ORIGINALES

Tratamiento de la hipertensin arterial esencial

con hipercolesterolemia. Efectos de un
bloqueador alfaadrenrgico y un inhibidor de la
enzima conversiva de la angiotensina
C. Fernndez Pinilla, M. Luque Otero, N. Martell Claros, J. M. Alczar
de la Osaa,J.L. Rodicio Daza y L. M. Ruilope Uriostea
Unidad de Hipertensin. Hospital Universitario San Carlos. Madrid,
a
Unidad de Hipertensin. Hospital 12 de Octubre. Madrid.

hipertensin arterial esencial, hipercolesterolemia, factores de riesgo cardiovascular, doxazosina, enalapril, antagonistas alfa adrenrgicos,
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

F UNDAMENTO: Hipertensin e hipercolesterolemia se asocian con frecuencia, hecho

que aumenta considerablemente el riesgo cardiovascular.
MTODOS: Estudio aleatorizado, abierto y paralelo, en el que se comparan los
efectos de doxazosina, un bloqueador alfaadrenrgico y enalapril, un inhibidor de
la enzima conversiva, en 70 pacientes con hipertensin arterial esencial con
concentraciones plasmticas de colesterol superiores a 240 mg/dl. Tras 2-4
semanas de administrar un placebo, los pacientes se trataron de forma aleatoria
con uno de ambos frmacos; cuando fue necesario, se aument la dosis y/o se
aadi hidroclorotiacida, hasta conseguir presiones inferiores a 160/95 mmHg.
Tras este perodo los enfermos se observaron durante un mnimo de 8 semanas. La
duracin media del estudio fue de 22 semanas.
R ESULTADOS: Ambos frmacos redujeron significativamente las presiones arteriales
sin modificar la frecuencia cardaca. La doxazosina tendi a modificar favorablemente el perfil lipdico del plasma mientras que el enalapril redujo
significativamente las concentraciones de colesterol ligado a lipoprotena de alta
densidad (HDL). Al final del estudio, el ndice HDL/colesterol total aument 8,6 %
en los pacientes tratados con doxazosina y se redujo el 5,5 % en los que recibieron enalapril (p < 0,05).
C ONCLUSIONES: Aunque tanto la doxazosina como el enalapril son unos frmacos
antihipertensivos potentes, los efectos sobre los lpidos plasmticos obtenidos
con doxazosina indican que podra producirse una reduccin del riesgo
cardiovascular en los pacientes incluidos en el estudio.

Treatment of essential high blood pressure with hypercholesterolemia. Effects of

an alphadrenergic blocker and an inhibitor of the angiotensin converting enzyme
B ACKGROUND: Hypertension and hypercholesterolemia are frequently associated with
this leading to considerable cardiovascular risk.
METHODS: An open parallel randomized study was performed in which the effects of
doxazosin, an alpha-adrenergic blocker and enalapril, an inhibitor of the
angiotensin converting enzyme were compared in 70 patients with essential high
blood pressure and plasma cholesterol levels greater than 240 mg/dl. Following 24 weeks of placebo administration the patients were randomly treated with one of
the two drugs. When required doses were increased and hydrochlorothiazide added
until blood pressure lower than 160/95 mmHg was achieved. After this period the
patients were observed for a minimum of 8 weeks. The mean length of the study
was of 22 weeks.
R ESULTS: Both drugs significantly reduced blood pressure without modifying cardiac
frequency. Doxazosin tended to favorably modify the lipid profile of the plasma
while enalapril significantly reduced the levels of cholesterol, lipids and high
density lipoproteins (HDL). Upon termination of the study the total HDL/
cholesterol index increased 8.6 % in those treated with doxazosin and decreased
5.5 % in those receiving enalapril (p < 0.05).
C ONCLUSIONS: Although doxazosin and enalapril are potent antihypertensive drugs,
the effects on plasma lipid obtained with doxazosin indicate that a reduction in
cardiovascular risk was achieved with this drug in the patients included in this
study.
Med Clin (Barc) 1993; 101: 168-171
Correspondencia: Dr. M. Luque Otero.
Unidad de Hipertensin. Hospital Universitario San Carlos
Plaza Cristo Rey, s/n. 28040 Madrid.
Manuscrito aceptado el 11-3-1993

168

La hiper tensin arterial y la hipercolesterolemia son dos de los principales

factores de riesgo cardiovascular, riesgo
que se potencia cuando ambos factores
se encuentran en un mismo individuo1. En
los ltimos aos, diversos estudios2,3 han
demostrado que la prevalencia tanto de
hipercolesterolemia como, en general, de
otras alteraciones de los lpidos
plasmticos, es mayor en hipertensos que
en normotensos; ello sugiere una relacin
entre hipertensin e hiperilpemia que va
ms all de la simple asociacin. Asimismo, se ha demostrado que los pacientes
hipertensos tratados con diurticos y
bloqueadores betaadrenrgicos sufren
modificaciones adversas de los lpidos
plasmticos4. Se ha especulado con la posibilidad de que tales efectos desfavorables sobre los lpidos fueran los responsables de que con estos frmacos se haya
obtenido una reduccin menor de la esperada de la morbilidad y mortalidad por
accidentes isqumicos coronarios asociados a la hipertensin arterial 5 , al
contrarrestarse los efectos beneficiosos de
la reduccin de las cifras tensionales por
la elevacin de los lpidos plasmticos.
Entre los frmacos antihipertensivos ms
modernos, los antagonistas de los receptores alfa 1 adrenrgicos prazosn y
doxazosina han demostrado efectos favorables sobre el perfil lipdico del plasma6,7
mientras que los inhibidores de la enzima
conversiva de la angiotensina podran tambin tener similares efectos, tal vez por sus
acciones sobre la resistencia a la insulina8.
El objetivo de este trabajo fue investigar
las modificaciones producidas en los
lpidos plasmticos, en un grupo de pacientes con hipertensin arterial esencial
e hipercolesterolemia, tratados durante 24
semanas con un antagonista selectivo de
los receptores alfa 1 adrenrgicos
(doxazosina) o un inhibidor de la enzima
conversiva de la angiotensina (enalapril).

M. DOMPER ET AL.- TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL ESENCIAL CON HIPERCOLESTEROLEMIA.

EFECTOS DE UN BLOQUEADOR ALFAADRENRGICO Y UN INHIBIDOR DE LA ENZIMA CONVERSIVA DE LA ANGIOTENSINA

Pacientes y mtodos
Se incluy en el estudio a pacientes con hipertensin
arterial esencial grados I y II de la OMS, que no hubieran seguido tratamiento antihipertensivo durante,
al menos, 4 semanas antes de entrar en el mismo,
con una presin arterial en los lmites de la
hipertensin ligera-moderada (presin arterial
diastlica entre 95 y 114 mmHg), con una presin
arterial sistlica (PAS) comprendida entre 160 y 220
mmHg y con cifras de colesterol plasmtico superiores a 6,21 mmol/I. Cada paciente firm su consentimiento para participar en el estudio. En total, participaron 70 pacientes (41 mujeres), reclutados consecutivamente a lo largo de 6 meses, cuyas caractersticas clnicas aparecen en la tabla 1.
El estudio fue abierto, comparativo y aleatorizado y
se desarroll en tres fases: un perodo de administracin de placebo, de 2 a 4 semanas de duracin;
una fase de bsqueda de dosis (titulacin), que dur
un mnimo de dos y un mximo de 12 semanas, y
una fase de mantenimiento, con una extensin mnima de 8 semanas. Al final de la primera fase, en la
que los pacientes se examinaban semanalmente, se
consideraron incluibles en el estudio aquellos cuya
presin arterial se mantuvo en los lmites sealados
anteriormente.
Los pacientes se distribuyeron aleatoriamente en dos
grupos de tratamiento, doxazosina o enalapril, administrados en una nica toma diaria, a las 8 de la maana. La presin arterial se determin en decbito y
bipedestacin a las 2 horas de la ingesta del frmaco. Las dosis se aumentaron cada dos semanas: en
el caso de la doxazosina, desde 1 a 2, 4, 8 y 16 mg,
y en el caso de enalapril, desde 5 a 10, 20, 30 y 40
mg; se aadi 25 mg de hidroclorotiacida cuando al
llegar a la dosis mxima de cada frmaco no se haba
alcanzado el objetivo teraputico, que fue reducir las
presiones arteriales en decbito a cifras iguales o inferiores a 160/95 mmHg. Una vez alcanzado este
objetivo, los pacientes se siguieron durante un mnimo de 8 semanas con la misma pauta teraputica
con la que se alcanz el control.
Antes de iniciar el estudio, se realiz un examen clnico general del paciente junto con una valoracin
de la repercusin sobre los rganos diana (fondo de
ojo, electrocardiograma, creatinina srica) y otros
valores bioqumicos (transaminasas, cido rico,
glucemia basal, ionograma y anlisis sistemtico de
orina). El colesterol total, el colesterol transportado
por lipoprotena de alta densidad (HDL) y los
triglicridos se determinaron tras un ayuno nocturno
de 12 horas por autoanalizador. A partir de esos datos se calcul el valor del colesterol ligado a las
lipoprotenas de baja densidad (LDL) segn la frmula:
colesterol-LDL = colesterol total-HDL colesteroltriglicridos
5
Al final del perodo de seguimiento se repitieron estas determinaciones.
La presin arterial se registr con un manmetro de
mercurio, por el mismo observador a lo largo del estudio y en el brazo derecho de los pacientes. Se midi tras 5 minutos de reposo en decbito y tras 5
minutos de bipedestacin; en ambas posiciones se
realizaron dos mediciones y se consider la media de
ambas como la presin real.
Anlisis estadstico. Los resultados se expresaron
como la media ms o menos un error estndar. Para
comparacin intergrupos de las variables cuantitativas se utilizaron la t de Student y la prueba de MannWhitney, y para las comparaciones intragrupos, el
anlisis de la variancia y la t de Student para datos
pareados. Para comparar las variables cualitativas se
utilizaron las pruebas de la 2 y de Fisher.

Resultados
La presin arterial de los 33 pacientes tratados con doxazosina y de los 36 que recibieron enalapril no difera estadsticamente ni en decbito (171 3/104

TABLA 1
Caractersticas clnicas de los pacientes incluidos en el estudio
Parmetro

N. de pacientes
Sexo
Varones
Mujeres
a
Edad (aos)
Peso (kg)a
Talla (cm)a
Duracin de la HTA (aos)a

Doxazosina

Enalapril

34

36

14
20
52,6 9,7 (37-67)
71,2 10,1 (54-94)
162,2 11,3 (144-188)
9,7 7,4 (0,25-26)

15
21
50,8 10,2
68,3 9,7
161,9 9,1
7,8 6

(26-69)
(51-88)
(146-182)
(1-30)

Resultados expresados como media ms menos desviacin estndar (lmites, entre parntesis). No se hallaron diferencias
significativas entre ambos grupos para ninguno de los dos parmetros considerados. HTA: hipertensin arterial.

TABLA 2
Efecto de la doxazosina y del enalapril sobre la presin arterial (PA) en decbito
y la frecuencia cardaca (FC) en pacientes hipertensos hipercolesterolmicos
Parmetro

Doxazosina

Placebo
PA sistlica
PA diastlica
FC
Fin de la titulacin
PA sistlica
PA diastlica
FC
Fin de estudio
PA sistlica
PA diastlica
FC

Enalapril

171 3
104 1,3
78 2

170 3
107 1
79 2

149 13
a
89 1,2
77 2

145 2
a
90 1
77 1,7

a
149 13
a
89 1,2
77 2

a
145 2
a
90 1
77 1,7

Resultados expresados como media ms menos el error estndar de la media.

a
p < 0,001, comparado con los valores durante el perodo de placebo.

TABLA 3
Efecto de la doxazosina y del enalapril sobre los lpidos plasmticos en pacientes
hipertensos hipercolesterolmicos
Doxazosina
Basal

Colesterol total (mmol/l)

Colesterol-LDL (mmol/l)
Colesterol-HDL (mmol/l)
Triglicridos (mmol/l)
Colesterol-HDL/colesterol total

6,68
4,45
1,45
1,48
0,22

Enalapril
Final

0,18
0,18
0,07
0,1
0,01

6,52
4,16
1,45
1,43
0,23

Basal

0,23
0,18
0,18
0,12
0,01

6,75
4,55
1,63
1,25
0,24

Final

0,18
0,15
0,1
0,07
0,01

6,68
4,58
1,47
1,33
0,22

0,18
0,18
a
0,1
0,07
0,01

Resultados expresados como media ms menos error estndar de la media.

LDL: lipoprotena de baja densidad. HDL: lipoprotena de alta densidad.
a
p < 0,05 comparado con la basal.

1 frente a 170 3/107 1 mmHg) ni en

bipedestacin (167 3/105 1 frente a
165 2/107 1). Tanto al final de la fase
de bsqueda de dosis (fase 2) como al final del estudio, las presiones se haban
reducido significativamente (p < 0,001) y
no se detectaron diferencias entre los descensos alcanzados en ambos grupos de
pacientes tanto en decbito como en
bipedestacin (tabla 2). La dosis media de
doxazosina utilizada fue de 5,8 1 mg/
da (rango: 1-16 mg) y la de enalapril, de
22,1 2,3 mg (rango 5-40 mg). En dos
pacientes del grupo de doxazosina y en
ocho del grupo de enalapril se necesit
aadir hidroclorotiacida para controlar la
presin arterial. No se produjeron modifi-

caciones de la frecuencia cardaca a lo

largo del tratamiento con ambos frmacos.
La evolucin de los lpidos plasmticos con
el tratamiento antihipertensivo se muestra
en la tabla 3. Con ambos frmacos tendi
a reducirse la cifra de colesterol total. La
reduccin obtenida con doxazosina alcanz casi significacin estadstica (0,05 > p
< 0,1). El colesterol-LDL tambin se redujo casi significativamente con doxazosina
y no se modific en los pacientes tratados
con enalapril. El colesterol-HDL se redujo
significativamente en los pacientes tratados con enalapril mientras que prcticamente no se modific en los hipertensos
que recibieron doxazosina. Un comportamiento opuesto se observ respecto a las
169

MEDICINA CLNICA VOL. 101. NM. 5. 1.993

concentraciones plasmticas de triglicridos, que tendieron a reducirse en los

pacientes tratados con doxazosina y a aumentar en los tratados con enalapril, aunque sin que las diferencias alcanzaran significacin estadstica. El ndice colesterolHDL/colesterol total aument el 8,6 % en
los pacientes tratados con doxazosina y
disminuy el 5,5 % en los tratados con
enalapril, con una diferencia entre grupos
estadsticamente significativa (p < 0,05)
(tabla 4).
La tolerancia de los pacientes a ambos tratamientos fue buena. Dos pacientes del
grupo tratado con doxazosina tuvieron que
abandonar el estudio, uno por epigastralgias y astenia y otro por cefalea y
taquicardia. Once pacientes tratados con
doxazosina y cinco de los tratados con
enalapril refirieron efectos adversos de intensidad leve y que se resolvieron de forma espontnea; los ms frecuentes fueron los mareos (que en tres de los 5 casos
referidos con doxazosina se relacionaron
con los cambios posturales), astenia y
epigastralgia. Un paciente de cada grupo
se excluy del estudio al no controlarse la
presin arterial.
Discusin
Los resultados de este estudio confirman
el efecto antihipertensivo de los frmacos
utilizados en el mismo, efecto bien contrastado en estudios anteriores tanto con
doxazosina9 como con enalapril10. La eficacia en monoterapia de ambos frmacos
fue muy alta, pues slo se necesit aadir
hidroclorotiacida para lograr el control de
las cifras tensionales en dos de los 30 pacientes tratados con doxazosina y en ocho
de los 35 tratados con enalapril. Este efecto
antihipertensivo de ambos frmacos se
consigui sin modificaciones significativas
de la frecuencia cardaca, pese a que ambos ejercen su accin antihipertensiva reduciendo las resistencias perifricas totales, tal como se ha demostrado en estudios hemodinmicos realizados con ambos frmacos11,12 .
Los presentes resultados muestran que la
doxazosina ejerci un efecto beneficioso
sobre el perfil lipdico del plasma: tendencia a reducir el colesterol plasmtico, el
colesterol-LDL y los triglicridos ya aumentar el colesterol-HDL. Estos efectos confirman los observados en otros estudios realizados en pacientes hipertensos tanto al
ser comparada con placebo13 como con
bloqueadores betaadrenrgicos14,15 o diurticos tiacdicos16. En un estudio similar
a ste, realizado por Wessels17, las modificaciones absolutas y porcentuales de los
lpidos plasmticos en hipertensos tratados con ambos frmacos mostraron la
misma tendencia y se encontr un efecto
neto favorable sobre los lpidos plasmticos
en los pacientes tratados con doxazosina.
Los enfermos incluidos en el presente es170

TABLA 4
Modificacin porcentual
de las fracciones lipdicas
del plasma en pacientes hipertensos
hipercolesterolmicos tratados
con doxazosina o enalapril
Colesterol total
Colesterol-LDL
Colesterol-HDL
Triglicridos
Colesterol-HDL/
colesterol total

Doxazosina

Enalapril

- 4,7
-3
+3,7
+1

- 0,9
+1,6
a
- 6,5
+10,4

+8,6

- 5,5

LDL: lipoprotena de baja densidad; HDL: lipoprotena de

alta densidad.
a
p<0,05.

tudio se eligieron entre hipertensos con

valores de colesterol total superiores a 6,21
mmol/l y aun en estos pacientes con
hipercolesterolemia se mantuvo el efecto
favorable de este frmaco sobre los lpidos
plasmticos; todo ello confirma los resultados obtenidos por Taylor18 en un grupo
de hipertensos con hipercolesterolemia
srica, similares a los incluidos en este estudio y en los que el tratamiento con
doxazosina redujo el colesterol total entre
el 3 y el 4 %. Estos efectos beneficiosos
de la doxazosina sobre los lpidos
plasmticos pueden explicarse por la importancia del sistema adrenrgico en la
regulacin del metabolismo de los lpidos,
al aumentar la sntesis heptica de las
lipoprotenas de muy baja densidad
(VLDL), precursoras de las lipoprotenas
de baja densidad (LDL), ricas en
triglicridos y reducir las lipoprotenas de
alta densidad (HDL). La inhibicin de los
receptores alfa1 adrenrgicos reducira
estos efectos, mientras que el bloqueo de
los receptores betaadrenrgicos tiende a
aumentarlos, lo que explicara los efectos
contrarios de la doxazosina y de los
bloqueadores betaadrenrgicos sobre el
perfil lipdico del plasma19-21. Adems, el
metabolismo de las LDL est en parte regulado por un mecanismo dependiente de
la actividad alfa1 adrenrgica y Leren22 ha
demostrado un incremento en el
catabolismo de las LDL marcadas en
fibroblastos cutneos incubados con
doxazosina. Pero adems, los
bloqueadores de los receptores alfa1
adrenrgicos tienden a aumentar la sensibilidad a la insulina de los hipertensos,
efecto demostrado por Pollare et al23 con
prazosina.
En un reciente estudio multicntrico dirigido en Finlandia por Lehtonen24, el tratamiento de 77 pacientes afectados de
hipertensin arterial esencial durante 26
semanas con doxazosina, redujo
significativamente las concentraciones circulantes basases de glucosa y de insulina,
lo que sugiere que el tratamiento con este
frmaco tambin puede, como sucede con
la prazosina, reducir la resistencia a la
insulina, que en los ltimos aos se ha de-

mostrado como un hecho bastante comn

en la hipertensin arterial esencial25,26. El
hiperinsulinismo consiguiente a esta aumentada resistencia a la insulina puede
explicar tanto la mayor prevalencia de
hiperlipemias en el hipertenso esencial
como que frmacos que reduzcan la
insulina y el hiperinsulinismo, tiendan a
reducir los lpidos plasmticos27.
El inhibidor de la enzima conversiva de la
angiotensina, captopril, tambin reduce la
resistencia a la insulina del hipertenso28 y
promueve cambios favorables en el perfil
lipdico plasmtico. Este trabajo demuestra que en los pacientes tratados con
enalapril, los cambios del perfil lipdico
plasmtico no fueron del mismo carcter
que en los que recibieron doxazosina; incluso, se produjo una reduccin significativa del 6,5 % en las concentraciones
plasmticas de colesterol-HDL y un incremento no significativo de los triglicridos
(10,4 %). Estos resultados son similares a
los encontrados por Wessels17 en los pacientes tratados con este frmaco y contrastan con los hallados con otro inhibidor
de la enzima conversiva de la angiotensina,
el captopril. Esto podra deberse a que, al
contrario que este frmaco, el enalapril no
tiene ningn efecto sobre la sensibilidad a
la insulina29, cuyas modificaciones por los
frmacos antihipertensivos constituye un
importante determinante del efecto de los
mismos sobre los lpidos plasmticos8.

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