MORFINA

TOXICIDAD
Los efectos txicos directos de los analgsicos opioides que son extensin de
sus acciones farmacolgicas agudas incluyen depresin respiratoria, nusea,
vmito y estreimiento. Adems, deben considerarse tolerancia y dependencia,
el diagnstico y tratamiento de las sobredosis y las contraindicaciones.
A. Tolerancia y dependencia
La dependencia farmacolgica de un tipo de opioide es marcada por un
sndrome de abstinencia o privacin relativamente especfico. As corno hay
diferencias farmacolgicas entre los diversos opioides, tambin las hay en la
dependencia psicolgica y la intensidad de los efectos de la abstinencia. Por
ejemplo, la eliminacin de la dependencia de un agonista potente se vincula
con signos ms intensos y sntomas de abstinencia que la correspondiente de
un agonista leve a moderado. La administracin de un antagonista de opioides
a una persona dependiente de los mismos se sigue por sntomas breves pero
intensos de abstinencia (vase privacin precipitada por antagonistas, ms
adelante). El potencial de dependencia fsica y psicolgica de los opioides
agonistas-antagonistas parciales parece ser menor que el de frmacos
agonistas potentes.
1. Tolerancia. Aunque la aparicin de tolerancia se inicia con la primera dosis
de un opioide. En general no se hace manifiesta en clnica hasta despus de
dos a tres semanas de exposicin frecuente a dosis teraputicas ordinarias. No
obstante, el uso de cuidados perioperatorios y crticos de analgsicos opioides
ultra potentes, como el remifentanilo, ha mostrado inducir tolerancia de
opioides en horas. La tolerancia aparece ms fcilmente cuando se administran
dosis grandes a intervalos breves y disminuye al mnimo por el uso de
cantidades pequeas del frmaco con intervalos ms prolongados entre dosis.
De acuerdo con el compuesto y el efecto medido, el grado de tolerancia puede
ser tan grande como de 35 veces. Puede ocurrir tolerancia notoria a los efectos
analgsicos, sedantes y de depresin respiratoria. Es posible producir un paro
respiratorio en una persona intolerante con una dosis de 60 mg de morfina, en
tanto en los adictos con tolerancia mxima de opioides hasta 1 000 mg de
morfina administrada durante un periodo de 2 a 3 h tal vez no produzca
depresin respiratoria significativa. Tambin ocurre tolerancia a los defectos
antidiurticos, emticos e hipotensores, pero no a los de miosis, convulsiones y
estreimiento.
La tolerancia de los efectos sedantes y respiratorios de los opioides se disipa
en unos cuantos das despus de discontinuar los frmacos, pero la de los
efectos emticos puede persistir durante varios meses. Las tasas a las que
ocurre y desaparece tolerancia, as como el grado de sta tambin pueden
diferir de manera considerable entre los diferentes analgsicos opioides y entre

los individuos con uso del mismo. Por ejemplo, aparece tolerancia de la
metadona ms lentamente y en menor grado que de la morfina.
Tambin ocurre tolerancia de analgsicos con efectos en receptores mixtos,
pero en menor grado que con los agonistas. Efectos tales como alucinaciones,
sedacin, hipotermia y depresin respiratoria disminuyen despus de la
administracin repetida de frmacos de receptores mixtos. Sin embargo, la
tolerancia a esos agentes en general no incluye la de tipo cruzado a los
agonistas de opioides. Tambin es importante sealar que no ocurre tolerancia
a las acciones de los agentes antagonistas mixtos o aquellos antagonistas
puros.
La tolerancia cruzada es una caracterstica en extremo importante de los
opioides, esto es, pacientes que toleran morfina a menudo muestran
disminucin de su respuesta analgsica ante otros opioides agonistas. Esto es
en particular vlido para aquellos agentes con actividad agonista
principalmente de adrenorreceptores u. La morfina y sus congneres presentan
tolerancia cruzada no slo con respecto a sus acciones analgsicas, sino
tambin a sus efectos de euforia, sedantes y respiratorios. Sin embargo, la
tolerancia cruzada entre agonistas de receptores u a menudo es parcial o
incompleta. Esa observacin clnica ha llevado al concepto de "rotacin de
opioides, que se ha usado en el tratamiento del dolor del cncer durante
muchos aos. Un paciente que experimenta eficacia decreciente de un
esquema analgsico con opioides se "rota" a un analgsico opioide diferente
(p. ej., de morfina a hidromorfona; de hidromorfona a metadona) y por lo
general experimenta analgesia mucho mejor ante una dosis global equivalente
disminuida. Otro abordaje es reacoplar la funcin de los receptores de opioides
mediante el uso de agentes coadyuvantes no opioides. Los antagonistas del
receptor NMDA (p. ej., cetamina) son promisorios para prevenir o revertir la
tolerancia inducida por opioides en animales y seres humanos. El uso de la
cetamina es cada vez mayor porque en estudios bien controlados se ha
mostrado su eficacia clnica para disminuir el dolor posoperatorio y las
necesidades de opioides en pacientes con tolerancia a los mismos. Los
agentes que aumentan de manera independiente el reciclado de receptores u
tambin son promisorios para mejorar la analgesia en el paciente con
tolerancia de opioides.
El nuevo uso de antagonistas del receptor con agonistas del receptor u,
tambin est surgiendo como estrategia para evitar la aparicin de tolerancia.
Esa idea se perfeccion de acuerdo con la observacin de que los ratones que
carecen de receptores de opioides no desarrollan tolerancia a la morfina.

2. Dependencia fsica. La aparicin de dependencia fsica es una

acompaante invariable de la tolerancia a la administracin repetida de un
opioide de tipo u. El no continuar administrando el frmaco produce un
sndrome de abstinencia o privacin caracterstico, que refleja un rebote
exagerado de los efectos farmacolgicos agudos del opioide.
Los signos y sntomas de abstinencia incluyen rinorrea, bostezos, escalofros,
piel de gallina (piloereccin), hiperventilacin, hipertermia, midriasis, dolores
musculares, vmito, diarrea, ansiedad y hostilidad. El nmero e intensidad de
los signos y sntomas dependen en gran parte del grado de dependencia fsica
que se desarrolla. La administracin de un opioide en ese momento suprime
los signos y sntomas de abstinencia casi de inmediato.
El tiempo de inicio, intensidad y duracin del sndrome de abstinencia
dependen del frmaco antes usado y pueden relacionarse con su vida media
biolgica. Con la morfina o herona los signos de abstinencia suelen iniciarse
en las 6 a 10 h que siguen a la ltima dosis. Se observan efectos mximos a
las 36 a 48 h. despus de lo cual casi todos los signos y sntomas desaparecen
en forma gradual. Para los cinco das, la mayor parte de los efectos ha
desaparecido, pero en algunos pueden persistir durante meses. En el caso de
la meperidina, el sndrome de abstinencia cede en gran parte en 24 h, en tanto
con la metadona se requieren varios das para alcanzar el mximo del
sndrome de abstinencia puede durar hasta dos semanas. La desaparicin ms
lenta de los efectos de la metadona se vinculan con un sndrome de
abstinencia inmediato menos intenso y esa es Ia base para su utilizacin en la
desintoxicacin de adictos a la herona. Sin embargo, a pesar de la prdida de
dependencia fsica del opioide, el deseo compulsivo por ste puede persistir.
Ademas de la metadona, la buprenorfina y la clonidina (una agonista de
receptores noradrenrgicos 2) tienen aprobacin de la FDA para el tratamiento
de desintoxicacin de analgsicos opioides.
Un sndrome de abstinencia transitorio explosivo, Ia privacin precipitada por
antagonistas, puede inducirse en un sujeto con dependencia fsica de opioides
por la administracin de naloxona u otro antagonista. En los 3 min luego de la
inyeccin del antagonista aparecen signos y sntomas similares a los
observados despus de la discontinuacin abrupta del frmaco. con un mximo

en 10 a 20 min y que ceden en gran parte en la hora siguiente. Incluso en el

caso de la metadona, cuya privacin produce un sndrome de abstinencia
relativamente leve, el sndrome de abstinencia precipitado por antagonistas
puede ser muy grave.
En el caso de agentes con efectos mixtos, los sntomas y signos de abstinencia
pueden inducirse despus de la administracin repetida, seguida por
discontinuacin abrupta de pentazocina, ciclazocina o nalorfina, pero el
sndrome parece algo diferente del producido por morfina y otros agonistas. Se
han observado ansiedad, prdida de apetito y peso corporal, taquicardia,
escalofros, aumento de la temperatura corporal y clicos abdominales.
3. Dependencia psicolgica. La euforia, la indiferencia ante los estmulos y la
sedacin, por lo general causados por los analgsicos opioides. En especial
cuando se inyectan por va intravenosa, tienden a promover su uso compulsivo.
Adems, el adicto experimenta efectos abdominales tiene se han comparado
con un orgasmo intenso. Esos factores constituyen los motivos primarios para
el riesgo de abuso de opioides y son reforzados en forma intensa por la
aparicin de dependencia fsica. El transtorno se ha vinculado con la
disregulacin de regiones cerebrales que median la recompensa y el estrs.
Es obvio que el riesgo de causar dependencia es una consideracin importante
para el uso teraputico de estos frmacos. A pesar de ese riesgo, bajo ninguna
circunstancia debe evitarse el alivio adecuado del dolor slo porque un opioide
tiene potencial de abuso o porque los controles legislativos complican el
proceso de prescripcin de narcticos. Es ms, el mdico puede observar
cientos principios para disminuir al mnimo los problemas por tolerancia y
dependencia cuando se usan analgsicos opioides:

Establecimiento de metas teraputicas antes de iniciar el tratamiento con

opioides. Esto tiende a limitar el potencial de dependencia fsica. Debe
incluirse al paciente o su familia en este proceso.
Una vez que se establece una dosis eficaz debe limitarse a la misma.
Esta meta se facilita por el uso de un contrato de tratamiento por escrito
que prohbe en forma especfica el volver a surtir las recetas y el
contacto con mltiples mdicos para la prescripcin.
En lugar de analgsicos opioides, en especial en el tratamiento crnico,
considrese el uso de otros tipos de analgsicos o compuestos que
muestren menor intensidad de los sntomas de privacin al
discontinuarlos.
Valoracin frecuente de la continuacin del tratamiento con analgsicos
y la necesidad de opioides del paciente.

B. Diagnstico y tratamiento de las sobredosis de opioides

La inyeccin intravenosa de naloxona revierte de manera notoria el coma por
sobredosis de opioides, pero no el causado por otros depresores del SNC. El
uso de los antagonistas no debe, por supuesto, retrasar la institucin de esas
medidas teraputicas, en especial el apoyo respiratorio.

C. Contraindicaciones y precauciones teraputicas

1. Uso de agonistas puros con agonistas parciales dbiles. Cuando se
administra un agonista parcial dbil, como la pentazocina, a un paciente que
tambin recibe una agonista completo (p. ej., morfina), hay riesgo de
disminucin de la analgesia o incluso induccin de un estado de abstinencia;
debe evitarse la combinacin de agonistas completos y parciales de opioides.
2. Uso en pacientes con lesiones de la cabeza. La retencin de dixido de
carbono causada por la depresin respiratoria produce vasodilatacin cerebral.
En pacientes con presin intracraneal alta esto puede originar alteraciones
letales de la funcin cerebral.
3. Uso durante el embarazo. En pacientes gestantes con uso crnico de
opioides, el feto puede presentar dependencia fsica dentro del tero y
manifestar sntomas de abstinencia en el periodo posparto temprano. Una
dosis diaria tan pequea como de 6 mg de herona (o equivalente) tomada por
la madre puede causar un sndrome de abstinencia leve en el lactante y una
dosis del doble causa signos y sntomas graves, que incluyen irritabilidad, llanto
agudo, diarrea o incluso convulsiones. Para el reconocimiento del problema es
til el interrogatorio y exploracin fsica cuidadosos. Cuando se juzgan los
sntomas de abstinencia como relativamente leves, el tratamiento pretende
controlar esos sin tomas con el uso de frmacos como el diazepam; ante una
abstinencia mas importante se utiliza tintura de opio alcanforado (paregrico;
0.4 mg de morfina/mI) a dosis oral de 0.12 a 0.24 ml/kg. Tambin se han
utilizado dosis orales de metadona (0. 1 a 0.5 mg/kg).
4. Uso en pacientes con alteracin de la funcin pulmonar. En enfermos
con una reserva respiratoria limtrofe, las propiedades depresoras de los
analgsicos opioides pueden llevar a insuficiencia respiratoria aguda.
5. Uso en pacientes con alteracin de la funcin heptica o renal. Puesto
que la morfina y sus congneres se degradan principalmente en el hgado,
puede cuestionarse su uso en pacientes con coma preheptico. La vida media
es prolongada en pacientes con alteracin de la funcin renal y tanto la morfina
corno su metabolito glucurnido activo pueden acumularse; la dosis a menudo
se disminuye en tales pacientes.
6. Uso en pacientes con enfermedad endocrina. Los enfermos con
insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison) y aquellos con hipotiroidismo
(mixedema) pueden tener respuestas prolongadas o exageradas a los opioides.

Tambin:
Sobredosis de morfina
La morfina es un analgsico muy potente. La sobredosis de morfina se
presenta cuando una persona accidental o intencionalmente toma una cantidad
excesiva de este medicamento.
Elemento txico
Sulfato de morfina.
Dnde se encuentra

Astramorph

Morfina

M S Contin

Roxanol

Nota: es posible que esta lista no los incluya todos.

Sntomas
Los sntomas pueden incluir:

Uas y labios de color azulado

Coma
Estreimiento
Dificultad respiratoria, respiracin poco profunda, respiracin forzada y
lenta, respiracin ausente

Somnolencia
Pupilas contradas
Nuseas
Posibles convulsiones
Espasmos del estmago o tracto intestinal
Vmitos

MARIHUANA
MECANISMO DE ACCION
Los cannabinoides interaccionan en el organismo con receptores especficos
acoplados a protenas G, cuyos ligandos endgenos son derivados de cidos
grasos poliinsaturados, como la anandamida y el 2-araquidonilglicerol. Los
receptores CB1 modulan la actividad de diversos canales inicos, inhiben la
adenililciclasa y activan la va de las MAP-cinasas; estn localizados en el SNC
y parecen ser los principales responsables de los efectos psicotrpicos de los
cannabinoides.

El metabolismo inicial de los cannabinoides en el humo del cannabis se

produce en los pulmones, mientras que por va oral son metabolizados en el
tracto gastrointestinal y el hgado. Hay ms de 30 metabolitos de THC mientras
que para el cannabinol y el cannabidiol ms de 20 por cada uno. Muchos de
estos metabolitos tambin son psicoactivos. Uno de los principales metabolitos
psicoactivos es el 9-carboxi-THC, que cruza la barrera hematoenceflica con
ms facilidad que los otros THC, y por lo tanto puede ser el ms activo de
todos.
A causa de su alta solubilidad en lpidos, el THC se acumula en el tejido
adiposo y persiste en el cuerpo durante un largo periodo de tiempo. Incluso
despus de una sola administracin de THC, se encuentran niveles detectables
en el cuerpo durante semanas o ms (dependiendo de la cantidad administrada
y la sensibilidad del mtodo de evaluacin). Varios investigadores han sugerido
que este es un factor importante en los efectos de la marihuana, tal vez porque
los cannabinoides pueden acumularse en el cuerpo, especialmente en las
membranas lipdicas de las neuronas.

Hasta hace un tiempo, se saba poco sobre los mecanismos especficos de

accin del THC en el nivel neuronal. Esto es en parte debido a la alta
solubilidad en lpidos de THC (que conduce a la absorcin de prcticamente
todos los tejidos a altas concentraciones). Sin embargo, los investigadores han
confirmado que el THC ejerce sus efectos ms importantes a travs de sus
acciones en dos tipos de receptores cannabinoides, CB 1 y CB2, los cuales
estn acoplados a protena G. El receptor CB 1 se encuentra principalmente en
el cerebro as como en algunos tejidos perifricos, y el receptor CB 2 se
encuentra exclusivamente en los tejidos perifricos.
El THC parece alterar el estado de nimo y la cognicin a travs de sus
acciones agonistas de los receptores CB1, que inhiben un sistema de
mensajera secundaria (adenilato ciclasa) en una forma dependiente de la
dosis. Estas acciones pueden ser bloqueadas por el antagonista selectivo de
los receptores CB1 SR141716A (rimonabant), que curiosamente se ha
mostrado en ensayos clnicos que puede ser un tratamiento efectivo para dejar
de fumar, perder peso, y como medio de controlar o reducir los factores de
riesgo del sndrome metablico.
Estudios farmacolgicos, anatmicos y fisiolgicos recientes indican que los
endocannabinoides (cannabinoides endgenos, o neurotransmisores
producidos por el cuerpo que activan los receptores cannabinoides) actan
como neurotransmisores retrgrada. Es decir, tras la aparicin de los
neurotransmisores comunes, desde una terminal presinptica y la activacin de
los receptores en la neurona postsinptica, la neurona postsinptica libera
endocannabinoides de sus membranas. Estos endocanabinoides luego viajan
"de vuelta" a travs de la hendidura sinptica donde, 1 o 2 segundos ms
tarde, se activan los receptores CB 1 en la terminal presinptica, lo que reduce
los niveles de Ca2+ en los terminales presinpticos e inhiben la liberacin de
neurotransmisores desde la terminal presinptica durante varios segundos. Los
endo-cannabinoides a continuacin, al someterse a la recaptacin en las
neuronas y clulas gliales, son degradados por las enzimas intracelulares.
Numerosos neurotransmisores se ven afectados por este proceso, incluyendo
el neurotransmisor inhibitorio GABA y el glutamato excitador del transmisor. As
endo-cannabinoides inducen una mezcla de efectos excita-torios e inhibitorios
en las neuronas (es decir, que inhiben la liberacin de ambos
neurotransmisores de forma simultanea: excita-torios e inhibitorios). El THC
parece funcionar de la misma manera, excepto porque el THC ejerce ms
acciones y suprime la liberacin de neurotransmisores, es decir, el paso de la
activacin de los receptores postsinpticos. En otras palabras, en lugar de que
las neuronas postsinpticas sealicen los mensajes recibidos por las neuronas
presinpticas, el THC simula seales en las neuronas presinpticas de manera
que estas envan un mensaje que en realidad no tienen. El hecho de que el
THC ejerce tantos mecanismos excitatorios e inhibitorios (mediante la inhibicin
de la liberacin tanto del neurotransmisor inhibitorio GABA y el neurotransmisor
excitador glutamato) se est en su capacidad para inducir una variedad de

efectos depresores fisiolgicas y de excitacin, por ejemplo, la sedacin y la

euforia de manera simultnea.