QUINOLONAS

Las quinolonas son un grupo de antibiticos sintticos ampliamente

utilizado en la medicina humana y veterinaria, principalmente debido
a su amplio espectro de actividad y perfil de seguridad, unida a una
buena absorcin oral y la biodisponibilidad
Estructuralmente consisten de una parte A constituida por un cido 1sustituido-1,4-dihidro-4-oxopiridin-3-carboxlico 1 combinado con un
anillo aromtico o heteroaromtico B
El cido nalidxico 2 fue la primera quinolona utilizada clnicamente, a
principios de los aos 60, mostrando actividad contra la mayora de
las bacterias Gram negativas causantes de infeccin urinaria, siendo
ligeramente activo contra bacterias Gram positivas y Pseudomonas;
teniendo una vida til muy reducida debido al incremento de
resistencia [5]
Ms tarde, modificaciones en su estructura produjeron compuestos
tales como: el cido oxolnico 3, el cido pipemdico 4 y la cinoxacina
5, los cuales representan a las quinolonas de la primera generacin
que, aunque superaban algunas de las limitaciones del cido
nalidxico, seguan siendo antimicrobianos para infecciones de las vas
urinarias (Fig. 1) [6].
REFERENCIA 34
Las quinolonas trmino se usa comnmente para el cidos
quinoloncarboxlicos o 4-quinolonas, que son una grupo de agentes
antibacterianos sintticos que contienen un grupo 4- oxo-1, esqueleto
4-dihidroquinolina (Esquema 1). Ya que la introduccin de cido
nalidxico (nalH) [1] (Esquema 1) en la prctica clnica a principios de
1960, una serie de estructuralmente relacinada muy potente
antibacteriano de amplio espectro
Los agentes han sido aislados [1,2].
La molcula en forma de ion hbrido exhibe propiedades mximas de
permeacin,
Considerando que la absorcin est fuertemente reducida cuando la
drogas lleva una carga neta como resultado de la ionizacin o la
formacin de complejos con iones divalentes.

REFERENCIA 39
La
actividad
biolgica
de
cobre,
un elemento
metlico
fisiolgicamente que juega un papel importante en muchos procesos
biolgicos [1], ha sido el objeto de numerosos estudios [2-4]. Desde
Sigman et al. [5] descubrieron en 1979 que los iones de cobre
complejado con 1,10- fenantrolina eran capaces de escindir ADN
complejos [6], de cobre con un ligando de nitrgeno heterocclico de
donantes han sido utilizados ampliamente para mejorar la actividad
nucleasa [6-11], sobre todo porque su alta eficiencia nucleoltica es
capaz de romper la cadena de ADN en el presencia de H2O2 y
agentes reductores [12]. En los ltimos aos, la estudio de complejos
de quinolonas-cobre-1,10-fenantrolina tiene convertido en un campo
cada vez ms importante debido a la antibacteriano propiedades de
estos compuestos [13-19]. Las quinolonas, un comnmente trmino
que se utiliza para los cidos carboxlicos quinolona o 4-quinolonas,
son un grupo de agentes antibacterianos sintticos que contienen una
4-oxo-1,4-dihidroquinolina esqueleto [20], que actan mediante la
inhibicin de las enzimas (topoisomerasas) necesarios para la sntesis
de ADN. Los espectro de actividad de estos compuestos se ha
convertido en cada vez amplio, especialmente desde la introduccin
de un tomo de flor en la posicin 6 (fluoroquinolonas) [21].
Quelacin
Las estructuras de cidos carboxlicos forman quelatos con iones
metlicos, en soluciones que van de condiciones neutras a bsicas
[82, 83]. La proximidad del grupo carbonilo en la posicin 4, origina
una fuerte donacin electrnica que permite la formacin de un anillo
(Fig. 13). La quelacin ocurre con iones metlicos como: aluminio (III),
magnesio (II), calcio (II) hierro (II y III) y cobre (II), originndose
complejos insolubles en agua, que pueden interferir con los niveles en
sangre del frmaco cuando se ha administrado oralmente. Esto no
solamente produce inconvenientes para la formulacin, si no que
tambin se forman interacciones frmaco-alimento o interacciones
frmaco-frmaco, que llevan a niveles pobres de quinolona en sangre,
particularmente cuando se administra la fluoroquinolona junto con

anticidos, siendo este problema aligerado cuando la administracin

del medicamento es en un medio cido.
Carcter cido-base
An cuando la primera generacin de quinolonas fueron cidas con
un amplio carcter hidrofbico, en el presente un gran nmero de
quinolonas utilizadas como medicamentos son sustancias anfotricas
que tienen una mejora en su hidrofilicidad. La presencia de dos sitios
susceptibles de ser protonados en la estructura qumica de la
ciprofloxacina, influye en las propiedades fisicoqumicas de las
quinolonas, como son la solubilidad y el coeficiente de particin del
frmaco bajo diferentes condiciones de pH [84].
En la Fig. 14 se muestra a la ciprofloxacina 51, donde se observa que
a pH alcalino, la quinolona se encuentra en forma de carboxilato 50,
mientras que a pH cido se protona el grupo amino 48, permitiendo
en ambos casos presentar una razonable solubilidad en agua. A pH
neutro cercano a su punto isoelctrico, la quinolona muestra dos
estructuras en equilibrio. Una es la forma zwitterin 49, estructura
que es responsable de la solubilidad que el compuesto puede
presentar bajo esas condiciones y la forma no ionizada 51, que es la
estructura que es mejor absorbida.

La relevancia de las estructuras mencionadas es que las quinolonas

entran a los tejidos y a casi todas las clulas bacterianas a travs de
una combinacin de absorcin pasiva y canales de flujo [85-87]. Es
decir, las fluoroquinolonas deben de cruzar a travs de las
membranas citoplasmticas para alcanzar su objetivo que es la
topoisomerasa. En la Fig. 15 [85] se observa que cuando la ofloxacina
se encuentra a un pH 7.5 el compuesto muestra su ms alta
permeabilidad a travs de la membrana de fosfolpido teniendo un log
P en un intervalo de 0.3 a 1.8, mientras que bajo condiciones cidas
asume un cierto carcter hidroflico que resulta en una baja
penetracin a travs de la membrana. A bajo pH no es posible la
formacin del complejo con Mg2+ debido a que se encuentra
protonado el grupo carboxilato. Como resultado, el frmaco no puede
difundirse a travs de los canales porina. Existiendo en el interior de
la membrana una mayor concentracin de iones Mg,2+ que evita que
exista un retorno del frmaco hacia afuera de ella, permitiendo una
acumulacin de ofloxacina en el interior de la membrana.
Cul es mecanismo de accin de las Quinolonas?

R= Atraviesan la pared celular a travs de porinas. Inhiben a la

enzima ADN girasa, encargada de evitar el enrollamiento excesivo de
las dos bandas de ADN cuando se separan antes de su replicacin y
transcripcin
Mecanismo de accin de las quinolonas: (como bactericida) Inhibicin
de la enzima ADN girasa (topoisomerasa bacteriana II) y la
topoisomerasa IV. Las enzimas bacterianas que pueden afectar el
superenrollamiento de ADN que permite la relajacin del ADN
superenrollado, que se requiere para la transcripcin normal. enzima
girasa es la forma bacteriana de la enzima topoisomerasa de
mamfero, donde la mayora de las quinolonas son selectivos slo
para girasa.

https://www.youtube.com/watch?v=m3nG_AtAqGQ
https://www.youtube.com/watch?v=R-_FgxAmHk4

Mecanismo de accin
Las quinolonas actan en el interior de la bacteria, penetrando a travs del canal
acuoso de las porinas. Son los nicos agentes antibacterianos que ejercen su
actividad bactericida unindose a topoisomerasas bacterianas e inhibindolas;
aunque
ste
no
sera
el
nico
mecanismo
de
accin.
Las topoisomerasas son enzimas que controlan el superenrollamiento y
desenrollamiento del ADN bacteriano. El superenrollamiento permite a la larga
molcula de ADN empaquetarse dentro de clula bacteriana. Esta estructura debe
ser desenrollada para permitir diferentes funciones como replicacin, transcripcin y
reparacin del ADN. La inhibicin de la actividad de estas enzimas impide a la clula
bacteriana producir las protenas necesarias para su reparacin, crecimiento y
reproduccin. Una inhibicin prolongada conducira as a la muerte de la clula.
Existen 4 tipos de topoisomerasas. Las quinolonas actuara a nivel de ADN-girasa

(tambin llamada topoisomerasa tipo II) y de la topoisomerasa tipo IV. No actan a

nivel
de
las
topoisomerasas
I
y
III.
La compleja interaccin de las quinolonas con las topoisomerasas es la base del
diferente espectro antibacteriano de las quinolonas y tambin de la seleccin de
cepas resistentes. La actividad de las quinolonas contra las bacterias grampositivas
se debe a su accin "blanco" en las topoisomerasas IV, en cambio la actividad
contra las bacterias gramnegativas es por su accin "blanco" en las topoisomerasa
II o ADN-girasa.

Mecanismos de accin
Las quinolonas son antibiticos cuyo blanco primario son la ADN
girasa en organismos Gram negativos y la topoisomerasa IV en
organismos Gram positivos [15-17]. La ADN girasa es un
heterotetrmero A2B2 (Fig. 4) con la subunidad A (Gyr A, 97kDa)
como responsable del enrollamiento del ADN, ruptura y reunin de
ADN; y la subunidad B (Gyr B, 90kDa) como la encargada de la
hidrlisis de ATP y de la interaccin con Gyr A y ATP. La ADN girasa
introduce superenrollamientos negativos en el ADN y libera la tensin
torsional acumulada por los procesos de replicacin y transcripcin;
mientras que la topoisomerasa IV presenta una potente actividad
decatenante. Ambas enzimas son esenciales para la replicacin y
transcripcin del ADN donde la inhibicin de estas funciones conduce
a una muerte celular [18-20].
Las molculas de quinolona, unidas en complejos tetramricos (Fig.
5), se acoplan a las hebras de ADN y a determinados puntos de las
subunidades (A y B) de la girasa y estabilizan el complejo ternario de
girasa ADN-fluoroquinolona-ADN, impidiendo su reversin y poniendo
en marcha una serie de procesos, incluso hoy todava desconocidos,
que desembocan en la lisis celular. Existen estudios estructurales
para explicar la accin de las quinolonas, donde se propone que se
requiere una interaccin directa entre la quinolona y el ADN de
cadena doble o sencilla. Uno de los modelos sugiere que el Mg2+
juega un papel importante en la unin de la quinolona al complejo
ADN-girasa [27], existiendo una interaccin electrosttica y/o
covalente entre el ion Mg2+ y una molcula de quinolona junto con
los grupos fosfato y las bases del ADN. En otros estudios, se sugiere
tambin la presencia de puentes de hidrgeno y/o atracciones
electrostticas entre el flor del C-6 y el sustituyente del C-7 de la
quinolona y el receptor o enzima particularmente en algunos
aminocidos como serina 83 y/o cido asprtico 87. Tambin se
propone este tipo de interacciones con los grupos fosfatos del ADN.
Adems existen interacciones de apilamiento p-p e interacciones
hidrofbicas entre los ncleos heterocclicos de las quinolonas (Fig. 6)
[28].

#34
El modo de accin de las quinolonas. Las interacciones de quinolonas con el ADN y
la funcin de los metales en estos procesos
la topologa del ADN bacteriano es controlado por tres enzimas, ADN girasa
introduce superenrollamiento negativo; ADN topoisomerasa I contrarresta la accin
de girasa para evitar la acumulacin de exceso de superenrollamiento; y ADN
topoisomerasa IV juega un papel central en la resolucin de interrelacionadas,
cromosomas hijos replicados. Numerosas clases de compuestos se han demostrado
para interferir con ambas enzimas procariotas y eucariotas. Entre estos, muy activo
y frmacos ampliamente prescritos son actualmente utilizados para el tratamiento
de infecciones bacterianas y los cnceres humanos
[123].
ADN girasa y la topoisomerasa IV de ADN son sensibles tanto a la clase 4-quinolona
de compuestos antibacterianos in vitro. La actividad de las quinolonas se debe a la
inhibicin de la superenrollamiento de ADN catalizada por la enzima ADN-girasa.
informes contradictorios han aparecido en la literatura sobre los detalles
moleculares de las drogas? / ADN y drogas? / interacciones enzima [124? / 143].
Shen y coautores han propuesto modelos de drogas? / ADN que implican
interacciones de tipo de enlaces de hidrgeno entre las bases desapareados de ADN
y la quinolona, as como la dimerizacin de apilado de la droga [127? / 129]. Sus
resultados tambin fueron no bastante consistente con el hecho de que ya se ha
informado cido nalidxico se une al ADN de una sola cadena slo en presencia de
un exceso de iones de cobre [144].
El modelo ha sido modificada e incluye una posible interaccin entre el sustituyente
C-7 y el bolsillo de quinolona en la subunidad B de la ADN girasa [145]. Palumbo et
al. han hecho hincapi en el papel del magnesio en la interaccin ADN quinolona? /
[146,147]. Se sugiri que el Mg (II) acta como un puente entre la quinolona y el
grupo fosfato del ADN, y que este complejo es estabilizado por interacciones de
apilamiento entre los anillos condensados de la droga y las bases de ADN en una
regin de cadena simple o un B-forma distorsionada en el plsmido. En el estudio
posterior se confirm que el ADN-afinidad de la quinolona, modulada por Mg (II),
juega un papel importante en el envenenamiento de la girasa escindible?
Complejo / ADN y, en consecuencia, en la provocacin de actividad antibacteriana
por esta familia de frmacos.
Los resultados obtenidos con diferentes compuestos 6-sustituidos apoyan la idea de
que la posicin 6 de la droga, adems de jugar un papel farmacocintico, est
implicado en el reconocimiento de la bolsa enzima. Llorente et al [148] han
propuesto otro modelo basado en la intercalacin de las quinolonas en la doble
hlice del ADN. Sin embargo, los resultados reportados por Hurley et al. en su
estudio paralelo de quinobenzoxazines y HNF han demostrado que en presencia de
Mg (II), solo los primeros son capaces de formar un complejo estable con
intercalado de ADN [149]. Ms tarde se descubri que la HNF, que slo puede
desempear un papel de enlace externo, era capaz de modular

iii. Mecanismo de accin. Los blancos de las quinolonas corresponden a

dos enzimas indispensables para la divisin bacteriana: la DNA girasa y la
DNA topoisomerasa IV; la primera regula el superenrollamiento del DNA, en
tanto que, la segunda, ejerce una accin decatenante sobre el mismo cido
nucleico (Mouneimn, 1999; Pan, 1999). DNA girasa. sta induce los
superenrollamientos negativos4 del DNA, transformando al ATP en energa

de torsin. El proceso inicia cuando cerca de 200 bp del cido nucleico se

enrollan a su alrededor y la secuencial incorporacin del ATP desencadena la
escisin de ambas hebras del DNA; a continuacin, el extremo de cada
cadena es unida a la girasa, para evitar la libre rotacin de las hebras, ya
que ello conducira al rpido desenrollamiento de la molcula (Pan, 1999).
Posteriormente, la girasa desplaza un segmento de doble cadena por entre
los extremos previamente fijados, en la direccin en la que se genera el
superenrollamiento, y cada extremo del DNA escindido se aproxima al otro
hasta restablecer la continuidad de las dos hebras del dplex; por ltimo, la
hidrlisis del ATP implicado provoca la liberacin del segmento de DNA y
tambin revierte la conformacin activa de la enzima (Pan, 1999). La girasa
desempea otros tres papeles complementarios: a) mantiene el
superenrollamiento del DNA durante los procesos que requieren la
separacin de la doble cadena; b) facilita el 4 Menos de un enrrollamiento
por cada 10.5 pares de bases (bp). 13 desplazamiento de los mediadores de
la replicacin y la transcripcin, adicionando superenrollamientos adelante
de ellos; c) elimina los nudos del DNA y regula la formacin de sus clsicos
dobleces. De acuerdo con ello, la formacin de complejos girasa-quinolona
provoca escisiones incontroladas del DNA bacteriano (Andriole, 1999; Childs,
2000). Topoisomerasa IV. En 1990, se descubri una molcula anloga a la
girasa, a la que se asign el nombre de topoisomerasa IV, ya que sta se
constituye por 4 subunidades. Si bien ambas enzimas escinden la doble
cadena de DNA, slo la primera enrolla segmentos del cido y decatena las
hebras del DNA hasta que se completa el ciclo de replicacin; es decir, la
decatenacin asociada a la topoisomerasa IV ocurre antes (Pan, 1999). En
resumen, las bacterias presentan al menos dos blancos enzimticos para
las fluoroquinolonas: mientras la girasa es el principal en Escherichia coli y
Neisseria gonorrhoeae (ambas Gram negativas), la topoisomerasa IV es el
predominante en S. aureus y Streptococcus pneumoniae (ambas Gram
positivas) (Pan, 1997). Inhibicin de la sntesis del DNA y muerte celular. La
frase las quinolonas envenenan la sntesis del DNA reflejan el hecho de
que la formacin del complejo frmaco-enzima-DNA bloquea el
desplazamiento de la horquilla de replicacin (debido al gradual
desenrollamiento del dplex5 ). Puesto que la enzima se distribuye por todo
el cromosoma, el movimiento de la horquilla de replicacin es bloqueado en
bajas concentraciones de quinolona (Hooper, 1999). Finalmente, los
complejos quinolona-girasa (o topoisomerasa IV)-DNA impiden el
crecimiento celular, debido a que la separacin del binomio frmaco-enzima
deja rupturas en 5 La funcin normal de la girasa en esa regin permitira
que la replicacin continuara. 14 la doble cadena y a que la liberacin de los
extremos terminales del DNA se traduce en el rpido desenrollamiento de la
molcula (Hooper, 1999; Pan, 1999).

FLUOROQUINOLONAS

Durante los aos ochentas, se introdujo un tomo de flor en la

posicin 6 y un anillo de piperazina en el carbono 7, originndose
nuevas estructuras (ciprofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, etc), las
cuales presentaron mejoras tanto en actividad biolgica como en
propiedades farmacocinticas (buena absorcin oral y amplia
distribucin tisular); convirtiendo a esta generacin de quinolonas en

frmacos de primera lnea frente a numerosas infecciones y

constituyendo un nuevo grupo de agentes antimicrobianos llamados
fluoroquinolonas.
LOMEFLOXACINA
Lomefloxacina (LMX) es una segunda generacin fluoroquinolona
caracterizado por un doble fluoracin, uno en la posicin C-6 y el otro
en la posicin C-8 (Fig. 1a). Aunque la potencia antibacteriana de este
compuesto no se mejora en gran medida sobre la mayora de las
fluoroquinolonas primera generacin, que exhibe una vida media
prolongada y mejor significativamente la absorcin oral [6].
Lomefloxacina se puede dosificar una vez al da en el tratamiento de
infecciones sistmicas, tales como vas respiratorias y urinarias,
ginecolgica, oftalmolgica y tejidos blandos. La fluoracin en C-6 da
LMX un espectro de accin ms amplio, siendo altamente activa
contra una amplia variedad de bacterias (Gram negativo y Gram
positivo), mientras que la fluoracin en el carbono 8 es responsable
de las mejoras de potencia observados, que se relaciona
directamente con el aumento de afinidad hacia la girasa de ADN
diana de la enzima [5].