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Cours de limmunologie 2me anne SNV

Dr. GUEMOUDA
messaouda

I. introduction limmunologie
1. L'Immunologie:
Est une vaste discipline qui tudie, en physiologie et en pathologie, le fonctionnement
du systme immunitaire, les proprits de ses effecteurs et de leurs cibles in vivo et in vitro.
2. Systme immunitaire:
Il est constitu d'un ensemble de cellules qui se rpartissent entre diffrents
compartiments : organes lymphodes proprement dits (thymus, rate, ganglions par exemple),
voies de circulation (lymphe, sang) et autres tissus non lymphodes.
3. Immunit:
Est lensemble des mcanismes biologiques permettant un organisme pluricellulaire
de maintenir la cohrence de ses cellules et tissus et d'assurer son intgrit en liminant ses
propres constituants altrs et les substances trangres auxquelles il est expos (infection,
greffe, allergne, etc...).
Deux types de rponses immunitaires rentrent en jeux :
Dune part la rponse immunitaire inne (ou naturelle) qui est immdiate.
Dautre part la rponse immunitaire adaptative (ou spcifique) qui est tardive.
3.1. La rponse immunitaire inne
Limmunit inne est la premire ligne de dfense vis--vis des agents infectieux et
pathognes. Elle est mise en jeu immdiatement dune manire non-spcifique.
3.2. La rponse immunitaire adaptative
La rponse immunitaire adaptative est la seconde ligne de dfense contre les agents
infectieux et existe uniquement chez les vertbrs. Elle est caractrise par la participation des
lymphocytes (lymphocytes B (LB) et lymphocytes T (LT)).
4. Antigne :
On appelle antigne toute espce molculaire naturelle ou synthtique capable d'induire
une rponse immunitaire dans un organisme vivant et de ragir spcifiquement avec les
produits de cette rponse, BCR/anticorps et rcepteur T.
4.1. Dterminants antigniques (pitopes):
Les antignes possdent leur surface un grand nombre de dterminants, qui peuvent
tre diffrents les uns des autres, chacun tant capable d'induire la production d'un anticorps
spcifique, ou au contraire tre des structures rptitives.

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En rponse l'introduction de cet antigne dans un organisme on aura donc la


production d'une famille d'anticorps, chacun d'eux rpondant aux diffrents pitopes:
l'antisrum obtenu est dit polyclonal.
4.2. Diffrents types d'antigne
On peut ainsi distinguer des antignes :
4.2.1- Naturels
Parmi les antignes naturels, on distingue des :
- Xnoantignes: ce sont des antignes prsents chez tous les individus d'une
Ou de plusieurs espces distinctes celles dautres organismes (cible, hte).
- Alloantignes: ce sont des antignes ingalement rpartis entre les individus de la
mme espce et entranant la formation d'anticorps chez un individu ne possdant pas
l'alloantigne.
- Autoantignes: ce sont des antignes prsents dans les cellules ou les tissus de
lorganisme lui mme (le soi).
4.2.2- Synthtiques
4.2.3- Artificiels (naturels chimiquement modifis).
5. Les organes lymphodes
5.1. Les organes lymphodes primaires: sont composs par la moelle osseuse et le
thymus. Ce sont des lieux de production, de diffrenciation et de maturation des cellules
lymphodes.
5.1.1. La moelle osseuse
- Localisation et structure: La moelle osseuse est localise dans les os plats, ctes et
sternum, vertbres, bassin, crne ainsi que dans les piphyses des os longs. Elle est constitue
d'un rseau de fibrilles vascularis par des sinus sanguins. Elle contient des cellules adipeuses
et du tissu hmatopotique (moelle rouge) dans lequel se trouvent les cellules souches
hmatopotiques totipotentes.
- Fonction
- La moelle osseuse est llment cl du systme immunitaire par le fait quelle est le
seul organe capable partir des cellules mres cellules souches hmatopotiques
(CSH), de fournir les progniteurs "dtermins", l'origine de toutes les cellules sanguines
: hmaties, plaquettes, monocytes, macrophages, lymphocytes pro-T, lymphocytes pro-B.

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- Seule la moelle osseuse est capable dassurer le peuplement ou (le repeuplement) des
organes lymphodes quils soient centraux (thymus) ou priphriques (rate, ganglions
lymphatiques, tissus lymphodes associs aux muqueuses).
partir de cellules lymphodes issues de la moelle osseuse :
le thymus produit les lymphocytes T
la moelle osseuse (chez les vertbrs) produit les lymphocytes B.
-

Outre

sa

fonction

d'organe

producteur,

la

moelle

osseuse,

fournit

le

microenvironnement ncessaire la multiplication, diffrenciation, la maturation et la


slection

des

lymphocytes

B.

Les

lymphocytes

slectionns,

deviennent

immunocomptents et quittent la moelle osseuse par voie sanguine.


- Enfin, la moelle osseuse contient des macrophages rsidents chargs de phagocyter
les cellules vieillies (comme cest le cas de la rate et du foie).
5.1.2. Le thymus
- Localisation et structure : Le thymus est un organe lympho-pithlial (les cellules
pithliales formant un rseau dont les espaces sont remplis par les cellules lymphodes),
constitu de deux lobes spars par une cloison et entours d'une capsule. Chaque lobe
thymique est divis en lobules, chaque lobule comprend deux zones :
une zone priphrique, le cortex, peupl de "thymocytes corticaux" qui sont produits
par la multiplication des prothymocytes de la moelle osseuse;
une zone mdullaire qui contient, en densit plus faible, des lymphocytes T matures
et diffrencis.
- Fonction:
- cest le site majeur de production, maturation, de slection des lymphocytes. les
lymphocytes conservs sont des lymphocytes immunocomptents.

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5.2. Les organes lymphodes priphriques ou secondaires


Les organes lymphodes secondaires sont composs les ganglions, la rate, les
amygdales et les plaques de Peyer. Ils sont le site de la rencontre (des cellules de la dfense
immunitaire avec lagent extrieur lorganisme), dactivation et de rponse immunitaire.
5.2.1. La rate
- Localisation et structure: La rate, de forme ovale, est l'organe lymphode le plus
volumineux : elle mesure environ 12 cm de longueur. Elle est situe dans l'hypocondre
gauche, entre la grosse tubrosit de l'estomac et le diaphragme.
La rate est enveloppe d'une capsule de tissu musculaire fibreux. La rate est form de
deux diffrents types de tissus : la pulpe rouge et la pulpe blanche.
- Fonction
- La rate est branche sur la circulation sanguine et son rle est important dans
l'puration du sang : ce filtre laisse passer 100 200 ml par minute.
- La rate est le lieu principal de capture des antignes injects dans la circulation
sanguine.
5.2.2. Les ganglions lymphatiques
Localisation et structure : Les ganglions lymphatiques sont rpartis dans tout
lorganisme, le plus souvent groups en aires ganglionnaires. Ce sont de petits organes
arrondis de 1 15 mm de diamtre, ils sont entours dune capsule fibreuse conjonctive,
perce de vaisseaux lymphatiques affrents qui dversent la lymphe au niveau de sinus, au
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niveau desquels la lymphe traverse ensuite tout le ganglion pour finalement ressortir par les
vaisseaux lymphatiques effrents. Les follicules ou nodules sont des concentrations de
lymphocytes B et /ou T.
Fonction
Les ganglions lymphatiques sont des lieux de stockage et de prolifration des
lymphocytes, qui filtrent la lymphe avant son retour dans le sang, produisent des anticorps, de
cellules effectrices et de cellules mmoires.

5.2.3. Le tissu lymphode annex aux muqueuses


Le tissu lymphode annex aux muqueuses: le systme immunitaire commun aux
muqueuses encore dnomm MALT (pour mucosal associated lymphod tissue).
Localisation et structure :
Ce tissu lymphode comporte plusieurs localisations bien individualises. Les
amygdales sont des formations lymphodes de lappareil respiratoire dont la structure rappelle
celle des ganglions lymphatiques sans vaisseaux lymphatiques, les plaques de Peyer sont des
ganglions msentriques de lappareil digestif.
Fonction : Ce systme assure la protection des muqueuses exposes aux risques de
l'environnement : muqueuse oculaire, respiratoire, digestive, urognitale
Le GALT (tissu lymphode associ au tube digestif) ou (Gut associated lymphod
tissue). Le tube digestif contient des formations lymphodes composes des plaques de Payer.
Le BALT (tissu lymphode associ aux bronches) ou (bronchus associated lymphod
tissue). A l'entre des voies ariennes suprieures se trouvent les amygdales et les
vgtations adnodiennes dans lesquelles de nombreux follicules lymphodes participent
la surveillance immunitaire contre les infections bactriennes et virales.

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5.3. Les vaisseaux lymphatiques


La lymphe affrente aux ganglions contient des DC qui transportent les Ag et la
lymphe effrente contient essentiellement des lymphocytes qui circulent entre les
ganglions et le sang.

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II. Ontognse des cellules immunitaires


I. Hmatopose
1. Dfinition: Ensemble des phnomnes qui concourent la fabrication et au
remplacement continu et rgul des cellules sanguines.
Toutes les cellules sanguines sont produites partir dune mme cellule indiffrencie:
la cellule souche totipotente. Sous linfluence de facteurs stimulants une cellule souche
totipotente va sengager dans la diffrenciation dune Ligne cellulaire: Ligne lymphode,
et Ligne mylode.
2. Les tapes de lHmatopose
2.1. Les compartiments de lhmatopose
2.1.1. Les cellules souches hmatopotiques
Sont caractrises par:
-

Localises dans la melle osseuse

Peu nombreuses : 0.01 0.05 % des cellules mdullaires

Non identifiables morphologiquement (forme de petits lymphocytes)

Conservent leurs proprits aprs conglation 196.

Appeles CFU-S (Colony Forming Units-Spleen) ou HSC ou CSH (Hematopoietic Stem


Cells)

Marqueurs membranaires immunologiques:


- Positifs: CD 34+, CD90+ (Thy1), CD117+ (c-Kit), CD133+, Rho efflux+
- Ngatifs: absence de marqueurs de lignage, CD 33 -, CD38-, HLA DR-

la majorit au repos en G0 ltat normal

- Totipotence
Une CSH est capable de donner, aprs diffrenciation, naissance nimporte quelle cellule du
sang:
-

Auto renouvellement:
Reproduction lidentique des CSH pour maintenir un stock permanent de CSH dans

lamelle.
-

Diffrenciation:
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En rponse un signal exogne la cellule se divise en se diffrenciant de faon


irrversible elle perd sa totipotence pour devenir une cellule souche engage .
Hmatopose normale: Equilibre entre la production de cellule souche par auto
renouvellement et la perte par diffrenciation.

2.1.2. Les progniteurs:


- Premier stade du processus de diffrenciation des cellules souches.
- Capacit de renouvellement (cellules souches) mais plus faible.
- Morphologiquement identiques aux cellules souches.
- Perdent leur totipotence et deviennent pluripotents.
- Acquisition de nouveaux marqueurs (CD34, HLA-DR).

2.1.3. Les prcurseurs:


Sont les Lymphoblastes, rythroblastes, Monoblastes, Myloblastes, Mgacaryoblastes;
localises dans la melle osseuse ont perdu toute capacit dauto-renouvellement et les
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premires cellules morphologiquement identifiables dechaque ligne avec des modifications


spcifiques ;
-Noyau : Polylobulation
- Cytoplasme : Granulations
- Membranes : Expression de marqueurs de surface
- Maturation + Multiplication; chaque stade de maturation correspond une division
cellulaire; selon la ligne, 1 prcurseur subit 3 5 mitoses successives et peut donc donner
jusqu 32 cellules filles.

2.2. La rgulation de lhmatopose


Les cellules de la moelle qui participent au microenvironnement de la melle sont trs
nombreuses:
1) Peuvent tre dorigine hmatopotique avec des cellules matures qui interviennent dans
la rgulation de la diffrenciation par la production de cytokines ou facteurs de croissance:
exemple des lymphocytes T et IL-3 & GM-CSF
2) Cellules non hmatopotiques avec le compartiment des cellules stromales et de leur
cellule souche, la cellule souche msenchymateuse (CSM): cres un environnement en se
diffrenciant en ostoblastes, adipocytes et cellules stromales. Lensemble de ces cellules
permettent: la quiescence, production de facteurs solubles important pour le nichage,
intervention sur la mobilit cellulaire. Le microenvironnement (stroma mdullaire):
fibroblastes, cellules pithliales, endothliales, adipocytes, macrophages, est un tissu de
soutient et de nutrition de toutes les cellules hmatopotiques: constitu de diffrents types
de cellules baignant dans une matrice extracellulaire. Le stroma mdullaire assure
lorganisation gnrale de la moelle en niches hmatopoitiques favorables aux cellules
souches pour leur maintien, leur engagement dans un lignage et leur progression dans leur
diffrenciation.

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2.2.1. Facteurs de croissance hmatopotiques


La plupart de ces facteurs ont la fois des fonctions de rgulation au niveau des
cellules en cours de diffrenciation, mais sont galement actifs au niveau des cellules matures
du sang circulant. Par exemple, au cours des infections ces facteurs acclrent la production
de cellules phagocytaires et agissent sur la fonction et la survie de ces cellules.
- Rle: rgulation de la croissance et des fonctions des cellules
- Glycoprotines de la famille des cytokines, capables de stimuler lhmatopose et
synthtises par divers types de cellules : Sanguines, endothliales, fibroblastes.
- Mode daction : principalement paracrine ou autocrine (trs faibles doses)
- Diffrence avec hormones (endocrine)
- Fixation sur rcepteurs membranaires de grande affinit sanguine
*Les cytokines : substances solubles de communication synthtises par des cellules et/ou
tissus, agissant distance sur d'autres cellules pour en rguler l'activit et la fonction.

2.2.1.1. Facteurs de promotion


IL1 (Interleukine1), IL4 (Interleukine4), IL6 (Interleukine6), et SCF (Stem Cell Factor).
Sont capables dagir sur les cellules souches totipotentes et daugmenter le nombre de cellules
souches en cycle cellulaire, damplifier la sensibilit de cellules souches totipotentes
laction des autres facteurs de croissance.

2.2.1.2. Facteurs multipotents


GM-CSF (Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor), et IL3 (Interleukine3);
Permettent la survie et la diffrenciation des cellules souches les plus immatures
(progniteurs) lorsque celles-ci ont dj t sensibilises par les facteurs de promotion.
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2.2.1.3. Facteurs restreints


Agissent sur les cellules souches dj engages (prcurseurs) en favorisant leur
multiplication et leur maturation, ont un effet limit 1 ligne cellulaire.

2.2.2. Facteurs de rgulation ngative


Inhibent lhmatopose de faon gnrale ou spcifique (surtout prolifration des CSH et des
progniteurs).
TGF (Transforming growth Factor ):Inhibe la croissance des progniteurs prcoces
TNF (Tumor ncrosis Factor ):Produit par monocytes et lymphocytes T
Interfron (IFN): Antimitotique (antivirale); protine produite par de nombreuses cellules
(dont lymphocytes) notamment lorsquelles sont attaques par un virus, il active les
macrophages et les phagocytoses.

2.2.3.Rgulation interne par des facteurs de transcription


Lengagement dans un lignage et la diffrenciation qui en rsulte, seffectuent par
succession dactivation et de mise en silence de gnes rpondant des informations externes
ou internes la cellule, les facteurs de transcription (FT) mettent en place des programmes
spcifiques de lignage qui dpendent du:
- Niveau dexpression des FT
- Timing dapparition des FT
- Collaborations entre eux
- Comptition entre eux selon les cas
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II. maturation des cellules lymphodes


2. Principe de slection des lymphocytes T
Les lymphocytes T immatures migrent de la moelle osseuse vers le thymus. Le thymus
est compos en plusieurs lobules diviss en une rgion corticale externe, appele le cortex
thymique, et une rgion interne appele mdulla.
Dans le thymus le thymocyte passe par 3 stades de maturation : Le stade de thymocyte
double ngatif, puis le stade de thymocytes double positif et enfin le stade de thymocyte
simple positif.

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1.1. La slection positive


La slection positive permet la survie des thymocytes qui possdent une bonne
affinit avec les CMH de classe I et II exprims (prsentant un peptide du soi) sur les
cellules pithliales du cortex thymique. Cette slection est ncessaire pour induire une
rponse immunitaire restreinte aux molcules du CMH. Ainsi les thymocytes doubles
positifs interagissent avec les CMH I et II par leur RcT et les molcules CD8 et CD4
respectivement. Les thymocytes qui ne se lieront pas aux CMH mourront par apoptose
dans les jours suivants. La slection positive permet aussi de diffrencier les
lymphocytes en CD4+ ou CD8+. Suite leur slection, les lymphocytes nexpriment
quune seule de ceux deux molcules. Cette discrimination dpendra du type de CMH
avec lequel le thymocyte aura le plus daffinit. Une meilleure affinit pour le CMH I
produira des lymphocytes T CD8+, tandis quune meilleure affinit pour le CMH II
engendrera des lymphocytes T CD4+. La plupart des lymphocytes (> 95%) ne
survivront pas ce processus de slection positive. Les thymocytes slectionns
positivement passent ensuite la mdulla, o ils subiront la slection ngative.

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1.2. La slection ngative


Les affinits entre les RcT et les CMH peuvent varier de faible forte. La slection
ngative permet la discrimination entre les diffrentes affinits et ainsi limine les thymocytes
qui ragissent fortement aux interactions entre le CMH prsentant un peptide du soi. Cette
slection est importante pour dvelopper une tolrance au soi. La mdulla est compose de
diffrents types cellulaires dont les plus importants sont les cellules dendritiques et
macrophages drivs de la moelle osseuse. Ces cellules exposent leur CMH de classe I et II et
interagissent avec les thymocytes. Les mcanismes prcis de la slection ngative ne sont pas
encore connus, mais les cellules meurent par apoptose.
Une fois ces deux slections termines, les lymphocytes T sont de petite taille et en tat
de repos. Ils se retrouveront dans le systme immun priphrique et migreront dans les
organes lymphodes secondaires o ils pourront effectuer leur tche de reconnaissance des
antignes trangers.

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2. Principe de slection des lymphocytes B


Lorsque la cellule B immature exprime une IgM sa surface, sa survie dpend de la
nature des signaux quelle recevra par ce rcepteur. Si un lymphocyte B immature ne ragit
contre aucun antigne du soi, la cellule est sauve et elle poursuivra sa diffrenciation.
Par contre, les lymphocytes B immatures qui recevront un signal par le rcepteur IgM,
quatre destins possibles se prsentent alors: la mort par apoptose, la production dun nouveau
rcepteur rarrang, linduction dun tat de non-rponse permanente aux antignes (anergie)
et lignorance.

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