08/10/2016

Qumica Farmacutica II
Facultad de Farmacia, Universidad Complutense

Diseo de frmacos que actan en receptores

de membrana (6): Receptores de aminocidos
Grado en Farmacia
Curso 2016-17
1

Prof. Mara J. Herniz Gmez-Dgano

Aminocidos Neurotransmisores

O
HO

OH

OH
O
NH2
cido L-Asprtico

NH2
Glicina

HO

NH2
O

cido -aminobutrico
(GABA)

HO

OH
NH2
cido L-Glutmico

HO3S

NH2

Taurina

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Sistema GABArgico

HO

NH2

O
cido -aminobutrico
(GABA)

El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor en el SNC.

Principales aplicaciones de los agonistas GABArgicos:
Hipnticos.
Ansiolticos.
Relajantes musculares de accin central.
Antiepilpticos.
Anestsicos generales
Prof. Mara J. Herniz Gmez-Dgano

Sistema GABArgico
Frmacos que actan en el almacenamiento y transporte
del GABA

Almacenamiento
R

HO

Baclofeno
Estimula la liberacin del GABA desde
las vesculas
Uso: Relajante muscular

NH2
O

Cl

Transporte
H3C
HO

S
O

S
CH3

N
S

Tiagabina
Inhibe la recaptacin de GABA.
Uso: Antiepilptico

Cadena lipfila
(atraviesa BHE)

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Sistema GABArgico
Frmacos que actan en el almacenamiento y metabolismo
del GABA
Almacenamiento
R

HO
O

Cl

NH2

Baclofeno
Estimula la liberacin del GABA desde las vesculas
Uso: Relajante muscular

Metabolismo
El GABA es degradado por la GABA-transaminasa (GABA-T).
Sus inhibidores son GABArgicos indirectos, usados en el
tratamiento de la epilepsia [ya visto].
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Frmacos que se Unen a Receptores de GABA

Receptor de GABAA
Receptor postsinptico, asociado a un canal de cloruro.
Entrada de Cl-: hiperpolarizacin de la membrana neuronal.

Canal inico

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6
6

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Frmacos que se Unen a Receptores de GABA

Receptor de GABAA
Sitios de reconocimiento de ligandos
barbiturate

Barbitricos

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Frmacos que se Unen a Receptores de GABA

Frmacos que se unen al sitio del GABA
El GABA no atraviesa la barrera hematoenceflica

HO

NH3
O

NH3

NH2
O

Profrmaco del GABA, usado como antiepilptico:

Cl

H2N

Hidrlisis

N
O

H O
Progabida

HO

NH2
O
GABA

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Esta molcula es muy polar, y tiene grupos amino o carboxilo que sirven para crear
profrmacos que puedan atravesar BHE. La probabida tiene un enlace c=N , es decir, un enlace
imida que es mu inestable, de echo se encuentra estableciendo un puente de H con el OH para
mantener su estructura. La hidrlisis es espontnea

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Frmacos que se Unen a Receptores de GABA

Frmacos que se unen al sitio del GABA
Anlogos del GABA que atraviesan BHE

OH

H2N

Muscimol
Componente alucingeno de Amanita muscaria

OH

Siguen guardando la estructura del GABA.

HN

Isoxazolopiperidina
(THIP)
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Otros Anlogos de GABA

HO

HO

NH2
O

NH2
CH3

CH3
Gabapentina

Pregabalina

Antiepilpticos. La pregabalina se usa tambin contra el dolor

neuroptico (neuropata diabtica, neuralgia postherptica).
Mecanismo complejo:
- Ambas bloquean canales de calcio voltaje-dependientes
(VDCC) de neuronas, unindose a su subunidad . La
activacin de ese canal origina excitacin neuronal.
-Gabapentina:
Adems,
incrementa
los
niveles
neuronales de GABA porque estimula la actividad de la
glutmico descarboxilasa.

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Frmacos que se Unen a Receptores de GABA

BENZODIAZEPINAS
Hipnticos,
anestsicos

ansiolticos,

relajantes

musculares,

antiepilpticos,

1,4-benzodiazepinas

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el anillo C puede ser un ciclohexilo o benceno. El N1 puede estar ciclado en forma de triazol o imidazol.
Sera un mimtico que incrementa la estabilidad. El enlace ceto del C2 es importante en la interaccin con el
receptor.

Frmacos que se Unen a Receptores de GABA

R1
N

Benzodiazepinas
R7

Hipnticos, ansiolticos, relajantes

musculares,
antiepilpticos,
anestsicos

R5

Relaciones estructura-actividad:

, pero no influye en la interaccion

con el receptor. incrementa la act.

Sustitucin en R1: Grupos alquilo incrementan lipofilia y actividad

Sustitucin en R2:

Existen benzodiazepinas no sustituidas en C-2 que son profrmacos

la cara alfa de las

BZD puede estar ciclada

CYP 450
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Frmacos que se Unen a Receptores de GABA

R1
N

Benzodiazepinas. Relaciones estructura-actividad

N
R7
Sustitucin en R3:
R5
Generalmente, R3 = H
Grupos hidrfilos (OH, CO2H o sus sales) aceleran la
eliminacin. Interesante en benzodiazepinas hipnticas.
Permite la obtencin de profrmacos hidrosolubles (ej.
carmazepam).
R3 = OH es un metabolito (activo) de las benzodiazepinas.
H3C
N

O
O

Cl

N(CH3)2

N
O

Carmazepam
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Frmacos que se Unen a Receptores de GABA

Benzodiazepinas. Relaciones estructura-actividad
Sustitucin en R3:

R1
N
R7

N
R5

Compuestos con R3 = OH son metabolitos (activo) de las benzodiazepinas,

lo que explica la elevada vida media de muchas de ellas

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Frmacos que se Unen a Receptores de GABA

Sustitucin en R3:
Grupo carboxlico: Presente en el clorazepato, que se emplea en forma de
sal dipotsica. Es un profrmaco del nordiazepam:
K
OH
O

H
N

Cl

K
O

OH K

O H

H
N

O H

Cl

H
N

H+
(estmago)

O
O

OH
OH

Cl

Clorazepato dipotsico

- H2O
O

H
N

Cl

OH

H
N
- CO2

Cl

OH
N

Nordiazepam

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Frmacos que se Unen a Receptores de GABA

Benzodiazepinas. Relaciones estructura-actividad
Sustitucin en R5 y R7

N en 4 importante
para la actividad

el anillo A tabmin
se puede cambiar
por un tiofeno

Modificaci del anillo A

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En 2Y 6nos podemos encontrar con halgenos, que se ha visto que aumentan la actividad, son grupos
aceptores. El anillo en 5 es importante para la actividad, porque interacciona con el receptor (puede ser un anillo
con heterotomo , benceno o ciclohexilo). El carbonilo del C2 forma PH y el R5 forma interacciones hidrofbicas.
En r7 puede haber sustituyentes ACEPTORES DE ELECTRONES y normalmente tenemos un grupo N02, halgenos
o CF3 --> Son beneficiosos para la actividad pero no interaccionan con el receptor. En C 6 , 8 y 9 estn libres porque sera
peor para la actividad.

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Frmacos que se Unen a Receptores de GABA

R1
N

Benzodiazepinas. Relaciones estructura-actividad

R7

N
5

R
Doble enlace 4-5
Importante para la actividad. Hay profrmacos en los que existe en forma
H O
latente:
H O
H O

P-450
N

Cl
O

Cl
O

CH3

CH3

Cl

O
H

H
HO

Oxazolam

O
CH3

Puede reemplazarse la imina (C5=N4) por una amida (N5-C4=O),

resultando las 1,5-benzodiazepinas:
H3C
O
N

Cl

O
Clobazam

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El doble enlace en C4 , 5 es importante para la union al receptor. El oxazolam mantiene de forma encubierta
ese doble enlace C =N, es un profrmaco donde se hidroxila en posicion en alfa al N, que origina de manera
espontnea la hidrolisis. El clobazam reemplaza la imina por una AMIDA, sera una 1 - 5 BZD que tambin son activas.

Frmacos que se Unen a Receptores de GABA

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En posicion 5 importante ciclo, sustituyente hidorfobido que permite union con FVW con una tirosina. En el N o C=0
forma PH con un OH de una serina, siendo el N el aceptor de H. El carbonilo de la amida interacciona con 2 treoninas
formando puentes de H siendo el 0 del carbonilo el aceptor de H. El resto de grupos AUMENTAN LA ACTIVIDAD. NO
PODEMOS METER NADA EN 6 , 8 Y 9.

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Frmacos que se Unen a Receptores de GABA

Agonistas no benzodiazepnicos : frmacos Z

ciclopirrolona. Se conserva la
parte aromtica que permite la
interaccion hidrofbica.
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Frmacos que se Unen a Receptores de GABA

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Conserva parte de la estructura de las BZD. Tiene un anillo fusionado en cara alfa. Tienen uniones extra
con el receptor con respecto al agonista , lo que le permite bloquearlo y no lo activara. El anillo aromtico sigue
conservando la interaccin hidrofbica, el N es capaz de formar la union de la treonina, no se genera el puente de H
con el C=0 en 2, ocasionando impediemnto estrico. La acadena lateral hidrofbica favorece el contacto con un
H3C de una alanina. El c=0 lateral permite establecer enlace extra con una serina.

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Frmacos que se Unen a Receptores de GABA

Barbitricos

O
NH

Derivados del cido barbitrico (malonilurea)

O

Aplicaciones:
Hipnticos [en desuso]
Antiepilpticos: Arilbarbitricos
Anestsicos intravenosos: Tiobarbitricos

N
H

en C5 tiene que haber

2 sustituyentes para que sean
activos, fundamentalmente sustituyentes
que contribuyan a aumentar su lipofilia. Grupos
voluminosos e hidrofbicos, juega con la acidez

Actividad muy relacionada con la lipofilia:

A mayor lipofilia, actividad ms intensa y ms breve
A mayor acidez, menor lipofilia
A mayor nmero de formas tautmeras de lactima, mayor
acidez
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Frmacos que se Unen a Receptores de GABA

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La ausencia de sustituyentes en 5, hace que tenga una mayor acidez y permite un mayor numero de formas resonantes. Con sust.
en C5, las moleculas sern menos cidas, mas lipfilas y ms activas, es preferible que haya menos formas tautomticas.

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Frmacos que se Unen a Receptores de GABA

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Frmacos que se Unen a Receptores de GABA

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Aminocidos Excitatorios
O
HO

OH
O
NH2
cido L-Asprtico
O

HO

OH
NH2
cido L-Glutmico

Distribuidos por todo el SNC.

Antagonistas: Tratamiento de demencias
(problemas de aprendizaje y memoria),
incluyendo Alzheimer.
Dos tipos de receptores principales:

-Ionotrpicos (asociados a canales inicos).

O

NMDA. Agonista prototipo:

HO

cido N-Metil-D-Asprtico
(NMDA)

OH
O HN

CH3
CO2H
HO

No NMDA. Un agonista prototipo:

H2N
N

(S)-AMPA

CH3

-Metabotrpicos (acoplados a protenas G).

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Aminocidos Excitatorios
Papel de la transmisin glutamatrgica en el Alzheimer
Las neuronas asociadas con procesos de aprendizaje y memoria
son glutamatrgicas. En la situacin normal, el Mg2+ bloquea
parcialmente el receptor NMDA.

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Aminocidos Excitatorios
Papel de la transmisin glutamatrgica en el Alzheimer
En el Alzheimer, hay niveles anormalmente altos de glutmico.
El ruido asociado no permite distinguir las seales asociadas
con el proceso de aprendizaje. Adems, esta sobreexcitacin
daa las neuronas.

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Aminocidos Excitatorios
Memantina: Antagonista del canal inico del receptor NMDA,
ms eficaz que Mg2+, que se une al mismo sitio que ste.

NH3

H3C

CH3

Memantina

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Aminocidos Excitatorios
Memantina: Antagonista del canal inico del receptor NMDA,
ms eficaz que Mg2+, que se une al mismo sitio que ste.

H3C
Trp

CH3
Trp
NH3

N
H

N
H

Nature 2006, 440, 456

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Aminocidos Excitatorios
Memantina: Bloquea el canal inico del receptor NMDA y evita
la sobreestimulacin patolgica del receptor.

NH2

H3C

CH3

Memantina

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