la expansin de las poblaciones de neutrfilos y
macrfagos que son responsables de la eliminacin de clulas muertas y los desechos de la
matriz, as como la liberacin de citoquinas y factores de crecimiento que conducen a la
formacin de una granulacin altamente vascularizado tejido, que est compuesto de tejido
conectivo y nuevos vasos sanguneos. La fase de maduracin final se caracteriza por la
activacin de fibroblastos y la proliferacin de clulas endoteliales, que culmina en la fibrosis
miocrdica reparadora y la angiognesis.
Durante las primeras etapas de la lesin isqumica, los mastocitos y las protenas del
complemento solubles se convierten en iniciadores importantes de la inflamacin - un proceso
que se amplifica despus de la reperfusin coronaria. Inmediatamente despus de flujo de la
sangre se restaura, los mastocitos cardacos residentes liberan mediadores preformada proinflamatorias (por ejemplo, factor de necrosis tumoral (TNF), histamina y proteasas de
mastocitos) que inician un bucle de amplificacin que implica las clulas adyacentes, tales
como clulas endoteliales, macrfagos residentes y, posteriormente, la infiltracin de
neutrfilos. restablecer rpidamente el flujo sanguneo al tejido viable es crucial para evitar la
muerte de los cardiomiocitos; Sin embargo, la reperfusin se produce a costa de exponer las
protenas del complemento a las clulas endoteliales lesionadas y miocardio (ver ref. 37 para
una revisin). Protenas del complemento activado desencadenar otras desgranulacin de los
mastocitos, la liberacin de histamina y el edema vasognico. protenas del complemento
escindidos como C5a, tanto atraen a los neutrfilos e inducen su migracin transendotelial en
el tejido lesionado a travs del complejo (Fig. 3a) CD11b-CD18. Si no se establece la
reperfusin, la muerte celular de cardiomiocitos se produce a travs de una variedad de vas
que conducen a la liberacin de DAMP adicional. El papel exacto de los mastocitos residentes
es, en parte, inferida, como modelos de la deficiencia de mastocitos generalmente usan Kit - /
- animales, que tienen otros dficit de clulas inmunes. Sin embargo, los mastocitos, la
cascada del complemento, el estrs oxidativo y la produccin de citoquinas y quimioquinas
proinflamatorias inmediatamente despus de la lesin inician una compleja interaccin entre
clulas del sistema inmune innato y adaptativo.
El Reclutamiento De Neutrfilos Durante La Lesin Cardiaca
Despus de cualquiera de la lesin isqumica cardaca o la sobrecarga de presin, los
neutrfilos son las primeras clulas inmunes innatas reclutados al miocardio en gran nmero.
Los pacientes con deficiencia de neutrfilos o funcin de los neutrfilos sufren de infecciones
bacterianas diseminadas devastadoras, lo que indica un requisito claro para este tipo de
clulas para prevenir la expansin de patgenos inofensivos. Sin embargo, su papel en la
respuesta a la lesin cardiaca es casi en su totalidad patolgico y, como tal, los neutrfilos son

el mejor ejemplo de un tipo de clula que promueve la longevidad en general, pero en el

contexto de lesin estril, no tienen funcin protectora conocida.
El Reclutamiento de neutrfilos est mediada en dos fases (figura 3a.); la primera fase es la
activacin perifrica antes de la infiltracin. Las mitocondrias en todos los tipos celulares,
incluyendo los cardiomiocitos, contienen pptidos y ADN mitocondrial, ambos de los cuales
son estructuralmente similares a componentes bacterianos formilado. En un sistema anlogo
(necrosis del msculo esqueltico), estos DAMPS mitocondriales son liberados. pptidos
formilados y el ADN mitocondrial se detectan por el receptor del pptido formilo 1 (FPR1) y
TLR9, respectivamente, y la activacin de estos receptores promueve la activacin de
neutrfilos y su reclutamiento a los tejidos inflamados. Es importante confirmar si mecanismos
similares estn implicados en la activacin de neutrfilos despus de necrosis de
cardiomiocitos. La capacidad de detectar motivos mitocondriales no es sorprendente ya que
las mitocondrias son endosimbiontes y relacionadas con microorganismos de muchas
maneras. Sin embargo, la funcin exacta de los motivos mitocondriales en la lesin cardiaca
est an por definir.
La segunda fase de la activacin de neutrfilos depende de las clulas endoteliales cardacas.
mediadores proinflamatorios, tales como TNF, IL-1 y la histamina, activan el endotelio e
inducen la regulacin al alza de molculas de adhesin que permiten que la transmigracin de
neutrfilos entre y a travs de las clulas endoteliales para llegar al sitio de la lesin del
tejido. estudios de imgenes detalladas en otros sistemas orgnicos han ayudado a nuestra
comprensin de cmo los neutrfilos entran en el tejido daado. Por ejemplo, despus de una
lesin tejido necrtico en el hgado, los neutrfilos se adhieren a sitios ms remotas, donde
est presente el tejido viable. Inicialmente, la migracin es dependiente de las quimioquinas
y, posteriormente, los neutrfilos seguir seales necrticas, tales como ATP intracelular
liberado (que es un DAMP), con el fin de casa con precisin al sitio de la lesin de los tejidos.
La razn de neutrfilos (y tal vez otras clulas inmunitarias) reclutados tomar este camino
ms complicado es que el tejido necrtico es por lo general no (o bajo) perfundido, y la
migracin transendotelial en el sitio de la lesin no es posible. Por desgracia, tales imgenes
detalladas de los neutrfilos migran an no se ha hecho en el corazn que late lesionada, pero
las tcnicas para lograr esto estn siendo developed46. Dichos estudios sern muy
informativo para la comprensin de la dinmica espacial de los macrfagos residentes,
reclutado neutrfilos y monocitos durante la progresin de la lesin cardiaca isqumica. Un
mediador temprano importante de lesin de los tejidos parece ser IL-6, que se produce en una
forma autocrina por cardiomiocitos y reclut clulas mieloides (neutrfilos y macrfagos). IL-6
aumenta la expresin de molculas de adhesin intracelular 1 de expresin (ICAM1) en
cardiomiocitos, la induccin de la unin y la estimulacin de la actividad citotxica de los
neutrfilos. El papel de los neutrfilos despus de una lesin cardaca puede ser ms
pronunciada cuando las principales reas del miocardio estn en riesgo de muerte celular
(pero an no han muerto), tal como despus de la lesin por isquemia-reperfusin. Los
neutrfilos producen numerosas proteasas que contribuyen a la lesin, y el bloqueo del
reclutamiento de neutrfilos parece ser ms efectivo durante los episodios de isquemia ms
limitadas, en lugar de durante los episodios ms largos en los que la muerte de los
cardiomiocitos es en gran parte secundaria a anoxia y privacin de nutrientes.
Figura 2 | lesin cardaca y el tejido de deteccin daado. La figura muestra una oclusin de la
arteria coronaria (negro) que conduce a la lesin del tejido isqumico (zona gris). Desde
dentro de l rea isqumica, necrosis celular, matriz de degradacin extracelular (ECM) y el
reclutamiento de clulas inmunes todo conducir a la produccin de patrones moleculares de
dao asociado especficos (amortigua), que son reconocidos por los receptores de
reconocimiento de patrones. Esto conduce a la generacin de las respuestas inflamatorias a
las seales de lesin interna. dinucletidos CpG, CpG; dsRNA, ARN de doble cadena; HMGB1,
caja de alta movilidad de grupo 1; HSP, protena de choque trmico; IL, interleucina; IL-1R, IL1 receptor; NLRP3, NOD-, LRRand pirina 3 que contiene el dominio; P2Y, purinoceptor P2Y;
P2X, P2X purinoceptor; RAGE, receptor para productos finales de glicacin avanzada; TLR, Tolllike receptor.
Macrfagos Cardacos
El punto de vista predominante durante el ltimo medio siglo ha sido que las clulas madre
hematopoyticas derivadas de la mdula sea (HSC) dan lugar a los monocitos de sangre, que
entran en los tejidos y se convierten en macrfagos tisulares circulantes. Sin embargo, en los
ltimos aos una serie de publicaciones ms definitivos han revisado drsticamente nuestra
comprensin de los monocitos y el origen de los macrfagos, mostrando que muchas

poblaciones de macrfagos tisulares residentes se establecen durante el desarrollo

embrionario, y que posteriormente son mantenidos por la auto-renovacin, en lugar de travs
de la entrada de monocitos en la sangre. Dada la importancia de monocitos y macrfagos en
las enfermedades cardiovasculares, se revisan los ltimos conocimientos sobre el origen de
las funciones de estos subconjuntos y cmo contribuyen a la lesin del tejido cardiaco y
reparacin. Hay dos subconjuntos principales de monocitos circulantes en ratones, monocitos
y monocitos LY6Chi LY6Clow. Ly6c + monocitos progenitores dan lugar a monocitos LY6Chi y, a
travs de una subfamilia de receptores nucleares 4 grupo miembro 1 (NR4A1) dependiente de
la transcripcin programa, los monocitos se diferencian en LY6Chi monocitos LY6Clow. perfil
transcripcional global ha demostrado que estos subconjuntos de monocitos estn conservadas
en los seres humanos y tienen muy diferentes roles en vivo. monocitos LY6Clow se adhieren y
se mueven a lo largo del endotelio, tanto las clulas daadas de compensacin y
desencadenan respuestas inflamatorias sin entrar en el tejido. Durante el estrs cardiaco,
monocitos LY6Chi son el subconjunto primaria reclutados para el corazn, ya sea despus de
la lesin isqumica o el estrs hipertensiva; No parecen ser reclutados directamente en el
miocardio, mientras que LY6Clow monocitos. Los monocitos reclutados en el miocardio
isqumico se encuentran en la sangre, pero el bazo es tambin un depsito de monocitos que
se puede utilizar cuando las reservas de sangre y mdula sea son insuficientes. monocitos
esplnicos tambin parecen tener un papel protector, como esplenectoma conduce a
alteracin de la cicatrizacin del infarto. reclutamiento de monocitos es en parte dependiente
de las clulas B innatas, que tambin son reclutados hacia el miocardio isqumico, y estas
clulas B de expansin de unidades poblacin de monocitos a travs de un ligando 7 CCquimiocinas (CCL7) proceso dependiente (Fig. 3b). Una vez que los monocitos que entran en
el tejido comienzan a diferenciarse en macrfagos. Durante muchos aos, ha sido muy difcil
de separar los monocitos reclutados de los macrfagos residentes y, como resultado, han sido
analizados como una sola poblacin. Sin embargo, como se describe a continuacin, estas
poblaciones tienen diferentes linajes ontolgicas, y esto tiene importantes implicaciones
funcionales.
Figura 3 Respuesta inmune al dao isqumico en los animales adultos. Poco despus de la
lesin isqumica (en 24 horas), los patrones moleculares asociados peligro endgenos
(apaga) se liberan de los cardiomiocitos necrticos y activar los mastocitos residentes,
causando la degranulacin de los mastocitos y la liberacin de citoquinas pro-inflamatorias
preformados y compuestos vasognicos (como la histamina, factor de necrosis tumoral (TNF)
y la interleucina-1 (IL-1)), que activan las clulas endoteliales. cardiomiocitos necrticas
tambin liberan DAMPS mitocondriales (tales como pptidos formilados y el ADN mitocondrial)
en la circulacin, lo que causa la activacin de neutrfilos sistmica. Los neutrfilos activados
se adhieren al endotelio activado y transmigrar en el tejido cardiaco despus de un gradiente
de quimioquinas. Los neutrfilos secretan proteasas que digieren el tejido (y tambin activan
factores quimiotcticos, como componente del complemento C5a), que potencia an ms el
reclutamiento de leucocitos. Los neutrfilos son dirigidos a reas isqumicas siguiendo
gradientes de DAMPS (tales como ATP). Los neutrfilos pueden entonces fagocitar las clulas
que mueren, pero tambin pueden inducir apoptosis en cardiomiocitos sanos a s mismos a
travs de la liberacin de especies reactivas del oxgeno. b | En las fases posteriores de la
lesin isqumica (3-4 das), no hay reclutamiento de monocitos LY6Chi de la sangre en el
tejido cardaco isqumico. Algunos de estos monocitos se originan a partir de 'reservorios' en
el bazo. Las clulas B innatas que expresan inmunoglobulinas IgM e IgD tambin son
reclutados en el miocardio y producen ligando quimiocina CC-7 (CCL7), que fomenta an ms
recruitment10 monocitos. activacin de las clulas B es innata MYD88 (protena mieloide
diferenciacin primaria contesta 88) dependiente (lo que sugiere Toll-like receptor y la
participacin DAMP). monocitos reclutados secretan citoquinas pro-inflamatorias y
quimiocinas, y que conducen los procesos inflamatorios. Una proporcin de los monocitos
reclutados ingerir clulas apoptticas, incluyendo los neutrfilos, lo que aumenta la secrecin
de citocinas anti-inflamatorias, tales como factor de crecimiento transformante- (TGF) y la IL10, y por lo tanto disminuyen el reclutamiento de leucocitos. Los monocitos producen IL-23,
que impulsa la produccin de IL-17A por las clulas T . IL-17A tiene dos funciones
principales en la perpetuacin de la respuesta inflamatoria: se impulsa la produccin de
neutrfilos en la mdula sea y causa la muerte de los cardiomiocitos. Como las respuestas
inflamatorias disminuyen, menos IL-23 se produce en el tejido. CCR2, receptor de quimiocinas
CC 2; Treg, clulas T reguladoras.

Subconjuntos De Macrfagos Cardacas. Recientemente, los estudios que utilizan suerte

de cartografa gentica, parabiosis y tcnicas de transferencia adoptivos han definido
poblaciones de macrfagos residentes cardiacas con mucho ms detalle. En lugar de ser una
poblacin homognea, macrfagos residentes cardacos comprenden tres subconjuntos
discretos que tienen diferentes orgenes y funciones (Fig. 4a). Estos tres subconjuntos de
macrfagos se definen por su expresin diferencial de MHC de clase II y de quimioquinas CC
receptor 2 (CCR2). MHC de clase ISII y MHC de clase IIlow macrfagos cardacos son tanto
CCR2- y son, numricamente, los subconjuntos dominantes en el corazn. Estos subconjuntos
de macrfagos se derivan principalmente de progenitores embrionarias, con un nmero
sustancial que surge a partir de precursores del saco vitelino de embriones, y renuevan a
travs de en la proliferacin in situ, en lugar de a travs de la entrada de los monocitos.
Despus del nacimiento, hay una cierta dilucin de los macrfagos derivados
embrinicamente por los macrfagos derivados de monocitos reclutados en el corazn, pero
en ratones adultos la mayora de los macrfagos residentes cardiacas siguen siendo de origen
embrionario. La tercera subconjunto de macrfagos cardiaca se compone de los macrfagos +
CCR2, que se derivan de, y se repone lentamente por, los monocitos de sangre circulante.
Estudios detallados durante el estrs hipertensiva sugieren que las poblaciones de
macrfagos derivados embrionariamente expanden nicamente a travs de en la proliferacin
in situ, mientras que los macrfagos monocytederived requieren entrada de monocitos antes
de la expansin proliferativa en el tejido. macrfagos CCR2 + expresan altos niveles de genes
pro-inflamatorias, incluyendo los asociados con el inflamasoma NLPR3, que se requiere para
procesar y entregar IL-1 al corazn durante el estrs cardiaco. la activacin inflamasoma
promueve el remodelado cardaco adverso despus de una lesin isqumica, hipertrofia
cardiaca gentica y la enfermedad cardiaca hipertensiva; es probable que los macrfagos
cardacos CCR2 + estn involucrados en la activacin inflamasoma en cada uno de estos
ajustes. El robusto firma gen pro-inflamatoria de los macrfagos cardacos CCR2 + sugiere
que son importantes para la proteccin inmune contra los patgenos invasores, pero su
activacin inapropiada en el contexto de la inflamacin estril puede conducir a la patologa
no deseado. Estudios anteriores han utilizado la expresin dicotmica de dos marcadores de
clulas mieloides clsicos (F4 / 80 y CD11b) con el fin de discernir embrionario frente origen
monocitos adultos. Sin embargo, diferentes linajes de macrfagos cardacas (embrionarias y
adultas) no se pueden distinguir por estos marcadores de superficie celular solo y, como tal, la
cartografa, el destino gentica sigue siendo el mtodo ms preciso para la discriminacin
linaje de los macrfagos cardiacas en ratones adultos.
Funciones De Macrfagos Cardacas. Uno de los retos interesantes en el establecimiento
de la lesin del tejido cardiaco es definir las funciones de los monocitos y macrfagos
reclutados monocytederived. estrategias de agotamiento no selectivos han demostrado que
en ausencia de ambos monocitos y macrfagos, la formacin de cicatriz se deteriora despus
de la lesin isqumica cardaca, con una disminucin de la produccin de colgeno, la
disminucin de la angiognesis y aumento de la mortalidad debido a la ruptura del miocardio.
Sin embargo, experimentos con ratones deficientes en ApoE (apolipoprotena E-ratones
deficientes) sugieren que la expansin excesiva de las poblaciones de macrfagos puede
tener un efecto perjudicial sobre la curacin de infarto, que conduce a la inflamacin excesiva
y deterioro de la funcin cardiaca. Adems, los estudios de lesin cardiaca en CCR2 - / ratones, que carecen de los monocitos circulantes, indican que el reclutamiento de monocitos
y la respuesta inflamatoria asociada conduce a un aumento patologa cardiaca. La prdida de
monocitos LY6Chi tambin previene la fibrosis cardaca inducida por hipertensin y mejora la
funcin del ventrculo izquierdo despus de un infarto de miocardio. Tomados en conjunto,
estos datos sugieren que los monocitos reclutados tienen un papel patolgico en el contexto
de la lesin cardiaca estril, pero que residente embrionariamente macrfagos derivados es
probable que tengan un papel importante en la respuesta de reparacin de tejidos.
Curiosamente, como ya se mencion, el corazn neonatal tiene una notable capacidad para
regenerarse en respuesta a las mltiples formas de lesin de los tejidos, pero el proceso de
regeneracin se pierde si se eliminan los macrfagos residentes embrinicamente derivados.
De hecho, el corazn neonatal apoya la expansin de poblaciones de macrfagos
embrionariamente derivadas de tejido residente despus de la lesin, en comparacin con el
reclutamiento de monocitos, y esto parece ser una diferencia fundamental entre el corazn
neonatal y adulto. macrfagos cardiacos neonatales promover el crecimiento y la activacin
de las clulas endoteliales de los cardiomiocitos, y generan una mnima inflamacin despus
de la estimulacin a travs de TLR y inflamosoma vas (Fig. 4b). Estos datos sugieren que la

que el corazn neonatal evita las respuestas inflamatorias excesivas, que pueden ser un
factor crucial que ayuda en el proceso de regeneracin, aunque este beneficio puede venir a
costa de ser ms susceptibles a las infecciones. subconjuntos de macrfagos que se derivan
principalmente de los precursores embrionarios son ms eficientes en la internalizacin de los
escombros y que envuelve los cardiomiocitos apoptticos, lo que sugiere que tienen
importantes papeles homeostticos. De hecho, estas funciones son una reminiscencia de
funciones de los macrfagos durante el desarrollo embrionario y podran sugerir que algunas
de estas funciones estn "fuertemente tejida 'en los macrfagos adultos. La captacin de las
clulas muertas o moribundas es una funcin importante en el establecimiento de la lesin
isqumica. La expresin de la tirosina quinasa MER (MERTK) - un receptor fagoctico que es un
marcador altamente especfico de macrfagos tisulares - es upregulated en los macrfagos
cardiacos despus de un infarto de miocardio, y la prdida de expresin MERTK conduce a la
acumulacin de los cardiomiocitos apoptticos, aumento de la persistencia de neutrfilos y la
disminucin los niveles de la citoquina antiinflamatoria IL-10 en el miocardio. Esta inflamacin
en curso en ltima instancia se traduce en disminucin de la funcin cardaca. La fagocitosis
de las clulas apoptticas (efferocytosis) en los resultados del msculo esqueltico en la
transicin de los macrfagos a un estado ms anti-inflamatoria a travs de la regulacin
positiva de la sealizacin quinasa intracelular AMPK, que se asocia con la regulacin por
disminucin de genes pro-inflamatorias (tales como TNF) y la la regulacin positiva de genes
anti-inflamatorios, tales como IL-10 (refs 91,92). En conjunto, estos datos sugieren que las
estrategias que se dirigen a los monocitos recin contratados sin afectar a los macrfagos
residentes pueden producir un beneficio teraputico durante la lesin cardiaca.
Figura 4 | Papel de los macrfagos derivados embrionaria durante la lesin y reparacin de
tejidos. a | Durante el desarrollo embrionario, los macrfagos extra-embrionarias derivadas
del saco vitelino (en azul) inicialmente siembran el desarrollo del corazn. Las clulas
expresan niveles bajos de MHC de clase II molculas. Ms tarde durante el desarrollo, los
macrfagos derivados de los monocitos fetales (que se muestran en naranja) tambin se
infiltran en el corazn, y ambas de estas poblaciones de macrfagos embrionarias ampliar an
ms durante el desarrollo, y despus del nacimiento, por la proliferacin situ. macrfagos MHC
de clase ISII desarrollan a partir de estas poblaciones de MHC de clase IIlow macrfagos
despus del destete. Durante este tiempo, los monocitos derivados de las clulas madre
hematopoyticas se infiltran en el corazn y tambin se diferencian en macrfagos MHC de
clase ISII (verde oscuro) y MHC de clase IIlow macrfagos (verde claro). MHC de clase y ISII
MHC de clase IIlow macrfagos persisten en el tejido como una poblacin mixta
ontolgicamente, compuestos principalmente por macrfagos derivados embrionaria. Los
monocitos que se infiltran en el corazn tambin pueden llegar a ser de corta duracin
receptor de quimiocinas CC 2 (CCR2) + macrfagos, que se derivan totalmente de monocitos
de la sangre.
b | La figura muestra una comparacin de la respuesta de macrfagos a la lesin tisular en
animales neonatales (que regeneran tejido cardiaco) y animales adultos (donde hay
regeneracin tisular mnima). En el recin nacido, residentes poblaciones de macrfagos
derivados embrinicamente expanden sin la participacin de monocitos notable. macrfagos
derivados embrinicamente promueven la angiognesis, la proliferacin de los cardiomiocitos
y la unidad mnima inflamacin cuando son estimuladas por los patrones moleculares
asociados con dao (apaga). Estas propiedades de las poblaciones de macrfagos neonatales
facilitar la regeneracin cardaca. Despus de una lesin cardiaca en el adulto, hay una
marcada expansin de CCR2 + monocitos y poblaciones de macrfagos. En particular, estos
macrfagos poseen una capacidad limitada para promover la angiognesis y la expansin de
la poblacin de los cardiomiocitos, pero tienen la capacidad notable para conducir respuestas
inflamatorias, lo que impide la regeneracin de tejidos. Es importante destacar que los
cardiomiocitos neonatales estn preparados para dividir y, por tanto, son receptivos a las
seales regenerativas. cardiomiocitos adultos son mucho menos receptivo a las seales
regenerativas, y las seales de crecimiento de los macrfagos cardacos embrinicamente
derivados son uno de los muchos componentes importantes de la promocin de la
regeneracin cardiaca en los tejidos adultos. Un objetivo teraputico clave sera recuperar la
respuesta neonatal a una lesin en el corazn adulto lesionado.
Clulas Inmunitarias Adaptativas Y Lesiones Del Corazn
Los linfocitos se ha informado que tienen diversas funciones durante la lesin del tejido
cardiaco y reparacin. ratones deficientes en CD4, MHC de clase II ratones deficientes y
ratones que expresan un espectculo nico receptor de clulas T cicatrizacin lenta de

heridas transgnico y una mayor expansin de la poblacin de monocitos despus de la lesin

isqumica. Esto sugiere que las clulas T CD4 + tienen funciones protectoras durante la lesin
cardiaca, y que los autoantgenos puede ser presentado a las clulas T CD4 + por MHC de
clase II-expresin de clulas (tales como los macrfagos y las DC), que luego impulsa
respuestas inmunosupresores en el miocardio. Curiosamente, es posible que las clulas T
reguladoras son la clave de subconjunto de clulas CD4 + T involucrado aqu, y se ha
demostrado clulas T reguladoras para promover la recuperacin del miocardio a travs de
una va de IL-10-dependiente. Otro estudio encontr que la recombinacin gen activador
(GAR) ratones deficientes (que carecen de clulas T y clulas B) han disminuido tamaos de
infarto despus de la lesin isqumica, y que la transferencia de clulas T CD4 + en los
ratones RAGdeficient tenido un efecto negativo en la curacin del infarto. Por lo tanto, en
ciertas situaciones clulas T CD4 + pueden tener papeles patgenos despus de la lesin
isqumica. Adems, los ratones RAG-deficientes han disminuido los niveles circulantes de
anticuerpos IgG, y se sabe que estos anticuerpos que tienen efectos inmunosupresores (como
revisado en ref. 97). clulas T CD8 + tambin se han demostrado tener papeles reguladores
despus de una lesin isqumica. clulas T CD8 + expresan tipo 2 del receptor de
angiotensina II (Agtr2), que se conoce para conducir respuestas anti-inflamatorias. La
angiotensina II es parte del sistema renina-angiotensina, que durante mucho tiempo ha sido
conocido por ser una va patolgica fundamental en las enfermedades del corazn. La
angiotensina II se cree que induce principalmente la hipertrofia de los cardiomiocitos y
aumentar el tono vascular por la sealizacin a travs AGTR1, en un proceso que se amplifica
por el bloqueo de Agtr2 (tal como fue revisado en la ref. 102). Despus de las clulas T CD8 +
Agtr2-expresin de la lesin por isquemia-reperfusin, inhibir la inflamacin y disminuir el
tamao del infarto mediante la produccin de IL-10 de una manera dependiente de la
angiotensina II-y posteriormente esto amortigua el response98 inmune. Adems de estas
funciones de clulas T, otros linfocitos se ha demostrado que forma a respuestas inflamatorias
en el tejido cardaco. Se han reportado natural killer (NK) para infiltrarse en el miocardio y
tienen efectos protectores despus de la lesin isqumica. La transferencia adoptiva de
clulas NK activadas en ratones se demostr para proteger contra la disfuncin del ventrculo
izquierdo despus de la isquemia mediante la prevencin de la fibrosis y la mejora de la
angiognesis a travs de una interaccin dependiente del contacto con las clulas
endoteliales.
La Transicin De La Inflamacin Aguda De La Fibrosis
Uno de los primeros pasos importantes que limitan la lesin de tejidos y promueve la
transicin a la cicatrizacin de los tejidos es la solucin de reclutamiento de neutrfilos. Se
cree que los macrfagos para iniciar el proceso a travs de dos mecanismos principales que
se han ligado a su capacidad de fagocitosis. En primer lugar, ha sido bien descrita in vitro e in
vivo que los macrfagos que han ingerido clulas apoptticas aumentar su produccin de
citocinas anti-inflamatorias y pro-fibrticas, tales como IL-10 y TGF, mientras que disminuyen
la produccin de citoquinas pro-inflamatorias, tales como IL-1 y TNF. Despus de una lesin
isqumica, si todos los macrfagos cardacos estn ausentes, o si carecen de la MERTK
receptor fagoctico, no es la persistencia de neutrfilos en el tejido del miocardio infartado y la
inflamacin en curso. Esto sugiere que la activacin de las vas fagocticas macrfagos
cardiacos limita la inflamacin, y que la prdida de los macrfagos resultados fagocticas en
una acumulacin de material apopttico en la transicin del infarto zone.The de inflamatoria a
los macrfagos pro-fibrticos ha sido clsicamente pensado para implicar cambios de
polarizacin (a partir de un 'M1' a un fenotipo de macrfagos 'M2'); sin embargo, est
quedando claro que los macrfagos son muy heterogneos y se adaptan a lo largo de un
amplio espectro de posibilidades, en lugar de en subconjuntos claramente definidos. Se
requiere trabajo adicional para definir dnde subconjuntos de macrfagos cardacas
individuales encajan en el marco M1 y M2. El segundo mecanismo implica una cascada de
citocinas complejo que depende de las clulas T delta gamma y su produccin de IL-23 y IL17A. La produccin de IL-17A conduce a la produccin de neutrfilos y la liberacin de los
almacenes de la mdula sea. Curiosamente, IL-17A est regulada por la secrecin de IL-23
por los macrfagos, y la ingestin de los neutrfilos apoptticos disminuye la produccin de IL23, lo que conduce a la disminucin de los niveles de IL-17A y la disminucin de la produccin
de neutrfilos en la mdula sea. Despus de una lesin cardiaca isqumica, delta gamma
clulas T y neutrfilos a s mismos parecen ser importantes fuentes de produccin de IL-17A
dentro del miocardio, y los ratones que carecen de IL-23 han reducido los niveles de IL-17A en
el tejido cardaco, la reduccin de la acumulacin de neutrfilos, clulas T incrementado

expansin de la poblacin y la mejora de la curacin del infarto. De hecho, la IL-17A parece

tambin ser directamente txicos para los cardiomiocitos, y la neutralizacin de IL-17A mejora
infarto healing111 (Fig. 3b). El trabajo adicional ha mostrado un importante vnculo entre la
produccin y activacin de las vas fibrticas IL-17A dentro del corazn que conduce a la
deposicin de colgeno, tanto despus de la isquemia y la tensin hemodinmica. En este
contexto, y en contraste con el trabajo descrito anteriormente, la prdida de IL-23 se ha
demostrado para alterar la cicatrizacin del infarto, que fue mecnicamente vinculados a un
fallo para activar los fibroblastos, lo que lleva a la formacin de cicatrices deterioro y ruptura
de miocardio. Estos datos son una reminiscencia de la relacin entre la afluencia de monocitos
y la cicatrizacin de los tejidos despus de una lesin isqumica del miocardio que hemos
comentado anteriormente, en la que ya sea demasiado o demasiado pocos monocitos
infiltrantes alteracin en la cicatrizacin del infarto. Estos datos indican que hay todava-a-ser
determinados factores, dependientes del contexto que modulan si un tipo de clula particular
o va media la reparacin del tejido cardaco o dao. La activacin de los fibroblastos
cardacos y la posterior deposicin de la matriz extracelular es un componente importante de
la lesin isqumica cardaca y reparacin. Curiosamente, los fibroblastos cardacos tambin
pueden llegar a ser activado en formas ms sutiles de estrs cardaco que tambin conducen
a la alteracin de la funcin cardaca debido a la mayor rigidez miocrdica (tales como la
hipertensin causada por la infusin de angiotensina II). En esta configuracin hay un rpido
reclutamiento de neutrfilos y monocitos en el miocardio y tambin la expansin de las
poblaciones de macrfagos residentes cardiacas. fibroblastos cardacos se activan, lo que
conduce a la fibrosis intersticial cardiaco, un proceso depende de una fuente y la posible
diferenciacin de los monocitos. La activacin de los fibroblastos cardacos tambin se
amplifica por CD4 + y clulas T CD8 + a travs de una va de IFN-dependiente (revisado en
detalle en la Ref. 121).
Figura 5 | La interaccin de los virus Coxsackie B con la innata del husped y el sistema
inmune adquirida. Virus Coxsackie B (CVB) se acopla a la internalizacin de virus Coxsackie
receptor y el receptor de adenovirus (CAR), y el receptor tirosina quinasas asociadas a FYN y
ABL puede facilitar la remodelacin viral del citoesqueleto celular para promover la entrada
celular viral. Este proceso es ayudado adems por el factor de decaimiento co-receptor de
aceleracin (DAF) y su asociado tirosina quinasa LCK. componentes virales pueden ser
detectados por los receptores intracelulares de reconocimiento de patrones (PRR) melanoma
gen diferenciacin asociada a 5 (MDA5) y el gen de cido-inducible retinoico I (RIG-I) conduce
a la activacin del factor nuclear kappa B (NF-kB) - vas inflamatorias dependientes.
respuestas NF-B-dependientes tambin pueden ser activados despus de la participacin de
los receptores de las clulas con CVB expresada en la superficie de tipo Toll (TLRs), que
sealan a travs de la protena de respuesta primaria de diferenciacin mieloide 88 (MYD88) y
el adaptador de seal aguas abajo intermedios tales como IL quinasa 1-receptorassociated 4
(IRAK4) y TNF factor de 6 asociada al receptor (TRAF6). Estas vas facilitan la proliferacin
virales y del husped dao tisular mediada inmunolgicamente. Por el contrario, la activacin
de interfern factor regulador 3 (IRF3) despus de la activacin de la va que contiene TIRdominio adaptador inductor IFN (TRIF) mediante CVB conduce a la produccin de tipo de
proteccin I interferones (IFNs). No es contra-regulacin mutua de la -IRAK4 MYD88 y las vas
TRIF-IRF3. La maduracin posterior de CD4 + y subconjuntos de clulas T CD8 + tambin es
perjudicial para el husped, mientras que las clulas T reguladoras son host-protectora.
Diafona entre las vas de sealizacin inmune adquirida e innatas tambin modula la
respuesta del husped a la infeccin CVB.
La miocarditis como un modelo de inflamacin cardiaca
La miocarditis es un excelente modelo para la diseccin de los procesos inflamatorios que
ocurren en el corazn. Muestra cmo el equilibrio de los mecanismos inmune innata y
adaptativa que se producen despus de la lesin tisular determinar si existe progresin a
insuficiencia cardaca o para la reparacin del tejido cardaco. La miocarditis es ms a menudo
inducida por la infeccin con virus, aunque otros agentes patgenos infecciosos tambin
pueden estar involucrados, tales como bacterias o el parsito protozoario Trypanosoma cruzii,
que es la causa de la enfermedad de Chagas, la causa ms comn de insuficiencia cardiaca
en Amrica del Sur. La miocarditis tambin puede deberse a factores desencadenantes no
infecciosas de lanzamiento hmedo, que activan la respuesta inmune innata que conduce a la
inflamacin estril, tal como reacciones alrgicas a medicamentos o productos qumicos. La
miocarditis cuentas por alrededor de una de cada nueve casos de insuficiencia cardaca y
sigue siendo una de las razones ms comunes para el trasplante de corazn en todo el

mundo, como tratamientos especficos son insuficientes. Los factores desencadenantes virales
ms comunes de la miocarditis incluyen enterovirus, tales como el virus Coxsackie B3 (CVB3)
y CVB4, y los adenovirus. miocarditis inducida por virus muestra una periodicidad en su
prevalencia en las poblaciones humanas, que est posiblemente relacionado con la inmunidad
de rebao. estudios europeos muestran tambin una contribucin sustancial de parvovirus
B19, que muestra tropismo por las clulas endoteliales y la mdula sea. Los virus Coxsackie
y adenovirus tejidos del husped de destino, incluyendo los sistemas inmunitarios,
cardiovasculares y neurolgicos, a travs de su unin e internalizacin por coxsackievirus y
receptor de adenovirus (CAR) - que es una protena de unin estrecha-inmune regulada. La
internalizacin del virus es asistido por co-unin a decaer factor acelerador (DAF; tambin
conocido como CD55), una protena expresada de manera ubicua host que inhibe la activacin
del complemento (Fig. 5). La prdida de expresin CAR en cardiomiocitos prevenir la
disfuncin cardaca y la inflamacin despus de la infeccin viral, lo que sugiere que la
entrada en cardiomiocitos se requiere para el dao tisular. Sin embargo, a pesar de la entrada
del virus y la enfermedad desencadenar la proliferacin viral posterior, que no
necesariamente son los principales determinantes de la evolucin de la enfermedad. Tanto las
respuestas inmunes innatas y adaptativas tienen un papel crucial en la progresin de la
miocarditis viral, como se muestra por el hecho de que la eliminacin gentica de las
protenas de sealizacin TLR mieloide protena de respuesta diferenciacin primaria 88
(MYD88) o IL-1R asociado-quinasa 4 (IRAK4 ), o la eliminacin de la clula T
receptorassociated tirosina quinasa LCK, aminora la inflamacin miocrdica y mejora la
supervivencia en ratones, a pesar de los mayores niveles de proliferacin viral. Despus de la
entrada viral en la clula diana, tal como una clula inmune o de los cardiomiocitos, el virus
puede participar NLRs intracelulares, incluyendo RIG-I y MDA5. La degradacin endosomal del
virus tambin puede conducir a la activacin de TLR3 y TLR7. Las cascadas de sealizacin
inducidos por dicha activacin PRR pueden tener consecuencias perjudiciales para el anfitrin.
Como se indic anteriormente, la va de MyD88 IRAK4, mostr un beneficio protector muy
marcado en ratones durante la infeccin CVB3. Se cree que al menos cuatro mecanismos
diferentes para mediar la proteccin en este contexto. En primer lugar, la prdida de la
sealizacin de MyD88 IRAK4 disminuye la activacin aguas abajo de TNF factor de
receptorassociated 6 (TRAF6) y la translocacin nuclear de los complejos de NF-? B, lo que
resulta en la produccin de citoquinas pro-inflamatoria reducida y la activacin de clulas T.
En segundo lugar, el aumento de IRF3 o IRF5 homodimerizacin y la fosforilacin de
transductores de seal y activadores de la transcripcin 1 (STAT1) y STAT5 se produce en
ausencia de MYD88 o IRAK4, dando lugar a una mayor produccin de tipo antiviral protectora I
IFNs. En tercer lugar, IRAK4 eliminacin facilita la movilizacin de CCR5 + monocitos
protectora de la mdula sea en el miocardio. En cuarto lugar, la ausencia de MYD88 o IRAK4
conduce a regulacin a la baja de la expresin de CAR y disminucin de la proliferacin viral.
Sin embargo, la supresin gentica de IRF3, que se activa por la va de TLR IFN contiene TIRdominio-adaptador inductor (TRIF) -dependiente, conduce a la mucho peor resultado durante
la miocarditis inducida por el virus, con ratones que muestran aumento de la mortalidad y
mayores niveles de proliferacin viral. Mecnicamente, esto est asociado con la disminucin
de tipo I de interfern de la produccin y el aumento de la activacin y translocacin de NFkB. Estas observaciones tienen varias implicaciones importantes. La primera es que el
aumento de expresin de los receptores de la entrada viral y la proliferacin viral mejorada
son, paradjicamente, facilitado por la respuesta inmune innata de acogida - probablemente
una ventaja evolutivamente seleccionado para el virus patgeno a expensas del husped. El
segundo es que las vas de sealizacin intracelulares inmunes parecen inducir respuestas
funcionales que regulan el trfico de las clulas inflamatorias, tales como CCR5 + macrfagos
derivados de monocitos, de la mdula sea. De hecho esto tambin es el caso de infarto de
miocardio posterior inflamacin estril, en el que la sealizacin de IRAK4 parece regular el
trfico y la maduracin de las clulas dendrticas en el miocardio, con la posterior
orquestacin de las respuestas inflamatorias del husped que dictan la remodelacin de
tejidos y la supervivencia de acogida. La activacin de vas de sealizacin inmune innata
tambin sienta las bases para la posterior maduracin de las clulas T y la participacin en la
respuesta inflamatoria del husped. la eliminacin gentica de LCK, lo que perjudica la
maduracin de clulas T, da como resultado la proteccin casi completa del husped contra
infection131 CVB3. Un resultado similar se observa siguiendo CD4 + o CD8 + T eliminacin
subconjunto de clulas, o despus de la supresin de la fosfatasa de la tirosina de leucocitos
CD45, que se asocia con la regulacin positiva de tipo I IFNs132,137. La transferencia

adoptiva de clulas T reguladoras en huspedes infectados CVB3 tambin tuvo un efecto

protector marcado, de nuevo asociado con una disminucin en la proliferacin viral y la
regulacin positiva de tipo I IFNs138. Sorprendentemente, hubo una regulacin a la baja
general de molculas asociadas con las vas de sealizacin de TLR e incluso en s TLR4. Por
otra parte, ms all de su papel durante las infecciones, las clulas T reguladoras tambin
promueven la recuperacin a travs de una va de IL-10 dependiente despus de una lesin
isqumica. Estos datos sugieren que existe una estrecha diafona entre los subconjuntos de
clulas T reguladoras y las vas de sealizacin inmune innata que operan en ambas lesiones
infecciosas y estril. El progreso en la comprensin de los procesos anteriormente miocrdico
se ha movido hacia adelante el campo de los intentos fallidos anteriores de utilizar la
inmunosupresin para el tratamiento de pacientes con miocarditis. Posteriormente, un ensayo
de fase II ha demostrado que en los pacientes con la proliferacin viral persistente, la
administracin intravenosa de IFN despeja el virus y mejora los sntomas de la miocarditis.
terapia inmunosupresora dirigida puede estar indicada para pacientes con la activacin
inmunitaria persistente, en el que la fase de proliferacin viral ya ha pasado. Sin embargo,
todava hay grandes lagunas en nuestro conocimiento, incluyendo por qu hay brotes
peridicos de enterovirus en la poblacin. Por otra parte, por qu algunos pacientes
desarrollan miocarditis viral grave que requiere el trasplante, mientras que otros son capaces
de reequilibrar la respuesta inmune y recuperarse rpidamente de mycocarditis viral? Hay
biomarcadores para permitir a una de predecir la susceptibilidad de un paciente individual y,
para los de alto riesgo, la vacunacin podra ser una opcin viable?
Direcciones futuras
El objetivo final en cuanto a la comprensin de cmo el sistema inmunitario dirige los
programas inflamatorios y reparativos despus de una lesin cardiaca es el desarrollo de
estrategias teraputicas que promueven la regeneracin de tejidos. presiones evolutivas
condujeron tanto el desarrollo de las clulas fagocticas primitivos que promueven el
crecimiento del tejido y la cicatrizacin de heridas, pero tambin impulsaron el desarrollo de
mecanismos inmune innata y adaptativa que promueven la supervivencia del husped frente
a la amenazas infecciosas. Las adaptaciones que tanto mejora la depuracin de patgenos y
promover la reparacin del tejido puede resultar en un juego de suma cero, por lo que las
mismas adaptaciones que mejoran el resultado de defensa del husped en una prdida de la
capacidad de reparacin debido a la inflamacin excesiva. La capacidad de suprimir
selectivamente la inflamacin excesiva preservando al mismo tiempo las funciones de
reparacin es una va teraputica novedosa que puede mejorar la recuperacin en pacientes
con una amplia gama de enfermedades cardiovasculares.