UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO

Facultad de Qumica

Trabajo bibliogrfico de actualizacin:

Estudio reciente sobre el frmaco hepatotxico

Rifampicina en el tratamiento de la tuberculosis,
causando colestasis.

Nombre: Lagar Quinto Frida

Grupo: 4
Profesora: Paulina Del Valle

N.L.: 26

INTRODUCCIN
El hgado es un rgano sumamente importante, es este rgano quien regula la mayora de los niveles
de las sustancias qumicas en la sangre. El hgado secreta adems una sustancia llamada bilis, que
ayuda a transportar los desechos desde el hgado. La sangre proveniente del estmago y de los
intestinos pasa por el hgado, quien procesa, descompone y equilibra esta sangre, crea nutrientes y
metaboliza los medicamentos de forma que el cuerpo pueda utilizarlos sin ser toxicas.
Las funciones propias de este rgano lo exponen al dao de sustancias como los medicamentos,
provocando toxicidad heptica. El dao producido en el hgado por un xenobitico que altera su
funcin es lo que se conoce como toxicidad heptica. Las muertes por fallo heptico van en aumento,
y este fenmeno pasa a ser un asunto de salud pblica. (estadsticas) El fenmeno de la toxicidad
heptica inducida por medicamentos cobr relevancia hace algunos aos con el estudio de las
reacciones adversas a medicamentos1. La importancia de reconocer y diagnosticar la toxicidad
heptica por medicamentos radica en su gravedad potencial; es la causa ms frecuente por la que la
industria farmacutica retira medicamentos del mercado.
Existe una enorme cantidad de frmacos y productos qumicos que son capaces de generar dao
heptico, entre ellos la Rifampicina, que es un antibitico utilizado para tratar principalmente la
Tuberculosis, aunque tambin se utiliza en el tratamiento de la Brucelosis. La tuberculosis es una
pandemia que afecta a gran parte de la poblacin mundial, en Mxico . Esta enfermedad se puede
considerar como una situacin especial porque para su tratamiento es preciso suministrar, por largos
perodos con potencial txico para el hgado.
En el presente trabajo monogrfico de actualizacin se presenta informacin reciente sobre este
frmaco y su manera de actuar, as como alternativas en el tratamiento de los pacientes.
Hiptesis:
El frmaco Rifampicina causa dao hepatotxico severo tras la exposicin prolongada debida a
tratamientos largos contra la tuberculosis.

INFORMACION GENERAL SOBRE EL TEMA

El hgado se encarga de cerca de 500 funciones orgnicas. Tiene un papel importante en la digestin,
en el metabolismo de los carbohidratos y las grasas, e incluso en el sistema inmunitario. Procesa
prcticamente todo lo que ingresa al organismo, las sustancias procedentes de los intestinos pasan
por el hgado. El hgado convierte los alimentos en energa, almacena nutrientes y produce protenas
sanguneas. Adems, acta como filtro para eliminar sustancias nocivas de la sangre. El hgado
desempea un importante papel en la digestin y transformacin de los alimentos. Las clulas
hepticas producen la bilis, un lquido amarillo verdoso que ayuda con la digestin y descompone las
grasas en cidos grasos, los cuales pueden ser llevados al cuerpo por medio del tubo digestivo.
La bilis contiene sobre todo colesterol, cidos biliares (tambin conocidos como sales biliares)
y bilirrubina, un producto de la descomposicin de los glbulos rojos. Tambin contiene agua, sales
corporales (potasio y sodio), Cobre y otros metales. La bilis llega al intestino delgado a travs de las
vas biliares; cuando no hay alimentos que digerir, la bilis sobrante se almacena en un pequeo
rgano, denominado vescula biliar, situado por debajo del hgado. Los derivados resultantes de la
descomposicin de los frmacos y las sustancias txicas procesadas por el hgado se transportan en
la bilis y se excretan fuera del cuerpo. Las personas con daos hepticos pueden experimentar
alteraciones en la produccin y el flujo de bilis. Si esto sucede, el organismo no absorbe

adecuadamente los nutrientes. Las clulas hepticas tambin convierten el hemo (un componente de
la hemoglobina que se libera cuando se descomponen los glbulos rojos) en bilirrubina. Cuando el
hgado est daado, puede acumularse bilirrubina en la sangre, provocando ictericia (que se
manifiesta con un color amarillento en la piel y el blanco de los ojos).
La bilirrubina es un tetrapirrol y se forma en mayor parte por la degradacin del hem (70-80%) y en
menor proporcin se origina de la destruccin prematura de los eritrocitos neoformados en la medula
sea o en circulacin. El resto, 20-30%, se forma de la degradacin de hemoproteinas en el hgado
como las catalasas y citocromos oxidasas.La bilirrubina, en su estado inicial es un compuesto
liposoluble, no conjugado y potencialmente toxico, circula en plasma unido a albmina y su
eliminacin requiere de conversin por el hgado a conjugados hidrosolubles a travs de la
glucuroniltransferasa y su posterior secrecin hacia la bilis. En el intestino, parte de la bilirrubina
puede convertirse nuevamente a su forma no conjugada por las glucoronidasa y ser reabsorbida a
este nivel.
Las funciones que desempea el hgado lo hacen especialmente vulnerable a los fenmenos de
toxicidad provocada por una gran cantidad de medicamentos, toxinas y productos herbales que
existen actualmente. Se conocen ms de mil compuestos que inducen toxicidad heptica; de estos,
los medicamentos son responsables del 40 al 50% de los casos de dao heptico, y del 25 al 30% de
los casos de hepatitis fulminante. (1)
Tuberculosis: generalidades.
La tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa crnica que primordialmente afecta a los
pulmones y produce profundas alteraciones en el sistema inmunolgico. La infeccin por
Mycobacterium tuberculosis es una pandemia que afecta a gran parte de la poblacin mundial; segn
el reporte de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) en el ao 2005, se calcula que en el mundo
se hacen cada ao 9 millones de tratamientos para tuberculosis. Esta enfermedad es responsable de
dos millones de muertes por ao, de las cuales el 98% ocurre en pases en desarrollo. La infeccin
por M. tuberculosis es una condicin especial por las caractersticas del patgeno tales como:
crecimiento lento, pared rica en lpidos, localizacin tanto extracelular como intracelular y mltiples
mecanismos de resistencia; ello obliga a suministrar siempre un tratamiento combinado que incluya
como mnimo tres medicamentos potencialmente hepatotxicos: isoniazida, rifampicina y
pirazinamida, que se administran diaria o intermitentemente por varios meses incrementando la
posibilidad de aparicin de dao heptico.
La tuberculosis se manifiesta en dos formas principales: enfermedad activa (TB) e infeccin latente
(TBL). La infeccin latente, caracterizada por la presencia de bacilos vivos en tejidos del husped,
con ausencia de signos y sntomas clnicos, es una caracterstica de esta enfermedad, ya que la
micobacteria puede adaptar su metabolismo para mantenerse viva con baja o nula replicacin,
dificultando su eliminacin de los tejidos por los frmacos antituberculosos y permaneciendo
inadvertida al reconocimiento y eliminacin por el sistema inmunolgico. Los pacientes con
tuberculosis latente no contagian a otras personas con la enfermedad.
El tratamiento tanto de un cuadro activo como de una infeccin latente de Tuberculosis es importante
para su control y para evitar su esparcimiento en la poblacin. La infeccin latente puede en un
momento dado convertirse en infeccin activa, en la que la bacteria comienza a replicarse
rpidamente en el organismo infectado produciendo la enfermedad y facilitando su contagio.
Tratamiento para TB (Infeccion activa)
isoniazida (INH)
rifampina (RIF)

Tratamiento para TBL (Infeccion latente)

isoniazida (INH)
rifampina (RIF)

ethambutol (EMB)
rifapentina (RPT)
pyrazinamida (PZA)
FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE TOXICIDAD HEPTICA
Existen factores de riesgo que incrementan la posibilidad de causar lesiones hepticas cuando se
administran frmacos hepatotoxicos antituberculosos, como la raza, la edad y el sexo. Tambin, se
han descrito como factores de riesgo algunas comorbilidades: abuso del licor, desnutricin, obesidad,
enfermedad pulmonar obstructiva crnica, hipoalbuminemia, infeccin por VIH y hepatitis virales B y
C. Pero el factor ms importante es el polimorfismo gentico. El estudio del genotipo y el fenotipo de
la N-acetiltransferasa 2 (NAT2) ha revelado alelos diferentes, asociados con la rapidez o la lentitud de
la acetilacin; en los acetiladores lentos es mayor el riesgo de toxicidad inducida por isoniazida, y la
presencia del complejo mayor de histocompatibilidad HLA DQ se asocia con mayor incidencia de
alteraciones hepticas.
MECANISMOS DE TOXICIDAD HEPTICA
La toxicidad heptica inducida por medicamentos se puede clasificar en dos tipos de reacciones:
intrnsecas e idiosincrsicas.
1) Reacciones intrnsecas: son predecibles y dependientes de la dosis.
2) Reacciones idiosincrsicas: pueden ocurrir con cualquier dosis, tienen un perodo de latencia
variable desde das hasta meses, se producen por un mecanismo inmune o de manera indirecta por
un metabolito. La toxicidad heptica producida por la terapia antituberculosa se debe
fundamentalmente a este segundo tipo de reaccin.
Los criterios diagnsticos para definir toxicidad heptica por medicamentos antituberculosos son los
mismos que para otros medicamentos; surgieron en 2001, de un consenso integrado por el Centro de
Evaluacin e Investigacin de Medicamentos de la Administracin de Alimentos y Drogas de los
Estados Unidos (Food & Drug Administration, FDA), y la Asociacin Americana para el Estudio de las
Enfermedades Hepticas; dichos criterios fueron los siguientes:
Elevacin mayor de tres veces por encima del lmite superior normal para las aminotransferasas
GOA (glutamicoxaloactica) y GP (glutamicopirvica) y de dos veces para las fosfatasa alcalina (FA),
sin sntomas.
Elevacin de las aminotransferasas (GOA y GP) mayor de tres veces el lmite superior de lo normal
con presencia de sntomas.
Elevacin de las aminotransferasas (GOA y GP) mayor de cinco veces el lmite superior de lo
normal con o sin presencia de sntomas.
Incremento de las bilirrubinas ms de dos veces el valor normal. Es importante resaltar que con
frecuencia el patrn de alteracin heptica ocasionado por los medicamentos antituberculosos es
mixto.
HEPATOTOXICIDAD POR ISONIAZIDA
La isoniazida es un antibitico sinttico introducido en 1952 que acta inhibiendo pasos oxgenodependientes en la sntesis del cido miclico, un componente de la pared celular micobacteriana.
Causa dos reacciones adversas mayores: neurolgica, por competencia con piridoxina (vitamina
B6 ),8 y heptica.(Malla et al., 2012)
Actualmente la isoniazida es el medicamento de primera lnea en el tratamiento de la tuberculosis.
Hasta la fecha se han propuesto diferentes mecanismos de toxicidad heptica secundaria a su uso; el

mecanismo del dao heptico no est completamente claro, la apariencia histopatolgica es similar a
la de las hepatitis virales, no se relaciona con las concentraciones sricas del frmaco o con
autoanticuerpos, y no hay evidencia de que reacciones alrgicas o de hipersensibilidad jueguen algn
rol. La isoniacida es acetilada e hidrolizada en el hgado, con produccin de metabolitos implicados
en la patogenia de la hepatotoxicidad. El mecanismo de hepatotoxicidad ms aceptado es la
produccin de un metabolito txico, la acetilhidrazina, que acta como agente acetilador causando
dao de las macromolculas de los hepatocitos.
Tambin puede oxidarse va el citocromo P450 para formar radicales reactivos. El estrs oxidativo es
otro de los mecanismos por los cuales se explica la toxicidad de la isoniazida. Adems de este ltimo
mecanismo, la isoniazida, junto con otros medicamentos antituberculosos producen dao
hepatocelular, y tambin ocasiona acumulacin de grasa en el hgado; adems, producen un
aumento del calcio intracelular que a su vez activa la fosfolipasa A2, degradando fosfolpidos de la
membrana. (Gmez et al., 2008)
TOXICIDAD HEPTICA POR RIFAMPICINA
Este medicamento bactericida, derivado de la Rifampicina B, se sum a la terapia antituberculosa en
1962. Acta por inhibicin de la ARN polimerasa dependiente de ADN, formando un complejo estable
frmaco-enzima que lleva a suprimir la sntesis de ARN.
Aproximadamente el 85% del frmaco se metaboliza en el hgado mediante las enzimas
microsomales del sistema CYP450. La droga se excreta por va biliar (60-65%). Parte de la
Rifampicina (6-15%) se excreta en forma no metabolizada y es reabsorbida en el intestino,
aumentando progresivamente los niveles sricos de la droga. Despus de aproximadamente 14 das,
las enzimas que aumentan el metabolismo de la droga son producidas (autoinduccin del
metabolismo), y la vida media de la Rifampicina se reduce de 3 a 5 h a 2-3 h. Una pequea
proporcin de la droga se excreta en la orina. (Arbex et al., 2010)
El mecanismo de toxicidad heptica propuesto para este medicamento, al igual que para la
isoniazida, es una alteracin en los fosfolpidos de la membrana debida a un aumento del estrs
oxidativo pero, teniendo en cuenta las diferencias en el patrn de lesin heptica, se propone que la
Rifampicina alterara la captacin heptica de sales biliares y bilirrubina, compitiendo con estos
compuestos por la unin con protenas intracelulares, modificando de esta manera la excrecin de
bilirrubina y llevando a la aparicin de un cuadro colestsico. Ms tardamente se incrementa la
produccin de glucurnido de bilirrubina, con aumento de la excrecin biliar y normalizacin de los
niveles del mismo, debido a la induccin enzimtica de la Rifampicina. (Gmez et al., 2008)
TOXICIDAD HEPTICA POR PIRAZINAMIDA
La Pirazinamida es un profrmaco que necesita ser convertido en su forma activa, cido piracinoico,
por las enzimas bacterianas (nicotinamidasa/pirazinamidasa). El mecanismo de accin de la
pirazinamida an no se ha entendido completamente. Se ha propuesto que la pirazinamida entra en
el bacilo de forma pasiva, se convierte en cido pirazinoico por pirazinamidasa, y alcanza altas
concentraciones en el citoplasma bacteriano debido a un sistema de eflujo de salida ineficiente. La
acumulacin de cido pirazinoico disminuye el pH intracelular a niveles que causan la inactivacin de
enzimas tales como la cido graso sintasa I, que desempea un papel fundamental en la sntesis de
cidos grasos y, en consecuencia, el deterioro de la biosntesis de los cidos miclicos. (Abex et al.,
2010)
De todos los medicamentos antituberculosos, la pirazinamida es el que tiene mayor probabilidad de
producir dao heptico. Se han descrito casos de falla heptica fulminante, hepatitis crnica activa y
hepatitis granulomatosa. El mecanismo de toxicidad est relacionado con la dosis; sin embargo,

algunos reportes de casos (Corbella et al., 1995) han sugerido un mecanismo de hipersensibilidad.
Con este medicamento se ha reportado toxicidad heptica en 15% de los pacientes que reciben
diariamente 40 a 50 mg/kg por ms de 2 meses, pero cabe resaltar que la dosis actual es de 15 a 30
mg/kg con un mximo de 2 g/da y por solo 2 meses. (Gmez et al, 2008)
COMBINACIONES DE MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS Y TOXICIDAD HEPTICA
Dado que la infeccin por M. tuberculosis obliga a suministrar siempre un tratamiento combinado, que
incluya como mnimo tres medicamentos, es importante remarcar que ello aumenta el riesgo de
toxicidad heptica.
La combinacin de isoniazida con Rifampicina produce potenciacin del fenmeno de toxicidad. En
estas condiciones, los reportes de la frecuencia de falla heptica fulminante fluctan entre 10 y 30%
debido a que la induccin de la isoenzima 2E1 del Citocromo P 450 por la rifampicina aumenta los
metabolitos txicos de la isoniazida. Se ha planteado otro mecanismo probable para la toxicidad
heptica inducida por esta combinacin, segn el cual, la mitocondria tambin sufre un proceso de
estrs oxidativo que la lleva a desarrollar alteraciones en la permeabilidad, y esto a su vez produce un
incremento en la apoptosis de los hepatocitos, sugiriendo tambin que la alta reactividad de la
acetilhidrazina con los grupos sulfihidrilos ocasiona deplecin de los niveles de glutatin, los cuales
son necesarios para la supervivencia celular (Chowdhury et al, 2006).
La Sociedad Americana del Trax y el Centro para el Control y la Prevencin de las Enfermedades
(CDC) de los Estados Unidos sugirieron en el ao 2000 administrar por dos meses la combinacin de
rifampicina con pirazinamida. En septiembre del mismo ao se report el primer caso de hepatitis
grave y en agosto de 2001 el CDC haba reportado 23 casos de lesin heptica relacionada con esta
combinacin de medicamentos, de los cuales 16 requirieron trasplante heptico. Se plantea que la
unin de estos dos medicamentos antituberculosos incrementa el estrs oxidativo produciendo
alteracin heptica. (Gomez, et al, 2008)
ALTERNATIVAS DE TRATAMIENTO
Se han propuesto diferentes tratamientos para la toxicidad heptica; cabe destacar que algunos de
ellos le dan mayor peso al desequilibrio entre el estrs oxidativo, el fenmeno de la peroxidacin y los
sistemas antioxidantes endgenos. Los resultados obtenidos hasta el momento podran derivar en el
futuro en alternativas para el tratamiento de la lesin heptica inducida por los medicamentos
antituberculosos, pero hasta ahora son solo modelos experimentales y no hay estudios clnicos que
aporten datos confiables sobre la eficacia y la seguridad de estos tratamientos en los seres humanos.
No se ha encontrado hasta ahora un tratamiento mejor para la toxicidad heptica inducida por
medicamentos antituberculosos que suspender la administracin de stos. Esta medida se
recomienda cuando haya aumento tres veces por encima del lmite superior normal en los niveles de
aminotransferasas, hasta que disminuyan a 1,5 veces por encima de dicho lmite. Una vez
normalizados los niveles de aminotransferasas se reanuda la administracin de los medicamentos
antituberculosos previamente suspendidos.
La razn para considerar la reintroduccin del tratamiento antituberculoso con medicamentos como
isoniazida y rifampicina se debe a que los esquemas que no incluyen estos frmacos son ms
prolongados, de menor eficacia y con mayor riesgo de resistencia. Es importante que en el proceso
de reintroducin de los medicamentos antituberculosos se haga un seguimiento cuidadoso de las
pruebas de funcin heptica dos veces por semana. El tratamiento no se reanuda inicialmente con
rifampicina, pues induce la isoenzima 2E1 del citocromo P 450 (CYP 2E1), favoreciendo la produccin
de monoacetilhidrazina; se propone entonces reanudarlo con estreptomicina a dosis plenas e
isoniazida, iniciando con una sexta parte de la dosis total, con aumentos diarios de una sexta parte,

hasta llegar a la dosis usual, en el lapso de una semana. Si al cabo de este tiempo las pruebas de
funcin heptica estn alteradas, se suspende la isoniazida; por el contrario, si son normales, se
reanuda la rifampicina en la segunda semana aumentando diariamente una sexta parte de la dosis. Si
las pruebas se alteran se suspende este ltimo frmaco, pero si continan normales se adiciona
pirazinamida a la tercera semana de tratamiento con incrementos similares a los usados para los
otros medicamentos. Si se alteran las pruebas se suspende la pirazinamida y se adiciona otro
medicamento antituberculoso.
Los estudios en ratas dirigidos por Awodele y colaboradores en 2010, demostraron que la
coadministracin de Rifampicina y vitamina E tiene un impacto positivo en el tratamiento de la
tuberculosis, disminuyendo os niveles de Aspartatoaminotransferasa (ATS) y una disminucin
pequea de los niveles de Alaninaminotransferasa (ALS), cuyos niveles aumentaban demasiado en el
tratamiento solo con rifampicina. Tambin disminuyeron los niveles de bilirrubina observados. Estos
efectos podran estar ligados a la habilidad del antioxidante para atrapar radicales libres. Cuando se
administr el tratamiento junto con vitamina C, tambin se observ disminucin de la bilirrubina,
aunque la disminucin de los niveles de Alaninaminotransferasa no disminuyeron significativamente.
DISCUSIN
CONCLUSIONES

ARTICULOS
1) http://www.scielo.org.co/pdf/iat/v21n1/v21n1a05.pdf toxicidad hepatica por medicamentos
antituberculosos
2) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1940515/ rifampicina
3) http://www.sap.org.ar/docs/publicaciones/archivosarg/2012/v110n3a12.pdf
falla
hepatica
secundaria a tuberculostaticos
4) http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1699-695X2010000300006
Hepatotoxicidad por frmacos
5) http://www.fmed.uba.ar/depto/toxico1/hepatotoxicidad.pdf hepatotoxicidad
6) http://www.elsevier.es/es-revista-revista-espanola-reumatologia-29-articulo-hepatotoxicidadpor-farmacos-13040344 HEPATOTOXICIDAD POR FARMACOS
7) http://www.scielo.org.ve/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0016-35032009000200014
hiperbilirrubidemia
Referencias
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Awodele, Olufunsho, Akintonwa, Alade, Osunkalu, Vincent O., & Coker, Herbert A.B.. (2010).
Modulatory activity of antioxidants against the toxicity of Rifampicin in vivo. Revista do
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Recuperado en 10 de mayo de 2016, de http://www.scielo.org.ar/scielo.php?
script=sci_arttext&pid=S0325-00752012000300011&lng=es&tlng=es.