O adoecimento

6. O adoecimento

Angela Maria Werneck Barreto, Fernando Fiza de Melo, Hisbello da Silva Campos,
Luiz Roberto Castello Branco, Paulo Csar de Souza Caldas, Paulo Renato Zuquim Antas

Neste captulo, sero discutidos os parmetros de risco de contaminao

pelo bacilo de Koch, os fatores do bacilo e do organismo infectado relacionados transmisso e ao adoecimento por TB. So descritos complexos
mecanismos que envolvem a integridade do sistema imunolgico do organismo infectado e que determinam se o primeiro contato com o bacilo, a
primo-infeco tuberculosa, evolui ou no para a tuberculose doena.

Risco de infeco
Que indicador este?
O risco de infeco da tuberculose considerado o melhor indicador do
impacto da doena na populao, visto que permite conhecer a fora da
transmisso da doena. Traduz, em percentual, o nmero de infeces
novas que pode ocorrer a cada ano em uma comunidade, e indica a
possibilidade de a pessoa ser infectada com o bacilo da tuberculose, em
um ano, em decorrncia de vrios fatores: da intensidade, da freqncia
e da durao da exposio ao bacilo.
A medida do risco de infeco baseia-se na aplicao e leitura da prova
tuberculnica em um nmero grande de crianas, e na sua repetio
alguns anos depois, o que, operacionalmente, difcil. Outro problema que, nos pases onde a vacina BCG atinge alta cobertura, a
distino entre os reatores naturais e os vacinados complexa. Outro
fator complicador a presena, nos pases tropicais, das micobactrias
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CONTROLE DA TUBERCULOSE UMA PROPOSTA DE INTEGRAO ENSINO-SERVIO

no-tuberculosas, dificultando separar as reaes devidas ao bacilo da

tuberculose daquelas que ocorrem pela exposio ambiental s micobactrias no-tuberculosas.
O que revela este indicador?
Este indicador revela a probabilidade de um indivduo vir a ser infectado
pelo bacilo de Koch. o indicador ideal, tanto para se estimar a magnitude do problema e estudar a sua tendncia, como para avaliar o efeito
das aes antituberculose. Seu conhecimento permite, ainda, estimar
o nmero provvel de fontes bacilferas em determinada rea, a fim de
cotej-lo com o resultado da busca ativa de casos.
J que seria antitico no vacinar menores de 5 anos, pode-se determinar o risco de infeco de maneira indireta, utilizando-se a prevalncia
da infeco medida no passado e aplicando-se a tabela de Styblo para
calcular a incidncia. (Styblo (1985) calculou, por exemplo, que uma
prevalncia de infeco anual de 1% equivale a uma incidncia de 60
casos de bacilferos/100 mil habitantes).
Outra maneira indireta de calcular o risco de infeco seria a partir da
determinao da prevalncia de infeco no incio da idade escolar, em
crianas no vacinadas previamente com BCG. Esta possibilidade abriu
uma grande janela para se dimensionar corretamente o problema da
tuberculose, mas a sua interpretao tem que levar em considerao
algumas questes paralelas. A primeira a possibilidade de se incluir no
estudo uma proporo significativa de vacinados sem cicatriz vacinal.
Nestes casos, a positividade da prova tuberculnica seria pela vacina e
no pela infeco natural, levando, assim, a superestimar os indicadores.
Outra que, no caso de a amostra ser calculada sobre jovens escolares de
um grupo socialmente melhor situado, poder-se-ia estar subestimando
o indicador.
Pesquisas realizadas em nosso pas apontam para a possibilidade da
mensurao do risco de infeco em escolares vacinados, desde que a
vacina tenha sido aplicada no primeiro ano de vida. Mesmo com os
problemas citados, os resultados, ainda que aproximados, serviro para
o acompanhamento do ritmo da evoluo.
Existe uma correlao entre os indicadores de risco de infeco, morbidade e mortalidade, que, em certo perodo de tempo, parecem
108

O adoecimento

permanecer estveis, desde que no haja grandes alteraes epidemiolgicas e/ou operacionais e tcnicas no programa de controle da doena.
Baseando-se em estudos recentes, com dados da realidade brasileira,
possvel pensar-se na seguinte inter-relao entre os indicadores e o
risco de infeco (r), apresentada no Quadro 1.
Quadro 1 Relao do risco de infeco com os demais indicadores epidemiolgicos no Brasil
Coeficiente de incidncia/100.000

Coeficiente de mortalidade/100.000

Meningite TB (0 4 anos)

Bacilfero

Total

TB pulmonar

TB em geral

5,1 r

68 r

121 r

8r

9r

Fonte: Centro de Referncia Prof. Hlio Fraga (1993).

Observa-se que, dado um risco de infeco (r), os coeficientes de meningite tuberculosa, de bacilferos e de mortalidade podem ser calculados
multiplicando-se o valor do risco por valores constantes, respectivamente 5,1; 68; 121; 8; 9.
No Brasil, na dcada de 1970, foram realizados estudos de prevalncia da
infeco da tuberculose em crianas de 6 a 8 anos, nas capitais. O maior percentual foi encontrado nas regies Norte e Nordeste. A partir deste estudo,
inferiu-se o risco de infeco de 1,5%, para o Brasil, neste perodo.
Quadro 2 Quadro sinttico de indicadores epidemiolgicos da TB
Indicador

Risco de infeco
pelo M. tuberculosis

Taxa de incidncia
de tuberculose

Taxa de mortalidade
por tuberculose

Descrio

Nmero de indivduos
que se infectaram
pelo M. tuberculosis
em relao ao
nmero daqueles
que esto sob risco
em uma determinada
comunidade.

Nmero de casos
novos notificados de
tuberculose (todas as
formas), expresso por
100 mil habitantes,
ocorridos em
determinado local e
perodo.

Nmero de mortes
por tuberculose
(todas as formas),
expresso por 100 mil
habitantes, ocorridos
em determinado local
e perodo.

Interpretao

Estima o risco de um
indivduo contrair a
infeco.

Estima o risco
de um indivduo
vir a desenvolver
tuberculose, em
qualquer de suas
formas clnicas.

Estima o risco de um
indivduo vir a morrer
por tuberculose, e a
fonte de dados a
declarao (o atestado)
de bito.

109

CONTROLE DA TUBERCULOSE UMA PROPOSTA DE INTEGRAO ENSINO-SERVIO

Para sua reflexo

Qual a utilidade do indicador risco de infeco?

O contgio
A fonte de infeco habitual o indivduo com forma pulmonar da
tuberculose, eliminando bacilos para o exterior. A capacidade do bacilo
se transmitir para outra pessoa a partir de um doente conseqncia do
estado bacteriolgico deste, ou seja:

doentes bacilferos (B+) a baciloscopia do escarro positiva

e o doente elimina uma quantidade de bacilos superior a 5 mil por
ml de escarro;

doentes no-bacilferos a baciloscopia do escarro negativa e

a cultura pode ser positiva (C+) ou negativa (C-).
Os bacilos depositados em roupas,
copos etc. no tm importncia na
transmisso.

Calcula-se que, durante um ano, em uma comunidade, uma fonte de

infeco poder infectar, em mdia, de dez a 15 pessoas que com ela
tenham tido contato. Os fatores que facilitam o contgio so:

contato intradomiciliar com doentes de forma pulmonar bacilfera;

a intensidade do contato (proximidade, tempo, ambiente desfavorvel).
Figura 1 A educao sanitria nos almanaques da Liga Brasileira Contra a Tuberculose

Fonte: Acervo Fundao Athaulfo de Paiva.

110

O adoecimento

Influncia do estado bacteriolgico na

transmisso e no adoecimento dos contatos
Estudos de transmisso, realizados na dcada de 1960, em pases de alta
e baixa prevalncia da doena e da infeco tuberculosa, demonstraram
que os doentes com baciloscopia positiva (B+) infectam um nmero
maior de pessoas do que aqueles que apresentam apenas cultura positiva
(C+). Nos pases com alta prevalncia de tuberculose, os grupos (C+)
e (C-) infectam as pessoas com quem mantm contato em proporo
semelhante quela observada na populao em geral (Quadro 3).
Quadro 3 Proporo de infectados (tuberculinos positivos) segundo o estado
bacteriolgico do caso-ndice
Natureza do exame bacteriolgico do
caso-ndice

Variao de propores de contatos

infectados em diversos estudos, em
pocas diferentes e em pases com
distintas prevalncias de tuberculose

B (+)

39 a 65,0%

C (+)

4,7 a 26,8%

C (- )

7,8 a 26,1%

Populao geral

1 a 22,0%

Fonte: Adaptado de Rouillon et al. (1977).

O acompanhamento dos contatos infectados demonstrou que os infectados por doentes com baciloscopia positiva adoeceram mais do que
aqueles que foram infectados por doentes com cultura positiva ou negativa. Em estudo realizado por Rouillon e outros (1977), em contatos,
observou-se que, entre menores de 15 anos, 37,7% adoeceram por contato com doentes bacilferos. No caso de a infeco ter sido causada por
doentes com cultura positiva ou cultura negativa, os ndices de adoecimento foram da ordem de 18,2 e 9,7%, respectivamente (Quadro 4).
Quadro 4 Proporo de tuberculose ativa entre os contatos infectados, de acordo
com o estado bacteriolgico do caso-ndice e a idade dos contatos
Grupo de idade

Estado bacteriolgico do caso-ndice

B (+)

C (+)

C (- )

0 14 anos

37,7%

18,2%

9,7%

15 29 anos

10,6%

1,2%

2,0%

30 e mais

4,6%

0,8%

2,0%

Todas as idades

15,0%

3,3%

1,2%

Fonte: Adaptado de Rouillon et al. (1977).

111

CONTROLE DA TUBERCULOSE UMA PROPOSTA DE INTEGRAO ENSINO-SERVIO

Contato: fator principal para o contgio

A intensidade do contato uma das condies que fazem com que a
tuberculose esteja associada populao de baixa renda. Nesta camada
social, famlias numerosas convivem muito proximamente em casas
pequenas, mal ventiladas e midas.
A via de infeco tuberculosa , quase sempre, inalatria. Em situaes
excepcionais, a infeco pode ser feita por inoculao direta do bacilo.
Um indivduo doente, portador de leso pulmonar, pode, ao tossir ou ao
falar, eliminar uma carga bacilar diluda num aerossol no ar ambiente.
As partculas contendo os bacilos (gotculas de Flgge), ao serem expostas ao vento e aos raios solares, so ressecadas e passam a ter volume
ainda menor (ncleos de Wells; com dimetros de at 5 e com um a
dois bacilos em suspenso), passveis de serem inaladas e atingirem o
pulmo das pessoas naquele ambiente.
As gotculas mdias so, na sua maioria, retidas pela mucosa do trato
respiratrio superior e removidas dos brnquios atravs do mecanismo
mucociliar. Os bacilos assim removidos so deglutidos, inativados pelo
suco gstrico e eliminados nas fezes. Os que se depositam nas roupas,
lenis, copos e outros objetos dificilmente se dispersaro em aerossis
e, por isto, no desempenham papel importante na transmisso.
Variveis ambientais reduzem as probabilidades de as partculas infectantes serem inaladas: as correntes de ar dispersando as partculas no
ambiente, a luz ultravioleta (sol) e a radiao gama destruindo os bacilos. Se a inalao acontecer, esses indivduos passam a ser chamados de
infectados. Tal condio pode ser comprovada pelo teste tuberculnico
(PPD), que se torna positivo entre duas a dez semanas aps o contgio. De um modo geral, estima-se que 10% dos infectados adoecero,
sendo que o risco de adoecimento maior nos dois primeiros anos aps
a infeco.
Para sua reflexo
De acordo com a prevalncia da TB em seu meio, avalie o risco
de contgio presente em seu cotidiano.

112

O adoecimento

Reconhecimento do M. tuberculosis por

epidemiologia molecular
O reconhecimento de cepas individuais de M. tuberculosis permitiu avaliar
melhor a transmisso: cepas idnticas, isoladas (cluster) em dois ou mais indivduos que tiveram contato recente, sugerem transmisso recente da cepa ou
que estes indivduos pertencem a uma mesma cadeia de transmisso.

Cepas significa tronco ou origem

de qualquer famlia ou linhagem.
Grupos de animais de mesma
espcie e com caractersticas
semelhantes.

A tcnica de identificao das cepas, com utilizao de micobacterifagos,

permitiu o reconhecimento de um nmero limitado de fagotipos de M.
tuberculosis. Porm, a definio de cepa somente se tornou mais confivel
a partir da melhor caracterizao do genoma do M. tuberculosis. Tcnicas
de tipagem molecular do genoma, utilizando marcadores genticos tais
como a seqncia de insero IS6110, regio contendo Direct Repeats
(DR), Polymorphic GC-Rich Sequences (PGRS) e Variable Number Tandem
Repeats (VNTR) tm sido desenvolvidas. A metodologia pode ser aplicada
em cultura geralmente por Polimorfismo de Tamanho de Fragmentos
de Restrio (RFLP), que mais reprodutvel e informativo , ou diretamente na amostra clnica, atravs de PCR, com a vantagem da maior
velocidade. As tcnicas de tipagem mais utilizadas so: IS6110-RFLP,
DRE-PCR e spoligotyping (PCR).
O uso de tipagem molecular permitiu ampliar o conhecimento sobre a
transmisso da tuberculose e destacou-se pelas seguintes contribuies:

definio da contribuio da transmisso recente, da re-infeco

e da reativao da tuberculose em populaes em ambientes fechados (hospitais, prises), em cidades e em determinadas regies,
principalmente na populao HIV+, que mais vulnervel infeco pelo M. tuberculosis com cepas resistentes aos frmacos;

identificao de rotas de transmisso de cepas particulares e

deteco de surtos de cepas virulentas ou resistentes aos frmacos,
contribuindo para a avaliao da eficincia dos Programas de Controle da Tuberculose e na definio de novas medidas de controle;
definio de fatores de risco para transmisso (co-infeco com
HIV, infeco com cepas MR e uso de drogas endovenosoas;
comprovao da contaminao laboratorial e de diagnstico
falso positivo devido mesma;
melhora da proteo das populaes com mais baixa incidncia
de tuberculose, por meio da deteco da transmisso de cepas de M.
tuberculosis (MR ou no) oriundas de outros lugares;
113

CONTROLE DA TUBERCULOSE UMA PROPOSTA DE INTEGRAO ENSINO-SERVIO

maior definio da contribuio do parasita e do hospedeiro

durante a transmisso e a evoluo da doena;

maior conhecimento da estrutura populacional em nvel gentico das cepas de M. tuberculosis circulantes.

Foto: Paulo Csar de Souza Caldas (2008).

Foto 1 Perfis genticos obtidos por tipagem molecular utilizando a tcnica de

6110-RFLP a partir de culturas de M. tuberculosis

Fonte: Laboratrio Nacional de Referncia para TB.

Etiopatogenia e imunidade
A probabilidade de a infeco evoluir para doena tuberculosa depende
das caractersticas do bacilo e dos fatores imunes do organismo infectado. Mecanismos complexos, envolvendo a integridade do sistema
imunolgico, a cooperao entre macrfagos e linfcitos T na conteno
da infeco pelo bacilo da tuberculose, a virulncia da cepa infectante e
o tamanho da dose inalada tm papel importante na patogenia.
No entanto, a questo central continua sendo: por que a tuberculose
se desenvolve no homem?
A resposta seria que os mecanismos de defesa contra a micobactria
so afetados quando do desenvolvimento da tuberculose ativa, por
predisposio gentica ou por influncia de fenmenos induzidos pela
114

O adoecimento

prpria micobactria, que funcionariam como mecanismos de escape.

Tais mecanismos tm sido estudados por vrias dcadas, sem que todos
os elementos estejam ainda hoje claramente delineados. Algumas destas
contribuies resistiram ao teste do tempo e permanecem vlidas, como
a contribuio de Rich na dcada de 1940 e as de Lurie e Dannenberg
nos anos 1960.
Em 1951, Rich, apontava que a probabilidade de uma infeco tuberculosa evoluir para doena diretamente proporcional ao nmero de bacilos infectantes, sua virulncia e reao de hipersensibilidade que ela
provoca; e inversamente proporcional s resistncias, natural e adquirida,
do organismo infectado. A resistncia natural geneticamente definida,
enquanto a resistncia adquirida produto de uma infeco tuberculosa
anterior, na qual a estrutura antignica do bacilo tuberculoso (BK) passa
a ser conhecida pelo sistema imune, capacitando-o a agir mais rpida e
efetivamente em uma infeco subseqente. Essa relao entre o organismo infectado e o agente agressor foi sintetizada por Rich (1951) na
seguinte frmula matemtica:
Fatores condicionantes da leso tuberculosa Frmula de Rich
N . V. Hy
L=
In . Ia
L = leso
Hy = hipersensibilidade
N = nmero de bacilos

In = imunidade natural
V = virulncia
Ia = imunidade adquirida

Fatores genticos representam um papel importante conforme demonstraram Lurie e Dannenberg (1965), usando como modelo famlias de
coelhos hbridos, que eram geneticamente resistentes ou suscetveis
tuberculose. Os coelhos resistentes desenvolveram resposta imunolgica
celular e humoral mais rapidamente do que os suscetveis. O desenvolvimento da resistncia em coelhos mostrou que os fatores genticos que
controlam a resistncia tuberculose so mltiplos e dominantes sobre
aqueles que controlam a suscetibilidade, o mesmo se verificando em
outras espcies animais. A seguir, esto descritos os diferentes estgios
da infeco em coelhos.

115

CONTROLE DA TUBERCULOSE UMA PROPOSTA DE INTEGRAO ENSINO-SERVIO

PATOGENIA DA TUBERCULOSE
Estgio 1 Destruio do bacilo por macrfagos alveolares residentes maduros
Depende de:

Capacidade inibitria do macrfago (ativao inespecfica, predisposio

gentica.

Virulncia do bacilo.
Carga infectante.
Estgio 2 Multiplicao logartmica do M. tuberculosis dentro de macrfagos
imaturos
Mecanismo:

Moncitos/macrfagos recrutados da circulao no detm crescimento.

Formao da leso inicial.
Estgio 3 Nmero estacionrio de bacilos
Mecanismo:

Multiplicao de M.tb inibida pela resposta imunolgica mediada por

clulas.

Forma o foco tuberculoso: o centro caseoso slido impede a multiplicao extracelular de M.tb.

Em torno do centro necrtico, clulas epiteliides inibem a multiplicao

e destroem M.tb.

Macrfagos imaturos ainda permitem multiplicao.

Evoluo da doena depende do nmero de macrfagos maturos e/ou
imaturos.
Estgio 4 Liquefao do cseo e evaso do bacilo
Mecanismo:

Multiplicao extracelular em larga escala.

Expectorao e preservao da espcie pela transmisso para outro
hospedeiro.

Mecanismos de defesa incapazes de controlar a infeco.

Fonte: Lurie e Dannenberg (1965).

116

O adoecimento

Para sua reflexo

Conhecendo os fatores que interferem na transmisso da TB, que
propostas poderiam interferir neste processo?

A imunidade natural e a imunidade adquirida

Aps a inalao, ocorre uma resistncia inespecfica do homem contra
a instalao dos bacilos, devido, inicialmente, s barreiras fsicas como
os plos nasais, a angulao das vias areas, o turbilhonamento areo, a
secreo traqueobrnquica e, o mais importante, a limpeza mucociliar.
Apesar da relativa eficincia desse sistema de defesa e dependendo do
nmero de bacilos inalados, alguns atingem os alvolos pulmonares e a
infeco tuberculosa tem incio. Na prtica, a resistncia natural parece
estar relacionada com a maior ou menor velocidade com que o hospedeiro infectado capaz de desenvolver sua resistncia ou imunidade
adquirida especfica.
Os macrfagos pulmonares residentes so uma das primeiras clulas a interagir com os bacilos atravs da fagocitose, que caracteriza a
etapa inicial da resposta imune inespecfica antimicobacteriana. Vrios
mecanismos de escape foram desenvolvidos pelas micobactrias para
sobreviverem no interior dessas clulas. Contudo, os mecanismos que
garantem a sobrevivncia dos bacilos no compartimento endossomal
ou no citoplasma dos macrfagos no impedem que parte deles seja ativada pelos prprios bacilos. Alm da produo de interleucinas, como a
IL-12, os macrfagos ativados e infectados por M. tb processam e apresentam antgenos, resultantes da degradao do bacilo, ou de antgenos
fagocitados (exgenos), ou liberados no citoplasma celular (endgenos).
A apresentao de antgenos estabelece o incio da ativao da resposta
imune especfica, que pode ser mediada por anticorpos ou por clulas. Esta apresentao de grande importncia, uma vez que linfcitos
T CD4 e CD8 so estimulados e participam ativamente da resposta imunolgica contra os bacilos infectantes.
Os linfcitos T CD4+ com atividade anti-M.tuberculosis so facilmente
detectados em indivduos expostos s micobactrias, pela demonstrao
da hipersensibilidade cutnea ao PPD in vivo, e pela elevada resposta
linfoproliferativa aos antgenos micobacterianos in vitro. A resposta de
clulas T est inversamente correlacionada com a progresso da doena,
verificando-se baixa resposta linfoproliferativa e inexistncia de reao
cutnea ao PPD em pacientes com tuberculose pulmonar avanada.
117

CONTROLE DA TUBERCULOSE UMA PROPOSTA DE INTEGRAO ENSINO-SERVIO

No homem, o exemplo mais claro do papel fundamental destas clulas

a infeco pelo HIV-1, em que existe uma diminuio dos linfcitos T
CD4+, provocando uma grande susceptibilidade primo-infeco ou
reativao de uma tuberculose prvia (JONES et al., 1993). Estas evidncias demonstram que clulas T CD4+ desempenham papel central na
resistncia contra a tuberculose humana, principalmente pela produo
de IFN- .
Os linfcitos T CD8+ fazem parte igualmente dos mecanismos efetores
celulares que intervm na resposta imune infeco por M. tb. Estas
clulas produzem citocinas com perfil similar ao descrito para Th1 e
funcionam como clulas citotxicas efetoras, restritas s molculas de
classe I do HLA ou MHC. O principal papel atribudo a esta populao
a lise das clulas infectadas nas leses que ainda contm algumas bactrias e a esterilizao dos granulomas.
Tanto os linfcitos T CD4 como os T CD8 humanos apresentam dicotomia quanto produo de citocinas, similar ao modelo murino. Assim,
as citocinas produzidas por linfcitos T CD4+/CD8+ do tipo Th1/Tc1
secretam IFN-, IL-2, IL-3, e TNF-, enquanto linfcitos T CD4+/CD8+
do tipo Th2/Tc2 secretam IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e TNF-/IL-4, respectivamente. A atuao de cada um destes hormnios celulares resulta
em diferentes espectros de ativao ou desativao celular. Foi demonstrado que o IFN-, nico mediador da ativao de macrfagos produzido
inicialmente por clulas NK ou clulas T, as quais so estimuladas por
IL-12 proveniente de macrfagos infectados, capaz de induzir atividade micobactericida em macrfagos humanos. Citocinas do tipo Th2,
como a IL-10, atuam como um potente inibidor da atividade celular
inflamatria, inibindo a produo de xido ntrico, a produo de citocinas pr-inflamatrias (IL-1, TNF-), burst respiratrio e a expresso de
receptores para IL-1 e MHC de classe II. A tuberculose humana ainda
est sendo alvo de estudo para a determinao do padro de citocinas
que predomina durante a evoluo da doena. O balano entre citocinas do tipo Th1/Tc1, ditas como inibitrias (IFN-, TNF-), ou do tipo
Th2, ditas como aceleradoras (IL-4, IL-10) do crescimento micobacteriano pode ser importante na regulao da atividade micobactericida em
macrfagos infectados por Mtb.
Tem sido demonstrado que IFN- uma das principais interleucinas
associadas resposta protetora durante a infeco por micobactrias.
A presena de linfcitos T CD4+ auxiliares (Th) com fentipo Th1 e de
118

O adoecimento

linfcitos T CD8+ citotxicos produtores de IFN- promove a melhor

ativao dos macrfagos e, conseqentemente, o controle da infeco.
Estudos com animais que no possuem o gene para IFN- mostram que
estes, quando infectados com M. tuberculosis por via intravenosa ou por
aerossol, apresentam destruio e necrose tecidual progressiva, no produzem intermedirios reativos do nitrognio e so incapazes de restringir o crescimento dos bacilos.
Mais recentemente, vrios modelos de infeco ou de preveno (vacinao) da tuberculose experimental foram desenvolvidos em diversos
laboratrios, sendo teis para identificar as caractersticas essenciais
das clulas que conferem proteo contra a infeco por M. tuberculosis.
O estudo detalhado das duas principais subpopulaes de linfcitos T
mostrou que existem vrios fatores relacionados com a proteo contra
o bacilo da tuberculose. Assim, os linfcitos T CD8+, estimulados por
antgenos endgenos micobacterianos (antgenos citoplasmticos liberados na infeco ou por vacinao com BCG ou vacina gnica), so preferencialmente do tipo citotxicos, isto , tm a capacidade de destruir
clulas que contm o bacilo da tuberculose em seu interior, permitindo
a eliminao dos mesmos. Tanto os linfcitos T CD8+ como os T CD4+
secretam grande quantidade de IFN-, que ajuda a manter ativados
os vrios sistemas responsveis pela eliminao dos microorganismos
da clula hospedeira. A transferncia de linfcitos T CD8+ de animais
infectados ou vacinados para animais normais (irradiados) protege estes
ltimos da infeco pelos bacilos virulentos, mostrando que estas clulas
so fundamentais para os processos de defesa.
A imunidade humoral mediada por molculas capazes de efetuar o
reconhecimento especfico e a eliminao de antgenos, podendo ser
transferida a indivduos no-imunizados por fraes de sangue que no
contenham clulas como, por exemplo, o plasma ou o soro. Ao reconhecerem o bacilo da tuberculose ou os seus antgenos, os linfcitos B se
transformam em plasmcitos secretantes de anticorpos anti-Mtb. Estes
anticorpos, no entanto, no tm capacidade de penetrar nos macrfagos infectados e destruir o bacilo. Embora anticorpos especficos possam desempenhar um papel na resposta dos neutrfilos infeco por
micobactria, a participao dessas clulas na defesa contra a tuberculose ainda no est bem estabelecida. Conseqentemente, a imunidade
humoral parece ter pouco valor no combate a essa doena.

119

CONTROLE DA TUBERCULOSE UMA PROPOSTA DE INTEGRAO ENSINO-SERVIO

Uma vez que imunocomplexos so encontrados no soro de pacientes com

tuberculose, vrios mtodos para deteco de anticorpos anti-M. tuberculosis
tm sido desenvolvidos para se tentar o diagnstico sorolgico da tuberculose. Embora testes detectando imunocomplexos compostos de IgG ou
IgM ou IgA e antgenos micobacterianos j tenham sido desenvolvidos, a
sorologia para TB ainda no est incorporada prtica clnica.
Nos ltimos dez anos, muitos conhecimentos novos sobre os mecanismos imunolgicos associados infeco por M. tuberculosis permitiram
que se compreendesse melhor por que algumas pessoas adoecem e a
maioria nunca desenvolve a forma ativa da doena. Alguns desses novos
conhecimentos esto resumidos a seguir.

Mecanismos de escape proteo imunolgica

do hospedeiro: Imunossupresso o modelo
da infeco pelo HIV
Os casos mais comuns de imunossupresso associados com a tuberculose
so os indivduos com Aids, os submetidos a um estresse prolongado, os
que fazem uso de drogas imunossupressoras, os alcolatras e os desnutridos. O mecanismo de aparecimento da TB em um indivduo pode se
dar tanto pela reativao de uma infeco tuberculose pregressa, como
de uma reinfeco ou de uma infeco recente (primria). Estudos em
pessoas infectadas pelo HIV, a partir de dados epidemiolgicos, clnicos
e laboratoriais, demonstram uma forte relao entre a disfuno e a
depleo dos elementos envolvidos na imunidade celular do indivduo e
o desenvolvimento da tuberculose primria, da disseminao hematognica do bacilo e o aumento da possibilidade de reativao da doena.
Foi observado que, alm da diminuio de linfcitos CD4 circulantes,
provocada pelo HIV, ocorre tambm uma disfuno qualitativa dessas
clulas. Esta disfuno se evidencia, in vivo, pela perda de resposta do
tipo hipersensibilidade retardada, que pode se manifestar mesmo com
um nmero relativamente elevado de clulas T CD4. Com a progressiva depleo e disfuno desses linfcitos CD4 e conseqente deteriorao da imunidade celular do indivduo, infeces oportunistas, que
seriam normalmente controladas por um mecanismo de defesa intacto,
tornam-se freqentes. Tal o caso da tuberculose, cujo mecanismo de
defesa se baseia justamente na imunidade celular.

120

O adoecimento

A coexistncia, portanto, de uma infeco pelo HIV constitui-se no mais

potente ativador da tuberculose at hoje conhecido. Por outro lado, a
tuberculose tambm influi no curso da infeco pelo HIV por meio da
ativao de macrfagos e de clulas T infectadas pelo vrus, levando a
um desenvolvimento mais precoce da Aids.
Para sua reflexo
Conhecendo as alteraes observadas no sistema imunolgico do
indivduo portador do HIV e o impacto destas deficincias no
desenvolvimento da tuberculose, qual seria o impacto dessa
associao no quadro epidemiolgico do seu estado ou municpio?

O processo de infeco e
adoecimento em tuberculose
Aps penetrar o organismo humano, o bacilo tuberculoso (BK) utiliza
diversos mecanismos para evitar ser destrudo. O adoecimento , na
verdade, o resultado desfavorvel do combate entre as aes do sistema
imune, visando destruio do BK, e as estratgias do M. tuberculosis,
para sobreviver a esse ataque.
Ao chegarem no interior do pulmo, os bacilos sero fagocitados pelos
macrfagos alveolares e pelos pneumcitos tipo II. Aps a fagocitose do
bacilo, inicia-se, dentro do citoplasma do macrfago, um mecanismo
de fuso do fagossoma contendo o BK com um lisossoma repleto de
substncias lesivas, visando destruio do bacilo tuberculoso. O fagolisossoma formado fica ligado ao bacilo por meio de receptores de
complemento e do receptor de manose, principalmente. No entanto, a
glicoprotena lipoarabinoman (LAM), presente na superfcie do bacilo,
pode mediar a interao entre os receptores de manose e o BK. Dentro
do fagolisossoma, o ambiente hostil para o BK, que sofre a ao do pH
cido e de intermedirios reativos de oxignio (ROIs) e de nitrognio
(RNIs), de enzimas lisossmicas, de peptdeos txicos e do interferongama (IFN-). Aparentemente, os RNIs so a arma mais potente do
macrfago contra as micobactrias virulentas. Por outro lado, o BK
dotado de mecanismos para sobreviver fuso dos fagolisossomas. O
LAM inibe a ao de compostos intermedirios de formas reativas do
oxignio e diminui a produo de citocinas inflamatrias. Mais ainda,
as estratgias utilizadas pelo bacilo tuberculoso incluem, tambm,
a inibio do processo de fuso, inativao das enzimas lisossmicas,
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CONTROLE DA TUBERCULOSE UMA PROPOSTA DE INTEGRAO ENSINO-SERVIO

modificaes no fagolisossoma, que facilitam a sobrevivncia e a replicao do bacilo e sua fuga para o citoplasma do macrfago. H indcios
de que os mecanismos imunes e os de sobrevivncia do bacilo envolvam
a disputa pelo ferro, essencial tanto para a sobrevivncia celular como
para os mecanismos de defesa do hospedeiro. Assim, enquanto a interao entre o BK e o macrfago fundamental na definio da progresso
da infeco, o genoma do bacilo d ao germe condies de sobrevivncia e de multiplicao no interior do fagcito, ou mesmo de escapar
da fagocitose. Como resultado da ao desses complexos mecanismos
antagnicos, parte dos bacilos ser destruda dentro dos fagolisossomas
e outra parte ser capaz de sobreviver e mesmo de se multiplicar dentro
dos macrfagos.
Aps fagocitar o BK, o macrfago libera quimiocinas que atraem e ativam moncitos, neutrfilos, linfcitos e outras clulas inflamatrias que
se conjugam visando destruio do bacilo. Apesar de nenhuma delas
ser eficiente na destruio, a interao delas com o macrfago gera um
meio repleto de citocinas, em sua maior parte desfavorveis para o bacilo.
No grupo das que potencializam as defesas do hospedeiro, pode-se citar
o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-), que induz RNIs e a necrose de
caseificao, e o IFN-, que torna os macrfagos mais letais para o BK.
Por outro lado, h entre elas citocinas que levam formao do fator
beta transformador de crescimento (TGF-), que inibe a ativao do
macrfago, a proliferao de linfcitos T e regula negativamente o IFN-,
assim como o TNF- e a interleucina-10 (IL-10), que inibem a ativao
macrofgica, reduzindo as defesas contra o bacilo. O papel do linfcito
T na reao imune contra o BK ainda no est claro. Ao mesmo tempo
em que o bacilo tuberculoso tem produtos quimiotticos para as clulas
T, particularmente a LAM, os linfcitos T so tambm ativados atravs
da apresentao dos antgenos do BK pelo macrfago. Aparentemente,
os linfcitos T CD4+ so os mais importantes na defesa imune contra o
bacilo tuberculoso, secretando citocinas lesivas ao BK e induzindo a produo de xido ntrico (NO) pelo macrfago. Os linfcitos T CD4+ so
divididos fenotipicamente em TH1 e TH2. As clulas TH1 produzem IFN-
e IL-12, e ativam clulas inflamatrias e fagocticas capazes de inibir o
crescimento de bactrias patognicas. H indcios de que o IFN- seja
uma das principais interleucinas associadas resposta protetora durante
a infeco por micobactrias. Aparentemente, as citocinas TH2 (IL-4, 5 e
13, principalmente) esto ligadas ao adoecimento por tuberculose e as
IL-12 e 18 regularizam o fentipo da resposta imune para o brao TH1,
favorecendo o hospedeiro. Os linfcitos T CD8+ tambm participam da
122

O adoecimento

resposta imune infeco pelo BK, produzindo citocinas de ao semelhante do T CD4+. Aparentemente, seu maior valor na luta contra o
bacilo tuberculoso dado pela capacidade de lisar as clulas infectadas nas leses, esterilizando os granulomas. O papel dos linfcitos B na
tuberculose controverso, mas possvel que eles sejam importantes na
imunidade contra o BK.
Com a chegada dos linfcitos T ao local da infeco, tem incio a leso
granulomatosa caracterstica da tuberculose. O granuloma formado
por clulas gigantes derivadas dos macrfagos e por linfcitos T, que
tentam conter a disseminao do BK. No miolo do granuloma maduro,
observam-se clulas epiteliides e clulas gigantes de Langerhans
e, em seu envoltrio, linfcitos T CD4+ e CD8+. Com o desenvolvimento da imunidade celular, o centro do granuloma sofre um processo
de necrose de caseificao, o que tambm pode ser induzido pelo BK,
atravs do TNF- e da LAM. O meio necrtico adverso ao BK, que
deprime sua atividade metablica e fica dormente, condio na qual
pode sobreviver por dcadas. Mesmo deprimindo seu metabolismo, o
bacilo pode proliferar dentro do granuloma, podendo reativar a infeco
posteriormente. a potncia da atividade imune do indivduo definida
tanto por codificao gentica (resistncia natural) como por infeces
tuberculosas anteriores (resistncia adquirida), ou por determinadas
doenas ou situaes imunodepressoras (idade avanada, desnutrio,
tabagismo, diabetes, sarcoidose, silicose, neoplasias, infeco pelo HIV)
ou pelo uso de medicao imunomoduladora que ir determinar se a
infeco ser interrompida ou prosseguir, gerando doena. Se controlada, o granuloma pode calcificar, dificultando sua reativao posterior.
No entanto, mesmo controlada, se houver qualquer comprometimento
futuro do sistema imune, aquele foco latente pode reativar e causar
doena (tuberculose de re-infeco endgena).
Resumindo, diferentemente de muitos patgenos, o BK provoca uma
resposta TH1 no organismo infectado. A partir da, sua capacidade de
resistir aos mecanismos intracelulares de destruio, de bloquear a apoptose dos macrfagos e a resposta macrofgica ao IFN-, possivelmente
decorrente de parte de seu genoma, assegura que essa resposta favorea
a cavitao e a transmisso.

123

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Primo-infeco tuberculosa
O primeiro contato com o bacilo, a primo-infeco tuberculosa, pode
evoluir ou no para a doena tuberculosa. Quando os mecanismos de
defesa so capazes de deter o processo de adoecimento, ela funciona
como amplificadora da resposta imune nas infeces subseqentes
imunidade adquirida. Os macrfagos pulmonares ativados pelo BK na
primo-infeco tm a capacidade de processar e apresentar os antgenos
do bacilo aos linfcitos T, fazendo com que, num novo contato com
o agente agressor, a resposta imune celular seja mais rpida e efetiva.
J a imunidade humoral, resultante do processo de reconhecimento da
estrutura do bacilo tuberculoso, com os linfcitos B transformando-se
em plasmcitos secretantes de anticorpos anti-bacilos da TB no parece
ter valor na luta contra o BK, j que estes anticorpos no tm capacidade
de penetrar nos macrfagos infectados e destruir o bacilo.
Se conseguir ultrapassar os mecanismos de defesa descritos acima e
alcanar os alvolos pulmonares, o bacilo da tuberculose ocasiona uma
rpida resposta inflamatria, envolvendo macrfagos alveolares residentes e neutrfilos rapidamente mobilizados, que resulta em uma rpida
depurao dos bacilos, sem leso visvel ao radiograma torcico. Pode
ocorrer, no entanto, uma falha neste mecanismo inespecfico de depurao, resultando em progresso da inflamao e broncopneumonia inespecfica. Com isso, o bacilo comea a se dividir e a aumentar em nmero
no foco de inoculao, principalmente porque, nos primeiros quinze a
vinte dias de infeco, o organismo ainda no desenvolveu uma resposta
imunolgica especfica que possa bloquear o processo de multiplicao
celular. Ao fim de 15 dias de replicao, o nmero de bacilos no foco de
inoculao pode atingir 105, e resultar em disseminao tanto por via
linftica, para os gnglios linfticos de drenagem, como por via hematognica, para rgos extra-torcicos.
Este foco pulmonar, em geral nico e perifrico e de consistncia amolecida, pequeno e arredondado, tem de 1 a 2 mm, chamado de foco
de Ghon. O perodo de tempo para o seu desenvolvimento de cerca
de trs a quatro semanas. O momento do surgimento do tubrculo
corresponde ao desenvolvimento da imunidade celular e associado
viragem do teste tuberculnico, encerrando o perodo pr-alrgico. Portanto, o perodo que vai desde a penetrao do bacilo no organismo at
o aparecimento da reao ao teste tuberculnico clinicamente chamado
de perodo pr-alrgico. Simultaneamente, a partir do foco pulmonar,
124

O adoecimento

h uma disseminao linftica at o gnglio satlite (foco ganglionar), de

onde haver uma disseminao hematognica para todo o organismo.
Este complexo composto de um foco pulmonar, linfangite e um foco
ganglionar chamado de complexo primrio ou complexo de Ranke. No
momento da disseminao hematognica, o organismo, j com a imunidade adquirida desenvolvida, impede o estabelecimento de tuberculose
doena em 95% dos casos, encerrando ento a primo-infeco.
O encapsulamento do bacilo resulta na formao de uma leso chamada
de granuloma, que no exclusivo da tuberculose, mas apresenta algumas caractersticas morfolgicas que freqentemente auxiliam no estabelecimento do diagnstico histolgico da condio. O granuloma um
aglomerado celular no vascularizado, constitudo histologicamente por
clulas epiteliides, clulas gigantes multinucleadas ou de Langerhans,
que se apresenta com forma oval ou arredondada e numerosos ncleos
perifricos dispostos em ferradura. Numerosos linfcitos se localizam
entre estas subpopulaes de macrfagos. Uma das caractersticas do
granuloma tuberculoso a necrose caseosa, rica em lipdios degradados
da parede celular das micobactrias.
Figura 1 Complexo primrio focos pulmonar e lifonodal

Fonte: Atlas... (2007).

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CONTROLE DA TUBERCULOSE UMA PROPOSTA DE INTEGRAO ENSINO-SERVIO

Tuberculose primria
Em cerca de 95% das leses pulmonares iniciais, os focos de Gohn
evoluem para fibrose e/ou calcificao, que podero ser percebidas em
radiogramas. Em 5% dos casos, entretanto, a primo-infeco no contida, seja pela deficincia no desenvolvimento da imunidade celular, seja
pela carga infectante ou pela virulncia da cepa aspirada. H uma liquefao do cseo e o desenvolvimento de doena ainda nesta fase primria
da infeco.
Conceitualmente, a tuberculose resultante da progresso do complexo
pulmonar primrio que se desenvolve nos primeiros cinco anos aps
a primo-infeco chamada de tuberculose primria. As formas de
tuberculose primria contemporneas ao complexo primrio podem
ser apenas ganglionares, ou envolverem gnglios e pulmo. Neste caso,
apresentam-se como formas pneumnicas, bronco-pneumnicas, cavitrias ou atelectsicas (epituberculose). Uma das formas mais graves de
tuberculose primria a forma miliar, resultante da difuso de leses
granulomatosas muito pequenas que atingem no apenas os pulmes,
mas muitos rgos.
Clinicamente a tuberculose primria pode se apresentar de forma aguda e
grave (menos comum) ou de forma mais insidiosa e lenta (mais comum).
Na forma insidiosa, o paciente, comumente uma criana, apresenta-se
irritadio, com febre baixa, sudorese noturna, inapetncia e exame fsico
inexpressivo. As manifestaes de hipersensibilidade extrapulmonar
no so comuns, porm, quando ocorrem, so bem caractersticas da
tuberculose primria (eritema nodoso, conjuntivite flictenular, artralgia
de Poncet). O exame radiolgico varia de acordo com o local para o qual
o bacilo foi drenado.

Tuberculose ps-primria ou do adulto

a forma de tuberculose que ocorre, em geral, tardiamente, anos aps
o estabelecimento da leso primria. O indivduo j apresenta memria
imunolgica para os antgenos de M. tuberculosis e, em geral, desenvolve
leso mais circunscrita, de evoluo mais arrastada que as formas primrias e com maior reao inflamatria do tipo hipersensibilidade, caracterizada por cavitao e fibrose. A origem pode ser tanto endgena, por
reativao de um foco quiescente (com bacilos que se encontravam em
inatividade metablica: reativao endgena), quanto exgena, a partir
126

O adoecimento

de uma nova contaminao, em geral por cepas mais virulentas e que

resistem forte resposta imunolgica desencadeada pelo hospedeiro.
mais comum nos pices pulmonares, devido ao maior aporte de oxignio, necessrio ao desenvolvimento do bacilo. A reativao do foco se
d com formao de granulomas, poucos macrfagos, poucas hemcias
e rica em fibrina. Evolui para necrose de caseificao e progride para
doena. Ocorre drenagem do cseo para um brnquio, que pode levar
disseminao broncgena para todo o pulmo. Normalmente, a drenagem d lugar a uma cavidade pulmonar, chamada caverna tuberculosa.
A cavitao pode evoluir para a cura ou para complicaes. A cura pode
ser aberta ou fechada. Uma das complicaes da cavitao a dilatao
aneurismtica dos ramos da artria brnquica (aneurismas de Rasmssen), que, antes dos antimicrobianos, ocorria em at 4% dos casos, e
que pode resultar em fortes hemoptises, com risco de vida. Mesmo que
ocorra a cura bacteriolgica aps o estabelecimento destas cavernas,
importante ressaltar que podero ocorrer seqelas, s vezes grosseiras
e com conseqncias importantes para a qualidade de vida do paciente.
Algumas complicaes do processo destrutivo parenquimatoso ocasionadas pelo desenvolvimento da forma ps-primria so: cavidade saneada
aberta, cavidade fechada sem brnquio de drenagem, bronquiectasias,
destruies pulmonares, desvios de rgos do mediastino, escoliose,
alteraes funcionais pulmonares graves, geralmente de natureza mista,
e micetoma intracavitrio. A hemoptise freqente em pacientes com
tais seqelas, podendo ser necessrio tratamento corretivo cirrgico, em
geral de prognstico reservado. O diagnstico precoce e a aderncia ao
tratamento cobem, assim, o desenvolvimento das seqelas graves.

Vias de disseminao
So quatro as vias pelas quais os stios extrapulmonares podem ser acometidos na tuberculose:

via linfohematognica responsvel pela maioria das formas

extrapulmonares da doena, uma vez que o caminho natural
do bacilo aps sua entrada no organismo: tuberculose ganglionar,
renal, adrenal, ssea, menigoenceflica, ganglionar intra-abdominal
e genital feminina;

via hematognica quando h ruptura da leso diretamente no

vaso, podendo ocasionar formas disseminadas agudas da doena;
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CONTROLE DA TUBERCULOSE UMA PROPOSTA DE INTEGRAO ENSINO-SERVIO

por contigidade responsvel pelas formas pleural, a partir do

pulmo; pericrdica, a partir de gnglios mediastinais; peritoneal,
a partir de gnglios mesentricos, alas intestinais ou trompas (por
ruptura de pequenos divertculos); e algumas formas de tuberculose
cutnea peri-orificial a partir, por exemplo, de focos sseos;

intra-canalicular comprometimento de vias areas altas, a partir do pulmo; trato urinrio inferior e sistema genital masculino,
a partir do rim; endomtrio e peritneo, a partir das trompas (por
sada do material caseoso pelos stios uterino e abdominal).

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