Infertilidad Femenina de Origen

E 739-B-10
Infertilidad femenina de origen

endocrino
G. Robin, C. Ferte-Delbende, C. Proust-Richard, W. Karouz, D. Dewailly,
S. Catteau-Jonard
La infertilidad femenina de origen endocrino es la primera causa de infertilidad de la
mujer en los pases desarrollados. Entre las afecciones predominantes ocupa el primer
lugar el sndrome de los ovarios poliqusticos, que afecta al 5-10% de las mujeres en
edad de procrear. Por la disovulacin frecuentemente asociada a este sndrome, la fertilidad se encuentra disminuida. Para remediar esta disovulacin pueden aplicarse medidas
teraputicas simples; la primera de ellas es un tratamiento metablico en caso de sobrepeso. La otra afeccin frecuentemente causal es la hiperprolactinemia, cuyo tratamiento
est bien codicado con los agonistas dopaminrgicos. Las amenorreas hipotalmicas
funcionales, en relacin con una restriccin alimentaria, y los dems casos infrecuentes
de hipogonadismo hipogonadtropo pueden tratarse mediante la administracin con
bomba pulstil de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). En cambio, ante el
diagnstico de insuciencia ovrica prematura, que afecta a alrededor del 1% de las
mujeres, el pronstico sobre la fertilidad es sombro. La nica tcnica que aumenta las
posibilidades de embarazo es la donacin de ovocito, compleja desde los puntos de
vista tico, humano y tcnico. Descubrimientos recientes de nuevas molculas han permitido comprender mejor la siopatologa de la amenorrea hipotalmica funcional y la
espaciamiento de las pulsaciones secretoras de la GnRH. As mismo, la demostracin
de nuevas mutaciones genticas ha reducido la proporcin de casos de hipogonadismos
hipogonadtropos congnitos idiopticos y ha ayudado a explicar algunas situaciones de
insuciencia ovrica prematura. Por ltimo, el diagnstico de infertilidad de origen endocrino no exime de efectuar una valoracin completa, ya que otra causa de infertilidad
(obstruccin tubrica, alteraciones espermticas, etc.) puede modicar radicalmente la
conducta prctica.
2012 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Infertilidad; Eje hipotalamohiposario; Ovario;

Sndrome de los ovarios poliqusticos; Amenorrea hipotalmica funcional;
Insuciencia ovrica prematura
Plan
Introduccin
Fisiologa del eje hipotalamohiposoovrico

Nivel hipotalmico: neuronas secretoras de la hormona
liberadora de gonadotropinas
Nivel adenohiposario: las clulas gonadtropas
Nivel ovrico: los folculos ovricos
Cintica y dinmica del ciclo ovrico. Retrocontroles
negativos y positivos
2
2
2
3
Exploracin del eje hipotalamohiposoovrico

Exploracin fsica
Prueba de provocacin con progestgeno
Curva de temperatura o curva menotrmica
Progesteronemia en la mitad de la fase ltea
Estudio hormonal al inicio de la fase folicular
Biopsia de endometrio
Ecografa plvica
Pruebas dinmicas hormonales
Resonancia magntica hiposaria
5
5
5
6
6
6
7
7
7
8
EMC - Ginecologa-Obstetricia
Volume 48 > n 4 > diciembre 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1283-081X(12)63398-0
Infertilidad de origen hipotalamohiposario

Hipogonadismos hipogonadtropos congnitos
Hipogonadismos hipogonadtropos adquiridos
8
8
10
Infertilidad de origen ovrico

Sndrome de los ovarios poliqusticos
18
18
20
Infertilidad femenina y dcit de 21-hidroxilasa de

revelacin tarda
24
Conclusin
25
Introduccin
La infertilidad femenina de origen endocrino es la
primera causa de infertilidad de la mujer en los pases desarrollados. Al respecto, la ovulacin est condicionada por
un eje complejo que incluye el hipotlamo, la hipsis y
los ovarios, sometido a numerosas inuencias externas e
internas. La integridad de este eje es indispensable para
una ovulacin regular de buena calidad que haga posible
un embarazo.
E 739-B-10 Infertilidad femenina de origen endocrino
Ovulacin
Fase folicular
(12-20 das)
Figura 1.
humana.
Fase ltea
(14 das)
Determinismo del ciclo menstrual en la especie
Despus de describir la siologa de este eje y los mtodos de exploracin disponibles, se han de estudiar las
diversas afecciones que afectan a cada uno de los niveles del eje, as como las posibilidades de remediar estas
disfunciones para restaurar la fertilidad.
La ltima parte se dedicar a una afeccin suprarrenal, el bloqueo de 21-hidroxilasa, una endocrinopata que
tambin puede provocar infertilidad.
Fisiologa del eje

hipotalamohiposoovrico
El ciclo menstrual consta de dos fases sucesivas, folicular y ltea, delimitadas por un hecho fundamental: la
ovulacin. Los ciclos ovricos se suceden y son interdependientes unos de otros, ya que, en este sentido,
las modicaciones hormonales de la fase ltea son las
que permiten inducir la fase folicular del ciclo siguiente
(Fig. 1). El desarrollo correcto y la coordinacin de cada
una de las fases supone la existencia de procesos de regulacin complejos entre cada uno de los elementos del
eje hipotalamohiposoovrico. La duracin media de un
ciclo menstrual normal es de 28 das. La fase folicular dura
12-20 das, mientras que la duracin de la fase ltea es de
14 das de manera constante.
Nivel hipotalmico: neuronas secretoras

de la hormona liberadora de
gonadotropinas
Las neuronas hipotalmicas secretoras de la hormona
liberadora de gonadotropina (GnRH) estn sobre todo en
el ncleo arqueado del hipotlamo mediobasal, aunque
tambin en los ncleos del hipotlamo anterior. Estas neuronas tienen un origen embrionario especial, comn al de
las neuronas olfatorias de la mucosa nasal: se trata de la
placoda olfatoria derivada de las crestas neurales. Previa
diferenciacin in situ en el seno de la placoda olfatoria, las
neuronas GnRH migran hasta la regin hipotalmica. En
este proceso de migracin complejo intervienen muchas
molculas: anosminas, procineticina 2, factores de crecimiento de la familia del factor de crecimiento broblstico
(FGF), etc.
Tras localizarse en el hipotlamo, estas neuronas concluyen su diferenciacin. Estn dotadas de una propiedad
intrnseca caracterstica, que es la de secretar GnRH de
modo autnomo. Esta secrecin es discontinua y rtmica.
As, comnmente se la dene como pulstil.
La pulsatilidad de las neuronas GnRH puede ser modulada, de manera directa y/o indirecta, por numerosos
factores endgenos que se detallan en el Cuadro 1 [1] .
nar un papel
Entre ellos, las kisspeptinas parecen desempe
principal en la regulacin de la actividad de las neuronas GnRH. Las kisspeptinas se jan a un receptor de
membrana de siete dominios, denominado GPR54, que
se localiza en la supercie del cuerpo celular y de las
terminaciones axonales de las neuronas GnRH. Las kisspeptinas tambin son secretadas por neuronas localizadas
en el rea preptica del hipotlamo, ms precisamente en
Cuadro 1.
Factores moduladores de la secrecin de hormona liberadora de
gonadotropina (GnRH). Obsrvese que algunos factores, como
el cido -aminobutrico (GABA) o los estrgenos, pueden tener
al mismo tiempo, segn el momento del ciclo o el receptor activado, efectos activadores e inhibidores sobre la secrecin de la
GnRH (segn [1] ).
Factores estimulantes de
la secrecin de GnRH
Factores inhibidores de la
secrecin de GnRH
Kisspeptinas ++
Catecolaminas
xido ntrico (NO)
Leptina
Glutamato
Neuropptido Y
Galanina
Pptido de tipo galanina
(GALP)
Neurotensina
GABA
Estrgenos en
concentracin elevada
Progesterona
Estrgenos
Endornas
Hormona liberadora de
corticotropina
Hormona antidiurtica
GABA
Prolactina
Oxitocina
Dopamina
Serotonina
Algunas citocinas
Pptido vasointestinal (VIP)
Factor de crecimiento
insulnico (IGF)
Grelina
los ncleos arqueados y anteroventral periventricular [2, 3] .

Las neuronas productoras de kisspeptina son sensibles
a las variaciones de las concentraciones plasmticas de
estradiol. Se encuentran receptores citoplasmticos de
los estrgenos (bsicamente, receptor ) [2, 4] . Todos los
estudios parecen demostrar que el conjunto kisspeptinas/GPR54 es uno de los nexos que les permiten a las
neuronas GnRH integrar los mensajes esteroides para activar los mecanismos de retrocontrol [5, 6] .
Los extremos axonales de las neuronas GnRH entran
en contacto con los capilares del sistema porta hipotalamohiposario. As, despus de ser vertida por exocitosis
a la circulacin sangunea, la GnRH se dirige de manera
casi exclusiva a la hipsis anterior. Adems, este sistema porta capilar permite que la GnRH llegue hasta
las clulas diana hiposarias, las clulas gonadtropas, sin
dilucin.
La GnRH, denida como neurohormona, es un pptido
de 10 aminocidos [7] . La determinacin de los niveles de
la GnRH en la circulacin sistmica no es posible debido a
su muy corta semivida (2-8 minutos) y a la poca cantidad
secretada.
Nivel adenohiposario: las clulas

gonadtropas
Liberada en el sistema porta hipotalamohiposario, la
GnRH se ja a su receptor en la supercie de las clulas gonadtropas del lbulo anterior de la hipsis. Los
estudios inmunohistoqumicos de la hipsis anterior
han demostrado que las clulas gonadtropas hiposarias
secretan las dos gonadotropinas, es decir, la hormona estimulante de los folculos (FSH) y la hormona luteinizante
(LH) [8] . Componen alrededor del 10-15% de las clulas
endocrinas adenohiposarias y se localizaran cerca de las
clulas lacttropas.
La GnRH se ja a un receptor especco cuya estructura y gen fueron identicados en 1992 [9] . El gen que
codica el receptor GnRH se localiza en el brazo largo del
cromosoma 4. Este receptor pertenece a la familia de los
receptores de membrana de siete dominios acoplados a
las protenas Gq. La jacin de la GnRH a su receptor
de membrana activa la va de transduccin del inositol
trifosfato 3 (IP3)-calcio, que conduce a una estimulacin
de la biosntesis y de la secrecin por exocitosis de las
gonadotropinas FSH y LH [10, 11] .
Infertilidad femenina de origen endocrino E 739-B-10
Capilares de
la teca
interna
Difusin
simple
Figura 2. Esteroidognesis ovrica: la teora bicelular.

LH: hormona luteinizante.
Colesterol circulante
(unido a las lipoprotenas)
Endocitosis de receptor
Colesterol
Colesterol
StAR
P450 SCC
Pregnenolona
StAR
LH
Mitocondrias
P450 SCC
Pregnenolona
3 OH-DH
Progesterona
3 OH-DH
Progesterona
+ P450 C17
Andrgenos
Andrgenos
Aromatasa
Estrgenos
Teca interna
Granulosa
El carcter pulstil de la secrecin hipotalmica de

GnRH es fundamental para estimular la actividad de sntesis y de secrecin de las clulas gonadtropas [12, 13] . As,
la administracin continua de GnRH bloquea la secrecin de FSH y LH por un mecanismo de desensibilizacin
de descenso (down-regulation): cuando todos los receptores GnRH en la supercie de las clulas gonadtropas
estn saturados, primero se produce una fosforilacin de
su porcin intracelular, seguida de una internalizacin de
los receptores por endocitosis, lo que vuelve a las clulas
totalmente insensibles a la GnRH. Estos receptores son
almacenados en el compartimento endosomal y entonces son reciclados en la membrana si cesa la estimulacin
hormonal o bien son destruidos en el compartimento lisosomal si persiste dicha estimulacin.
La regulacin de la secrecin de FSH o de LH por la
clula gonadtropa dependera del ritmo de la secrecin
pulstil de la GnRH [14] .
La FSH y la LH son glucoprotenas heterodimricas.
Cada una est formada por una subunidad comn a las
dos hormonas y una subunidad especca. Esta ltima
le conere a las dos hormonas su especicidad inmunolgica y biolgica [15, 16] . La biosntesis de las dos subunidades
y su asociacin en heterodmero se producen en el retculo
endoplasmtico rugoso. Durante el trco intracelular
se desarrollan procesos de glucosilacin: esta etapa va a
condicionar en gran parte la accin bioqumica de las
gonadotropinas y su semivida [16, 17] . En cambio, no modicar la anidad de las gonadotropinas por su receptor.
La secrecin de las gonadotropinas es de tipo regulada:
en ausencia de un estmulo endocrino, las gonadotropinas son almacenadas en las vesculas de secrecin. Casi no
hay una secrecin constitutiva basal. La semivida de las
gonadotropinas es ms larga que la de la GnRH: 60 minutos para la FSH y 20 minutos para la LH [16] . Esto permite
considerar la determinacin analtica de estas hormonas
durante el estudio de la funcin gonadtropa.
Nivel ovrico: los folculos ovricos

Los receptores de las gonadotropinas se localizan en
los folculos ovricos de situacin perifrica, en la corteza
el ovario. Los folculos ovricos tienen tres contingentes
FSH
funcionales: el ovocito bloqueado en profase I de meiosis

en la fase diploteno (ovocito I), la granulosa y la teca. Los
dos ltimos compartimentos contienen clulas esteroidognicas.
En respuesta a las gonadotropinas, los folculos ovricos
inducen la sntesis de los esteroides sexuales: esteroidognesis ovrica. Este proceso bioqumico exige una estrecha
cooperacin entre las clulas de la granulosa y las de la teca
interna, cada una controlada por una de las dos gonadotropinas: las clulas de la granulosa por la FSH y las clulas
de la teca interna por la LH. sta es la teora bicelular
(Fig. 2) [18] .
En la primera fase del ciclo ovrico (fase folicular),
los folculos ovricos sintetizan sobre todo estrgenos,
pero tambin andrgenos (4 androstenodiona y testosterona). En la segunda fase del ciclo ovrico (fase ltea), el
cuerpo amarillo (resultante de la transformacin del folculo maduro luego de la ovulacin) secreta progesterona,
estrgenos y un poco de andrgenos.
Los receptores de las gonadotropinas son receptores de
membrana de siete dominios, acoplados a protenas Gs.
Los genes de estos receptores han sido clonados: los genes
de los receptores de la FSH y de la LH se localizan en el
brazo corto del cromosoma 2, en la regin 2p21-16 [19, 20] .
El receptor de la FSH se localiza en la supercie de las
clulas de la granulosa. El receptor de la LH se localiza
en la supercie de las clulas de la teca interna y, al nal
de la fase folicular, tambin lo hace en las clulas de la
granulosa.
El receptor de la LH tambin es sensible a otra gonadotropina no secretada por la hipsis gonadtropa: se trata
de la gonadotropina corinica humana (hCG) secretada
por el trofoblasto. Esta hormona tambin es un heterodmero . Las subunidades de la hCG y de la LH
presentan una homologa del 82% [16] .
Los folculos ovricos no slo secretan hormonas esteroides sexuales, sino tambin glucoprotenas como las
inhibinas y muchos otros factores intraovricos.
nan un papel en la reguAs, las inhibinas desempe
lacin de la foliculognesis por una accin paracrina y
endocrina. Son capaces de ejercer un retrocontrol negativo preferencial sobre la secrecin de FSH en las clulas
gonadtropas hiposarias [21] . La inhibina B es secretada
en respuesta a la FSH por los folculos preantrales y por
los peque
nos folculos antrales en la fase folicular [22] . La
inhibina A es secretada bsicamente en la fase ltea por el
cuerpo amarillo, bajo el control de la LH hiposaria.
Cintica y dinmica del ciclo ovrico.

Retrocontroles negativos y positivos
Fase folicular precoz (das 1-7 del ciclo
menstrual)
Todos los meses, una cohorte de una decena de folculos
antrales (2-5 mm) se dispone en cada ovario. Esta cohorte
de folculos llega al trmino de la fase independiente de
la gonadotropina de la foliculognesis. El elemento iniciador de un nuevo ciclo ovrico que permite concluir
el proceso de foliculognesis de los folculos antrales es
una elevacin transitoria de FSH, denominada en siologa ventana de FSH. sta empieza al nal de la fase ltea
(unos 5 das antes de las menstruaciones) y resulta del proceso de lutelisis del cuerpo amarillo, formado en el ciclo
ovrico precedente [23] . La cada de los niveles de estradiol y de inhibina A, secretados por el cuerpo amarillo,
suprime el retrocontrol negativo sobre el eje gonadtropo
hipotalamohiposario y estimula la secrecin de la FSH
(apertura de la ventana de FSH). La cada de la progesteronemia induce los fenmenos inamatorios, vasculares y
apoptsicos endometriales que dan comienzo a las menstruaciones
La FSH se ja a sus receptores de membrana en las clulas de la granulosa y:
estimula el crecimiento folicular de manera asincrnica, pues la sensibilidad de cada folculo a la FSH es
distinta (concepto de umbral de FSH). El primer folculo que se desprende de la cohorte es el ms sensible
a la FSH: se trata del folculo seleccionado, que mide
unos 10 mm de dimetro en el 8. da del ciclo. Mientras el nivel de FSH siga elevndose, el crecimiento de
cada folculo contina;
induce un fenmeno de diferenciacin folicular que se
caracteriza por:
la adquisicin de receptores de la LH en las clulas de
la granulosa,
una estimulacin de la sntesis de estradiol y de inhibina B.
Fase folicular tarda (das 8-14 del ciclo

menstrual)
A partir del 8. da del ciclo, la elevacin de las concentraciones de estradiol y de inhibina B, sintetizados por
todos los folculos en crecimiento, induce un mecanismo
de retrocontrol negativo sobre el eje hipotalamohiposario gonadtropo, lo cual conduce a una disminucin
de las concentraciones de FSH (cierre de la ventana de
FSH). Cuando la concentracin de FSH supera el umbral
de sensibilidad propio de un folculo, ste entra en atresia.
Slo el folculo ms sensible a la FSH (el umbral de sensibilidad ms bajo), el folculo seleccionado (cuyo dimetro
es el ms elevado de la cohorte), escapa a este fenmeno
de atresia. Comienza entonces el proceso de dominancia
y maduracin folicular terminal, dependiente de la FSH
y la LH. La FSH sigue ejerciendo los mismos efectos ya
descritos en las clulas de la granulosa del folculo dominante y la LH acta en las clulas de la teca interna y
de la granulosa. La accin conjunta de estas dos gonadotropinas estimula la secrecin de los esteroides sexuales
ovricos (estradiol y progesterona) y el crecimiento folicular. Al respecto, la LH tendra efectos contradictorios sobre
el crecimiento folicular terminal: efecto estimulante en
dosis bajas y efecto inhibidor (incluso atresiante) en dosis
ms elevadas. Algunos estudios indicaran que el folculo
dominante pertenece a la cohorte que tambin sera la
menos sensible a la LH.
La fase folicular no es regulada slo de modo endocrino. Existen mltiples factores paracrinos intraovricos
que ayudan a anar el control cclico de la foliculognesis.
Entre tales factores se mencionan, por ejemplo:
el factor 9 de diferenciacin de crecimiento (GDF-9),
que es una glucoprotena producida por los ovocitos I
desde el estadio de folculo primario. Por una accin
nara un papel funparacrina, esta hormona desempe
damental en el crecimiento folicular desde el estadio
de folculo primario hasta el de folculo preantral (iniciacin del crecimiento folicular basal). Interviene en
la comunicacin entre el ovocito y las clulas foliculares [24] . As regula la diferenciacin y la actividad de
estas ltimas. En los mamferos cumplira un papel
durante el crecimiento folicular terminal en los fenmenos de expansin del cmulo, de ovulacin (ruptura
folicular) y de luteinizacin al principio de la fase
ltea [24] ;
la hormona antimulleriana (AMH), perteneciente a
la familia del factor transformador de crecimiento
(TGF-) y producida por la reserva de los folculos en
crecimiento, ejercera un efecto inhibidor sobre el reclutamiento de los folculos primordiales. Adems, parece
disminuir la sensibilidad de los folculos en crecimiento
a la FSH;
la inhibina B, por una accin paracrina, estimula el crecimiento y la maduracin folicular, as como la sntesis
de los andrgenos por las clulas esteroidognicas de la
teca interna durante la fase folicular.
Ovulacin
La elevacin progresiva del estradiol desde que
comienza el crecimiento folicular aumenta la sensibilidad
a la GnRH de las clulas gonadtropas adenohiposarias.
Durante la fase de dominancia y de maduracin terminal,
la elevacin cada vez mayor y ms rpida de las concentraciones de estradiol acelera la pulsatilidad de la GnRH.
La probable conjuncin de estos dos procesos es lo que
desencadena, hacia el 14. da del ciclo, un pico pronunciado de LH y otro, desde luego menos marcado pero
signicativo, de FSH. Este fenmeno endocrino fundamental hace posible la ovulacin, que ha de efectuarse
en dos etapas:
en la primera etapa (hasta 36 horas despus de la aparicin del pico de gonadotropinas):
reanudacin de la meiosis ovoctica del estadio de
profase I hasta el estadio de metafase II,
terminacin de la maduracin del ovocito, preparndolo para una posible fecundacin con un
espermatozoide. Esta etapa es fundamental e indispensable para el transcurso correcto del desarrollo
embrionario precoz,
disociacin de las clulas del cmulo que le permite
al ovocito, rodeado por una corona de clulas foliculares de la granulosa (complejo cumuloovoctico),
otar en el lquido folicular;
en la segunda etapa (36-40 horas siguientes al pico de
gonadotropinas):
ruptura simultnea de la pared folicular y de la supercie de la corteza ovrica (fenmenos proteolticos
debido a la accin de metaloproteasas y factores
apoptsicos), que permite la expulsin del complejo
cumuloovoctico hacia las trompas uterinas. Dicho
complejo sobrevive 24-48 horas como mximo, en
espera de un posible proceso de fecundacin antes
de entrar en apoptosis,
luteinizacin de las clulas de la granulosa, requisito
indispensable para la formacin del cuerpo amarillo.
Fase ltea (das 15-28 del ciclo menstrual)

Al nalizar el proceso de ovulacin, la pulsatilidad de
la GnRH se hace ms lenta y permite mantener una secrecin pulstil de LH. sta induce la reestructuracin del
folculo roto y la formacin del cuerpo amarillo (continuacin del proceso de luteinizacin de las clulas de la
granulosa y liberacin de las metaloproteasas de matriz
que destruyen la lmina basal que separaba la granulosa
de la teca, induciendo as una interpenetracin de estas
dos capas celulares). Por efecto de la secrecin pulstil de
LH, el cuerpo amarillo secreta progesterona, estradiol e
inhibina A. El cuerpo amarillo tiene una duracin limitada (como mximo, 14 das). Tras este lapso, entra en
apoptosis o lutelisis y va seguido de:
un descenso de los valores de estradiol y de inhibina
A, que abre la ventana de FSH del ciclo menstrual
siguiente;
un descenso de los valores de progesterona, que induce
las menstruaciones.
En caso de fecundacin, la elevacin exponencial de
los valores de hCG secretada por el trofoblasto permite al
cuerpo amarillo evitar la lutelisis (efecto antiapopttico)
y estimula su actividad esteroidognica. El cuerpo amarillo gravdico cumple entonces una funcin esencial en
el mantenimiento del embarazo, asegurando la secrecin
de los esteroides sexuales al comienzo del primer trimestre del embarazo y hasta que la placenta toma el relevo.
Despus, la disminucin progresiva e ineluctable de los
valores de hCG induce el proceso de lutelisis del cuerpo
amarillo gravdico. El momento exacto de iniciacin de
este proceso durante el embarazo no ha sido identicado
con precisin en la especie humana.
Exploracin del eje

hipotalamohiposoovrico
Exploracin fsica
La etapa clnica permite buscar elementos que orienten
hacia una anovulacin (falta de ovulacin) o una disovulacin (ovulacin de calidad mediocre).
El anlisis semiolgico de los ciclos menstruales (regularidad y duracin) es un elemento capital de esta etapa.
As, los ciclos largos (35-45 das), la oligomenorrea (ciclos
de ms de 45 das) o la amenorrea (falta de menstruaciones en al menos los ltimos 3 meses) son indicio de
un trastorno de la ovulacin. Los ciclos cortos (menos de
25 das) hacen pensar ms bien en una perimenopausia
incipiente (fase folicular ms corta) o una insuciencia
ltea (cuerpo amarillo inadecuado, secundario a una
disovulacin). Tambin debe tenerse en cuenta la edad
de la menarquia y su modo de comienzo (espontneo
o inducido), as como la regularidad de los primeros
ciclos. La persistencia de ciclos irregulares y/o de duracin
no despus de la menarquia es fuertemente
anmala 1 a
predictivo de trastornos de la ovulacin en la edad
adulta.
En la inspeccin se busca la falta de desarrollo puberal
o un desarrollo puberal parcial y se los evala, de modo
ideal, segn los estadios de Tanner.
La galactorrea (secrecin lctea por los canalculos mamarios, con frecuencia bilateral), espontnea o
provocada en la exploracin fsica, sobre todo si se
asocia a alteraciones del ciclo (oligomenorrea, amenorrea, etc.), hace pensar en una hiperprolactinemia
(cf infra).
Los signos de hiperandrogenismo (acn de intensidad
moderada a grave en al menos dos zonas corporales,
hirsutismo, alopecia andrognica, etc.) orientan hacia
algunas causas singulares de trastornos de la ovulacin
(sndrome de los ovarios polimicroqusticos, bloqueo de
21- hidroxilasa de revelacin tarda, etc.). El signo de hiperandrogenismo ms especco es el hirsutismo. Se trata de
una pilosidad constituida por pelos duros y pigmentados
cuya distribucin sigue un patrn masculino (cara, trax,
espalda, lnea blanca, fosas inguinales, caras internas y
posteriores de los muslos). Puede evaluarse con la escala

de Ferriman y Gallwey. El hirsutismo debe distinguirse de
la hipertricosis, no dependiente de los andrgenos, que
es una mera exageracin de la pilosidad femenina normal (piernas, antebrazos, etc.) y no comparte las mismas
causas.
Una insuciencia ovrica o un dcit gonadtropo se
presumen ante signos de hipoestrogenismo (sequedad
cutaneomucosa, sntomas vasomotores, astenia, alterano, disminucin de
ciones del estado de nimo, del sue
la libido, artralgias, etc.). Los sntomas vasomotores son
infrecuentes en los hipogonadismos femeninos de origen
central.
Los signos de hiperestrogenismo (mastodinias intensas en los cuadrantes superoexternos, pesadez plvica,
cambios de humor, etc.) en las 2 semanas anteriores a
las menstruaciones son un fuerte indicio de disovulacin
(insuciencia ltea responsable de un clima de hiperestrogenismo relativo). En cambio, estos signos son muy
frecuentes en los 2-3 das previos a las menstruaciones,
incluso en pacientes sin trastornos de la ovulacin (sndrome premenstrual).
Hay que buscar un sndrome tumoral hiposario en
presencia de argumentos que orienten hacia una anovulacin de origen hipotalamohiposario: cefaleas frontales u
orbitarias, no pulstiles y a menudo irradiadas al vrtice,
reduccin del campo visual (hemianopsia, cuadrantopsia,
nal de una invasin de los senos caveretc.), diplopa (se
nosos) y ptosis.
El clculo del ndice de masa corporal (IMC) y la
historia ponderal de la paciente permiten detectar un
trastorno de la conducta alimentaria. En pacientes con
bajo peso por restriccin alimentaria suelen observarse
signos de hipometabolismo (eritrocianosis de las extremidades, sensacin de fro, lanugo, etc.). En caso de
sobrepeso, por el contrario, la acantosis nigricans (axilas, surcos inframamarios, regin cervical, regin vulvar)
y/o una distribucin adiposa androide (ms de 80 cm
de cintura) hacen pensar en un sndrome metablico (hiperinsulinismo por resistencia a la insulina), del
cual se sabe que puede agravar trastornos de ovulacin
preexistentes.
Por ltimo, de forma sistemtica hay que averiguar el
consumo con regularidad de medicamentos o de txicos
que puedan perturbar la funcin ovulatoria (opiceos, psictropos, marihuana, antiemticos, etc.).
Prueba de provocacin
con progestgeno
Consiste en administrar durante 7-10 das, en caso de
amenorrea o de oligomenorrea, una secuencia de 1020 mg de didrogesterona. Si en los 7 das siguientes a
la supresin del tratamiento se produce una hemorragia por privacin, signica que el endometrio haba sido
impregnado previamente por los estrgenos y subsiste
una actividad ovrica esteroidognica, aunque es probable que la paciente tenga un trastorno de la foliculognesis
que derive en la falta de ovulacin.
Por el contrario, la ausencia de hemorragia por privacin al interrumpir la secuencia del progestgeno
signica que el endometrio no haba sido previamente
estrogenizado y que probablemente exista una hipofuncin ovrica global (hipoestrogenismo). La prueba
tambin es negativa en caso de sinequia uterina casi
total, de tabique vaginal transversal o de ausencia
de tero (congnita o adquirida). As, despus de
vericar la integridad anatmica genital, esta prueba
permite distinguir las amenorreas hipoestrognicas (que
no responden a la prueba con didrogesterona) de las
amenorreas normoestrognicas (que responden a dicha
prueba).
Curva de temperatura o curva

menotrmica
Estudio hormonal al inicio de la fase

folicular
Esta exploracin, simple en apariencia, consiste en

nanas al desmedir la temperatura corporal todas las ma
pertar y antes de apoyar el pie en el suelo, con el mismo
termmetro y durante al menos dos ciclos menstruales.
Siempre debe usarse la misma va (rectal, auricular, etc.).
En teora, en los das siguientes a la menstruacin la temperatura ronda los 36,5 C y nunca supera los 37 C.
De forma repentina, la temperatura sube y sobrepasa los
37 C. A continuacin, se observa una meseta trmica
durante 12-14 das (testimonio de la secrecin de progesterona). La temperatura vuelve a bajar con celeridad
la vspera de la menstruacin o el primer da de sta. Se
inere que la ovulacin corresponde al punto de temperatura ms bajo que precede al desfase trmico brusco.
La ausencia de la meseta trmica tras 40 das de medicin diaria de la temperatura es indicio de la anovulacin.
La presencia de una meseta trmica de menos de 10 das
de duracin es indicio de una disovulacin con secrecin
inadecuada de progesterona por el cuerpo amarillo.
A pesar de su simplicidad, este mtodo es por desgracia
tedioso y de interpretacin delicada en la prctica clnica (falsos positivos, falsos negativos, aspecto anrquico
ininterpretable de las curvas, etc.). Adems, no permite
presagiar la calidad del cuerpo amarillo (actividad esteroidognica ptima o mediocre). El mtodo slo se aplica a
las mujeres que, segn la anamnesis, no tienen trastornos del ciclo (ciclos de 26-36 das), ya que no proporciona
ningn elemento diagnstico adicional en presencia de
trastornos del ciclo que orienten hacia la anovulacin o
la disovulacin.
La prueba es ininterpretable en las pacientes que usan
progesterona natural. En cambio, la administracin de
didrogesterona no modica la temperatura corporal y, por
tanto, no falsea la interpretacin de las curvas de temperatura.
Las valoraciones hormonales incluidas en este estudio

deben efectuarse entre los 2-5 das de un ciclo espontneo
o desencadenado por una corta secuencia progestgena
(didrogesterona). Ante la falta de respuesta a la didrogesterona, el estudio se hace de todos modos 10 das
despus de la administracin de la secuencia progestgena. Lo ideal es que este estudio incluya los siguientes
elementos.
La determinacin de los niveles de FSH y de estradiol
sirve para evaluar la reserva ovrica. Un valor bajo
o normal con FSH elevada orienta hacia un principio
de insuciencia ovrica. La existencia de una estradiolemia alta (es decir, superior a 50 pg/ml) y una FSH
falsamente normal pueden tener el mismo signicado.
Al respecto, uno de los primeros trastornos inducidos
por el envejecimiento ovrico es un reclutamiento folicular prematuro (que comienza al nal de la fase ltea
del ciclo precedente), lo que explica el aumento de la
estradiolemia al principio del ciclo (seleccin precoz).
Esto ejerce un retrocontrol negativo sobre la FSH, que
en consecuencia aparece falsamente normal. Lo ideal
es cotejar estos resultados con el recuento de los folculos antrales (de 2-9 mm) en cada ovario, que tambin se
efecta al principio de la fase folicular mediante ecografa
endovaginal.
La determinacin de los niveles de la AMH es hoy el
marcador ms able y reproducible de la reserva ovrica [26] . La ventaja de la AMH es que puede medirse en
cualquier momento del ciclo, por ser casi independiente
de las gonadotropinas (al contrario que la inhibina B, que
ya casi no se usa para este n). La AMH sera, para algunos
autores, un equivalente biolgico del recuento folicular.
As, Pigny et al han demostrado una correlacin positiva
entre los valores de AMH y el nmero de folculos antrales
en una poblacin de pacientes afectadas por un sndrome
de los ovarios polimicroqusticos [27] .
La determinacin de los niveles de los andrgenos: la testosterona total sirve para detectar un hiperandrogenismo
cuando es superior o igual a 0,5 ng/ml. En caso de testosterona total superior o igual a 1,5 ng/ml, hay que descartar
una causa tumoral de origen ovrico o suprarrenal. La
determinacin de los niveles de la testosterona libre no
es lo sucientemente able como para poder aplicarla en
este contexto. La 4-androstenodiona, precursora de la testosterona, es un andrgeno que sera an ms sensible
que la testosterona total para detectar un hiperandrogenismo biolgico. La determinacin de los niveles de la
17-hidroxiprogesterona (17-OHP) es sistemtica frente a un
trastorno del ciclo y/o un hiperandrogenismo en un contexto de infertilidad, para buscar un dcit enzimtico
de 21-hidroxilasa de revelacin tarda. Este diagnstico
se plantea desde el inicio si, en la fase folicular precoz, la 17-OHP basal es superior o igual a 5 ng/ml [28, 29] .
En cambio, si el valor de 17-OHP est comprendido
entre 2-5 ng/ml, es necesaria una prueba dinmica de
estimulacin suprarrenal con hormona adrenocortictropa
(ACTH): si la 17-OHP es de ms de 12 ng/ml, conrma
el diagnstico de dcit enzimtico de 21-hidroxilasa
de revelacin tarda. Los niveles de la sulfato de deshidroepiandrosterona (S-DHEA), andrgeno especco de
la suprarrenal, se determina en caso de hiperandrogenismo clnico y/o biolgico para descartar un origen
suprarrenal.
Un valor bajo de LH (menos de 2 UI/l) orienta hacia un
hipogonadismo hipogonadtropo orgnico o funcional.
Por el contrario, en caso de sndrome de los ovarios polimicroqusticos se puede observar una hipertona de LH
basal (6-15 UI/l) al principio de la fase folicular, aunque
la LH no forme parte de los criterios diagnsticos de este
sndrome. Una clara supresin de LH se observa en caso
de insuciencia ovrica ostensible.
Progesteronemia en la mitad de la fase

ltea
Esta prueba, por la simplicidad de su realizacin, tiende
a sustituir de manera ventajosa a la curva de temperatura en las mujeres con ciclos relativamente regulares y
de duracin normal (26-34 das) para detectar las disovulaciones. Consiste en la determinacin de los niveles de
la progesterona plasmtica, 8 das antes de la fecha prevista de la menstruacin. Si la progesteronemia es superior
a 3 ng/ml, puede armarse que la ovulacin se produjo.
Cuando el valor es superior a 10 ng/ml, se considera que
la calidad del cuerpo amarillo es aceptable, es decir, que
la actividad esteroidognica es ptima [25] .
En cambio, una concentracin baja de progesterona
plasmtica no signica forzosamente que no hubo ovulacin. En este sentido, la progesteronemia es uctuante,
incluso en la mitad de la fase ltea normal, debido al carcter pulstil de la secrecin de la LH, de la cual depende. Por
eso, en caso de negatividad no debe vacilarse en controlar
la progesteronemia durante varios ciclos consecutivos. La
conrmacin de varias progesteronemias bajas en mujeres con ciclos regulares debe compararse con los dems
datos de la valoracin ginecolgica y endocrina (monitorizacin ecogrca de un ciclo menstrual espontneo,
biopsia del endometrio junto a una determinacin analtica de progesterona plasmtica, curva de temperatura,
etc.).
Este anlisis no es interpretable en las mujeres que usan
progesterona natural. En cambio, la administracin de
didrogesterona no modica los ndices plasmticos de
progesterona y, por tanto, no impide esta determinacin
bioqumica.
La determinacin de los niveles de prolactina para detectar una hiperprolactinemia es sistemtica, sobre todo si
hay trastornos del ciclo.
Se recomienda especialmente la determinacin de los
niveles de la tirotropina (TSH) ultrasensible para detectar
un distiroidismo, capaz de inducir o agravar los trastornos
del ciclo. La valoracin conjunta y simultnea de la tiroxina (T4) slo se efecta en presencia de signos clnicos
orientadores de hipotiroidismo o de hipertiroidismo.
En caso de sobrepeso y, sobre todo, de distribucin
androide del tejido adiposo con un dimetro de cintura
superior a 80 cm, este estudio hormonal exhaustivo puede
completarse con una determinacin de glcidos y lpidos
para detectar un sndrome metablico. Consta de un estudio lipdico con determinacin de la lipoprotena de alta
densidad (HDL)-colesterol y una glucemia en ayunas, en
ocasiones completados con una prueba de tolerabilidad
oral a la glucosa (PTOG) (con 75 g de glucosa) en caso
de IMC superior a 30 kg/m2 y/o de antecedentes familiares de diabetes de tipo 2 y/o de antecedentes personales
de diabetes mellitus gestacional o de intolerabilidad a los
hidratos de carbono. En este contexto, puede ser igualmente interesante investigar un descenso de la protena de
transporte de los esteroides sexuales: globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). Al respecto, en caso
de gran resistencia a la insulina, el hiperinsulinismo compensatorio reduce la produccin heptica de SHBG y, en
consecuencia, agrava el hiperandrogenismo al aumentar
la fraccin libre biodisponible de los andrgenos.
ovarios multifoliculares o polimicroqusticos: ms de

12 folculos antrales por ovario;
ovarios paucifoliculares: menos de cinco folculos
antrales por ovario.
Sin embargo, estos umbrales estn destinados a ser
modicados debido a la mejor calidad de los ecgrafos,
que ahora permiten visualizar un nmero cada vez mayor
nos folculos.
de peque
En las pacientes con ciclos regulares de duracin normal, es posible hacer una monitorizacin ecogrca
espontnea del ciclo que permite observar, en las distintas fases del ciclo, el crecimiento folicular y endometrial,
seguido de un cuerpo amarillo en el lugar del folculo
dominante (signo de que se produjo la ovulacin) y de la
transformacin secretora del endometrio (que se vuelve
hiperecognico) por efecto de la progesterona.
Adems, la ecografa plvica permite demostrar, en los
estados de hiperestrogenismo profundo (dcits gonadtropos, insuciencia ovrica probada, etc.), una posible
hipotroa uterina que deber corregirse antes de tomar
medidas en bsqueda de un embarazo.
Adems del recuento folicular, el estudio es fundamental para la deteccin de una masa anexial y la exploracin
del tero (miomas, plipos endometriales, malformaciones cervicouterinas, adenomiosis, etc.). La ecografa renal
se efecta de manera sistemtica en caso de malformacin
uterina o de endometriosis.
Pruebas dinmicas hormonales

Biopsia de endometrio
La datacin histolgica de la mucosa en la primera parte
de la fase ltea (unos 8 das antes de la fecha prevista de
las menstruaciones) segn los criterios de Noyes ha sido
considerada durante mucho tiempo como un mtodo til
para explorar la mucosa endometrial [30] . Se reserva para
las mujeres con ciclos regulares. La presencia de un endometrio secretor, cuyo aspecto histolgico concuerda con
la fecha terica del ciclo, es el reejo de una actividad
ovulatoria y ltea ptimas. En cambio, en presencia de
un retraso de la maduracin endometrial de ms de 2 das
segn los mismos criterios, la razn es la existencia de
una insuciencia ltea que puede perturbar el proceso de
implantacin embrionaria. As mismo, la comprobacin
de un endometrio de tipo proliferativo (estrognico puro)
en la presunta segunda fase de una mujer con ciclos relativamente regulares conrma la presencia de anovulacin
(ausencia de exposicin a la progesterona). La utilidad
de la biopsia de endometrio en una evaluacin endocrina de infertilidad ha sido puesta en tela de juicio por
diversos estudios en los que se revelaba, por un lado,
una variabilidad interobservadores relativamente alta y,
por el otro, criterios histolgicos insucientemente discriminantes como para establecer un diagnstico able
de trastorno de la ovulacin durante un estudio de infertilidad femenina [31, 32] .
Ecografa plvica
Este mtodo es capital en la exploracin de la infertilidad femenina de origen endocrino. Lo ideal es hacerlo
al menos una vez, al principio de la fase folicular (das 25). Permite efectuar el recuento de los folculos antrales
(imgenes foliculares intraovricas de contenido lquido
de 2-9 mm). Este recuento es una buena expresin de la
reserva ovrica y correlaciona con los resultados de las
determinaciones de los niveles de FSH, estradiol y AMH
realizadas tambin al inicio de la fase folicular (cf supra).
As, se denen tres patrones ovricos ecogrcos:
ovarios con cantidad folicular normal: 8-10 folculos
antrales por ovario;
Prueba de la LHRH (hormona liberadora de

la hormona luteinizante)
Esta prueba puede indicarse cuando en el estudio
hormonal realizado al principio de la fase folicular se
diagnostica un dcit gonadtropo. El objetivo inicial de
esta prueba dinmica es doble: establecer, por un lado, la
localizacin de la alteracin gonadtropa (hipotalmica
o hiposaria) y, por otro, la profundidad del dcit gonadtropo (reserva de FSH y LH). La prueba consiste en
administrar una inyeccin intravenosa de LHRH, seguida
de la determinacin de los niveles de la LH y la FSH antes
de la inyeccin y en diversos momentos posteriores a sta
(15, 30, 60, 90 y 120 minutos).
La prueba se considera normal si el valor basal de FSH se
multiplica por 1,5-2 y si el valor basal de LH se multiplica
por 3-4. Una respuesta normal a la prueba de la LHRH
se observa en las lesiones hipotalmicas de intensidad
moderada y en las causas funcionales de los dcits gonadtropos (anorexia nerviosa, medicamentos que alteran
la pulsatilidad de las neuronas GnRH, etc.). Ante la falta
de respuesta a la prueba de la LHRH, se sospecha una
lesin hiposaria o hipotalmica grave y profunda (con
desensibilizacin completa de las clulas gonadtropas
hiposarias que ya no expresan el receptor GnRH). La
utilidad prctica de esta prueba es limitada.
Prueba de la TRH (hormona liberadora de

tirotropina)-metoclopramida
Esta prueba se indica cuando durante un estudio por
infertilidad se comprueba una hiperprolactinemia. Se describir ms adelante, en el apartado relativo al estudio
etiolgico de las hiperprolactinemias.
Otras pruebas dinmicas

La prueba del citrato de clomifeno y la prueba EFORT,
a las que se recurre para evaluar la reserva ovrica, no se
efectan en la prctica corriente y se reservan para indicaciones muy especiales.
Resonancia magntica hiposaria

No se trata de una exploracin de primera eleccin en el
estudio de anovulaciones y disovulaciones. Slo se indica
cuando se sospecha, despus del estudio de una infertilidad femenina, una causa endocrina de origen central
(hipogonadismo hipogonadtropo, hiperprolactinemia,
sndrome tumoral hiposario, etc.). En estas situaciones,
la resonancia magntica (RM) hiposaria se efecta de
modo sistemtico, sea cual sea el resultado de la prueba
de la LHRH.
Infertilidad de origen
hipotalamohiposario
Hipogonadismos hipogonadtropos
congnitos
Denicin y prevalencia
Los hipogonadismos hipogonadtropos (HGHG) congnitos se denen por una sntesis insuciente de
esteroides sexuales debido a un dcit de secrecin de
gonadotropinas. Los HGHG pueden presentarse aislados o
asociados a dcits de otros ejes endocrinos (somattropo,
lacttropo, tirtropa, cortictropo). Este dcit, aislado o
no, puede ser sindrmico si se asocia a otros signos clnicos no endocrinos.
Es una enfermedad infrecuente que se conoce sobre
todo debido al sndrome de Kallmann. El HGHG representa el 12% de los retrasos puberales en ambos sexos [33] .
Clnica
El diagnstico de HGHG aislado en una ni
na recin
nacida es difcil. Los elementos que permiten presumir
este diagnstico son malformaciones que forman parte
de un sndrome (por ejemplo, hendidura labiopalatina) o
la asociacin de dcits hiposarios. Por consiguiente, a
menudo el diagnstico se formula en el contexto de un
retraso puberal o incluso en la edad adulta por la falta
de desarrollo mamario, trastornos del ciclo o infertilidad.
En caso de HGHG, el desarrollo puberal puede faltar o ser
incompleto. La inexistencia o la insuciencia en el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios se asocian a
una amenorrea primaria o a una oligohipomenorrea. El
hipogonadismo hipogonadtropo congnito aislado no
produce retraso estatural, a pesar de la falta del pico de
crecimiento puberal.
En la edad adulta, la presencia de signos clnicos asociados como anosmia, agenesia dental y sincinesias de
imitacin orientan hacia una forma congnita de HGHG.
Diagnstico
La exploracin del eje gonadtropo no es informativa
no mayor de 6 meses. Dado que el HGHG aisen el ni
na recin nacida y por
lado, pasa inadvertido en la ni
lo general hay que esperar a la pubertad para precisar
el diagnstico mediante una exploracin dinmica del
eje gonadtropo. Sin embargo, es esencial buscar otros
dcits adenohiposarios, en ocasiones asociados, que
pudieran comprometer el pronstico vital o funcional. En
la adolescencia y la edad adulta, los niveles circulantes de
los esteroides sexuales son bajos en caso de HGHG y se
asocian a niveles bajos o anormalmente normales de FSH
y LH. En general, la LH y la FSH no aumentan o lo hacen
de modo insuciente despus de una prueba de LHRH [34] .
La RM de la regin de los bulbos olfatorios y de la
regin hipotalamohiposaria se recomienda para precisar las malformaciones asociadas y descartar una causa
adquirida. Una agenesia o una hipoplasia de los bulbos olfatorios guan hacia un sndrome de Kallmann y,
por tanto, a una insuciencia gonadtropa aislada. La
hipoplasia de la adenohipsis orienta hacia una anomala en el desarrollo de la hipsis, con un riesgo de
insuciencia adenohiposaria global.
Por ltimo, los estudios de gentica molecular se han de
orientar en funcin de la presencia o no de una anosmia
y de los dems signos clnicos asociados al HGHG.
Etiologa
En el Cuadro 2 guran las principales causas de HGHG
congnitos identicados en 2012 (segn [35] ).
Sndrome de Kallmann (HGHG congnitos con
anosmia o hiposmia)
El sndrome de Kallmann corresponde a anomalas de
migracin de las neuronas GnRH a travs de la lmina
cribosa del etmoides, con aplasia o hipoplasia de los bulbos olfatorios por defecto de accin de la anosmina. La
nas es de
prevalencia del sndrome de Kallmann en las ni
1/40.000 (1/8.000 en los varones). Hay un retraso puberal asociado a anosmia o a hiposmia. En el sndrome de
Kallmann ya se han demostrado varias mutaciones [36] .
Mutaciones del gen Kal1
El primer gen identicado se localiza en el cromosoma
X en Xp22.3. Kal1 codica la anosmina-1. La anosmina-1
es una glucoprotena de la matriz extracelular implicada
en el crecimiento y la migracin neuronal. Las mujeres
son transmisoras pero no se ven afectadas.
Mutaciones de los genes Kal2
Kal2 corresponde a una mutacin inactivadora del gen
FGFR1 (receptor 1 del factor de crecimiento broblstico)
y representa el 10% de los sndromes de Kallmann. Pertenece a la familia de los receptores con actividad tirosina
cinasa. Su ligando, el FGF, ejerce una accin de control en
los procesos de migracin, proliferacin y diferenciacin
celular. La expresividad puede ser variable en una misma
familia, en general con transmisin autosmica dominante (localizacin cromosmica en 8p12). El fenotipo
puede incluir anomalas de la lnea media y del desarrollo de la cara (hendidura labiopalatina, agenesia dental).
El gen FGFR1 est, en este sentido, relacionado con el
desarrollo embrionario de la cara.
Mutaciones de los genes Kal3 y Kal4
Hace poco, en el sndrome de Kallmann se han
identicado otros dos genes de transmisin autosmica
dominante: PROK2 y PROKR2. Se trata del gen de la
procineticina-2 y de su receptor. Las invalidaciones del
gen que codica la procineticina-2 en el ratn producen una agenesia del bulbo olfatorio y perturbaciones del
ritmo circadiano. En la especie humana, las mutaciones
de los dos genes son las que ms se identican en el sndrome de Kallmann [37] : el 75% de los pacientes afectados
tiene una mutacin en un solo alelo, mientras que las
otras tienen una mutacin en cada uno de los dos alelos. La funcin olfatoria se perturba de manera constante
cuando los dos alelos estn afectados. En cambio, el olfato
es normal en el 15% de los pacientes con una mutacin
en uno de los dos alelos.
Hipogonadismos hipogonadtropos congnitos sin
anosmia
Se trata de dcits gonadtropos aislados o asociados a
otros dcits hiposarios, que a veces se observan en las
formas sindrmicas.
Mutaciones del receptor de la hormona liberadora
de gonadotropina y de la propia hormona liberadora
de gonadotropina. Estas mutaciones representan el 4%
de los HGHG sin anosmia. Se maniestan por un dcit
gonadtropo aislado sin otro signo clnico. Se han comunicado numerosas mutaciones del gen del receptor de
la GnRH, situado en el cromosoma 4 [38] . La transmisin
es autosmica recesiva y el dcit puede ser parcial, en
cuyo caso sera posible un embarazo espontneo. En una
Cuadro 2.
Dcits gonadotropos congnitos.
Mutaciones de la subunidad de la LH
Dcits gonadotropos aislados
Mutaciones de la subunidad de la FSH

Mutaciones de GPR54 o de Kiss1
Mutaciones de TAC3 (neurocinina B) o
de TACR3 (receptor de la neurocinina B)
Idiopticos
Dcits gonadotrpicos
asociados a otras
endocrinopatas
Con insuciencia adenohiposaria
Mutaciones de PROP-1
Con hipoplasia congnita de las suprarrenales
Mutaciones de DAX-1
Con obesidad mrbida
Mutaciones de la leptina o de su receptor

Mutaciones de la POMC
Mutaciones de la proconvertasa PC1
Dcits gonadtropos asociados

a lesiones neurolgicas
Anosmia/hiposmia
=
Sndrome de Kallmann-De Morsier
Mutaciones KAL1 (anosmina-1)
Mutaciones KAL2 (FGFR1 o FGF8)

Mutaciones KAL3 (procineticina-2) y
KAL4 (receptor de la procineticina-2)
Mutaciones KAL5 (CHD17)
Ataxia cerebelosa
Ataxia de Holmes (sndrome de Gordon

Holmes)
Sndrome de Boucher-Neuhauser
Sndrome de Richards-Rundle
Sndrome de Prader-Willi
Microdelecin del locus q11.2-q13 del

cromosoma 15 paterno
Disoma materna del cromosoma 15
Falta de expresin de la regin PWS/AS
del cromosoma 15
Sndrome de Laurence-Moon-Bardet-Bield
Mutaciones de los genes BBS
Sordera
Mutacin de la conexina 26
LH: hormona luteinizante; FSH: hormona estimulante de los folculos; POMC: proopiomelanocortina; FGFR1: receptor 1 del factor de crecimiento
broblstico.
familia rumana se ha descubierto hace poco una mutacin del gen de la GnRH [39] . En esta familia, la mitad
nos presentaba un HGHG congnito. La mutade los ni
nos que tena un
cin fue descubierta en un varn de 18 a
retraso puberal. La mutacin se encontr tambin en su
nos, que presentaba un retraso puberal
hermana de 17 a
completo.
Mutaciones del gen GPR54. Recientemente se ha
descubierto la participacin de un nuevo sistema neuroendocrino en la regulacin hipotalamohiposaria del eje
gonadtropo [40] . Este sistema consta de un receptor acoplado a las protenas G, GPR54, situado en la supercie de
las neuronas hipotalmicas GnRH, y sus ligandos, las kisspeptinas. El par kisspeptinas/GPR54 estimula la secrecin
de las gonadotropinas por medio de la GnRH [41] . La mutacin (gen localizado en el cromosoma 19) se transmite de
modo autosmico recesivo.
Mutaciones de las gonadotropinas. Hay mutaciones
de la subunidad de la FSH o la LH. Se trata de una
mutacin homocigtica o heterocigtica compuesta. La
transmisin es autosmica recesiva. En caso de mutacin
de la subunidad de la LH, los exmenes de laboratorio
revelan una LH indeterminable y una FSH moderadamente aumentada. Desde el punto de vista clnico se
puede observar una amenorrea secundaria e infertilidad [42] . En caso de afectarse la subunidad de la FSH, los
exmenes de laboratorio demuestran una FSH indeterminable en pacientes que podran presentar retraso puberal
y amenorrea primaria.
Otros genes. Con regularidad se identican otros
genes implicados en la siologa del eje gonadtropo.
Sus mutaciones son potencialmente responsables de
la aparicin de un hipogonadismo hipogonadtropo
congnito.
Cabe mencionar, por ejemplo, los genes que codican

la neurocinina B (gen TAC3) o su receptor (gen TACR3)
cuyas mutaciones son responsables de dcits gonadtropos aislados en la especie humana [43] .
Hipogonadismos hipogonadtropos asociados a otras

anomalas hiposarias [35]
Estas anomalas hiposarias suelen ser la consecuencia
de mutaciones de los genes que codican los factores de
transcripcin implicados en el desarrollo de la hipsis.
Se distinguen:
las mutaciones del gen PROP1: se trata de una mutacin
autosmica recesiva que, adems del dcit gonadtropo, puede presentar dcits de hormona de
crecimiento (GH), TSH, ACTH y prolactina;
las mutaciones del gen LHX3: la transmisin es autosmica recesiva, con asociacin de dcits de LH, FSH,
TSH, GH y prolactina;
las mutaciones del gen LHX4: pueden afectarse todos
los ejes hiposarios y la transmisin es autosmica
dominante. Los dcits hiposarios se asocian a lesiones morfolgicas de la hipsis;
las mutaciones del gen HESX1: pueden afectarse varios
ejes hiposarios y la transmisin es autosmica recesiva. Hay diversas anomalas morfolgicas, con aplasia
de la adenohipsis, displasia septoptica y coloboma
del iris;
las mutaciones del gen SOX2: se observa una asociacin no sistemtica de dcits de GH, TSH y
ACTH. Tambin pueden asociarse una hipoplasia de
la adenohipsis y anomalas oculares (anoftalmia,
microftalmia, nistagmo e hipoplasia de los nervios
pticos);
las mutaciones del gen SOX3: la transmisin ligada

al cromosoma X a veces provoca un panhipopituitarismo completo, con asociacin de hipoplasia de la
adenohipsis, posicin ectpica de la neurohipsis y agenesia del cuerpo calloso. Al fenotipo pueden
asociarse un retraso mental y malformaciones craneofaciales;
las mutaciones del gen Gli2: es posible un panhipopituitarismo completo, asociado a distintos grados
de anomalas de la lnea media: hipoplasias de la
hipsis, del cuerpo calloso y del nervio ptico y hendidura labiopalatina. Tambin puede observarse retraso
mental y microcefalia. La transmisin es autosmica
dominante.
Hipogonadismos hipogonadtropos sindrmicos
distintos al sndrome de Kallmann-De Morsier
Sndrome de Prader-Willi. La prevalencia es de
1/15.000 [44] . El gen causal PW est sometido a la huella
parental. La mayora de estos sndromes (98%) son espordicos. Las manifestaciones clnicas en el lactante estn
relacionadas con anomalas del tono muscular (trastornos
de la deglucin y la succin, retraso en la adquisicin de
la marcha). El desarrollo puberal suele faltar o ser incompleto. Hay un retraso de crecimiento secundario al dcit
de GH, dcit intelectual, trastornos psiquitricos y crisis
bulmicas con falta de saciedad y obesidad asociada.
Sndrome de Bardet-Biedl. Se trata de una ciliopata
nas tienen ciclos menstruacon lesin multivisceral. Las ni
les irregulares y, con menos frecuencia, atresias vaginales
y/o hipoplasia de las trompas uterinas. La etiologa del
hipogonadismo no est claramente establecida. Los signos asociados son: retraso mental, obesidad, anomalas
de los miembros (polidactilia), trastornos neurolgicos y
lesiones oculares (retinitis pigmentaria).
Sndrome CHARGE [45] . Es un sndrome que asocia
coloboma del iris, malformacin cardaca, atresia de las
coanas, retraso de crecimiento y del desarrollo, hipoplasia
genital y malformaciones del odo. La expresin es muy
variable y pueden asociarse otras malformaciones secundarias. La prevalencia es de 1/10.000. La transmisin es
autosmica dominante. Se observa una agenesia de los
bulbos olfatorios, lo que supone que el HGHG en este sndrome podra vincularse a una anomala de migracin de
las neuronas GnRH.
Hipogonadismos hipogonadtropos asociados a otras
endocrinopatas
Hipogonadismos hipogonadtropos y mutaciones
de la leptina o del receptor de la leptina. La leptina
es una hormona producida por los adipocitos, la mucosa
gstrica y la placenta. Regula el consumo alimentario y el
gasto energtico, pero tambin el eje gonadtropo, quiz
por medio de las kisspeptinas. Las mutaciones del gen de
la leptina o de su receptor son responsables de un HGHG
asociado a una obesidad grave y precoz [4648] .
Mutaciones del gen DAX1. El gen DAX1, situado en
Xp21, codica un receptor nuclear hurfano presente en
el hipotlamo, la hipsis, las gnadas y las suprarrenales [49] . Las mutaciones de DAX1, recesivas ligadas al
cromosoma X, provocan un HGHG asociado a una insuciencia suprarrenal.
La lista de los genes implicados en los HGHG congnino.
tos sigue creciendo cada a
Conducta teraputica
Para inducir la pubertad es necesario administrar estrgenos por va oral o transdrmica, a partir de la edad
normal de la pubertad, que suele corresponder a los
nos de edad sea. Se recomienda empezar con dosis
11 a
bajas de estrgenos (1/10 de la dosis sustitutiva en la edad
adulta) para no provocar una fusin prematura de las epsis, pues esto detendra el crecimiento. La dosis inicial (por
ejemplo, 2 g de 17-estradiol/d) se aumenta de forma
10
nos despus del comienzo

progresiva, por lo general 2 a
del desarrollo mamario. Cuando la edad sea es superior
nos y el tero alcanza el tama
no denitivo, se puede
a 13 a
a
nadir un tratamiento con progestgenos.
En la edad adulta se prescribe un tratamiento hormonal sustitutivo. Si la paciente no desea procrear, puede
indicarse una pldora anticonceptiva. Si hay deseo de
procrear, se recomienda una estimulacin mediante la
administracin con bomba pulstil de GnRH. Si fracasa
la bomba o en caso de mala tolerabilidad, se prescribe
la estimulacin ovrica con gonadotropinas (gonadotropina menopusica humana [HMG] o una asociacin de
FSH recombinante y LH recombinante). La bomba puede
quitarse cuando se obtiene la ovulacin, pero la fase ltea
debe mantenerse. La ecacia clnica de la bomba de GnRH
es excelente en los hipogonadismos hipogonadtropos de
origen suprahiposario [50] .
Hace poco se han descubierto nuevos genes causantes
de HGHG que permiten explicar algunos cuadros clnicos. Sin embargo, debe haber otros genes responsables
de HGHG congnito, ya que los genes conocidos no permiten explicar todos los casos familiares. Por tanto, con
frecuencia se habla todava de HGHG idioptico [51] .
Hipogonadismos hipogonadtropos
adquiridos
Hiperprolactinemias
Rese
na siolgica de la prolactina
La prolactina es una hormona glucoprotenica secretada por las clulas lacttropas adenohiposarias. Estas
clulas estn sometidas constantemente a un tono inhibidor dopaminrgico de origen hipotalmico (neuronas
tuberoinfundibulares del ncleo arqueado, denominadas
neuronas TIDA), excepto en dos situaciones siolgicas: el
embarazo y la lactancia. La dopamina hipotalmica se ja
a los receptores de tipo D2 en la supercie de las clulas
lacttropas adenohiposarias [52] . La jacin de la dopamina al receptor induce la disminucin de su biosntesis
y de su secrecin.
Durante el embarazo, la elevacin de los valores de
estradiol (primero sintetizado por el cuerpo amarillo y
despus por la placenta) induce una hiperplasia de las
clulas lacttropas y una estimulacin directa de la secrecin de la prolactina por estas clulas. Despus sobreviene
una hiperprolactinemia gravdica, necesaria para la preparacin de la glndula mamaria para la lactancia. En
la lactancia materna, la succin del pezn por el recin
nacido induce, por un reejo neuroendocrino, la inhibicin transitoria del tono hipotalmico dopaminrgico y,
as, estimula la secrecin de prolactina (a modo de un pico
plasmtico) necesaria para la lactopoyesis (elaboracin
de la leche materna en las estructuras tubuloalveolares
mamarias) [53] . Sin embargo, salvo estas dos situaciones,
los niveles de prolactina circulante no son nulos y la
prolactina, como ya se ha demostrado en varias especies animales, cumplira otras funciones ms o menos
denidas segn los casos: desarrollo de la glndula mamaria, regulacin de la osmolaridad plasmtica, modulacin
de la actividad del sistema inmunitario, regulacin del
metabolismo vitaminoclcico (estimulacin de la absorcin intestinal de calcio y de la actividad de la enzima
1-25-hidroxivitamina D-hidroxilasa), estimulacin de
la esteroidognesis suprarrenal (zona reticular), regulacin de las funciones endocrinas pancreticas, conducta
sexual [54] , etc.
Fuera del embarazo y de la lactancia materna, la prolactina inhibe su propia secrecin al estimular la biosntesis
y la secrecin de dopamina por las neuronas TIDA hipotalmicas. Algunos factores pueden estimular de manera
directa la secrecin de prolactina: la TRH hipotalmica, los
estrgenos, la serotonina, el pptido vasoactivo intestinal
Neuronas hipotalmicas TIDA

(neuronas tuberoinfundibulares del ncleo arqueado)
Factores activadores de la secrecin de

prolactina:
- TRH hipotalmica
- estrgenos
- pptido vasointestinal
- serotonina
- angiotensina II
- bradicinina
- bombesina
- oxitocina
- neurotensina
- opioides endgenos
Dopamina
Receptor de tipo D22
Factores inhibidores de la secrecin de

prolactina :
- cido -aminobutrico (GABA)
- somatostatina
- progesterona?
- hormonas tiroideas T4 y T3 (efecto indirecto)
- pptido asociado a GnRH
- glucocorticoides
- 1,25(OH)2-vitamina D3
Clulas lacttropas
(adenohipfisis)
Prolactina
Figura 3. Regulacin de la secrecin de la prolactina. GnRH: hormona liberadora de gonadotropina; TRH: hormona liberadora de
tirotropina.
(VIP), etc. Sin embargo, en el estado actual de los conocimientos, no parece que estos ltimos tengan una accin
preponderante en la regulacin siolgica de la secrecin
de la prolactina. En la Figura 3 se agrupan los elementos
reguladores de la secrecin de prolactina.
Todas las situaciones siolgicas y patolgicas que conducen a una subida de la prolactina perturban la funcin
ovrica. En estas situaciones, la prolactina desincroniza
la pulsatilidad de las neuronas hipotalmicas GnRH, con
la consecuencia de un bloqueo ms o menos marcado,
segn la intensidad de la hiperprolactinemia y de la funcin gonadtropa. Adems, en estos casos, la prolactina
ejercera:
por un lado, una inhibicin ovrica directa de la secrecin de los esteroides ovricos y, por tanto, de la
maduracin folicular;
por el otro, un efecto luteoltico al inducir una disminucin del nmero de receptores de membrana de la
LH en el cuerpo amarillo.
Clasicacin siopatolgica de las
hiperprolactinemias
Desde el punto de vista siopatolgico, se distinguen
varios mecanismos de hiperprolactinemia [55] :
las hiperprolactinemias adenomatosas se vinculan a la presencia, en la glndula hiposaria, de clulas tumorales
procedentes de la transformacin de clulas lacttropas y organizadas como un adenoma. A estos tumores
tambin se los denomina prolactinomas. En la inmensa
mayora de los casos son benignos. Las clulas tumorales lacttropas secretan de forma autnoma cantidades
suprasiolgicas de prolactina. Las clulas adenomatosas son insensibles a la dopamina y a la TRH. Segn el
tama
no, suelen distinguirse los microadenomas secretores de prolactina (microprolactinomas), que miden
menos de 10 mm, y los macroadenomas secretores de
prolactina (macroprolactinomas), que miden ms de
10 mm. En las acromegalias existen adenomas hiposarios mixtos que secretan GH y prolactina;
las hiperprolactinemias por desconexin corresponden

a una compresin o destruccin del tallo pituitario, con la consecuencia de la supresin del tono
inhibidor dopaminrgico sobre las clulas lacttropas.
Este fenmeno se observa en los casos de macroadenoma hiposario voluminoso (salvo prolactinomas)
con extensin suprahiposaria, de hipositis linfoctica
con inltracin total de la regin selar o de tumores de la regin supraselar (meningiomas, germinomas,
craneofaringiomas, etc.). Se han comunicado casos
infrecuentes de seccin iatrognica posquirrgica del
tallo pituitario;
las hiperprolactinemias por bloqueo funcional del tono
dopaminrgico inhibidor. En estas situaciones, el tallo
pituitario est anatmicamente intacto. Algunos medicamentos pueden bloquear los receptores D2 en la
supercie de las clulas lacttropas, lo que impide
la accin inhibidora de la dopamina (neurolpticos,
antiemticos, etc.). Otras molculas, como los estrgenos, pueden inhibir la actividad de las neuronas
y disminuir el tono inhibidor siolgico ejercido
por la dopamina. Por ltimo, algunas molculas
como los antidepresivos tricclicos (imipramnicos)
favorecen la recaptacin de la dopamina por las
terminaciones sinpticas y as disminuyen su concentracin en el sistema porta hipotalamohiposario,
causando un defecto de inhibicin de las clulas
lacttropas;
las hiperprolactinemias por estimulacin directa de las clulas lacttropas: los estrgenos son conocidos por ejercer
un efecto estimulante directo sobre las clulas lacttropas, tanto en relacin con la secrecin de prolactina
como con el crecimiento del contingente celular lacttropo en la hipsis. En los hipotiroidismos perifricos
profundos, el aumento de la secrecin hipotalmica de
TRH, vinculada a la supresin del retrocontrol negativo
ejercido por las hormonas tiroideas, provoca una estimulacin directa de la secrecin de prolactina en las
clulas lacttropas;
11
Cuadro 3.
Causas de las hiperprolactinemias.
Hiperprolactinemias
siolgicas
Embarazo
Lactancia materna
Adenomas hiposarios
secretores de prolactina
Adenomas secretores de
prolactina (prolactinomas)
Microadenomas secretores de prolactina = microprolactinomas
Adenomas mixtos
Adenomas somattropos (acromegalia)
Tumores de las regiones selares

y supraselares
Macroadenomas hiposarios no lacttropos
Lesiones inltrativas
Hipositis linfocticas, histiocitosis, sarcoidosis, linfomas, etc.
Lesiones iatrognicas
Seccin quirrgica accidental, brosis posradioterapia
Macroadenomas secretores de prolactina = macroprolactinomas
Hiperprolactinemia por
desconexin (lesin del
tallo pituitario)
Craneofaringiomas, germinomas, meningiomas, metstasis, etc.
Macroprolactinemia
Presencia predominante de formas de alto peso molecular de prolactina correspondiente a la

agregacin entre molculas de prolactina y autoanticuerpos antiprolactina = big-big prolactina
Hiperprolactinemias
medicamentosas
Bloqueo del tono inhibidor

dopaminrgico
Neurolpticos, antiemticos derivados de las benzamidas y

fenotiazinas, antihipertensivos centrales, antidepresivos tricclicos,
antihistamnicos H2 , morna y sus derivados, metadona, etc.
Estimulacin directa de las

clulas lacttropas
Estrgenos a altas dosis, etc.
Hiperprolactinemias de
acompa
namiento
Hipotiroidismo perifrico
grave
Insuciencia renal grave
Insuciencia heptica grave
Hiperprolactinemias
reejas
Estrs fsico o psquico mayor

Actividad deportiva intensa
Lesiones neuropticas de la
pared torcica
Ciruga mamaria o torcica

Herpes zster y/o lesiones residuales de herpes zster
Quemaduras extensas y/o profundas
las anomalas del metabolismo de la prolactina. En las

insuciencias hepticas graves, la disminucin del catabolismo de la prolactina conduce a una elevacin de su
nivel plasmtico. En las insuciencias renales graves, la
falta de aclaramiento de la prolactina determina la acumulacin de la prolactina circulante y, en consecuencia,
hiperprolactinemia;
la macroprolactinemia corresponde a la presencia en la
sangre de una cantidad elevada de formas de alto peso
molecular de prolactina; son agregados de prolactina
y de autoanticuerpos antiprolactina. Estas formas de
alto peso molecular denominadas big-big prolactina
casi no tienen actividad bioqumica y, en la inmensa
mayora de los casos, carecen de repercusin clnica. Su
eliminacin es ms difcil y tienden a acumularse en el
plasma.
En el Cuadro 3 se detallan las diversas causas de las
hiperprolactinemias.
El sndrome de los ovarios polimicroqusticos ha sido
considerado durante mucho tiempo como una causa de
hiperprolactinemia funcional. En realidad, hoy da no
existe ninguna prueba sobre el nexo siopatolgico entre
estas dos entidades. Habida cuenta de la frecuencia de las
dos afecciones, es probable que se trate ms bien de una
asociacin fortuita [56] .
Diagnstico de las hiperprolactinemias
Manifestaciones clnicas de las hiperprolactinemias.
Las manifestaciones ms caractersticas de hiperprolactinemia son los trastornos del ciclo y la galactorrea. Al
respecto, la hiperprolactinemia induce una desincronizacin de la pulsatilidad de la GnRH por accin directa en
las neuronas hipotalmicas GnRH. Este proceso induce
en el eje gonadtropo una hipoactividad cuya profundidad depende de los niveles de prolactina. Desde el punto
12
de vista clnico, primero los ciclos menstruales tienden

a alargarse (disovulacin) y, a continuacin, se produce
rpidamente una oligomenorrea seguida de amenorrea
(anovulacin). La prueba con progestgeno es negativa,
puesto que se trata de una amenorrea hipoestrognica (los
folculos ovricos ya no son estimulados lo suciente por
las gonadotropinas hiposarias).
La galactorrea se relaciona con la estimulacin directa
por la prolactina de las clulas epiteliales exocrinas de
la estructura tubuloalveolar de la glndula mamaria.
En este sentido, la prolactina induce una lactopoyesis
extragravdica que con frecuencia produce una secrecin lctea multiductal y bilateral. La galactorrea puede
ser espontnea o provocada en la exploracin fsica
mediante una presin sostenida alrededor del pezn. Ya
que la prolactina es ms sensible sobre las clulas glandulares mamarias totalmente diferenciadas, este signo
clnico sera ms frecuente en las mujeres que tuvieron
un embarazo a trmino. En este sentido, la diferenciacin mamaria terminal se produce despus del primer
embarazo.
El hipoestrogenismo inducido por la inhibicin del
eje gonadtropo puede ser causa de sequedad cutnea y
mucosa (vaginal), dispareunias, trastornos de la libido, del
no, etc., que deben buscarse
estado de nimo y del sue
mediante anamnesis. En cambio, los sntomas vasomotores son excepcionales.
Tambin pueden observarse signos leves de hiperandrogenismo (seborrea, acn, etc.) o el agravamiento de signos
preexistentes de hiperandrogenismo. Este fenmeno se
relaciona con una estimulacin directa de la zona reticular de la corteza suprarrenal por niveles de prolactina
suprasiolgicos que conducen a un aumento, en resumidas cuentas moderado, de la produccin de andrgenos
suprarrenales (sobre todo, S-DHEA) [5759] .
Cuadro 4.
Interpretacin de la prueba con TRH (hormona liberadora de tirotropina)-metoclopramida.
Respuesta a la metoclopramida
Falta de respuesta a la metoclopramida
Respuesta a la TRH
Hiperprolactinemias funcionales (respuesta normal)
Hiperprolactinemias por desconexin
Falta de respuesta a la TRH
Macroprolactinemias (big-big prolactina)
Prolactinomas (micro y macroprolactinomas)
La respuesta normal a la TRH se dene por una elevacin del 200% de la prolactinemia basal. La respuesta normal a la metoclopramida se dene por
una elevacin del 300% de la prolactinemia basal.
Ya que algunas hiperprolactinemias pueden deberse

a enfermedades tumorales (benignas o malignas) de la
regin hipotalamohiposaria, durante la anamnesis y la
exploracin fsica es necesario buscar:
cefaleas frontales u orbitarias, no pulstiles y con tendencia a irradiarse hacia el vrtice. Se deben a la tensin
del diafragma selar;
reduccin del campo visual (cuadrantopsias e incluso
hemianopsias) por lesin del quiasma ptico;
diplopa vinculada a una lesin de los nervios craneales
que controlan la motricidad ocular (pares III, IV y VI), lo
que indica una extensin tumoral a los senos cavernosos. La asociacin de una ptosis es especca de la lesin
del par III (nervio motor ocular comn) homolateral.
El conjunto de estos signos constituye el sndrome
tumoral hiposario.
La presencia de manifestaciones clnicas de hiponimiento, astenia,
metabolismo (sensacin de fro, estre
lentitud psicomotriz, etc.) y de un sndrome cutaneomucoso de mixedema son indicio de un hipotiroidismo
perifrico. Desde el punto de vista causal, un antecedente
de afeccin renal moderada y/o grave es, desde luego, muy
evocador.
Determinacin analtica de la prolactinemia. Slo
el resultado de una prolactinemia elevada en al menos
dos extracciones permite sostener el diagnstico de hiperprolactinemia. La determinacin analtica de la prolactina
se efecta por puncin venosa directa en condiciones de
reposo en cualquier momento del ciclo menstrual. Se ha
de efectuar con preferencia a distancia de una comida
nana. Las
copiosa, evitando las primeras horas de la ma
nana
antiguas recomendaciones (extraccin por la ma
entre las 10-12 horas, en ayunas, entre los 2-5 das
del ciclo, 15-30 minutos despus de colocar un catter
venoso) ya no son necesarias, de modo que las condiciones de extraccin de la muestra para anlisis de la
prolactina son hoy menos exigentes [55, 60, 61] .
Pruebas complementarias con nalidad etiolgica
Prueba dinmica con TRH. Tras una determinacin
inicial de los niveles de prolactina basal, esta prueba consiste en inyectar 250 g de TRH por va intravenosa y
medir la prolactina a los 15, 30 y 60 minutos siguientes a
la inyeccin. Despus se inyectan 10 mg de metoclopramida por va intravenosa, inmediatamente despus de la
ltima extraccin, y se mide la prolactina a los 15, 30 y
60 minutos de la inyeccin. La respuesta a la prueba
se considera normal si, con relacin al valor de la prolactinemia basal, el nivel de prolactina se duplica tras
la inyeccin de TRH y se triplica tras la inyeccin de
metoclopramida. Los resultados de esta prueba tienen,
en teora, un valor de orientacin etiolgica (Cuadro 4).
Para algunos autores, sin embargo, la sensibilidad de esta
prueba dinmica sera suciente para aplazar o no la realizacin de una RM hiposaria [55] . En cambio, puede ser til
para interpretar imgenes hiposarias dudosas (incidentalomas), es decir, cuya inuencia en el origen de la
hiperprolactinemia no es tan evidente.
Bsqueda de una macroprolactinemia. Esta bsqueda se efecta mediante cromatografa en gel dextrano,
que permite la separacin de las macromolculas en funcin de su peso molecular. Se indica en las situaciones
siguientes:
en ausencia de repercusin clnica caracterstica de la

hiperprolactinemia (ciclos regulares, sin galactorrea ni
signos de hipoestrogenismo);
resultado orientador de la prueba dinmica
TRH/metoclopramida (respuesta normal a la
metoclopramida, pero respuesta dbil a la TRH);
trastornos del ciclo atribuibles a otra causa (sndrome
de los ovarios polimicroqusticos, insuciencia ovrica
prematura, dcits gonadtropos congnitos, anovulacin hipotalmica funcional, etc.).
Resonancia magntica hiposaria. Es una exploracin fundamental para el diagnstico etiolgico porque
permite detectar las causas graves de hiperprolactinemia. Hay que indicarla entonces despus de descartar
todas las causas evidentes de hiperprolactinemia (embarazo, medicamentos hiperprolactinemiantes, etc.). Dado
que la asociacin macroprolactinemia-prolactinoma es
poco frecuente (en torno al 2,5%), la realizacin sistemtica de una RM hiposaria no se justica en caso de
macroprolactinemia, excepto si la paciente es muy sintomtica, si tiene un sndrome tumoral hiposario y/o
si en la cromatografa se ha identicado un aumento
de la prolactina monomrica, adems de la big-big
prolactina [62, 63] .
La RM hiposaria permite diagnosticar los adenomas
secretores de prolactina (prolactinomas). En casi el 80%
nal en secuende los casos, se maniestan por una hipose
nal en secuencia T2. La inyeccin
cia T1 y una hiperse
nal del adenoma en secuencia
de gadolinio realza la se
no
T1. La RM hiposaria tambin permite evaluar el tama
del adenoma y as distinguir los microadenomas (menos
de 10 mm) de los macroadenomas (10 mm o ms). En
estos ltimos, la RM tambin permite apreciar una posible extensin a la regin supraselar (con riesgo de lesin
del quiasma ptico) y/o a los senos cavernosos.
Adems, la RM hiposaria posibilita el diagnstico de
las dems causas tumorales de hiperprolactinemia, como
los tumores de la regin suprahiposaria (meningiomas,
craneofaringiomas, germinomas, etc.) o las lesiones del
tallo pituitario (sarcoidosis, macroadenomas no lacttropos compresivos, etc.) [64] .
Por ltimo, la RM hiposaria es el mtodo de eleccin
para la vigilancia de los adenomas secretores de prolactina
sometidos a tratamiento mdico y/o quirrgico con exresis parcial. El ritmo de la vigilancia mediante RM depende
no del adenoma prolactnico y de la presencia de
del tama
una extensin supra y/o lateroselar.
Por ltimo, en las excepcionales contraindicaciones a
la RM (marcapasos, pacientes claustrofbicas no controlables con psicotrpicos, pacientes pusilnimes psicticas
o confusas difciles de sedar, etc.), este estudio es sustituido por una tomografa computarizada (TC) cerebral
centrada en la silla turca, a pesar de que contribuye menos
al diagnstico causal de las hiperprolactinemias.
Ecografa plvica. La ecografa plvica es normal
en la gran mayora de los casos. Es posible observar
un aspecto multifolicular de los ovarios, secundario al
hipogonadotropismo: presencia de 10-15 microfolculos
(2-9 mm) en cada ovario. Los ovarios son de volumen
normal y no tienen hipertroa del estroma [65, 66] .
Otras pruebas analticas. Los hipotiroidismos perifricos y las insuciencias renales y/o hepticas graves
pueden ser responsables de una hiperprolactinemia. sta,
13
Hiperprolactinemia
Descartar embarazo, el consumo de

medicamentos hiperprolactinemiantes, etc.
Control de la prolactinemia
Prolactinemia
normal
Figura 4. rbol de decisiones. Conducta prctica

ante una hiperprolactinemia.
RM: resonancia magntica;
TRH: hormona liberadora de
tirotropina; TSH: tirotropina.
Confirmacin de la
hiperprolactinemia
Interrupcin de las
investigaciones
Ciclos menstruales regulares, ausencia

de galactorrea y ausencia de
sndrome tumoral hipofisario
Macroprolactinemia
Una causa no
tumoral de
hiperprolactinemia
Descartar causas no tumorales :

- bsqueda de una macroprolactinemia
- prueba dinmica TRH-metoclopramida
- TSH, funciones renal y heptica
Sndrome tumoral hipofisario

y/o trastornos del
ciclo y/o galactorrea
RM hipofisaria
Ausencia de macroprolactinemia o
prueba dinmica sospechosa
en la mayora de los casos, dista de ocupar el primer plano

del cuadro clnico. Sin embargo, es tpica la determinacin
analtica de la TSH y el estudio bioqumico de las funciones renales y hepticas para la investigacin etiolgica de
las hiperprolactinemias [64] .
Por ltimo, si se sospecha una causa tumoral, se exploran los otros ejes endocrinos hiposarios en busca de uno
o ms dcits asociados (cortisol, ACTH, TSH, FT4, FT3,
factor de crecimiento de tipo insulina [IGF-1], FSH, LH,
estradiol).
La conducta diagnstica frente a una hiperprolactinemia se resume en la Figura 4.
Tratamientos de las hiperprolactinemias

Como suele suceder en medicina, el tratamiento de la
causa, si es posible, se recomienda como primera eleccin (tratamiento de un tumor de la regin supraselar,
modicacin de un tratamiento hiperprolactinemiante si
es posible, sustitucin con levotiroxina en un hipotiroidismo perifrico, etc.). La macroprolactinemia, debido a la
nula repercusin casi constante sobre la funcin gonadtropa, no necesita, en la inmensa mayora de los casos,
ningn tratamiento. Hecha la salvedad de estas situaciones, se describe a continuacin el tratamiento de los
adenomas secretores de prolactina (prolactinomas).
farmacolgicos. El
tratamiento
Tratamientos
mdico de los adenomas secretores de prolactina se
basa en los agonistas dopaminrgicos y, de manera ms
especca, en los que tienen una anidad lo ms selectiva
posible por los receptores de tipo D2 [67] . Al activar este
receptor se inhibe la secrecin de prolactina por las
clulas lacttropas normales y adenomatosas. Las
molculas disponibles (en Francia) para esta indicacin
se detallan en el Cuadro 5.
Todas estas molculas tienen un efecto hipoprolactinemiante cuya potencia vara segn la naturaleza y la dosis
de la molcula considerada. Adems, estas molculas ejercen un efecto antitumoral sobre los adenomas, lo cual
signica que son capaces de inducir una regresin del
tama
no de los prolactinomas.
Los agonistas dopaminrgicos se siguen usando como
primera eleccin, ya se trate de un micro o de un macroadenoma. Adems, son el nico tratamiento inicial de los
macroadenomas voluminosos o invasivos [67] .
14
Cuadro 5.
Medicamentos para el tratamiento de las hiperprolactinemias.
Molculas
Dosis usuales
Efectos secundarios
comunes: mareos,
nuseas, vrtigos,
hipotensin
ortosttica, etc.
Bromocriptina
5-7,5 mg/d en 13 tomas diarias
Frecuentes
Quinagolida
75-150 g/ en 1
toma
Menos frecuentes
Cabergolina
0,5-2 mg/semana
repartidos en 12 tomas por
semana
Menos frecuentes
No existe ningn paralelismo entre la respuesta

endocrina (descenso de la prolactinemia) y el efecto antitumoral, sea cual sea la molcula en cuestin.
Tratamiento quirrgico. El tratamiento quirrgico
consiste en una adenomectoma por va transesfenoidal
con control endoscpico. La morbilidad del tratamiento
es baja, pero la ecacia no es absoluta. Las indicaciones
de adenomectoma por va transesfenoidal por adenomas
secretores de prolactina son relativamente infrecuentes [68] :
en caso de microadenoma:
eleccin de una paciente que no desea someterse a
un tratamiento mdico prolongado,
intolerabilidad a los agonistas dopaminrgicos,
resistencia a los agonistas dopaminrgicos;
en caso de macroadenoma:
intolerabilidad a los agonistas dopaminrgicos,
resistencia a los agonistas dopaminrgicos con persistencia del crecimiento tumoral,
inexistencia de efecto antitumoral de los agonistas
dopaminrgicos a pesar de un descenso signicativo
de la prolactinemia,
apopleja hiposaria (adenomatosa) bajo tratamiento con agonistas dopaminrgicos y aumento
del sndrome tumoral hiposario, con necesidad de
recurrir de urgencia a una ciruga descompresiva.
Prolactinomas y embarazo
Microprolactinomas
Suspensin de los agonistas dopaminrgicos

Vigilancia clnica regular: signos
de sndrome tumoral hipofisario?
Ante la menor duda, RM hipofisaria

sin inyeccin de gadolinio +++
Falta de crecimiento
del microprolactinomat
Figura 5.
Crecimiento del
microprolactinoma
Sin extensin
supraselar
Con extensin
supraselar
Concertacin multidisciplinaria (endocrinlogos,

neurocirujanos, neurorradilogos):
- modalidades de tratamiento
- ritmo de vigilancia con RM hipofisaria
Reintroduccin de los agonistas dopaminrgicos
Vigilancia clnica + RM
rbol de decisiones. Prolactinomas y embarazo: conducta prctica. RM: resonancia magntica.
La ciruga hiposaria es difcil y slo la efectan algunos equipos neuroquirrgicos y neurorradiolgicos bien
preparados.
Caso especial: embarazo y adenomas secretores de
prolactina
Cuando una paciente afectada por un prolactinoma es
tratada con agonistas dopaminrgicos, la funcin ovulatoria se reanuda de manera progresiva y el embarazo es
posible.
El problema que se plantea es doble:
dado que los estrgenos ejercen un efecto proliferativo
sobre las clulas lacttropas, es de temer un crecimiento tumoral durante el embarazo?;
y si durante el embarazo es necesario indicar un tratamiento farmacolgico del prolactinoma, cules son las
molculas que pueden usarse?
En la prctica, el efecto del embarazo sobre los microadenomas secretores de prolactina es leve. En cambio,
en caso de macroadenoma secretor de prolactina, el
embarazo puede ejercer con mayor frecuencia un efecto
perjudicial y facilitar la reanudacin del crecimiento
tumoral [69] . En cuanto a los agentes dopaminrgicos, el
nico utilizable ocialmente durante el embarazo es
la bromocriptina, debido al seguimiento considerable de
esta molcula y a la falta de riesgo teratognico. Con relacin a la quinagolida y la cabergolina, molculas ms
recientes, en teora ms potentes y mejor toleradas que
la bromocriptina, los datos procedentes de las publicaciones y de la farmacovigilancia de mujeres embarazadas
expuestas son tranquilizadores, ya que no se ha comunicado hasta ahora ninguna malformacin atribuible a
cualquiera de las dos molculas. As, cuando durante el
embarazo es necesario un tratamiento farmacolgico de
un prolactinoma y la paciente tiene una clara intolerabilidad y/o resistencia a la bromocriptina, puede considerarse
la indicacin de la quinagolida y la cabergolina [70] .
Cuando el embarazo se produce en una mujer que
tiene un microprolactinoma, el agonista dopaminrgico
se interrumpe en cuanto se diagnostica el embarazo. A
continuacin, basta con efectuar una vigilancia clnica
en bsqueda de un sndrome tumoral hiposario. La RM
hiposaria sin inyeccin de gadolinio se efecta si se presenta un signo posible de crecimiento tumoral (cefaleas,
trastornos visuales, etc.). Slo en caso de crecimiento del
prolactinoma, segn la RM, se instaura de inmediato un
tratamiento con agonista dopaminrgico (bromocriptina
como primera eleccin) durante el embarazo.
Respecto a los macroprolactinomas, se distinguen dos
situaciones:
Macroprolactinomas
no
se trata de un macroprolactinoma de tama
mediano sin desarrollo supraselar, en cuyo caso
las modalidades teraputicas en el embarazo se
superponen a las ya expuestas con relacin a los
microprolactinomas;
no con
o bien de un macroprolactinoma de gran tama
un desarrollo supraselar evidente, en cuyo caso el tratamiento con agonistas dopaminrgicos podra seguir
a lo largo del embarazo. La decisin de continuar o
no el tratamiento en esta situacin de riesgo en el
aspecto oftalmolgico y neurolgico es multidisciplinaria (endocrinlogos, neurocirujanos, neurorradilogos,
etc.). Sea como sea, se aplica una vigilancia clnica,
oftlmica (campo visual) y morfolgica (RM hiposaria
sin inyeccin de gadolinio) cada 3 meses, que si es necesario permite adaptar el tratamiento de cada paciente
en el transcurso del embarazo.
La determinacin de los niveles de la prolactina durante
el embarazo slo es til si se mantiene o se reanuda el
tratamiento con agonistas dopaminrgicos.
La conducta prctica ante un embarazo en una
paciente afectada por un prolactinoma se resume en la
Figura 5.
La lactancia est contraindicada slo en las situaciones en las que fue necesario reanudar o continuar el
tratamiento con los agonistas dopaminrgicos durante el
embarazo.
El embarazo se considera como un factor de riesgo
de apopleja hiposaria, pese a que esta complicacin es
excepcional [70] . Hay que pensar en ella en las pacientes
afectadas por un prolactinoma que presentan un sndrome seudomenngeo (cefalea violenta, vmitos, etc.) e
indicar una RM hiposaria sin inyeccin de gadolinio.
La intensidad de las lesiones necrticas y hemorrgicas
puede imponer un tratamiento neuroquirrgico de urgencia.
Amenorreas hipotalmicas funcionales

La amenorrea hipotalmica funcional (AHF) representa
el 15-40% de las amenorreas secundarias. Corresponde a
una inhibicin de la secrecin hipotalmica de GnRH con
relacin a trastornos alimentarios y/o una actividad fsica
intensiva. En la siopatologa de este diagnstico por
exclusin participan numerosos reguladores del balance
energtico.
Fisiopatologa
En un contexto de restriccin alimentaria con un
balance energtico negativo, se produce una ralentizacin
de las pulsaciones secretoras de la GnRH en el rea preptica del hipotlamo y de la LH en la hipsis. Durante
15
mucho tiempo, esta lentitud se atribuy a una hipersecrecin crnica de hormona liberadora de cortictropa
(CRH). En este sentido, la CRH actuara sobre el generador
hipotalmico de las pulsaciones GnRH por medio de los
opioides endgenos [71] . Despus se han descubierto otros
factores que parecen inuir en la secrecin de GnRH.
La leptina es una protena del tejido adiposo cuyas
concentraciones son proporcionales a la masa grasa y
dependen de los suministros calricos. Su accin facilitadora de la funcin gonadtropa se ejerce por medio de
otros factores. Al respecto, no hay receptores de la lepnara un
tina en las neuronas GnRH. La leptina desempe
papel esencial en la amenorrea central por dcit energtico: es baja en la mayora de las poblaciones con AHF y
una mutacin inactivadora de la leptina o de su receptor
produce un hipogonadismo hipogonadtropo [47, 48] . Sin
embargo, no es fundamental para el mantenimiento de la
funcin reproductiva normal [72] y algunas pacientes con
AHF tienen una leptinemia normal.
La grelina es un pptido secretado sobre todo por el
estmago, pero tambin por la hipsis y el hipotlamo.
La nica hormona orexgena conocida se revela como la
coordinadora de la secrecin de GH y de la ingestin
de los alimentos para asegurar un crecimiento armonioso
y la estabilidad del balance energtico. La concentracin
basal de grelina plasmtica es inversamente proporcional
a la magnitud de las reservas energticas [73] . Su inuencia sobre la regulacin del balance energtico reside en
la activacin de las neuronas hipotalmicas del ncleo
arqueado.
El par kisspeptinas-GPR54 es un receptor acoplado a
las protenas G, que tiene como ligandos naturales a
las kisspeptinas y se expresa sobre todo en la superna un papel
cie de las neuronas GnRH [40] . Desempe
nales de la reserva energprincipal al integrar las se
tica para regular el eje gonadtropo. En este sentido, en
la rata se ha demostrado que la restriccin alimentaria
se asocia a una disminucin de la kisspeptina y a un
aumento de la expresin del cido ribonucleico mensajero
(ARNm) del GPR54 [74] . Adems, se sabe que una mutacin inactivadora de GPR54 produce un hipogonadismo
hipogonadtropo [75] .
Datos genticos recientes indican que algunas mujeres
parecen tener una mayor predisposicin para desarrollar
una AHF en situacin de dcit energtico. Este fenmeno podra explicarse por la presencia de mutaciones en
algunos genes implicados en los hipogonadismos hipogonadtropos congnitos.
Diagnstico
La AHF representa el 15% de las amenorreas secundarias. Ante todo, se trata de un diagnstico por
exclusin. Una vez eliminadas las amenorreas de origen ovrico (sndrome de los ovarios poliqusticos [SOP],
insuciencia ovrica prematura [IOP]), conviene descartar una amenorrea central orgnica (adenoma secretor
de prolactina o tumor intracraneal) mediante una RM
cerebral.
Manifestaciones clnicas. El cuadro caracterstico
consiste en una amenorrea resistente a la prueba de estimulacin con progestgeno, asociada a signos de hipoestrogenismo (sequedad vaginal, trastornos de la libido,
etc.). La paciente presenta prdida de peso con un IMC
nala un
inferior a 18,5 kg/m2 . En la historia clnica se se
adelgazamiento voluntario en el pasado. En la anamnesis
se intenta poner de maniesto una restriccin alimentaria, especialmente enfocada en las grasas. Tambin puede
tratarse de mujeres deportistas que realizan ejercicios fsicos de manera intensiva. Hay que detectar un contexto
psicolgico singular con hiperactividad, perfeccionismo,
ansiedad y autoestima baja. En la exploracin fsica se
puede encontrar una eritrocianosis de las extremidades,
sensibilidad al fro y ms raramente lanugo. A menudo se
detecta bradicardia e hipotensin ortosttica.
16
El cuadro clnico no siempre es tan tpico. Las

pacientes pueden presentar un IMC normal (lmite
bajo) y/o episodios menstruales frecuentemente irregulares. Gracias a una anamnesis orientada y tenaz, hay
que detectar una restriccin alimentaria y un gasto
fsico intenso y recurrir a la ayuda de marcadores
biolgicos.
Pruebas complementarias.
Pruebas de laboratorio [76] . El estudio hormonal revela
bajos niveles de estradiolemia (E2 inferior a 20 pg/ml), LH
baja (inferior a 2 mUI/l) y FSH normal o baja. La prueba de
estimulacin con GnRH produce una respuesta explosiva,
ms intensa para la LH que para la FSH. La SBP (protena
transportadora de sacarosa) est aumentada y la T3, disminuida.
Los marcadores nutricionales, sobre todo la prealbmina, estn descendidos, al igual que la ferritinemia,
indicio de una carencia de hierro. A menudo se detecta
hipopotasemia.
Como se trata de un diagnstico por exclusin, cabe
se
nalar que el resto del estudio hormonal es normal, sobre
todo la prolactina y la testosterona.
Pruebas de imagen. La ecografa plvica revela un tero
de dimensiones reducidas y atroa endometrial. Tambin
pueden observarse ovarios discretamente multifoliculares.
La RM enceflica es normal.
Complicaciones. Se trata principalmente de trastornos afectivos y sociales con sndrome depresivo.
Pueden verse igualmente sndromes carenciales y alteraciones metablicas, con compromiso del pronstico
vital. A largo plazo podra desarrollarse una osteopenia
seguida de osteoporosis. Por tanto, es conveniente detectarlas con una densitometra sea.
La anovulacin es fuente de infertilidad y, en caso
de embarazo, se han descrito complicaciones obsttricas
(muerte fetal in utero [MFIU], hipotroa fetal) y maternas
(vmitos incoercibles, sndrome ansiosodepresivo) caractersticas [77] .
Tratamientos.
Psicoterapia. Se trata de pacientes que sienten un profundo malestar y trastornos psiquitricos de la conducta
alimentaria, con dismorfofobia y, a menudo, sndrome
ansiosodepresivo. Hay que instaurar una psicoterapia y
seguimiento psicolgico a largo plazo [78] . Tambin es
necesario informar a las pacientes sobre los riesgos y darle
consejos higienicodietticos en el sentido de volver a consumir lpidos y reducir la actividad fsica.
Tratamiento del hipoestrogenismo. Se dirige bsicamente
a prevenir la osteoporosis y mejorar la calidad de vida. Se
usa una anticoncepcin con estrgenos y progestgenos
o un tratamiento hormonal sustitutivo [79] .
Despus del estudio
Tratamiento de la infertilidad.
de infertilidad que permite excluir una causa asociada
a la anovulacin (causa masculina o tubrica) y si el
IMC y las conductas alimentarias lo permiten, el tratamiento de eleccin es la bomba de GnRH. Se trata de una
caja recargable que difunde acetato de gonadorelina en
dosis de 5-20 g cada 90 minutos. Es posible administrarlo por va intravenosa o subcutnea. La bomba debe
mantenerse hasta la ovulacin, tras la cual se retira y se
instaura un mantenimiento de fase ltea con gonadotropina corinica humana (hGC, 1.500 UI) a razn de tres
inyecciones con 3 das de intervalo. Tiene la ventaja de
no inducir una hiperestimulacin ovrica, pues imita la
siologa y, por tanto, genera muy pocos embarazos mltiples. Permite obtener casi un 95% de embarazos a los
6 meses [80] .
Si fracasa (ausencia de ovulacin o de embarazo luego
de seis ciclos), conviene efectuar una induccin de ovulacin con gonadotropinas mediante una asociacin de FSH
y LH. Se realiza una monitorizacin ecogrca a efectos de
desencadenar la ovulacin y detectar las hiperrespuestas
ovricas, fuentes de embarazos mltiples.
Otras causas adquiridas

hipotalamohiposarias de infertilidad
femenina
Aparte de las causas congnitas, de la hiperprolactinemia y de la amenorrea hipotalmica funcional, hay que
pensar en otras causas de origen hipotalamohiposario
que pueden provocar infertilidad.
Antecedentes de radioterapia cerebral
Los dcits hiposarios posradioterapia cerebral son de
alrededor del 80% de promedio y pueden aparecer hasta
nos despus de la radioterapia. En la mayora de los
10 a
casos, se trata de un dcit hiposario mltiple. La radioterapia puede ser convencional o estereotxica; en este
ltimo caso, a menudo provoca dcits hiposarios de
aparicin ms tarda.
La lesin ms frecuente es el dcit somattropo.
Las perturbaciones del eje gonadtropo dependen de
las dosis. Si la irradiacin tuvo lugar antes de la pubertad, una pubertad precoz puede sobrevenir con dosis bajas
(inferiores a 30 Gy) [81] . El dcit gonadtropo es menos
frecuente y aparece de modo ms tardo con una irradiacin mnima de 30 Gy. Con dosis superiores a 60 Gy, el
nos se calcula en el
dcit gonadtropo despus de 10 a
30-60% [82] . Los sntomas varan en funcin de la edad a
la que se aplic la irradiacin cerebral: retraso puberal [83]
o, si la irradiacin se aplic despus de la pubertad, trastornos del ciclo, amenorrea, accesos de calor y sequedad
vaginal como indicio de la carencia estrognica.
El hipogonadismo hipogonadtropo puede aparecer
tardamente, razn por la cual hay que investigarlo de
nos despus de la irramanera sistemtica hasta varios a
diacin.
Hemocromatosis
Las dos complicaciones endocrinas ms frecuentes de la
hemocromatosis son la diabetes y el hipogonadismo [84] .
Hay seis subtipos, en su mayora de transmisin autosmica recesiva. El ms frecuente es el tipo 1 por mutacin
del gen HFE. El hipogonadismo suele aparecer de manera
tarda. El tipo 2 por mutacin en el gen de la hemojuvelina est representado de manera caracterstica por
un fenotipo de hipogonadismo asociado a una cardiopata. Sea cual sea la mutacin, en las clulas gonadtropas
hay depsitos frricos hiposarios debido a una sobreexpresin selectiva de los receptores de transferrina. Se
produce entonces una respuesta insuciente de las gonanalan hasta
dotropinas a la GnRH. Las series estudiadas se
un 46% de hipogonadismo. Las manifestaciones tpicas
del hipogonadismo son el hipoestrogenismo, un descenso de la libido y, con frecuencia, osteoporosis (el
25% de las hemocromatosis) [85] . Los otros signos clnicos
orientadores de hemocromatosis son una melanodermia
metlica, hepatomegalia, una cardiopata, diabetes y
lesiones osteoarticulares. La RM hiposaria revela una
nal de la hipsis en relacin con
disminucin de la se
la gravedad de la lesin hiposaria. Las ebotomas (o
sangras) ocupan el primer plano del tratamiento de
la hemocromatosis y mejoran el hipogonadismo. Sin
embargo, la normalizacin de la funcin hiposaria es
excepcional.
Lesiones inltrativas e inamatorias de la hipsis
Los procesos inamatorios e inltrantes de la hipsis
son potencialmente numerosos. Pueden afectar a todas
las estructuras de la hipsis y provocar un dcit gonadtropo aislado o, con ms frecuencia, asociado a otros
dcits hiposarios.
La sarcoidosis afecta al sistema nervioso central en el
10% de los casos y en un tercio de ellos, al eje hipotalamohiposario. Las lesiones granulomatosas se localizan
en general en la adenohipsis, pero tambin pueden
hacerlo en la neurohipsis y el tallo pituitario. La lesin
del eje hiposario a menudo produce hipopituitarismo
nal
y, a veces, hiperprolactinemia. Se ha descrito una se
hiperintensa en T2 de las lesiones hiposarias.
La hipositis linfoctica es una afeccin infrecuente
con una prevalencia de 1/9 millones. Se trata de un
proceso inamatorio con un inltrado linfoplasmoctico, que bsicamente se localiza en la adenohipsis.
La lesin gonadtropa es la menos frecuente. Desde el
punto de vista macroscpico, la hipsis est aumentada
no. Se asocia a otras enfermedades autoinmunide tama
tarias, de las cuales la ms frecuente es la tiroiditis de
Hashimoto. Alrededor del 50% de los casos de hipositis
descritos se produjo durante el embarazo o en el posparto.
La autoinmunidad hiposaria es mayor en el embarazo,
con un aumento del volumen hiposario en relacin con
el hiperestrogenismo [86] .
Traumatismos craneales y hemorragias menngeas
La lesin del eje gonadtropo se detecta en el 10-30%
de los casos [87] . Las anomalas pueden ser transitorias o
denitivas. El dcit sera secundario a una fragilidad de
la vascularizacin hiposaria. Adems, el hipogonadismo
puede ser secundario a una hiperprolactinemia, que est
presente en un tercio de los casos. No existe una correlacin entre la gravedad del traumatismo y la presencia
de un dcit hiposario. La correlacin con la gravedad
de las hemorragias menngeas es difcilmente evaluable
debido al bajo nmero de casos de las series estudiadas.
Tumores de la regin hipotalamohiposaria
Los tumores adenomatosos representan el 90% de los
tumores de la regin selar. Los tumores no adenomatosos
intraselares ms frecuentes son los craneofaringiomas y
los tumores epiteliales benignos [88] . Se desarrollan a partir
de vestigios epiteliales de la bolsa de Rathke. El contenido
puede ser de diversa ndole: calcicado, carnoso, qustico.
En la TC suelen mostrarse calcicados y heterogneos.
En la mayora de los casos, el desarrollo es intraselar y
supraselar. La exresis quirrgica rara vez es completa.
El quiste de la bolsa de Rathke pocas veces es responsable de un hipogonadismo hipogonadtropo por
compresin de las clulas gonadtropas, pero a veces comprime el tallo pituitario y produce, en consecuencia, una
hiperprolactinemia por desconexin que conduce a un
hipogonadismo hipogonadtropo. Es una lesin benigna,
frecuente y de origen embrionario [89] .
A las anomalas endocrinas se asocian signos tumorales: visuales (hemianopsia bitemporal, escotoma central e
incluso disminucin de la agudeza visual), cefaleas, vmitos y lentitud intelectual.
Sndrome de Cushing y acromegalia
El hiperadrenocorticismo y el hipersomatotropismo
producen un hipogonadismo hipogonadtropo por alteracin de la pulsatilidad de la GnRH y disminucin de la
liberacin de las gonadotropinas por las clulas gonadtropas.
El hiperadrenocorticismo se caracteriza desde el punto
de vista clnico por estras abdominales de color prpura, incremento de peso con distribucin predominante
en la regin faciotroncular, en contraste con la delgadez
de las extremidades, eritrosis facial, cuello de bfalo,
hipertensin arterial y fragilidad cutnea. En el plano
del laboratorio, el cortisol libre urinario de 24 horas est
aumentado, lo mismo que el cortisol de medianoche. El
hiperadrenocorticismo puede depender o no de la ACTH.
En caso de sndrome de Cushing dependiente de la
ACTH, sta se encuentra elevada frente a un cortisol
aumentado. El hiperadrenocorticismo es secundario a
una secrecin eutpica de ACTH (adenoma cortictropo)
o a una secrecin ectpica de ACTH (sndrome paraneoplsico). En un sndrome de Cushing independiente
de la ACTH, sta se encuentra inhibida frente a un
cortisol aumentado. Se trata de una secrecin excesiva
primaria del cortisol (adenoma suprarrenal, corticosuprarrenaloma).
17
La acromegalia se sospecha en presencia de sudores,

artralgias, dismorsmo facial y ensanchamiento de las
manos y los pies, caractersticos del hipersomatotropismo
(a menudo poco marcado en la paciente joven), hipertensin arterial, trastornos de la libido y alteraciones del
ciclo. En el 30-40% de los casos se asocia una hiperprolactinemia. La acromegalia est provocada por un adenoma
hiposario secretor de GH. El diagnstico se formula por
la determinacin de los niveles de la IGF-1.
Infertilidad de origen
ovrico
Sndrome de los ovarios poliqusticos
El SOP es la enfermedad endocrina ms frecuente: afecta
al 5-10% de las mujeres en edad de procrear [90] . A pesar
de esta considerable frecuencia, se trata de un diagnstico por exclusin. Es por tanto necesario emprender un
proceso diagnstico preciso para no soslayar los diagnsticos diferenciales. Un diagnstico ecaz y precoz permite
la deteccin y, sobre todo, la prevencin del sndrome
metablico que a menudo se asocia. La siopatologa de
este sndrome, ahora mejor conocida, sigue siendo objeto
de numerosos estudios, hoy en da con un inters muy
especial respecto a su componente gentico.
Fisiopatologa
Hiperandrogenismo
El hiperandrogenismo es considerado cada vez ms
como el elemento fundador del SOP [91] . Corresponde a
una funcin excesiva de las clulas tecales ovricas por
disregulacin intrnseca de stas. Se produce una hipersecrecin basal de andrgenos, probablemente relacionada
con una mayor actividad de los promotores de los genes
de algunas enzimas de la biosntesis de los andrgenos [92]
y/o una estabilidad exagerada de los ARNm codicados
por dichos genes [93] .
El hiperandrogenismo se agrava por dos factores extraovricos principales: la LH y la insulina.
La LH estimula directamente la secrecin tecal de
andrgenos. Su aumento parece ser el resultado de la alteracin del retrocontrol negativo, secundario a la accin
de los andrgenos en exceso sobre el eje hipotalamohiposario [94] .
La insulina estimula directamente la produccin de
andrgenos por las clulas tecales e indirectamente a travs de una estimulacin de la secrecin hiposaria de
LH [95] . Tambin acta aumentando la fraccin libre bioactiva de los andrgenos en el organismo, al inhibir la
sntesis heptica de SHBG [96] .
Trastorno de la foliculognesis
En el SOP, se distinguen dos trastornos de la foliculognesis: el exceso de crecimiento folicular precoz y el defecto
de seleccin del folculo dominante.
Los ovarios disponen de una reserva anormalmente
abundante de folculos a raz del efecto trco de los
andrgenos secretados por las clulas tecales [97] .
La detencin del desarrollo folicular o defecto de seleccin de un folculo dominante sera el resultado, por un
lado, de una accin prematura de la LH y, por el otro, de
un defecto de accin de la FSH.
La adquisicin prematura del receptor LH por las clulas
de la granulosa (probablemente inducida por los andrgenos y/o la insulina [98] ) causara una detencin de su
multiplicacin y un estancamiento del crecimiento folicular, con alteracin del proceso de seleccin del folculo
dominante.
La falta de ovulacin y de fase ltea impide el aumento
intercclico de FSH, indispensable para la seleccin del
folculo dominante. Adems, este fenmeno se agravara
18
por el exceso local de inhibidores de la FSH, que podran

ser la AMH (inhibe la actividad cataltica de la aromatasa [99] ) y/o la protena transportadora del factor de
crecimiento tipo insulina 4 (IGFBP-4) (neutraliza la accin
de los IGF intraovricos necesarios para que se genere el
proceso de dominancia [100] ).
Hiperinsulinismo
La siopatologa del sndrome metablico asociado al
SOP estara relacionada con una hiperfosforilacin basal
de los residuos serinas de la subunidad del receptor
de la insulina. El estado de hiperfosforilacin, que se
observa en mujeres con SOP y sndrome metablico, sera
la causa de una disminucin de la actividad tirosina cinasa
normalmente inducida por la unin de la insulina a su
receptor [101] .
Sin embargo, se tiende cada vez ms a admitir que la
resistencia a la insulina en el SOP no sera especca y que
su siopatologa se parecera a la de la insulinorresistencia
comn.
La consecuencia ovrica de la resistencia a la insulina
es un agravamiento de las manifestaciones generales del
SOP, a travs del hiperinsulinismo compensatorio.
Gentica
Los primeros estudios familiares de las mujeres afectadas por un SOP sugeran fuertemente la existencia de
un componente hereditario, con una transmisin de tipo
autosmico dominante y penetrancia variable [102] .
La gentica inversa (clonacin posicional) se lanz a la
bsqueda del gen o genes implicados en el SOP, a partir de
estudios de unin gentica con ayuda de marcadores polimrcos en familias genticamente informativas. En la
actualidad, se considera que el SOP sera una enfermedad
multignica con un componente ambiental.
La mayora de los genes candidatos puestos a prueba
guarda relacin con las enzimas de la esteroidognesis
ovrica o las protenas implicadas en los mecanismos de
resistencia a la insulina [102] . Hoy en da, se estara convergiendo en una regin cromosmica especial, el locus
19p13.2 [103] . Al respecto, numerosos estudios de unin y
de asociacin concuerdan en un nexo gentico entre marcadores polimrcos informativos y esta regin, cerca de
la cual se encuentra el gen del receptor de la insulina.
Diagnstico
Por desgracia, no hay un consenso unnime respecto
a la denicin de los criterios diagnsticos del SOP. La
ms reciente, comnmente aplicada en Europa, es la del
consenso de Rotterdam establecido en 2003 [104] .
Dos de los tres criterios siguientes bastan para considerar el diagnstico:
oligo y/o anovulacin;
hiperandrogenismo clnico y/o analtico;
aspecto ecogrco de ovarios polimicroqusticos.
Se trata de un diagnstico por exclusin y slo se formula tras descartar otras causas de hiperandrogenismo y
de trastornos del ciclo (Fig. 6).
Oligoanovulacin
La oligoanovulacin se maniesta por trastornos del
ciclo menstrual. La mayora de las veces, se trata de ciclos
largos o de oligomenorrea e, incluso, de amenorrea secundaria. Este trastorno puede aparecer precozmente, en los
primeros ciclos, e incluso manifestarse a modo de amenorrea primaria. El tiempo de evolucin del trastorno
menstrual es una de las caractersticas del diagnstico del
SOP.
Hiperandrogenismo
Hiperandrogenismo clnico. Desde el punto de vista
clnico, el exceso de andrgenos se maniesta sobre todo
por hirsutismo. Esto corresponde a una pilosidad excesiva,
constituida por pelos duros y pigmentados, desarrollada
en zonas de distribucin masculina o dependientes de
17-OHP
(ng/ml)
>5
Testosterona
total (ng/ml)
2-5
<2
< 1,5
Prueba de la
ACTH
> 12
< 12
Dficit de
21-hidroxilasa
> 1,5
DHEA-S
(mmol/l)
Oligoanovulacin?
Ecografa plvica:
aspecto de OPQ?
No
No
< 20
> 20
SOPMQ
Tumor
ovrico?
Tumor
suprarrenal?
Idioptico
Figura 6. rbol de decisiones. Conducta diagnstica frente a un trastorno del ciclo asociado a hiperandrogenismo. S-DHEA: sulfato de
deshidroepidandrosterona; SOPMQ: sndrome de los ovarios polimicroqusticos; OPQ: ovario poliqustico.
Punto fundamental
Criterios diagnsticos del sndrome de los
ovarios poliqusticos (SOP) a partir de la
Conferencia de Consenso de Rotterdam
(2003), segn [1] .
Dos de los tres criterios siguientes permiten considerar el diagnstico de sndrome de los ovarios
polimicroqusticos:
oligoanovulacin;
hiperandrogenismo clnico y/o de laboratorio;
presencia, en la ecografa plvica, de:
al menos 12 folculos de 2-9 mm de dimetro
por ovario,
y/o volmenes ovricos superiores a 10 ml
por ovario.
Estos criterios diagnsticos slo pueden aplicarse
tras excluir otras causas de trastornos del ciclo
y/o de hiperandrogenismo, como los bloqueos
enzimticos suprarrenales de 21-hidroxilasa de
revelacin tarda (formas inusuales), un sndrome
de Cushing, tumores ovricos o suprarrenales
secretores de andrgenos o una hiperprolactinemia.
los andrgenos como la cara, el trax, la espalda, la lnea

blanca, las fosas inguinales y las caras internas y posteriores de los muslos. Se evala con la escala de Ferriman
y Gallwey [105] y se considera patolgico si es superior a 6
(en su forma modicada de 9 parmetros). Sin embargo,
la evaluacin sigue siendo subjetiva.
Los otros signos clnicos del hiperandrogenismo son
el acn, la seborrea y la alopecia andrognica. El acn es
un sntoma relativamente banal, sobre todo en el adolescente y la mujer joven. El hecho de que sea un marcador
potencial de hiperandrogenismo es causa de discusin
en las publicaciones. En trminos de denicin, debe ser
de tipo inamatorio y marcado, tener una topografa de
patrn masculino y estar localizado en al menos dos sitios
distintos.
La alopecia andrognica puede variar desde el aspecto

ralo del vrtice a la calvicie completa.
Hiperandrogenismo analtico. El marcador bioqumico de hiperandrogenismo que ms se usa es la
determinacin analtica de la testosterona (T) total. Sin
embargo, la sensibilidad es baja, con un 20-60% de falsos
negativos [106] . La determinacin de la testosterona libre
sera el indicador de hiperandrogenismo ms sensible,
pero su medicin directa no es factible en la prctica [107] .
El ndice de T libre puede calcularse con la frmula
siguiente: T/SHBG 100. Un marcador bioqumico mejor
podra ser la 4 androstenodiona.
Criterios ecogrcos del sndrome de los ovarios
poliqusticos
Los criterios ecogrcos del SOP, denidos por el consenso de Rotterdam, son un aumento de volumen ovrico
(es decir, un volumen superior a 10 cm3 /ovario, correspondiente a una supercie de ms de 5,5 cm2 /ovario)
y/o una ecoestructura compuesta por ms de 12 imgenes anecognicas (folculos) de 2-9 mm por ovario
(Fig. 1).
Dado que no siempre es posible realizar una ecografa plvica de buena calidad, la determinacin analtica
de la AMH, marcador de muchos folculos antrales ovrinos, podra ser un argumento bioqumico por
cos peque
defecto. El valor umbral de 35 pmol/l (o 5 ng/ml) establece una buena correlacin entre la sensibilidad y la
especicidad para distinguir las mujeres adultas con SOP
de las mujeres adultas sanas.
La calidad de los ecgrafos mejora cada vez ms, lo que
no
permite distinguir con nitidez folculos de muy peque
tama
no. Esto plantea el problema de la reactualizacin del
umbral patolgico del nmero de folculos.
Causas iatrognicas de sndrome de los

ovarios poliqusticos
Las causas iatrognicas se sospechan en la anamnesis. Al
respecto, el empleo de esteroides anabolizantes, de algunos progestgenos de sntesis con efectos andrognicos o
incluso de algunos neurotrpicos puede inducir cuadros
clnicos evocadores de SOP. Entre los ltimos, el ms conocido es el cido valproico [108] , hoy en da ampliamente
indicado en el tratamiento de la epilepsia y, ms recientemente, para los dolores neuropticos y el tratamiento de
na.
fondo de la migra
19
Tratamiento de la infertilidad vinculada al

sndrome de los ovarios poliqusticos
Ya no es posible considerar la induccin de la ovulacin
sin evocar la reduccin asociada del hiperinsulinismo.
La nica prevencin ecaz en las mujeres con sobrepeso es bajar de peso previamente. Si esto no basta,
nadirse un tratamiento mdico con metformina
puede a
(cf infra).
La induccin de la ovulacin en una paciente afectada
por un SOP se ajusta a una estrategia bien establecida [109, 110] .
La primera etapa es la estimulacin ovrica con citrato
de clomifeno. Su efecto antiestrognico anula el fenmeno de retroaccin negativa sobre la adenohipsis,
restableciendo de modo articial la ventana intercclica
de FSH. Sin embargo, tambin podra provocar un efecto
antiestrognico nefasto sobre el endometrio y el moco
cervical.
Si fracasa, conviene usar las gonadotropinas inyectables
con un protocolo adecuado, de tipo step up low dose (inicio con dosis baja de 50 o 75 UI y aumento lentamente
progresivo, si es necesario, en escalones sucesivos de 25 o
37,5 UI), o bien recurrir a la ciruga ovrica (drilling ovrico). En este sentido, la ciruga permite la recuperacin
de una ovulacin espontnea y, en ocasiones, un embarazo espontneo (sin riesgo de hiperestimulacin ni de
embarazo mltiple) o bien una mayor sensibilidad a los
tratamientos inductores. La tcnica consiste en 5-10 perforaciones en cada ovario, si es posible con ayuda de una
sonda bipolar (segn el informe de la Haute Autorit de
Sant [HAS] de junio de 2008: Multiperforacin ovrica
[drilling ovrico]). El procedimiento puede efectuarse con
laparoscopia, pero tambin ms simplemente mediante
fertiloscopia [111] . Sus inconvenientes se relacionan con el
riesgo quirrgico, sobre todo en las pacientes resistentes
a los tratamientos mdicos (en su mayora obesas) y con
los riesgos de adherencias plvicas y su inuencia en la
fertilidad, aunque a priori es mnima.
La educacin de las pacientes es primordial para evitar
el desarrollo de un sndrome metablico y de sus riesgos
a medio y largo plazo. Hay que sensibilizar a las pacientes
cuanto antes respecto a las complicaciones metablicas
del SOP, alentndolas a seguir las reglas higienicodietticas [112] . Esto supone un tratamiento global con indicacin
de un rgimen alimentario equilibrado, acoplado a una
actividad fsica regular y a la supresin de otro factor de
riesgo como el tabaquismo.
Los agentes sensibilizantes a la insulina pueden usarse
como complemento de las medidas higienicodietticas.
Se trata bsicamente de la metformina, aunque en pases
de nuestro entorno este producto no cuenta con la autorizacin de comercializacin para su uso en personas no
diabticas. Este antidiabtico de la familia de las biguanidas tiene la ventaja, por su accin sensibilizante a la
insulina, de no causar hipoglucemias en ningn caso.
Su benecio es trminos de aumento de respuesta a
los tratamientos y de disminucin del riesgo de aborto
espontneo es controvertido [113, 114] . El anlisis de las
publicaciones indicara que la prescripcin de metformina
slo se justica en las pacientes afectadas por un SOP en
dos situaciones [115] :
en caso de diabetes comprobada;
en caso de perturbaciones de la valoracin glucdica
(exceptuada la diabetes), tan slo si el IMC es superior
a 25 kg/m2 .

En la especie humana, el nmero mximo de folculos
ovricos (6-7 millones) se obtiene alrededor del 5. mes
de la vida fetal. Durante la vida fetal y a lo largo de toda
la vida sobreviene un proceso de atresia folicular: el 99%
de los folculos involucionan y slo el 0,01% ovula. El
20
nmero de folculos primordiales se estima en 1-2 millones al nacer y en 400.000 al comienzo de la pubertad. La
nos, la ampliprdida folicular se acelera a partir de los 37 a
tud de la ventana de FSH aumenta de manera progresiva
para acelerar el reclutamiento folicular y la fase folicular tiende a acortarse. El envejecimiento ovrico afecta a
la foliculognesis y la esteroidognesis. La edad a la que
sobreviene la menopausia se mantiene estable desde las
primeras descripciones de la Antigedad: sucede alredenos y corresponde a un nmero total de
dor de los 51 a
folculos ovricos inferior a 1.000.
Diagnstico
La IOP se dene por la aparicin, antes de los 40 a
nos,
de una amenorrea persistente de ms de 4 meses, asociada
a una FSH superior a 40 UI/l en dos mediciones distintas y efectuadas con algunas semanas de intervalo [116] ,
con signos ms o menos marcados de hipoestrogenismo
(sntomas vasomotores, sequedad vaginal, trastorno del
estado de nimo, insomnio, astenia). Se trata de un
hipogonadismo hipergonadtropo. La amenorrea no responde, en principio, a la prueba de los progestgenos.
La IOP se debe a una prdida folicular prematura y
puede producirse antes de la pubertad, creando entonces
un cuadro de amenorrea primaria con impuberismo. Si
se produce despus de la pubertad, el agotamiento suele
ser progresivo y el diagnstico puede presumirse desde
los primeros signos de agotamiento folicular, marcado por
el acortamiento de los ciclos y una FSH elevada (ms de
nan
12 UI/l). Dos tercios de los casos de IOP se acompa
de una pubertad normal con amenorrea secundaria [117] .
La AMH y el recuento de los folculos antrales en la
ecografa plvica permitiran diagnosticar la insuciencia
ovrica incipiente, aunque los umbrales no estn claramente identicados [118] . Slo el 25% de las pacientes
presenta una amenorrea secundaria repentina [119] .
La uctuacin de la funcin ovrica con reanudacin
espontnea e intermitente de los ciclos antes de la detencin denitiva, al igual que el impacto psicolgico de un
diagnstico de esta naturaleza, deben conducir a evitar la
denominacin de menopausia precoz [120] . Un embarazo
espontneo es infrecuente (1-5%) pero posible.
Es un diagnstico para nada excepcional que afectara
nos y al 0,1% de las
al 1% de las mujeres de menos de 40 a
nos [121] .
de menos de 30 a
Etiologa
Se han descrito tres mecanismos histolgicos principales: la anomala de la formacin de la reserva folicular,
la deplecin folicular precoz y el bloqueo de maduracin
folicular. Los mecanismos siolgicos del equilibrio entre
factores de crecimiento y de apoptosis folicular se conocen
mal, por lo que el 75% de las IOP se considera idioptico.
Las causas ms frecuentes son: el sndrome de Turner, las
anomalas de estructura del cromosoma X, la premutacin de FMR1 y las poliendocrinopatas autoinmunitarias.
En un estudio acerca de 357 IOP de cariotipo normal, en
el 14% de las pacientes se observ una historia familiar
de IOP y, tambin en el 14% de ellas, signos clnicos o
analticos de autoinmunidad [117] .
Gentica
La parte porcentual de la gentica en la edad de la menopausia sera del 60-70%. Hay un vnculo estrecho entre la
edad de la menopausia de una madre y de sus hijas y entre
gemelos [122] . El riesgo de sufrir una insuciencia ovrica
prematura es mayor en caso de antecedente familiar de
IOP [116] .
Los mecanismos de la foliculognesis y de la apoptosis
no se conocen bien y con regularidad se demuestran nuevos genes. Sin embargo, a menudo es difcil decidir entre
polimorsmo gentico o mutacin y, por tanto, conrmar
la imputabilidad de un gen [123] .
Cuadro 6.
Fisiopatologa de las causas genticas de insuciencia ovrica prematura.
Mecanismos
siopatolgicos
Defecto en la formacin
de la reserva folicular
(< 1%)
Aceleracin de la atresia (70%)
Defecto de maduracin folicular (30%)
Causas genticas
Ataxia-telangiectasia
Sndrome de Turner
Premutacin del gen FMR1
Galactosemia
Sndrome BPES (mutaciones FOXL2)

Mutaciones BMP15
Mutaciones GDF9
Mutaciones del receptor de la FSH
FSH: hormona estimulante de los folculos.
Los mecanismos principales de la IOP de origen gentico, identicados en 2010, se resumen en el Cuadro 6.
Insuciencia ovrica prematura ligada al
cromosoma X.
Sndrome de Turner. El sndrome de Turner (45,X0) es la
causa ms frecuente de la IOP. Su prevalencia es de 1/2.500
recin nacidos de sexo femenino. Se observa un 50% de
formas homogneas y un 45% de formas no homogneas:
mosaico, presencia de un isocromosoma en uno de los dos
brazos, delecin de un brazo o parcial y X en anillo; el
5% de las formas tiene un cromosoma Y modicado. Esto
explica la gran variabilidad fenotpica de este sndrome.
El porcentaje de mosaico puede diferir de un tejido al
otro (el genotipo linfoctico no siempre es equivalente
al genotipo de las clulas del tejido ovrico). El fenotipo
grave (baja estatura, retraso mental, dismorsmo, linfedema, disgenesia gonadal) guarda relacin, la mayora de
las veces, con una monosoma o un isocromosoma X. La
baja estatura y la disgenesia ovrica, vinculada a una atresia folicular in utero, son los signos ms frecuentes [124] .
Los ovarios se presentan como bandeletas con pocos folculos primordiales, debido a la aceleracin de la atresia
desde las 17 semanas de amenorrea durante la vida fetal,
con un estroma ovrico broso [125] . La insuciencia ovrica puede estar presente desde el nacimiento. La pubertad
ne al 5% de las monosomas,
espontnea es posible y ata
al 10-15% de las anomalas del cromosoma X y al 40-75%
de los mosaicos [126] . Algunas mujeres mantienen una funcin ovrica suciente para el desarrollo de un embarazo
espontneo, con un riesgo aumentado de abortos espontneos y de malformacin congnita. Ante el riesgo de
diseccin artica, antes de la concepcin y durante el
embarazo debe efectuarse una valoracin cardaca con
ecografa en un centro de referencia (e incluso una RM
artica). El embarazo est contraindicado en caso de dilatacin artica o de antecedente de diseccin operada (cf
las recomendaciones de la HAS).
Trisoma X. La trisoma X es frecuente (1/1.000 recin
nacidos de sexo femenino). La pubertad y la fertilidad no
suelen estar afectadas, pero se han descrito algunos casos
de IOP [127] .
Deleciones y translocacin del cromosoma X. La mayora
de las deleciones y de la translocacin del cromosoma X
en su brazo corto conducen a un sndrome de Turner (la
regin crtica ha sido identicada en Xp11.2-p22.1) [119] .
Las dos zonas crticas en el brazo largo para la funcin ovrica son Xq26-q28 (POF1) [128] y Xq13.3-q21.3
(POF2), separadas por una regin corta en Xq22 [129] . POF2
nos) que POF1
produce una IOP ms precoz (16-21 a
nos). Los genes contenidos en esta regin seran
(24-39 a
mltiples y slo se ha identicado el 10% de las mutaciones.
Gen FMR1. En la persona sana hay una repeticin del
triplete CGG en el exn 1 que vara entre 6-59 copias;
su transmisin es estable. Cuando el nmero de tripletes es superior a 200, la regin del promotor de FMR1
sufre una metilacin y el gen ya no se expresa; es la mutacin completa responsable del sndrome del X frgil, la
primera causa de deciencia mental hereditaria masculina (1/1.000 casos). Existe una situacin intermedia de
premutacin (entre 60-120 tripletes CGG), asintomtica
pero con un riesgo ms alto de transmisin de una mutacin completa a la descendencia, que afecta el 0,4% de
la poblacin general. La premutacin est presente en el
3% de los casos espordicos de IOP y en el 13% de los
casos familiares de IOP [130] ; el 16% de las mujeres afectadas por una premutacin tiene una IOP. No hay una
relacin lineal entre el nmero de tripletes y la IOP, ya
que la mutacin completa no se asocia a la IOP. El riesgo
de IOP sera mayor cuando el nmero de tripletes vara
entre 80-100 [130] . En los casos familiares de IOP es necesario un consejo gentico para evitar la transmisin de una
deciencia mental.
El gen FMR2 corresponde a un segundo
Gen FMR2.
sitio de fragilidad en Xq28, portador de una secuencia trinucleotdica repetitiva, sensible a los folatos. La presencia
de microdeleciones en este gen se asocia a una frecuencia
ms elevada de IOP; el 1,5% de los IOP, frente al 0,04% en
la poblacin general [131] .
Gen BMP15. El gen BMP15 (Xp11.2) codica un factor
de transcripcin implicado en el crecimiento celular de la
granulosa y la foliculognesis. En el ratn, su mutacin
en estado heterocigtico bloquea la maduracin folicular.
Una mutacin heterocigtica se ha observado en dos hermanas con un retraso puberal asociado a IOP, cuyo padre
era portador heterocigtico y no tena ningn sntoma
reproductivo [132] . En la IOP se han identicado varios
casos de variantes de BMP15, pero su prevalencia es baja
(0,5-4,2% de las IOP).
Otros genes ligados al cromosoma X parecen correlacionar con el riesgo de desarrollar una IOP y son, por tanto,
candidatos.
Insuciencias ovricas prematuras vinculadas a los
autosomas.
Sndrome de blefaromosis, ptosis y epicanto inverso. El BPES
(sndrome de blefaromosis, ptosis y epicanto inverso)
ligado a una mutacin de FOXL2, factor de transcripcin
situado en el cromosoma 3, produce una anomala palpebral (BPES) asociada a una IOP (tipo 1) o no (tipo 2). Se
han demostrado numerosas mutaciones. Su transmisin
es autosmica dominante. La mayora de las veces, el tipo
1 corresponde a una mutacin de tipo protena truncada.
na un papel en la maduracin
Dado que FOXL2 desempe
de las clulas de la granulosa, su mutacin produce un
defecto de maduracin desde las primeras etapas de la
foliculognesis [133] . Hay una gran variabilidad fenotpica
inter e intrafamiliar [134] . En dos pacientes que presentaban
una IOP sin sndrome BPES se identic una mutacin de
FOXL2, pero esto no se ha demostrado en ningn otro
estudio [134] .
Gen del receptor de la hormona estimulante de los
Se localiza en el cromosoma 2. Se ha desfolculos.
cubierto una mutacin de aminocido en seis familias
nlandesas afectadas por IOP hereditaria [135] con inactividad total del receptor. La transmisin es recesiva. Esta
mutacin no ha sido encontrada en otras regiones. Ms
tarde se identicaron diversas mutaciones inactivadoras.
stas inactivan el receptor de forma completa o parcial, lo
que explica la variabilidad fenotpica ovrica [116] .
Galactosemia. La galactosemia corresponde al dcit
de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT), cuyo gen
est situado en 9p13. Se trata de una enfermedad gentica
21
de transmisin recesiva. Es una enfermedad infrecuente

que, en su forma completa, asocia retraso mental, catarata e insuciencia renal y heptica desde la infancia; el
nos. La acu60% de las pacientes tiene una IOP a los 30 a
mulacin de la galactosa y sus metabolitos induce una
disminucin del nmero de folculos primordiales desde
la vida fetal [136] .
El gen AIRE, en 21q22.3, cuya mutacin
Gen AIRE.
provoca el sndrome APECED (poliendocrinopata autoinmunitaria, candidiasis y distroa ectodrmica) se describe
con las causas autoinmunitarias.
El gen factor 9 de diferenciacin de
Gen GDF9.
crecimiento (GDF9), en 5q31.1, codica un factor de
transcripcin que pertenece a la familia del TGF-. Su funcin es capital desde las primeras etapas del desarrollo
folicular. Los ratones inactivados (knock-out) para GDF9
son infrtiles por bloqueo de la maduracin [117] . En casos
de IOP se han encontrado ocho variantes, pero es difcil
armar si se trata de polimorsmos o de mutaciones.
Gen que codica la subunidad de la hormona estimulante
de los folculos en el cromosoma 11. Se trata de una IOP
con nivel de LH elevado y de FSH nulo. Se han descrito
tres casos de IOP con mutacin FSH-. La administracin
de FSH exgeno permite instaurar ciclos ovulatorios.
Sus mutaciones producen un
Gen ATM (11q22-23).
sndrome de ataxia-telangiectasia. La mutacin genera
una prdida de control del ciclo celular, que a su vez causa
una gran inestabilidad genmica. El fenotipo asocia un
sndrome cerebeloso, un dcit inmunitario y telangiectasias oculares y faciales. Hay una mayor predisposicin
a las neoplasias (cncer de mama) y una sensibilidad a
las radiaciones ionizantes que le conere al sndrome una
gravedad tal que, en general, conduce a la muerte en la
segunda o tercera dcada. Los ovarios son hipoplsicos
y carecen de folculos primordiales. El mecanismo no se
conoce bien pero, en el modelo murino inactivado, la
gemetognesis se detiene en el estadio leptoteno de la
primera divisin meitica por fragmentacin anmala de
los cromosomas y las clulas germinales desaparecen por
apoptosis.
Sndrome de Perrault. El sndrome de Perrault asocia sordera de percepcin e IOP, a veces con otras anomalas del
sistema nervioso central. Todava no se han identicados
el modo de transmisin ni los mecanismos genticos [137] .
Gen que codica la inhibina A en el cromosoma 2.
Su mutacin est relacionada a la IOP, con un gran
polimorsmo fenotpico y una penetrancia incompleta,
posiblemente ligada a las susceptibilidades individuales.
Su mutacin es
Gen que codica la protena StAR.
responsable de una hiperplasia lipoide suprarrenal con
sndrome de prdida de sal presente en el nacimiento. En
las personas 46XX, la IOP es progresiva por acumulacin
de lpido ovrico, que en la mayora de los casos permite
una pubertad espontnea.
Gen SF1 (receptor NR5A1). Sus mutaciones se conocen
por generar una anomala del desarrollo testicular, asociada o no a insuciencia suprarrenal. Se han encontrado
mutaciones de SF1 en pacientes con IOP, algunas de ellas
con un antecedente familiar de anomala del desarrollo
testicular.
Gen FIGLA en 2p13.3. Este gen codica un factor de
transcripcin que regula la expresin gnica de la zona
pelcida. Las personas inactivadas para este gen tienen
una deplecin de folculos primordiales por apoptosis
desde el nacimiento. Se han identicado dos mutaciones
generadoras de IOP.
Gen EIF2B1-5 (factor de iniciacin eucaritico 2B de tipo 5).
Este gen codica uno de los factores de iniciacin de la
traduccin de los ARNm en protenas. Su mutacin se ha
descrito inicialmente en la ataxia con hipomielinizacin
de la infancia, que se caracteriza por un sndrome cerenos. Luego se han
beloso y piramidal en torno a los 2-5 a
descrito formas adultas, cuyos primeros signos aparecen
nos. El pronstico neurolgico cognitivo y
hacia los 30 a
22
funcional es sombro. Este sndrome se asocia con frecuencia a una IOP. En una poblacin de 93 pacientes con una
IOP sin leucodistroa, se han identicado 9 mutaciones
de EIF2B [138] .
Otros genes vinculados a los autosomas probablemente
estn implicados en la siopatologa de las IOP.
Origen autoinmunitario
Alrededor del 20% de las pacientes con IOP tiene
un antecedente de enfermedad autoinmunitaria (EAI).
Puede tratarse de afecciones endocrinas o no (candidiasis crnica, prpura trombocitopnica, vitligo,
alopecia, anemia hemoltica, lupus, artritis autoinmunitaria, enfermedad de Crohn, sndrome de Sjgren, cirrosis
biliar primaria, miastenia). Las tiroiditis autoinmunitarias
seran las EAI que ms se asocian a las IOP. Adems, alrededor del 2% de las pacientes con IOP tiene una enfermedad
de Addison o, a veces, tan slo anticuerpos antisuprarrenales (anticuerpos anti-21-hidroxilasa) de forma
aislada.
Biopsias ovricas en pacientes afectadas por IOP han
demostrado un inltrado linfoctico con aspecto de ovoforitis. Esta caracterstica histolgica sera ms frecuente
en caso de enfermedad suprarrenal autoinmunitaria [116] .
La presencia de anticuerpos antiovarios es poco especca. El efecto patgeno de los ltimos en el desarrollo de
una IOP es discutible. Se han identicado varias dianas
antignicas: las enzimas de la esteroidognesis ovrica,
las gonadotropinas y sus receptores, el cuerpo amarillo,
la zona pelcida y el ovocito, pero no hay ningn resultado concluyente. La interpretacin de los resultados de
una investigacin de anticuerpos antiovarios es difcil.
Resulta tentador establecer una relacin causa-efecto; sin
embargo, estos anticuerpos tambin se encuentran en
pacientes sin IOP (en el plano de la respuesta inmunitaria
de las IOP autoinmunitarias) y con frecuencia se observa
un aumento de los linfocitos B y una disminucin de los
linfocitos T. Adems, en el ratn, la timectoma a los 3 das
de vida provoca insuciencia ovrica con ovoforitis [116] .
La insuciencia ovrica tambin se observa en el contexto de la poliendocrinopata autoinmunitaria (PEA) de
origen gentico ligada al gen AIRE. La PEA 1 o sndrome
APECED, de transmisin autosmica recesiva, asocia candidiasis cutaneomucosa crnica, hipoparatiroidismo y
narse de
enfermedad de Addison. Incluso puede acompa
otras enfermedades autoinmunitarias. Se encuentra una
IOP en el 60% de los casos. Se han contado ms de
40 mutaciones del gen AIRE (21q22.3). Comienza en la
infancia con una gran variabilidad fenotpica [119] . La presencia de anticuerpos anticlula de la esteroidognesis
(SCA) en una paciente con PEA y funcin ovrica normal
debe concienciarla respecto al riesgo de IOP para planicar
su proyecto parental.
El patrn oro para el diagnstico de una IOP de origen
autoinmunitario se basa en la biopsia ovrica, aunque no
brinda ningn benecio teraputico y no se efecta de
rutina debido a su iatrogenia potencial [116] .
Causa iatrognica
Quimioterapia y radioterapia. La quimioterapia y
la radioterapia pueden inducir una alteracin de la funcin ovrica por un aumento de la apoptosis. Los agentes
alquilantes, la ciclofosfamida y la procarbazina son las
sustancias ms txicas [139] . Se utilizan con frecuencia en
las hemopatas de la infancia. La toxicidad ovrica de los
diversos productos quimioterpicos que se emplean en la
actualidad se detalla en el Cuadro 7.
La toxicidad guarda relacin con la dosis y la edad de
la paciente, pero tambin con el fraccionamiento de la
dosis para la radioterapia. Los ovarios prepberes son relativamente resistentes a los agentes citotxicos. El riesgo
nos. La recude IOP es ms elevado despus de los 30 a
peracin de la funcin ovrica luego del tratamiento
citotxico es variable.
Cuadro 7.
Toxicidad ovrica de las quimioterapias.
Alto riesgo de toxicidad ovrica
Riesgo intermedio de
toxicidad ovrica
Bajo riesgo de toxicidad ovrica
Ciclofosfamida
Busulfano
Melfaln
Clorambucilo
Dacarbazina
Procarbana
Ifosfamida
Tiotepa
Doxorubicina
Cisplatino
Carboplatino
Citosina arabinsido
Vepesid (VP-16)
Vinblastina
Lomustina
Carmustina
Mitoxantrona
Metotrexato
Bleomicina
5-uorouracilo
Actinomicina D
Mercaptopurina
Vincristina
La irradiacin gonadal con ms de 6 Gy induce una

insuciencia ovrica. sta se vuelve denitiva a partir de
20 Gy. La irradiacin corporal total en el contexto de la
preparacin para el injerto induce una IOP en el 60-100%
de los casos.
Incluso en caso de reanudacin de la funcin ovrica,
la reserva ovrica se altera y en estas pacientes se instaura
un riesgo de IOP. Las pacientes deben ser informadas al
respecto para no retrasar un proyecto de embarazo.
Gracias a estos tratamientos, el ndice de supervivencia ha mejorado mucho; debe considerarse un mtodo
de preservacin de la funcin ovrica antes de iniciar los
tratamientos citotxicos: transposicin ovrica antes de
radioterapia sola, criopreservacin de embriones, de ovocitos o de tejido ovrico antes de quimioterapia [140] . El
bloqueo de la actividad ovrica con un macroprogestgeno continuo o con un anlogo de la GnRH para proteger
la reserva ovrica es causa de controversia porque los
estudios son contradictorios. Sin embargo, evita el riesgo
teratognico y la hemorragia por privacin en las pacientes con riesgo de anemia grave.
Ciruga plvica. La ovariectoma bilateral antes de los
nos es infrecuente, pero puede verse en caso de tumor,
40 a
sobre todo de los quistes dermoides bilaterales.
Causas virales y ambientales
Se han comunicado algunos casos de IOP tras infeccin
viral, pero es difcil establecer la relacin causa-efecto. Es
probable que este origen est subestimado y que algunas
IOP idiopticas sean, en realidad, consecuencia de una
ooforitis viral. La ooforitis parotdea ha sido reconocida
como una causa de IOP [141] .
El ovocito contiene receptores de hidrocarburos aromticos (AhR) cuyo ligando natural no se conoce. La
exposicin in utero a los hidrocarburos aromticos policclicos (tabaco y dioxina) aumenta la apoptosis ovoctica
fetal a travs del aumento de la actividad de Bax [142] . Los
ftalatos, el bisfenol A, los toestrgenos, los metales pesados, los disolventes, el 4 vinilciclohexano diepxido y el
tabaco son perturbadores endocrinos que pueden causar
trastornos puberales, de infertilidad e incluso IOP [143] .
Valoracin
En la anamnesis es necesario hacer un rbol genealgico que tenga en cuenta a la edad en que se produjo la
menopausia en la madre, los trastornos puberales y de la
diferenciacin sexual, la infertilidad, los retrasos mentales
y las enfermedades autoinmunitarias familiares. Se investiga una intoxicacin tabquica y antecedentes personales
de radioquimioterapia, de ciruga plvica y de enfermedad
autoinmunitaria.
La exploracin fsica pone de relieve el estadio puberal. Se buscan un sndrome dismrco, una malformacin
(operada o no) de los prpados, ataxia cerebelosa, hipotensin y melanodermia, adems de signos de enfermedad
autoinmunitaria de origen endocrino u otro.
Las pruebas complementarias son:
un cariotipo constitucional de resolucin estndar;
la bsqueda de una premutacin del gen FMR1, sobre

todo en caso de IOP familiar o de antecedente familiar
de retraso mental masculino;
la bsqueda de una enfermedad endocrina autoinmunitaria: TSH, T4, anticuerpos antitiroideos, glucemia
en ayunas, calcemia, cortisolemia y ACTH de 8 horas,
anticuerpos antisuprarrenales (anticuerpos anti-21hidroxilasa), etc.
La ecografa plvica evala la trocidad uterina (dimensiones uterinas y grosor endometrial), reejo de la
impregnacin estrognica, y busca un aspecto orientador
de disgenesia gonadal.
La bsqueda de otros genes se indica en cada caso segn
el signo de alarma o en el contexto de la investigacin
clnica (en Francia, por ejemplo, est en marcha un programa hospitalario de investigacin clnica nacional sobre
el estudio pangenmico de los casos familiares de IOP).
En cuanto a la determinacin de los niveles de anticuerpos antiovarios, su utilidad es motivo de discusin
en el contexto de la valoracin etiolgica de una IOP. En
el contexto del deseo de un embarazo, el recuento de los
folculos antrales en ecografa plvica y la determinacin
analtica de AMH podra hacer posible la identicacin de
las pacientes con folculos persistentes, aunque no existe
un valor umbral validado [144] .
Se debe hacer la densitometra sea en el momento del
diagnstico y despus a intervalos regulares, a efectos de
vericar la ecacia del tratamiento sustitutivo.
Tratamiento
La insuciencia ovrica plantea dos problemas principales: el de la carencia estrognica con sus complicaciones
a corto y largo plazo y el de la infertilidad. El anuncio del
diagnstico es a menudo traumtico para la paciente e
implica hacer el duelo de una parte de feminidad y de
naden trastornos del sue
no y del estado
maternidad. Se a
de nimo relacionados con la carencia estrognica. Debe
sugerirse un seguimiento psicolgico a n de paliar el
desarrollo de un sndrome depresivo o de trastornos de
ansiedad [145] .
Los posibles riesgos del tratamiento hormonal de la
menopausia no deben extrapolarse a las pacientes afectadas de IOP, pues aqu se trata de una verdadera sustitucin.
No se ha observado un aumento de la incidencia del
cncer de mama en las pacientes con IOP y sustitucin
hormonal [146] . La hormonoterapia debe mantenerse hasta
la edad de la menopausia siolgica. Esto evita la disminucin de la esperanza y la calidad de vida debido a la
prevencin de la osteoporosis y del riesgo cardiovascular.
En caso de amenorrea secundaria, se indica un tratamiento hormonal sustitutivo, que deja abierta la
posibilidad de que se produzca un embarazo espontneo,
o una anticoncepcin con estrgenos y progestgenos. La
tolerabilidad psicolgica al tratamiento hormonal sustitutivo a veces no es buena porque es el mismo tratamiento
que el de la menopausia. Por esta razn, a menos que
se desee un embarazo, a estas pacientes se les propone
una pldora con estrgenos y progestgenos. Hay diversas
23
posibilidades teraputicas. Para mejorar la aceptacin, es

necesario encontrar el tratamiento ms adecuado. Agregar
un andrgeno en caso de persistencia de los sntomas y
de un trastorno de la libido podra ser conveniente. Tamnar un papel en la prevencin de la
bin podra desempe
prdida sea [147] . Lo mismo sucede respecto a la actividad fsica y la administracin de calcio y vitamina D en
cantidad suciente. En caso de osteoporosis, habr que
considerar un tratamiento con difosfonatos [116] .
La estimulacin ovrica de la FSH endgena permitira
el reclutamiento intermitente, aunque imprevisible, de un
folculo dominante. Al respecto, el 1-5% de las pacientes
con una IOP demostrada tendr un embarazo espontneo.
El tratamiento de la infertilidad por induccin de la ovulacin (citrato de clomifeno, gonadotropinas) no aumenta
las posibilidades de embarazo. Slo la donacin de ovocitos permite mejorar estas posibilidades [148] . Con relacin
al sndrome de Turner, sobre todo debido al riesgo de agravamiento de algunas enfermedades vasculares durante el
embarazo, antes de poner en marcha el procedimiento de
la donacin de ovocitos hay que hacer un estudio preconcepcional especco [149] .
El injerto de tejido ovrico criopreservado antes de quimioterapia o radioterapia gonadotxica est en proceso
de evaluacin. Aunque se han comunicado unos 15 nacimientos, los ndices absolutos de embarazo siguen siendo
bajos [150] . Adems, despus de un injerto de tejido ovrico
criopreservado, la reanudacin de la actividad ovrica es
de corta duracin. Se estn estudiando tcnicas de maduracin ovoctica in vitro y la criopreservacin de tejido
ovrico se considera en jvenes turnerianas antes del agotamiento folicular [151] .
Por ltimo, el tratamiento de una endocrinopata autoinmunitaria asociada permite aumentar las posibilidades
de llevar un embarazo a trmino. Sin embargo, la corticoterapia sistemtica no ha demostrado ser ecaz frente a la
hiptesis de un origen autoinmunitario [148] .
Infertilidad femenina
y dcit de 21-hidroxilasa
de revelacin tarda
La frecuencia de los dcits de 21-hidroxilasa de revelacin tarda es difcil de precisar. Representaran un poco
menos del 5% de las mujeres que consultan por un hiperandrogenismo clnico [29] . En cambio, no hay una cifra
especca de la poblacin de mujeres infrtiles.
El dcit de 21-hidroxilasa de revelacin tarda no
clsico es una enfermedad gentica de transmisin autosmica recesiva secundaria a deleciones o mutaciones del
gen que codica el citocromo P450c21, situado en el brazo
corto del cromosoma 6. Provoca un dcit enzimtico parcial y ms o menos grave segn el tipo de mutaciones: la
enzima 21-hidroxilasa est presente, pero su velocidad de
catlisis es menor [152, 153] . Le sigue una acumulacin de
17-hidroxiprogesterona (17-OHP), sustrato de la enzima,
cuyo exceso de produccin induce una produccin excesiva de andrgenos por la zona reticular de la corteza
suprarrenal.
Los mecanismos de la infertilidad en las mujeres afectadas por un dcit de 21-hidroxilasa de revelacin tarda
son mltiples [154] . En primer lugar, el bloqueo enzimtico
promueve una secrecin anormalmente elevada de progesterona en la zona glomerular de la corteza suprarrenal.
Las concentraciones plasmticas elevadas de progesterona
y, en menor grado, de 17-OHP pueden inducir [29, 152, 153] :
una disovulacin e incluso una anovulacin, al perturbar el eje gonadtropo;
una transformacin secretora prematura y excesiva del
endometrio, que se torna inadecuado para la anidacin;
24
modicaciones del moco cervical, que se hace ms compacto e inadecuado para la migracin, la supervivencia
y la capacitacin de los espermatozoides.
Adems, el hiperandrogenismo bioqumico sistmico
de origen suprarrenal induce una perturbacin de la foliculognesis parecida a la del sndrome de los ovarios
polimicroqusticos y agrava el trastorno de la ovulacin inducido por el exceso de progesterona y 17-OHP.
Esto explica por qu las pacientes con un dcit de
21-hidroxilasa de revelacin tarda a menudo presentan un cuadro clnico (trastornos del ciclo, hirsutismo,
hipofertilidad) y ecogrco (ovarios multifoliculares) muy
parecido al del sndrome de los ovarios polimicroqusticos.
En estas pacientes, por ltimo, el hiperandrogenismo
suprarrenal y/o el exceso de progesterona se asociaran a
un mayor riesgo de abortos espontneos precoces debido a
efectos endometriales especialmente perjudiciales [154156] .
En realidad, la infertilidad femenina en las pacientes
afectadas por un dcit de 21-hidroxilasa de revelacin
tarda es relativa [154] . Al respecto, ms del 50% de las mujeres que sufren esta afeccin tiene un embarazo antes de
conocerse el diagnstico del dcit [154, 156, 157] .
La deteccin del dcit de 21-hidroxilasa de revelacin
tarda se basa en una determinacin analtica basal en la
fase folicular precoz (entre el 2. y el 5. da del ciclo) de
la 17-OHP (Fig. 6) [153] :
una 17-OHP basal inferior a 2 ng/ml permite refutar el
diagnstico;
una 17-OHP basal superior a 5 ng/ml conrma el diagnstico de dcit enzimtico.
Si la 17-OHP basal est comprendida entre 2-5 ng/ml, es
necesario efectuar una determinacin analtica de 17-OHP
despus de estimulacin con ACTH (0,25 mg por va intramuscular o intravenosa). Esta prueba se considera positiva
y conrma el diagnstico de bloqueo de 21-hidroxilasa si,
60 minutos despus de la inyeccin de ACTH, el valor de
17-OHP es superior a 12 ng/ml.
Tras la conrmacin por el laboratorio del diagnstico de bloqueo enzimtico suprarrenal, es necesario
efectuar un anlisis molecular del gen que codica la
21-hidroxilasa (CYP21A2) para determinar el genotipo
de la paciente (homocigosis, heterocigosis compuesta,
etc.) [158, 159] . Adems, el anlisis de cada mutacin permite
precisar la gravedad de cada una de ellas. Esta informacin
cobra toda su importancia frente a un deseo de embarazo.
En este sentido, la bsqueda de anomalas moleculares del gen en el cnyuge, posiblemente heterocigoto
sano, permite considerar (si es necesario) una estrategia de diagnstico prenatal con tratamiento obsttrico y
neonatal adecuado [160] . El riesgo terico de que un cnyuge sea heterocigoto sano y portador de una mutacin
grave del gen CYP21A2 es de 1/50. As, para seleccionar
los cnyuges aptos para un anlisis molecular del gen
CYP21A2, se recomendaba efectuar una determinacin de
21-desoxicortisol (21-DOC) tras estimulacin con ACTH.
Si el 21-DOC supera el valor umbral de 550 pg/ml, la probabilidad de que el paciente sea heterocigoto sano es alta,
en cuyo caso se indica una secuenciacin del gen de la 21hidroxilasa [29] . Sin embargo, cada vez ms, y con mayor
razn en el caso de un embarazo no programado, al
cnyuge se le indica una secuenciacin directa del gen
CYP21A2 a efectos de planicar con rapidez un posible
tratamiento obsttrico y neonatal adecuado.
Frente a un bloqueo de 21-hidroxilasa de revelacin
tarda, en la evaluacin inicial debe efectuarse una TC
suprarrenal en busca de una hiperplasia de las glndulas
suprarrenales. Si el resultado es normal, la exploracin se
nos. En cambio, si en la TC abdominal las
repetir cada 5 a
glndulas suprarrenales tuvieran un aspecto hipertrco,
deber indicarse una corticoterapia de accin inhibidora.
La dexametasona en dosis bajas (0,25-0,5 mg/d) o la
hidrocortisona (10 mg/d) se pueden usar en esta indicacin [152, 153] .
En el contexto del tratamiento de la infertilidad de

una paciente afectada por un dcit de 21-hidroxilasa de
revelacin tarda, la corticoterapia de accin inhibidora
(dexametasona o hidrocortisona segn los equipos) puede
ser igualmente til en un primer momento para reducir
las consecuencias del hiperandrogenismo y del exceso de
progesterona sobre la funcin ovulatoria y, sobre todo, la
calidad del endometrio y del moco cervical [153, 154] . Adems, este tratamiento disminuira el riesgo de abortos
espontneos precoces [154, 156, 157] . Si persiste una disovulacin, incluso una anovulacin, pueden considerarse los
inductores de la ovulacin (citrato de clomifeno, gonadotropinas) con una estrategia parecida a la que se aplica a
las pacientes que presentan un sndrome de los ovarios
polimicroqusticos.
Los tratamientos destinados a restablecer la fertilidad

de las diversas afecciones endocrinas estn bien codicados. Slo el diagnstico de insuciencia ovrica prematura
tiene un pronstico sombro sobre la fertilidad.
Por ltimo, cualquier diagnstico de infertilidad de origen endocrino no exime de la prctica de una valoracin
completa, pues otra causa de infertilidad (obstruccin
tubrica, alteraciones espermticas, etc.) puede modicar
de manera radical la conducta prctica.
Bibliografa
[1]
[2]
Puntos esenciales
El sndrome de los ovarios poliqusticos (SOP)
es la causa principal de disovulacin y de infertilidad de origen endocrino. Sin embargo, se trata
de un diagnstico por exclusin. El tratamiento
de primera eleccin de la disovulacin en el SOP
es el citrato de clomifeno, llegado el caso, previo
tratamiento del hiperinsulinismo.
La determinacin de los niveles de la prolactinemia debe efectuarse siempre ante un trastorno
del ciclo. Es primordial descartar en la anamnesis
el consumo de medicamentos hiperprolactinemiantes. El tratamiento de primera eleccin del
adenoma secretor de prolactina se basa en los agonistas dopaminrgicos.
El diagnstico de amenorrea hipotalmica funcional (AHF) es otro diagnstico por exclusin. Se
recomienda fervientemente la RM hiposaria para
descartar otra causa. La AHF es posible incluso con
un peso normal, en caso de restriccin calrica
basada sobre todo en los lpidos. El mejor tratamiento de la disovulacin en un contexto de AHF
es, despus de la correccin de los trastornos alimentarios, la administracin pulstil de GnRH con
bomba.
La insuciencia ovrica prematura, que afecta
a alrededor del 1% de las mujeres menores de
40 a
nos, a menudo es de causa inexplicada y de
pronstico muy reservado en cuanto a la fertilidad.
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
Conclusin
El diagnstico de la infertilidad de origen endocrino
se basa en un protocolo riguroso que incluye una
exploracin fsica precisa y la realizacin de pruebas
complementarias en un orden estricto. Algunas enfermedades, como el sndrome de los ovarios poliqusticos o la
amenorrea hipotalmica funcional, son diagnsticos por
exclusin que necesitan algunas pruebas complementarias para no pasar por alto una afeccin ms grave que
necesite un tratamiento totalmente distinto.
El descubrimiento reciente de nuevas molculas ha
permitido comprender mejor la siopatologa de la
amenorrea hipotalmica funcional y la lentitud de las pulsaciones secretoras de la GnRH. As mismo, el hallazgo
de nuevas mutaciones genticas ha disminuido la proporcin de casos de hipogonadismos hipogonadtropos
congnitos idiopticos y ayuda a explicar algunas situaciones de insuciencia ovrica prematura.
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
Ducornet B, Abiven G, Raffin-Sanson ML. Contrle hypothalamique des scrtions hormonales anthypophysaires. EMC
Endocrinologie 2005;2:20930.
Smith JT. Kisspeptin signalling in the brain: steroid regulation
in the rodent and ewe. Brain Res Rev 2008;57:28898.
Clarkson J, Herbison AE. Postnatal development of kisspeptin neurons in mouse hypothalamus; sexual dimorphism
and projections to gonadotropin-releasing hormone neurons.
Endocrinology 2006;147:581725.
Franceschini I. Kisspeptin immunoreactive cells of the ovine
preoptic area and arcuate nucleus co-express estrogen receptor alpha. Neurosci Lett 2006;401:22530.
Caraty A. Le systme Kisspeptine/GPR54: la cl majeure
du contrle de la reproduction. MT Md Reprod Gynecol
Endocrinol 2008;10:11422.
Rodet F. Le couple kisspeptine/GPR54, un acteur majeur de la
rgulation neuroendocrine de la reproduction. mt Med Reprod
Gyncol Endocrinol 2008;10:12330.
Schally AV. Isolation and properties of the FSH and
LH-releasing hormone. Biochem Biophys Res Commun
1971;43:3939.
Moriarty GC. Adenohypophysis: ultrastructural cytochemistry. A review. J Histochem Cytochem 1973;21:85594.
Kakar SS. Cloning, sequencing, and expression of human
gonadotropin releasing hormone (GnRH) receptor. Biochem
Biophys Res Commun 1992;189:28995.
Crowley Jr WF. The physiology of gonadotropin-releasing
hormone (GnRH) secretion in men and women. Recent Prog
Horm Res 1985;41:473531.
Clayton RN. Gonadotrophin-releasing hormone: its actions
and receptors. J Endocrinol 1989;120:119.
Knobil E. The neuroendocrine control of the menstrual cycle.
Recent Prog Horm Res 1980;36:5388.
Knobil E. Patterns of hypophysiotropic signals and gonadotropin secretion in the rhesus monkey. Biol Reprod
1981;24:449.
Wildt L. Frequency and amplitude of gonadotropin-releasing
hormone stimulation and gonadotropin secretion in the rhesus
monkey. Endocrinology 1981;109:37685.
Papandreou MJ, Darbon H, Ronin C. Biological polymorphism and functional domains of pituitary glycoprotein
hormones. Ann Endocrinol 1991;52:25468.
Dubest C, Pugeat M. Gonadotrophines hypophysaires, physiologie et exploration fonctionnelle. EMC Endocrinologie
2005;2(4).
Pigny P. Glycoprotein hormones, glycosylation and biological activity. Ann Biol Clin 1992;50:55764.
Schaison G. Le cycle menstruel humain. En: Mauvais-Jarvis
P, Schaison G, Touraine P, editores. Mdecine de la Reproduction - Gyncologie Endocrinienne. Paris: Mdecine-Sciences
Flammarion; 1997. p. 137-55.
Minegishi T. Cloning and sequencing of human
LH/hCG receptor cDNA. Biochem Biophys Res Commun
1990;172:104954.
Minegishi T. Cloning and sequencing of human FSH receptor
cDNA. Biochem Biophys Res Commun 1991;175:112530.
Deffieux X, Antoine JM. Inhibins, activins and anti-Mullerian
hormone: structure, signalling pathways, roles and predictive value in reproductive medicine. Gynecol Obstet Fertil
2003;31:90011.
Klein NA. Decreased inhibin B secretion is associated with
the monotropic FSH rise in older, ovulatory women: a study
of serum and follicular fluid levels of dimeric inhibin A and
B in spontaneous menstrual cycles. J Clin Endocrinol Metab
1996;81:27425.
25
[23] Chabbert Buffet N. Regulation of the human menstrual cycle.

Front Neuroendocrinol 1998;19:15186.
[24] Elvin JA. Paracrine actions of growth differentiation factor-9
in the mammalian ovary. Mol Endocrinol 1999;13:103548.
[25] Hugues JN. Lassistance mdicale la procration : indications, valuation endocrinienne. Med Clin - Endocrinol
Diabete 2005;14:3942.
[26] Fanchin R. Serum anti-Mullerian hormone is more strongly related to ovarian follicular status than serum inhibin B,
estradiol, FSH and LH on day 3. Hum Reprod 2003;18:3237.
[27] Pigny P. Serum anti-Mullerian hormone as a surrogate for
antral follicle count for definition of the polycystic ovary
syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:9415.
[28] Pugeat M. Recommendations for investigation of hyperandrogenism. Ann Endocrinol 2010;71:27.
[29] Young J. Detection and management of late-onset 21hydroxylase deficiency in women with hyperandrogenism.
Ann Endocrinol 2010;71:148.
[30] Noyes RW, Hertig AT, Rock J. Dating the endometrial biopsy.
Fertil Steril 1950;1:325.
[31] Murray MJ. A critical analysis of the accuracy, reproducibility, and clinical utility of histologic endometr1ial dating in
fertile women. Fertil Steril 2004;81:133343.
[32] Coutifaris C. Histological dating of timed endometrial
biopsy tissue is not related to fertility status. Fertil Steril
2004;82:126472.
[33] Sedlmeyer IL, Palmert MR. Delayed puberty: analysis of a
large case series from an academic center. J Clin Endocrinol
Metab 2002;87:161320.
[34] Bry-Gauillard H. Congenital hypogonadotropic hypogonadism in females: clinical spectrum, evaluation and genetics.
Ann Endocrinol 2010;71:15862.
[35] Roze C. Congenital hypogonadotropic hypogonadism. Ann
Endocrinol 2009;70:213.
[36] Hardelin JP, Dode C. The complex genetics of Kallmann syndrome: KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2, PROK2, et al. Sex
Dev 2008;2:18193.
[37] Sarfati J. A comparative phenotypic study of kallmann syndrome patients carrying monoallelic and biallelic mutations
in the prokineticin 2 or prokineticin receptor 2 genes. J Clin
Endocrinol Metab 2010;95:65969.
[38] de Roux N. A family with hypogonadotropic hypogonadism
and mutations in the gonadotropin-releasing hormone receptor. N Engl J Med 1997;337:1597602.
[39] Bouligand J. Isolated familial hypogonadotropic hypogonadism and a GNRH1 mutation. N Engl J Med
2009;360:27428.
[40] de Roux N. Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of
function of the KiSS1-derived peptide receptor GPR54. Proc
Natl Acad Sci USA 2003;100:109726.
[41] Smith JT, Clifton DK, Steiner RA. Regulation of the neuroendocrine reproductive axis by kisspeptin-GPR54 signaling.
Reproduction 2006;131:62330.
[42] Lofrano-Porto A. Luteinizing hormone beta mutation and
hypogonadism in men and women. N Engl J Med
2007;357:897904.
[43] Young J. TAC3 and TACR3 defects cause hypothalamic congenital hypogonadotropic hypogonadism in humans. J Clin
[44] Burman P, Ritzen EM, Lindgren AC. Endocrine dysfunction
in Prader-Willi syndrome: a review with special reference to
GH. Endocr Rev 2001;22:78799.
[45] Sanlaville D, Verloes A. CHARGE syndrome: an update. Eur
J Hum Genet 2007;15:38999.
[46] Ozata M, Ozdemir IC, Licinio J. Human leptin deficiency
caused by a missense mutation: multiple endocrine defects,
decreased sympathetic tone, and immune system dysfunction indicate new targets for leptin action, greater central than
peripheral resistance to the effects of leptin, and spontaneous
correction of leptin-mediated defects. J Clin Endocrinol
Metab 1999;84:368695.
[47] Clement K. A mutation in the human leptin receptor
gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature
1998;392:398401.
[48] Strobel A. A leptin missense mutation associated with hypogonadism and morbid obesity. Nat Genet 1998;18:2135.
[49] Achermann JC. Mutational analysis of DAX1 in patients with
hypogonadotropic hypogonadism or pubertal delay. J Clin
26
[50] Christin-Maitre S, de Crecy M. Pregnancy outcomes

following pulsatile GnRH treatment: results of a large multicenter retrospective study. J Gynecol Obstet Biol Reprod
2007;36:812.
[51] Bhangoo A, Jacobson-Dickman E. The genetics of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism:unraveling the biology
of human sexual development. Pediatr Endocrinol Rev
2009;6:395404.
[52] Freeman ME. Prolactin: structure, function, and regulation of
secretion. Physiol Rev 2000;80:1523631.
[53] Neville MC. Physiology of lactation. Clin Perinatol
1999;26:25179 [v].
[54] Touraine P, Goffin V. Physiologie de la prolactine. EMCEndocrinologie 2005;2:5076.
[55] Cortet-Rudelli C. Etiological diagnosis of hyperprolactinemia. Ann Endocrinol 2007;68:98105.
[56] Robin G. Lien physiopathologique entre syndrome des ovaires polymicrokystiques et hyperprolactinmie : mythe ou
ralit ? Gynecol Obstet Fertil 2011;39:1415.
[57] Carter JN. Adrenocortical function in hyperprolactinemic
women. J Clin Endocrinol Metab 1977;45:97380.
[58] Higuchi K. Prolactin has a direct effect on adrenal androgen
secretion. J Clin Endocrinol Metab 1984;59:7148.
[59] Schiebinger RJ. The effect of serum prolactin on plasma
adrenal androgens and the production and metabolic clearance rate of dehydroepiandrosterone sulfate in normal
and hyperprolactinemic subjects. J Clin Endocrinol Metab
1986;62:2029.
[60] Brue T, Delemer B. Diagnosis and management of
hyperprolactinemia: expert consensus - French Society of
Endocrinology. Ann Endocrinol 2007;68:5864.
[61] Briet C. La pose dun cathter intraveineux associe une
priode de repos est utile pour le dosage du cortisol, mais
ne lest pas pour le dosage de la prolactine. Ann Endocrinol
2009;70:e3540.
[62] Mounier C. Macroprolactinaemia associated with prolactin
adenoma. Hum Reprod 2003;18:8537.
[63] Vallette-Kasic S. Macroprolactinemia revisited: a study on
106 patients. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:5818.
[64] Castinetti F, Brue T. Hyperprolactinmie : diagnostic. Med
Clin - Endocrinol Diabete 2006;15:1922.
[65] Bazot M. Pathologie fonctionnelle de lovaire. J Radiol
2000;81(suppl12):181922.
[66] Phy J. Transvaginal ultrasound detection of multifollicular
ovaries in non-hirsute ovulatory women. Ultrasound Obstet
Gynecol 2004;23:1837.
[67] Chanson P. Drug treatment of hyperprolactinemia. Ann Endocrinol 2007;68:1137.
[68] Jan M. Prolactinoma surgery. Ann Endocrinol
2007;68:1189.
[69] Christin-Maitre S. Prolactinoma and estrogens: pregnancy,
contraception and hormonal replacement therapy. Ann Endocrinol 2007;68:10612.
[70] Chanson P, Delemer B. Adnomes prolactine et grossesse.
En: Caron P, editor. Pathologie hypophysaire et grossesse.
Paris: Springer; 2007. p. 49-66.
[71] Brundu B. Increased cortisol in the cerebrospinal fluid of
women with functional hypothalamic amenorrhea. J Clin
[72] Andreelli F. Normal reproductive function in leptin-deficient
patients with lipoatropic diabetes. J Clin Endocrinol Metab
2000;85:7159.
[73] De Souza MJ. Fasting ghrelin levels in physically active
women: relationship with menstrual disturbances and
metabolic hormones. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:
353642.
[74] Navarro VM. Effects of KiSS-1 peptide, the natural ligand
of GPR54, on follicle-stimulating hormone secr1etion in the
rat. Endocrinology 2005;146:168997.
[75] Seminara SB. Metastin and its G protein-coupled receptor.
GPR54: critical pathway modulating GnRH secretion. Front
Neuroendocrinol 2005;26:1318.
[76] Laughlin GA, Dominguez CE, Yen SS. Nutritional and
endocrine-metabolic aberrations in women with functional hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab
1998;83:2532.
[77] Bansil P. Eating disorders among delivery hospitalizations:
prevalence and outcomes. J Womens Health 2008;17:15238.
[78] Berga SL, Loucks TL. Use of cognitive behavior therapy

for functional hypothalamic amenorrhea. Ann N Y Acad Sci
2006;1092:11429.
[79] Misra M. What is the best strategy to combat low bone mineral density in functional hypothalamic amenorrhea? Nat Clin
Pract Endocrinol Metab 2008;4:5423.
[80] Mais V. Adjusting the dose to the individual response of
the patient during the induction of ovulation with pulsatile
gonadotropin-releasing hormone. Fertil Steril 1991;55:805.
[81] Toogood AA. Endocrine consequences of brain irradiation.
Growth Horm IGF Res 2004;14(supplA):S11824.
[82] Darzy KH, Shalet SM. Hypopituitarism following Radiotherapy Revisited. Endocr Dev 2009;15:124.
[83] Birkebaek NH, Helgestad JE. Late endocrine and growth
sequelae after cancer treatment in children. Ugeskr Laeger
1994;156:455961 [45645].
[84] Pedersen-Bjergaard U, Thorsteinsson B, Kirkegaard BC.
Pituitary function in hemochromatosis. Ugeskr Laeger
1996;158:181822.
[85] Valenti L. Association between iron overload and osteoporosis in patients with hereditary hemochromatosis. Osteoporos
Int 2009;20:54955.
[86] Lamazou F. Watch out for headaches at the end of a pregnancy! Do not miss an autoimmune hypositys. Gynecol
Obstet Fertil 2010;38:27882.
[87] Agha A. Anterior pituitary dysfunction in survivors
of traumatic brain injury. J Clin Endocrinol Metab
2004;89:492936.
[88] Karavitaki N. Craniopharyngiomas. Endocr Rev 2006;27:
37197.
[89] Bonneville F. Rathkes cleft cyst. J Neuroradiol 2003;30:
23848.
[90] Franks S. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1995;
333:85361.
[91] Strauss 3rd JF, Dunaif A. Molecular mysteries of polycystic
ovary syndrome. Mol Endocrinol 1999;13:8005.
[92] Wickenheisser JK. Differential activity of the cytochrome
P450 17alpha-hydroxylase and steroidogenic acute regulatory protein gene promoters in normal and polycystic
ovary syndrome theca cells. J Clin Endocrinol Metab
2000;85:230411.
[93] Wickenheisser JK, Nelson-Degrave VL, McAllister JM.
Dysregulation of cytochrome P450 17alpha-hydroxylase
messenger ribonucleic acid stability in theca cells isolated
from women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:17207.
[94] Eagleson CA. Polycystic ovarian syndrome: evidence that
flutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasing
hormone pulse generator to inhibition by estradiol and progesterone. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:404752.
[95] Anttila L. Clinical features and circulating gonadotropin,
insulin, and androgen interactions in women with polycystic
ovarian disease. Fertil Steril 1991;55:105761.
[96] Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary
syndrome: mechanism and implications for pathogenesis.
Endocr Rev 1997;18:774800.
[97] Webber LJ. Formation and early development of follicles in
the polycystic ovary. Lancet 2003;362:101721.
[98] Franks S. Etiology of anovulation in polycystic ovary syndrome. Steroids 1998;63:3067.
[99] van Dessel HJ. Circulating immunoreactive and bioactive
follicle stimulating hormone concentrations in anovulatory
infertile women and during gonadotrophin induction of
ovulation using a decremental dose regimen. Hum Reprod
1996;11:47885.
[100] Giudice LC. Growth factor action on ovarian function in
polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am
1999;28:32539 [vi].
[101] Dunaif A. Excessive insulin receptor serine phosphorylation
in cultured fibroblasts and in skeletal muscle. A potential
mechanism for insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. J Clin Invest 1995;96:80110.
[102] Amato P, Simpson JL. The genetics of polycystic
ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol
2004;18:70718.
[103] Urbanek M. Candidate gene region for polycystic ovary syndrome on chromosome 19p13.2. J Clin Endocrinol Metab
2005;90:66239.
[104] Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term

health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS).
Hum Reprod 2004;19:417.
[105] Ferriman D, Gallwey JD. Clinical assessment of body hair
growth in women. J Clin Endocrinol Metab 1961;21:14407.
[106] Chang WY. Phenotypic spectrum of polycystic ovary syndrome: clinical and biochemical characterization of the three
major clinical subgroups. Fertil Steril 2005;83:171723.
[107] Miller KK. Measurement of free testosterone in normal
women and women with androgen deficiency: comparison
of methods. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:52533.
[108] Nelson-DeGrave VL. Valproate potentiates androgen
biosynthesis in human ovarian theca cells. Endocrinology
2004;145:799808.
[109] Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary
syndrome. Hum Reprod 2008;23:46277.
[110] Messinis IE, Milingos SD. Current and future status of ovulation induction in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod
Update 1997;3:23553.
[111] Fernandez H. Operative transvaginal hydrolaparoscopy for
treatment of polycystic ovary syndrome: a new minimally
invasive surgery. Fertil Steril 2001;75:60711.
[112] Norman RJ. The role of lifestyle modification in polycystic
ovary syndrome. Trends Endocrinol Metab 2002;13:2517.
[113] Costello MF, Chapman M, Conway U. A systematic review
and meta-analysis of randomized controlled trials on metformin co-administration during gonadotrophin ovulation
induction or IVF in women with polycystic ovary syndrome.
Hum Reprod 2006;21:138799.
[114] Glueck CJ. Metformin during pregnancy reduces insulin,
insulin resistance, insulin secretion, weight, testosterone and
development of gestational diabetes: prospective longitudinal assessment of women with polycystic ovary syndrome
from preconception throughout pregnancy. Hum Reprod
2004;19:51021.
[115] Duranteau L. Should physicians prescribe metformin to
women with polycystic ovary syndrome PCOS? Ann Endocrinol 2010;71:257.
[116] Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Hum
Reprod Update 2005;11:391410.
[117] Bachelot A. Phenotyping and genetic studies of 357 consecutive patients presenting with premature ovarian failure. Eur J
Endocrinol 2009;161:17987.
[118] Knauff EA. Anti-Mullerian hormone, inhibin B, and antral
follicle count in young women with ovarian failure. J Clin
[119] Christin-Maitre S. Premature ovarian failure. Ann Endocrinol
2006;67:55766.
[120] Nelson LM, Covington SN, Rebar RW. An update: spontaneous premature ovarian failure is not an early menopause.
Fertil Steril 2005;83:132732.
[121] Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1986;67:6046.
[122] de Bruin JP. The role of genetic factors in age at natural
menopause. Hum Reprod 2001;16:20148.
[123] van Dooren MF, Bertoli-Avellab AM, Oldenburg RA. Premature ovarian failure and gene polymorphisms. Curr Opin
Obstet Gynecol 2009;21:3137.
[124] Cabrol S. Turner syndrome. Ann Endocrinol 2007;68:29.
[125] Singh RP, Carr DH. The anatomy and histology of XO human
embryos and fetuses. Anat Rec 1966;155:36983.
[126] Pasquino AM, Italian Study Group for Turners Syndrome.
Spontaneous pubertal development in Turners syndrome. J
Clin Endocrinol Metab 1997;82:18103.
[127] Otter M, Schrander-Stumpel CT, Curfs LM. Triple X syndrome: a review of the literature. Eur J Hum Genet
2010;18:26571.
[128] Tharapel AT. Deletion (X)(q26.1 > q28) in a proband and
her mother: molecular characterization and phenotypickaryotypic deductions. Am J Hum Genet 1993;52:
46371.
[129] Powell CM. Molecular and cytogenetic studies of an
X;autosome translocation in a patient with premature ovarian failure and review of the literature. Am J Med Genet
1994;52:1926.
[130] Sullivan AK. Association of FMR1 repeat size with ovarian
dysfunction. Hum Reprod 2005;20:40212.
27
[131] Murray A. Microdeletions in FMR2 may be a significant cause of premature ovarian failure. J Med Genet
1999;36:76770.
[132] Di Pasquale E, Beck-Peccoz P, Persani L. Hypergonadotropic ovarian failure associated with an inherited mutation of
human bone morphogenetic protein-15 (BMP15) gene. Am J
Hum Genet 2004;75:10611.
[133] Schmidt D. The murine winged-helix transcription factor
Foxl2 is required for granulosa cell differentiation and ovary
maintenance. Development 2004;131:93342.
[134] De Baere E. FOXL2 and BPES: mutational hotspots, phenotypic variability, and revision of the genotype-phenotype
correlation. Am J Hum Genet 2003;72:47887.
[135] Aittomaki K. Mutation in the follicle-stimulating hormone
receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian
failure. Cell 1995;82:95968.
[136] Rubio-Gozalbo ME. Gonadal function in male and female
patients with classic galactosemia. Hum Reprod Update
2010;16:17788.
[137] Marlin S. Perrault syndrome: report of four new cases,
review and exclusion of candidate genes. Am J Med Genet
A 2008;146A:6614.
[138] Fogli A. Screening for known mutations in EIF2B genes in a
large panel of patients with premature ovarian failure. BMC
Womens Health 2004;4:8.
[139] Donnez J. Ovarian tissue cryopreservation and transplantation: a review. Hum Reprod Update 2006;12:51935.
[140] Tao T, Del Valle A. Human oocyte and ovarian tissue
cryopreservation and its application. J Assist Reprod Genet
2008;25:28796.
[141] Morrison JC. Mumps oophoritis: a cause of premature menopause. Fertil Steril 1975;26:6559.
[142] Matikainen TM. Ligand activation of the aromatic hydrocarbon receptor transcription factor drives Bax-dependent
apoptosis in developing fetal ovarian germ cells. Endocrinology 2002;143:61520.
[143] Sharara FI, Seifer DB, Flaws JA. Environmental toxicants
and female reproduction. Fertil Steril 1998;70:61322.
[144] Meduri G. Follicle-stimulating hormone receptors in oocytes? J Clin Endocrinol Metab 2002;87:226676.
[145] Davis M. The psychosocial transition associated with
spontaneous 46. XX primary ovarian insufficiency: illness
uncertainty, stigma, goal flexibility, and purpose in life as
factors in emotional health. Fertil Steril 2010;93:23219.
[146] Bosze P, Toth A, Torok M. Hormone replacement and the
risk of breast cancer in Turners syndrome. N Engl J Med
2006;355:2599600.
[147] Zuckerman-Levin N. Androgen replacement therapy in Turner syndrome: a pilot study. J Clin Endocrinol Metab
2009;94:48207.
[148] van Kasteren YM, Schoemaker J. Premature ovarian failure:
a systematic review on therapeutic interventions to restore
ovarian function and achieve pregnancy. Hum Reprod Update
1999;5:48392.
[149] Cabanes L. Turner syndrome and pregnancy: clinical practice. Recommendations for the management of patients with
Turner syndrome before and during pregnancy. Eur J Obstet
Gynecol Reprod Biol 2010;152:1824.
[150] Dolmans MM. IVF outcome in patients with orthotopically transplanted ovarian tissue. Hum Reprod 2009;24:
277887.
[151] Borgstrom B. Fertility preservation in girls with turner syndrome: prognostic signs of the presence of
ovarian follicles. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:
7480.
[152] Dewailly D. Nonclassic 21-hydroxylase deficiency. Semin
Reprod Med 2002;20:2438.
[153] Dewailly D. Les formes non classiques du dficit en 21hydroxylase. Med Clin - Endocrinol Diabte 2005;14:
578.
[154] Bidet M. Fertility in women with nonclassical congenital
adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin
[155] Holmes-Walker DJ. Menstrual disturbance and hypersecretion of progesterone in women with congenital adrenal
hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Clin Endocrinol 1995;43:2916.
[156] Moran C. Reproductive outcome of women with 21hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia. J Clin
[157] Feldman S. Fertility in women with late-onset adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol
Metab 1992;74:6359.
[158] Bidet M. Clinical and molecular characterization of a
cohort of 161 unrelated women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency
and 330 family members. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:
15708.
[159] Morel Y. 21 hydroxylase deficiency: new strategies emerging
from molecular studies. Ann Endocrinol 2003;64:45670.
[160] Tardy V, Morel Y. Conseil gntique et conduite tenir
avant, pendant et aprs la grossesse en cas de bloc surrnalien
en 21-hydroxylase. Med Thr - Endocrinol Reprod 2004;6:
2816.
G. Robin.
C. Ferte-Delbende.
C. Proust-Richard.
W. Karouz.
D. Dewailly.
S. Catteau-Jonard (sophie.jonard@chru-lille.fr).
Service de gyncologie endocrinienne et mdecine de la reproduction, Hpital Jeanne de Flandre CHRU, avenue Eugne-Avine, 59037
Lille cedex, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo: Robin G, Ferte-Delbende C, Proust-Richard C, Karouz W, Dewailly D,
Catteau-Jonard S. Infertilidad femenina de origen endocrino. EMC - Ginecologa-Obstetricia 2012;48(4):1-28 [Artculo E 739-B-10].
Disponibles en www.em-consulte.com/es
Algoritmos
28
Ilustraciones
complementarias
Videos/
Animaciones
Aspectos
legales
Informacin
al paciente
Informaciones
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Autoevaluacin
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Infertilidad femenina de origen

Palabras clave: Infertilidad; Eje hipotalamohiposario; Ovario;

Fisiologa del eje hipotalamohiposoovrico

Exploracin del eje hipotalamohiposoovrico

Infertilidad de origen hipotalamohiposario

Infertilidad de origen ovrico

Infertilidad femenina y dcit de 21-hidroxilasa de

E 739-B-10 Infertilidad femenina de origen endocrino

Determinismo del ciclo menstrual en la especie

Fisiologa del eje

Nivel hipotalmico: neuronas secretoras

los ncleos arqueados y anteroventral periventricular [2, 3] .

Nivel adenohiposario: las clulas

Infertilidad femenina de origen endocrino E 739-B-10

Figura 2. Esteroidognesis ovrica: la teora bicelular.

El carcter pulstil de la secrecin hipotalmica de

Nivel ovrico: los folculos ovricos

funcionales: el ovocito bloqueado en profase I de meiosis

E 739-B-10 Infertilidad femenina de origen endocrino

Cintica y dinmica del ciclo ovrico.

Fase folicular tarda (das 8-14 del ciclo

Fase ltea (das 15-28 del ciclo menstrual)

Infertilidad femenina de origen endocrino E 739-B-10

Exploracin del eje

posteriores de los muslos). Puede evaluarse con la escala

E 739-B-10 Infertilidad femenina de origen endocrino

Curva de temperatura o curva

Estudio hormonal al inicio de la fase

Esta exploracin, simple en apariencia, consiste en

Las valoraciones hormonales incluidas en este estudio

Progesteronemia en la mitad de la fase

Infertilidad femenina de origen endocrino E 739-B-10

ovarios multifoliculares o polimicroqusticos: ms de

Pruebas dinmicas hormonales

Prueba de la LHRH (hormona liberadora de

Prueba de la TRH (hormona liberadora de

Otras pruebas dinmicas

E 739-B-10 Infertilidad femenina de origen endocrino

Resonancia magntica hiposaria

Infertilidad femenina de origen endocrino E 739-B-10

Dcits gonadotropos aislados

Mutaciones de la subunidad de la FSH

Con insuciencia adenohiposaria

Con hipoplasia congnita de las suprarrenales

Con obesidad mrbida

Mutaciones de la leptina o de su receptor

Dcits gonadtropos asociados

Mutaciones KAL1 (anosmina-1)

Mutaciones KAL2 (FGFR1 o FGF8)

Ataxia de Holmes (sndrome de Gordon

Microdelecin del locus q11.2-q13 del

Mutaciones de los genes BBS

Cabe mencionar, por ejemplo, los genes que codican

Hipogonadismos hipogonadtropos asociados a otras

E 739-B-10 Infertilidad femenina de origen endocrino

las mutaciones del gen SOX3: la transmisin ligada

nos despus del comienzo

Infertilidad femenina de origen endocrino E 739-B-10

Neuronas hipotalmicas TIDA

Factores activadores de la secrecin de

Receptor de tipo D22

Factores inhibidores de la secrecin de

las hiperprolactinemias por desconexin corresponden

E 739-B-10 Infertilidad femenina de origen endocrino