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GENERALES Y FUNCIONES
II UNIDAD
DocenteS:
Asignatura:
INMUNOLOGA
INTEGRANTES:
Montoya Villena Cinthia
201410049
20112015
201410039
201410097
20131164
201510015
CICLO: Vi
SEMESTRE: 2016-Ii
INTRODUCCIN
Las citocinas son protenas producidas por clulas de la inmunidad innata y adquirida que
median muchas de las acciones de estas clulas. En lneas generales las citocinas liberadas en
la fase de activacin de la respuesta inmune activan el crecimiento y diferenciacin de los
linfocitos mientras que en la fase efectora activan a las clulas efectoras para eliminar a los
microbios u otros antgenos. El nombre citocinas es un trmino genrico. Las citocinas
producidas por los fagocitos mononucleares se han llamado clsicamente monocinas y las
producidas por los linfocitos linfocinas. No obstante el desarrollo de tcnicas molculas ha
permitido observar que una misma citocina puede ser sintetizada por linfocitos, monocitos y otros
tipos de clulas. Por este motivo el trmino citocina parece el ms apropiado. Dado que muchas
citocinas son sintetizadas por leucocitos y actan sobre otros leucocitos, se les llama
interleucinas. El trmino es incorrecto porque algunas citocinas que son producidas por
leucocitos y actan sobre leucocitos, por razones histricas no se les llaman interleucinas. A la
inversa, muchas citocinas llamadas interleucinas son producidas por clulas no leucocitarias y
actan sobre clulas no leucocitarias. A pesar de estas incongruencias el trmino interleucina se
ha generalizado porque a medida que se han ido caracterizando se les ha ido dando nombres
dentro de una nomenclatura standard (IL-1, IL-2, etc.). Las distintas interleucinas han recibido en
el pasado nombres muy diversos pero tambin muy tiles porque en el propio nombre iba
descrito su origen o su funcin. Por ejemplo, la IL-2 (nombre que per se no dice nada) antes se
llamaba factor de crecimiento de los linfocitos T (nombre que define de manera muy precisa su
funcin ms importante).
Las citoquinas son protenas (polipptidos) secretadas por las clulas de la inmunidad innata y de
la inmunidad adaptativa que median funciones de inmunidad y de inflamacin.
Entre las funciones generales tenemos: Estimulan el crecimiento y diferenciacin de los linfocitos
(fase de activacin), Activan diferentes clulas efectoras para que eliminen microorganismos y
otros antgenos. (Fase efectora), Estimulan el desarrollo de las clulas hematopoyticas La
nomenclatura de las clulas a medida se basa en sus fuentes celulares, como se ha descubierto
que tanto los monocitos como los linfocitos pueden sintetizar esta protena se habla de citoquina
como termino genrico. Se habla a la vez de interleuquina a las citoquinas sintetizadas por
leucocitos que actan sobre otros leucocitos.
OBJETIVOS:
CITOCINAS
Las citocinas (tambin denominadas citoquinas) son protenas que regulan la funcin de las
clulas que las producen sobre otros tipos celulares. Son los agentes responsables de la
comunicacin intercelular, inducen la activacin de receptores especficos de membrana,
funciones de proliferacin y diferenciacin celular, quimiotaxis, crecimiento y modulacin de la
secrecin de inmunoglobulinas. Son producidas fundamentalmente por los linfocitos y los
macrfagos activados, aunque tambin pueden ser producidas por leucocitos polimorfonucleares
(PMN), clulas endoteliales, epiteliales, adipocitos, del tejido muscular y del tejido conjuntivo.
Receptores de citocinas:
Los receptores de citocinas estn formados por una o ms protenas transmembrana. El extremo
extracelular es el ligando de la citocina y el citoplasmtico inicia las vas de sealizacin
intracelular.
Receptores tipo I:
Se les llama tambin receptores de hemopoyetina y poseen una o ms copias de un dominio con
dos pares de cistena y una secuencia proximal WSXWS conservados.
Estos receptores se unen a citocinas que estn plegadas en 4 hlices alfa.
Receptores tipo II
Como los de tipo I poseen dos dominios extracelulares con cistenas conservadas pero no
contienen la secuencia WSXWS.
Contienen dominios extracelulares ricos en cistena. Una vez que se han unido a su ligando
activan a protenas intracelulares asociadas que inducen la apoptosis
Receptores tipo Ig
Reciben este nombre por poseer dominios extracelulares tipo Ig. El modo de sealizacin es
distinto dependiendo del receptor
CLASIFICACION
Las citoquinas pueden clasificarse segn su estructura, sus receptores o su funcionalidad, pero
no hay una clasifi cacin rgida de las mismas ya que debido a sus caractersticas funcionales, no
todas las citoquinas que tienen la misma estructura tienen la misma funcin, y el pueden utilizar
diferentes receptores. Actualmente, la clasificacin ms utilizada es la funcional, aunque
debemos de tener presente que, debido a que una misma citoquina es capaz de ejercer efectos
biolgicos diferentes al actuar sobre distintos tipos celulares, se encuadran, segn su actividad
sea ms relevante, en una de la tres principales funciones en las que estas molculas participan:
la respuesta infl amatoria, la respuesta inmune y la hematopoyesis.
CLASIFICACION POR RECEPTORES
Existen diferentes clases de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar
en seis familias:
IL-1
IL-6
IL-10
IL-12
IL-18
TNF-
IFN-
IL-2
IL-4
IL-12
IL-15
IL-16
La activacin de los linfocitos T y B en reposo para ejercer sus funciones en la respuesta inmune
celular y humoral requiere de la participacin de determinadas citoquinas. As, la presencia de IL12 promueve la diferenciacin hacia linfocitos Th1, que en colaboracin con los macrfagos,
estn implicados en la respuesta inmune celular. Mientras que la IL-4 condiciona el desarrollo de
linfocitos Th2 que promueven la respuesta inmune humoral. Adems, los linfocitos T CD8+ se
diferencian hacia linfocitos T citotxicos como respuesta a la estimulacin antignica y a la
presencia de citoquinas secretadas por otras clulas, y ejercen su funcin efectora mediante la
secrecin de IL-2, IL-16, IFN-gamma y TNF.
Activacin de Linfocitos B
miocitos y hepatocitos.
La interleuquina 16 (IL-16) es producida por los linfocitos T CD8+ en respuesta a la
estimulacin con serotonina o histamina. Originariamente se identifi c como factor
quimiotctico de linfocitos, recibiendo el nombre de linfotactina.
El TNF es el principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda a las bacterias gran negativos
y otros microorganismos infecciosos y es responsable de muchas de las complicaciones
sistmicas de las infecciones graves. El principal origen celular del TNF son los fagocitos
mononucleares activados, el estimulador ms fuerte para activar la sntesis de TNF por los
macrfagos es la ocupacin del RLT por el LPS y otros productos microbianos. El IFN- de los LT
y linfocitos NK inducen la sntesis igual.
El TNF se sintetiza como protena de membrana no glucosilada de tipo II y que secretado adopta
una forma piramidal triangular lo que permite la unin simultanea de la CK a tres molculas
receptoras. La unin de CK a algunos miembros de la familia de receptores de TNF, como TNFRII, TNF-RI y CD40 da lugar al reclutamiento de protenas llamadas factores asociados a
receptores TNF (TRAF).
La unin de citocinas a TNF-RI desencadena la apoptosis. La principal funcin del TNF es
estimular la atraccin de neutrfilos y monocitos hasta los focos de infeccin y activar a estas
clulas para que erradiquen los microorganismos. Y lo realiza mediante ciertas acciones sobre la
clula endotelial:
El TNF induce a las clulas endoteliales a que expresen molculas de adhesin (selectinas y
ligando de integrina) que hacen que la superficie endotelial sea adhesiva para los leucocitos,
neutrfilos y monocitos.
Estimula a las clulas endoteliales a la secrecin de quimiocinas e inducen la quimiotaxis y el
reclutamiento de los leucocitos. Tambin acta sobre el sistema fagocitos mononucleares a que
secreten IL-I.
El TNF estimula las actividades microbicidas de los neutrfilos en los macrfagos.
De suma importancia el TNF en enfermedades autoinmunes.
Las principales actividades sistmicas del TNF son:
Actan sobre el hipotlamo generando fiebre, por esto es llamado pirgeno endgeno. Esta
actividad es mediada por prostaglandinas e inhibidas por sustancias como el cido acetilsalicilico.
Estimula a nivel heptico a la produccin de protena A amieloide y el fibringeno.
Su sntesis prolongada produce emaciacin del msculo y de las clulas grasas, denominada
caquexia. Logrado mediante la reduccin de la sntesis de lipoprotein-lipasa.
Con concentraciones de 10-7 M produce disminucin en la tensin arterial o schock.
TNF produce trombosis intravascular, principalmente Como consecuencia de la perdida de
propiedades anticoagulantes normales del endotelio. Aumenta en las clulas endoteliales la
expresin del factor tisular (coagulacin) e inhibe la expresin de la trombomodulina (inhibidor de
la coagulacin).
Disminuye en concentraciones altas la glucemia en cantidades incompatibles con la vida.
Dos protenas de la familia de receptoces de TNF son CD40 y el ligando de fas. El CD40 media
la activacin de los macrfagos y de los LB y el ligando fas participa en la muerte de algunos
tipos celulares. Otras familias de receptores:
BAFF y APRIL: tienen que ver con funciones de supervivencia en la diferenciacin de los
linfocitos.
GITR y el OX40: regulan la respuesta de los LT.
NF-kB (RANK): este se expresa en los osteoclastos, macrfagos y clulas dendrticas.
Interfern tipo 1:
Los interferones (IFN) son una familia de citocinas antivirales que pueden ser reguladores
naturales negativos de crecimiento para varios tipos de clulas. Basndose en la secuencia de
aminocido, son reconocidos 2 grupos del Interferon tipo 1:
1) Interferon a para la cual hay 13 genes con cdigo para 15 protenas funcionales. Es producto
celular mononuclear.
2) Interferon b Viene principalmente de los fibroblastos y clulas epiteliales.
Reciben este nombre por interferir en las actividades e infecciones vricas y se derivan del
cromosoma nmero 9. Acciones biolgicas:
Los IFN del tipo 1 inhibe la replicacin vrica: a travs de la produccin de sustancias como la
serina/treonina cinasa activada por el ARNbc, 25-oligodenilato ciclasa y RNAsa L18, 19.
Aumenta la expresin de molculas de CPH de la clase 1.
Favorece en los LT la expresin de receptores funcionales para la principal citocina inductora
de TH 1.
Favorecen el secuestro de los linfocitos en los ganglios linfticos
Inhibe la proliferacin de muchos tipos de clula, incluyendo linfocitos.
3. Quimiocinas:
De aproximadamente 8 a 10 kD. Estas molculas comparten la capacidad de estimular el
movimiento de los leucocitos (quimiocinesis) y el movimiento dirigido (quimiotaxis).
Todas estas molculas contienen 2 asas de disulfuro internas. Algunos investigadores separar
estos factores en dos subfamilias, ya sea, que los dos residuos, cistena del extremo amino
terminal estn juntos (cis-cis) o separados por un aminocido (cis-X-cis). Estas diferencias se
correlacionan con la organizacin de las 2 subfamilias en grupos de genes separados.
Las quimiocinas de la subfamilia cis - x - cis son producidas en gran parte por los fagocitos
mononucleares, as como por clulas tisulares (endotelio, fibroblastos) y megacariocitos (que
originan plaquetas que contienen quimiocinas almacenadas). Estas molculas actan de forma
predominante sobre los neutrfilos como mediadores de la inflamacin aguda. El miembro mejor
caracterizado de esta subfamilia es la interleucina 8. La subfamilia cis-cis la produce en gran
parte la clula T activada. Estas molculas actan de forma predominante en subgrupos de
clulas inflamatorias mononucleares.
Citocinas que regulan la activacin. Proliferacin y diferenciacin linfocitaria:
Algunas citocinas actan principalmente para regular la proliferacin y diferenciacin de los
linfocitos, y mediar la fase de activacin de las respuestas inmunitarias. La mayor parte de estas
citocinas son producidas por las clulas T. especialmente linfocitos T CD4+ especficos para el
antigeno. Estas clulas T cooperan en las respuestas inmunitarias mediadas por clulas en las
humorales. Las citocinas que actan bsicamente para regular a los propios linfocitos son las
interleucinas -2, la interleucina -4 y el factor transformador del crecimiento (TGF-3).
Interleucina-1
Es un polipptido de unos 15-20 kDa del que existen dos formas, denominadas IL-1 e IL-1 , con
una homologa de apenas el 26% y que derivan de una protena precursora (pro-IL-1 y pro-IL-1
). Ambas citocinas actan sobre un mismo receptor, por el que tambin compite el antagonista
del receptor de la IL-1 (IL-1ra), sustancia que impedir la actuacin de la IL-1. La IL-1 acta
principalmente intracelularmente y no se encuentra en la circulacin general excepto en casos de
enfermedad grave. En cambio, la IL-1 es la forma predominante en el espacio extracelular. Los
macrfagos activados son la principal fuente fisiolgica de IL-1, citocina que destaca por su
capacidad proinflamatoria.
Funcin biolgica de la IL-1. Es similar a la del TNF y depende de la cantidad de citocina
producida.
Cuando se secreta a bajas concentraciones funciona como un mediador de la inflamacin loca.
Acta sobre las clulas endoteliales para aumentar la expresin de molculas que aumentan la
adhesin leucocitaria tales como los ligandos para las integrinas.
Secretada en cantidades mayores penetra en el torrente circulatorio y posee acciones
endocrinas. Como el TNF, produce fiebre, induce la sntesis de protenas de fase aguda por el
hgado e inicia el desgasto metablico que conduce a la caquexia.
El parecido en las acciones del TNF y la IL-1 parece extrao porque tanto ambas citocinas como
sus receptores son muy distintos estructuralmente. La probable explicacin lgica a este
fenmeno del parecido de sus efectos biolgicos es que los receptores de ambas citocinas
Th1. Efecta su accin biolgica a travs de un receptor de membrana constituido por tres
subunidades . Tras la activacin del linfocito se libera al suero, en forma de receptor soluble, la
subunidad o p55. En el individuo sano existen ciertos niveles del receptor soluble de la IL-2,
mientras que niveles superiores a los normales pueden ser observados en numerosas
enfermedades, hecho que refleja una excesiva activacin linfocitaria.
La IL-2 secretada es una glucoprotena de 14 a 17 kD codificada por un solo gen del cromosoma
4 en los seres humanos.
Interleucina-4
De aproximadamente 20 kD y su principal funcin fisiolgica es la regulacin de las reacciones
alrgicas. Tiene su origen en los linfocitos T activados y acta preferentemente promoviendo la
activacin, proliferacin y diferenciacin de los linfocitos B. Interviene de forma decisiva en la
induccin de las clulas Th2 que regulan la inmunidad humoral.
La IL-4 es un miembro de la familia de las citocinas helicoidales, y su receptor es una protena de
130 kD. Las principales fuentes celulares de IL-4 son los linfocitos T CD4+. Los mastocitos y los
basfilos activados, como algunos T CDa+, tambin son capaces de producir IL-4
Factor transformador de crecimiento B
Las acciones del TGF-B son muy pleiotrpicas. Este inhibe la proliferacin de muchos tipos de
clulas y estimula la proliferacin de otras. A menudo el TGF-B puede inhibir o estimular la
proliferacin del mismo tipo de clula, dependiendo de condiciones del cultivo como el grado de
confluencia.
El TGF-B produce la sntesis de protenas de la matriz extracelular como las colgenas, y de
receptores celulares para las protenas de la matriz. La capacidad del TGF-B de inducir la matriz
extracelular probablemente est relacionada con su capacidad de promover la proliferacin
celular del agar blando. In vivo, el TGF-B estimula la proliferacin de vasos sanguneos nuevos,
un proceso llamado angiognesis.
Como citocina, el TGF-B es potencialmente importante, porque:
Antagoniza muchas respuestas de los linfocitos. Por ejemplo: el TGF-B inhibe la proliferacin de
la clula T frente a mitgenos policlonales en cultivos mixtos de leucocitos e inhibe la
maduracin de los LTC.
Inhibe la activacin de los macrfagos.
Acta sobre otras clulas, como los leucocitos polimorfonucleares y las clulas endoteliales, de
nuevo antagonizando los efectos de las citocinas proinflamatorias.
Aunque el TGF- es un regulador en gran medida negativo de las respuestas inmunitarias, puede
tener efectos positivos, ya que se encarga de generar respuestas inmunitarias en algunas
mucosas.
INTERFERON-y.
El interfern-y (IFN-y) tambin denominado interferon tipo II" es una glucoprotena homodmera
que contiene subunidades de aproximadamente 21 a 24 kD El tamao variable de las
subunidades se debe a los grados variables de glucosilacin, pero cada subunidad contiene un
polipptido idntico de 18 kD codificado por el mismo gen.
El IFN-7 lo produce tanto clulas T cooperadoras CD4" nativas como T CD". La transcripcin se
inicia directamente como consecuencia de la activacin del antgeno y est aumentada por las IL2 e IL-12. El IFN-y tambin lo producen las clulas agresoras naturales (NK), que son la principal
fuente de esta citocina en los ratones que carecen de clulas T; en esta situacin el IFN-y puede
actuar como un mediador de la inmunidad natural.
Induce a un estado antiviral y es antiproliferativo No obstante, el IFN-y se une a un receptor de
superficie celular nico, diferente aunque estructuralmente relacionado con el que utiliza el IFN
tipo I. Lo ms importante, es que el IFN-y tiene varias propiedades relacionadas con la
inmunorregulacin que las separan funcionalmente del IFN tipo l
LINFOTOXINA
La linfotoxina es una glupoprotena de 21-24 kD que presenta una homologa de
aproximadamente un 30% con el TNF, y compite con l por la unin a los mismos receptores
celulares
La LT la producen exclusivamente los linfocitos T activados, y a menudo se produce junto al IFNy en tales clulas. La LT, humana, al contrario que la TNF, contiene 1 2 oligosacridos unidos
por enlaces N (responsables de la variedad del tamao molecular). Adems, la LT se sintetiza
como una verdadera protena secretora sin regin transmembranosa. Recientemente se ha
descrito un tercer miembro de la familia TNF/LT. El producto gentico llamado provisionalmente
LT-(3 es una protena de superficie celular que se une a la LT para formar un complejo de
superficie que media los efectos de la LT sobre otras clulas.
INTERLEUCINA-10
Es una citodna de 18 kD. Est producida por los linfocitos T de tipo Th2 y con capacidad de
inhibir la sntesis de IFN y de IL-2 por parte de los linfocitos T. Es la principal citocina
antiinflamatoria, actuacin que ejerce a travs de la inhibicin de la sntesis de IL-1, IL-6 y TNF
por parte de los macrfagos.
Las 2 actividades principales de la IL-10 son inhibir la produccin de citocinas (es decir, TNF, IL1, quimiocina e IL-2) por los macrfagos, e inhibir las funciones accesorias de los macrfagos en
la activacin de la clula T.
INTERLEUCINA- 5
Es una citocina homodimrica de aproximadamente 40 kD. Es producida por los linfocitos T
activados y acta como factor estimulador de la activacin, crecimiento y diferenciacin de los
linfocitos B, siendo igualmente el principal factor regulador de la eosinofilia. Puede ser producida
por algunos tumores y particularmente por el cncer de pulmn.
INTERLEUCINA-12
Es una glucoprotena de 70 kDa y constituida por dos dominios, denominados p40 y p35, que son
necesarios para que tenga actividad biolgica. La subunidad p40 tiene cierta homologa con el
dominio extracelular del receptor de la IL-6, mientras que la subunidad p35 tiene homologa con
la IL-6. Es producida por linfocitos B y, en menor cantidad, por linfocitos T. Actuando sobre
linfocitos T de tipo Th1 induce la sntesis de IFN y IL-2, mientras que tambin es capaz de reducir
la produccin de IL-4, IL-5 e IL-10 por parte de las clulas Th2.
Factor de inhibicin de la migracin
Es otra de las citocinas que regulan a las clulas efectoras. Una de las primeras investigaciones
de las reacciones inmunitarias mediadas por clulas propuso que la acumulacin del fagocito
mononuclear en los tejidos dependa de la retencin de tales clulas en respuesta a citocinas
producidas a nivel local, que inhiban la motilidad.
MEDIADORES QUIMIOTAXICOS
QUIMIOQUINAS:
Las quimioquinas corresponden a un grupo de pequeas protenas bsicas (8-14 kDa),
secretadas
estructuralmente
relacionadas
que
fueron
inicialmente
descritas
como
linfocitos T activados.
Posteriores investigaciones han mostrado que las quimioquinas cumplen un importante
papel en la coordinacin del trfico linfocitario a travs de todo el cuerpo durante la
vigilancia inmune y en la direccin de complejos movimientos celulares durante el desarrollo
y diferenciacin de los linfocitos. Las quimioquinas tambin tienen efectos sobre clulas del
sistema nervioso y el endotelio donde ejercen efectos angiognicos. Dos propiedades
generales caracterizan a estas molculas: no son especie-especficas y son promiscuas en el
uso de sus receptores. No obstante, tambin existen quimioquinas muy especficas. Hasta
ahora se han descrito ms de 50 quimioquinas y en algunos casos la misma molcula ha
sido reportada con nombres diferentes contribuyendo a crear una cierta confusin en este
campo. Por lo tanto, recientemente se ha planteado una nueva clasificacin sistemtica de las
quimioquinas.
Las quimioquinas se clasifican en cuatro familias de acuerdo al nmero y espaciamiento de los
aminocidos cistenas localizados cerca de su extremo amino-terminal.
La familia CC agrupa a las quimioquinas cuyas dos cistenas se encuentran adyacentes, la
familia C presenta una sola cistena y las familias CXC y CX3C corresponden a
quimioquinas cuyas cistenas se encuentran separadas por uno o tres aminocidos,
respectivamente. Las quimioquinas actan a travs de su interaccin con receptores que
poseen siete dominios de transmembrana acoplados a la familia de protenas G
heterotrimricas y la transduccin de la seal de quimiotaxis es mediada por la subunidad Gi
sensible a la toxina de Pertussis. Los receptores de quimioquinas se denominan de la misma
manera que los ligandos seguidos por la letra R y un nmero (CCR1-9, CXCR1-5, XCR1, etc).
Segn la nueva nomenclatura propuesta, las quimioquinas se designan con una letra L
seguida por un nmero correspondiente al nmero del gen que codifica para
quimioquina.
esa
En los rganos linfoides primarios (mdula sea para linfocitos B y el timo para linfocitos T)
ocurre la diferenciacin y maduracin de los linfocitos a partir de una clula progenitora
multipotencial.
Recientes
estudios
han
mostrado
que
las
clulas
progenitoras
durante
la
colonizacin
de
las
CPH
abruptamente cuando estas clulas migran desde el hgado hacia la mdula sea (da
embrionario 14.5). A su vez, en la microvasculatura y en las clulas estromales de la mdula
sea es posible detectar CXCL12.
Experimentos genticos han mostrado que ratones que no expresan el gen de CXCL12 el
receptor CXCR4 (CXCR4-/-) mueren perinatalmente y presentan una mielopoyesis y
linfopoyesis de clulas B reducida en el hgado fetal y prcticamente ausente en la mdula
sea. Estos resultados sugieren que CXCL12 es el nico ligando de CXCR4 y son un ejemplo
de especificidad funcional de las quimioquinas. Una vez que las clulas B han terminado su
proceso de maduracin en la mdula sea, ellas abandonan este rgano y salen a la
circulacin perifrica.
Estudios in vitro han mostrado que a partir del estado de diferenciacin descrito como de
clulas B inmaduras, stas comienzan a perder su capacidad de respuesta a
CXCL12 lo que ha sido interpretado como una estrategia para escapar al efecto de
retencin de esta quimioquina y poder as emigrar de la mdula sea.
Por otra parte, la maduracin de los timocitos implica la migracin de estas clulas a travs
de distintos subcompartimentos tmicos que comienza en la regin ms externa de la corteza y
culmina en la mdula tmica. Diversos estudios han mostrado la expresin diferencial de ciertas
quimioquinas y la respuesta tambin diferencial de los timocitos a lo largo de este proceso.
Hasta ahora, en la regin cortical slo se han identificado las quimioquinas CXCL12 y
CCL25. La deteccin de CXCL12 se correlaciona con la alta expresin de su receptor
CXCR4 en timocitos doble positivos (CD4+/CD8+), si bien su accin puede estar sobrepuesta
con otros factores ya que el desarrollo de clulas T ocurre normalmente en los ratones
CXCR4-/-. CCL25 es detectada en clulasdendrticas y epiteliales tmicas en la corteza, en
la mdula e incluso en el timo fetal lo que sugiere que podra participar en el
reclutamiento de clulas progenitoras tmicas. Sin embargo, estudios in vitro han mostrado que
la neutralizacin de CCL25 no influye sobre el poblamiento tmico. Por otro lado, el receptor
de esta quimioquina, CCR9, es expresado por timocitos doble negativos y doble positivos
pero cuando estos linfocitos maduran y se transforman en linfocitos T simple positivos pierden
la expresin de CCR9 y adquieren CCR7 adems de L- selectina. En contraste a la corteza
tmica, varias quimioquinas han sido detectadas en la mdula incluyendo a CCL22, CCL17,
CCL19, CCL21, CCL11 y CXCL16. La participacin de CCL22 y CCL17 es consistente con la
expresin del receptor de estos ligandos, CCR4, en timocitos que han sobrevivido al proceso
de seleccin positiva y que transitan hacia la mdula tmica. En este mismo estado de
maduracin los linfocitos T expresan el receptor CCR7 y muestran una aumentada capacidad
de responder a sus ligandos CCL19 y CCL21. El patrn de expresin de estas dos
ltimas quimioquinas y de su receptor, sugiere que ellos estn implicados en la organizacin
celular tmica atrayendo a los linfocitos T haca las vas de salida del timo.
1.2.
Una vez que los linfocitos B y T maduros constantemente a travs de los rganos
linfoides secundarios (OLS) en bsqueda de antgeno. Para que esto ocurra, los linfocitos
deben interactuar con las clulas endoteliales columnares (HEV) de las vnulas post-capilares
ubicadas dentro del OLS y luego transmigrar hacia su interior. La sospecha que las
quimioquinas podran participar en este proceso provino de resultados que mostraron que
la toxina de Pertussis, un inhibidor de protenas G,
significa
que a
pesar
de
la
linfocitos T a los ndulos linfticos. Una posible explicacin para este resultado es que los
otros dos ligandos no sean expresados en el lugar ms apropiado para llevar a cabo la
extravasacin o que cada ligando transduzca diferentes seales a travs del mismo
receptor. En este caso, CCL21/serina correspondera a otro ejemplo de especificidad de
las quimioquinas. Otra interesante observacin rescatada de los ratones plt es que la
recirculacin de linfocitos B a los rganos linfoides secundarios no se ve afectado, lo
que significara que la adhesin de las clulas B a las HEVs no depende de CCL21. Esto
es corroborado por el hecho de que en ratones normales las clulas B se adhieren a una
regin de las HEVs en la cual no ha sido detectada CCL21 y a la cual no se adhieren los
linfocitos T. Por lo tanto, la expresin topolgica diferencial de quimioquinas podra ser el
inicio de la segregacin de linfocitos haca las zonas B y T de los OLS, proceso en el
cual participan otras quimioquinas. Por otra parte, se ha mostrado que las clulas B de
ratones impedidos de expresar el receptor CXCR5 son incapaces de migrar desde la zona
rica en clulas T haca la zona folicular B en el bazo y en las placas de Peyer. En amgdalas
inflamadas este receptor es expresado por una poblacin particular de linfocitos T de ayuda
que asisten a las clulas B en la produccin de anticuerpos.
El ligando para este receptor, CXCL13, ha sido detectado en el manto folicular y en las
HEVs foliculares pero no en la zona T.
Por lo tanto, en el folculo del OLS, la quimioquina CXCL13 podra facilitar la interaccin de
clulas B-T necesaria para una eficiente respuesta inmune.
llamado
CLA,
mientras
que
los
linfocitos
de
memoria
que
migran
por
las
clulas
de
Langerhans,
melanocitos,
fibroblastos
clulas
el
tejido
intestinal
no
por
los
linfocitos
de
memorias
cutneos.
1.4.
Quimioquinas y enfermedades.
Las quimioquinas pueden ser divididas en dos categoras. La primera corresponde a las
quimioquinas constitutivas u homeostticas responsables del trfico linfocitario basal y de
la mantencin y estructuracin de los rganos linfoides. La segunda categora est
integrada por las quimioquinas inducibles o inflamatorias que son expresadas en
respuesta a un estmulo o estrs fisiolgico.
Esta induccin puede significar un aumento en el nivel de expresin del mRNA de una
quimioquina de hasta 300 veces en pocas horas de activacin. Sin embargo, una alta
expresin de quimioquinas puede ser la causa de una descontrolada activacin celular y
provocar un dao tisular o enfermedad. De hecho, existe una estrecha relacin entre la
expresin de ciertas quimioquinas y enfermedades asociadas con la infiltracin de
leucocitos. En seres humanos la relacin ms irrefutable se encuentra en el sndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA), mientras que para otras patologas la asociacin ha
sido inferida de modelos animales.
En el SIDA se ha demostrado que el VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana) requiere
de CD4 y los receptores de las quimioquinas CXCR4 y CCR5 para infectar una clula .
Este hallazgo provino de la identificacin de una delecin de 32 nucletidos en el receptor
de quimioquina CCR5 que protege contra el SIDA a individuos homozigotos y frena la
progresin de la enfermedad en personas heterozigotas. Los receptores CCR5 y CXCR4
definen diferentes poblaciones de clulas T (de memoria y vrgenes, respectivamente) lo
que probablemente est relacionado con los diferentes tropismos celulares del virus
(macrfagos y clulas T) y con su utilizacin en diferentes estados de la enfermedad
(CCR5 en estados tempranos y CXCR4 en estados tardos).
Otra enfermedad relacionada con la expresin de ciertas quimioquinas es la esclerosis
mltiple
(EM).
Esta es
una
enfermedad
autoinmune,
neuroinflamatoria
crnica y
lquido cefalorraqudeo
demostr que estas expresaban CXCR3 y CCR5. Asimismo, se han detectado CCL2,
CCL7, CCL8, CXCL10 y CXCL9 dentro de las lesiones activas de cerebros autopsiados de
pacientes con EM. Consistente con estos resultados se encontr que macrfagos,
microglia y linfocitos T activados expresaban los receptores CCR2 y CCR5, mientras que
los astrocitos reactivos presentaban CCR3 y CCR5.
Una creciente serie de evidencias ha demostrado
que la
formacin de placas
factores de crecimiento para las clulas tumorales. As por ejemplo, CXCL1 estimula la
proliferacin de lneas celulares pancreticas y de melanoma mientras que CXCL8 tiene el
mismo efecto sobre clulas tumorales de pulmn. Por otro lado, la presencia de leucocitos
asociados al tumor podra reflejar el intento fallido del sistema inmune por eliminar el
cncer. Siguiendo esta idea se han desarrollado varios trabajos con CCL2, CCL5, CCL1,
CCL20, CCL21, CXCL10 y XCL1 con la finalidad de utilizarlas en la generacin de una
respuesta inmune antitumoral ms potente.
Finalmente, las quimioquinas podran participar en la metstasis del tumor. Varios tipos
celulares malignos expresan receptores de quimioquinas lo que les permitira, una vez
alcanzada la circulacin, migrar en respuesta a sus ligandos presentes en clulas de otros
rganos o tejidos.
1.5.
Quimioquinas y terapia.
MEDIADORES DE LA HEMATOPOYESIS
Las citocinas actan en grupos formando secuencias, o cadenas interactivas en procesos
tisulares no inmunolgicos como, hematopoyesis, remodelacin sea y en sitios diversos
tales como el desarrollo embrionario fetal. Las clulas progenitoras hematolgicas
dependen esencialmente del micro-ambiente de la mdula sea finamente regulado por
citocinas secretadas principalmente por (clulas estromales) para controlar su
diferenciacin y proliferacin hacia clulas sanguneas maduras, aunque es difcil
clasificarlas por su sobreposicin funcional.
Algunas de las citocinas generadas durante la inmunidad natural y las respuestas
inmunitarias inducidas por antgenos especficos, tienen potentes efectos estimuladores
para la proliferacin y diferenciacin de las clulas progenitoras de la mdula sea. De
este modo, las reacciones inmunitarias e inflamatorias, que consumen leucocitos, tambin
estimulan la produccin de leucocitos nuevos que reemplacen a las clulas inflamatorias.
Todas las poblaciones de leucocitos maduros surgen a consecuencia de una expansin
progresiva, y de una diferenciacin irreversible de la progenie de clulas madre
pluripotenciales autorrenovables.
Ligando de c-kit
La clula madre pluripotencial expresa un receptor de tirosn cinasa en la membrana que
se ha identificado como el producto proteico del oncogn celular cKIT. La porcin
extracelular de este receptor contiene 5 dominios de Ig. A la citocina que interacta con
este receptor se le ha llamado Ligando de c-KIT y tambin se le denomina factor de la
clula madre.
El ligando de c-KIT se sintetiza en las clulas estromales de la mdula sea (incluidos los
adipocitos. Los fibroblastos y las clulas endoteliales) en dos formas:
Estudios recientes sugieren que la IL-7 puede tambin estimular la proliferacin de los
precursores de las clulas T CD4 Y CD8 inmaduras en el timo. Esto se basa en
experimentos in vitro y se desconoce el origen celular de la IL-7 en el timo.
Otras citocinas estimuladoras de colonias
La IL-9 es una protena de 30 a 40 kD que apoya la proliferacin de algunas lneas de
clulas T y de los progenitores en la medula sea de los mastocitos.
Sin embargo, no se sabe si la IL-9 tienen algn efecto sobre los linfocitos normales
(diferentes de las lneas celulares) o si acta en la regulacin de las respuestas
inmunitarias o en la hematopoyesis in vitro.
La IL-11 es una citocina de aproximadamente 20 kD producida por las clulas estromales
de la medula sea, especialmente tras su activacin.
La IL-11 estimula la megacariopoyesis y podra ser eficaz a nivel teraputico en pacientes
con dficit plaquetario. Tambin potencia el desarrollo de los macrfagos y quizs de otras
lneas celulares a partir de precursores medulares.
IL-1
IL-4
IL-6
TNF-
edema pulmonar
Desarrollo de procesos alrgicos
Resorcin sea, atrofia muscular, anemia, coagulopata de consumo
Fiebre, acidosis metablica, leucopenia, trombocitopenia, hemorragias,
IFN-
edema pulmonar
Efecto sinrgico con endotoxinas bacterianas
Pero adems, los efectos adversos de las citoquinas pueden ser el resultado de la
respuesta del organismo frente a un patgeno. As, las citoquinas juegan un papel muy
importante en la patogenia del shock que se instaura tras la liberacin de exotoxinas o
endotoxinas bacterianas en el transcurso de infecciones locales o sistmicas, ya que
estas toxinas bacterianas inducen la produccin y liberacin, entre otros mediadores
inflamatorios, del TNF-alfa y de la IL-1beta, que de forma sinrgica estimulan la respuesta
inflamatoria aguda. Posteriormente, otras citoquinas, como la IL-4, IL-8 o la IL-10, van a
controlar la intensidad de esta respuesta inflamatoria. El desenlace de este equilibrio entre
estos dos grupos de citoquinas es lo que determina las manifestaciones clnicas y el
desenlace del proceso sptico. As, si en el proceso sptico predominan los niveles de
citoquinas pro-inflamatorias (TNF-alfa, IL-1 beta) se producir el shock sptico y la muerte
del individuo. Ya que el estado de shock, que se instaura en el proceso sptico, es una
consecuencia de la alta concentracin srica de las citoquinas pro-inflamatorias, ya que
tanto el TNF-alfa como la IL-1 beta, inducen la aparicin de la fiebre, de la acidosis
metablica, de la leucopenia y trombocitopenia, as como de las hemorragias y del edema
pulmonar.
Pero no solo estas citoquinas tiene efectos adversos en los procesos spticos, ya que
otras citoquinas como el IFN-gamma va a incrementar los efectos adversos de las
citoquinas pro-inflamatorias, al activar a los macrfagos y al estimular la produccin de
anticuerpos contra los polisacridos de la pared bacteriana, ejerciendo de esta forma un
efecto sinrgico con las endotoxinas bacterianas. Por este motivo, se ha ensayado como
estrategia teraputica el bloqueo del IFN-gamma cuando el shock sptico ya est
instaurado.
Este efecto adverso producido por el desequilibrio de las citoquinas pro- y
antiinflamatorias, en el que predominan una respuesta exagerada del sistema inmune, es
lo que recientemente se ha dado en llamar como tormenta de citoquinas, un fenmeno
que ha cobrado un gran protagonismo en los recientes brotes influenza causados por los
virus H1N1 y H5N1, ya que ha sido esta respuesta inflamatoria exagerada la responsable
de los cuadros clnicos y de la mortalidad observada en el transcurso de las infecciones.
Otros virus, como el del sndrome respiratorio y reproductivo porcino, van a utilizar la
sobreexpresin de citoquinas inmunosupresoras, como la IL-10, como estrategia para
evadir la respuesta inmune o, como en el caso del virus de la Peste Porcina Africana, van
a inducir los fenmenos de apoptosis en los linfocitos, clulas en las que no se replica,
produccin de las clulas CD4+. Por lo que los investigadores se enfrentan al reto de
descubrir sus funciones biolgicas y de cmo administrarlas para alcanzar la respuesta
deseada. Entre las citoquinas utilizadas y comercializadas como agentes teraputicos hoy
en da tenemos:
El eritropoetin-alfa, que es parte de los tratamientos de las anemias de tipo leve o
moderada
El factor estimulante de las colonias de granulocitos, que es utilizado para prevenir los
efectos adversos de los tratamientos frente al VIH o los citomegalovirus, ya que estos
virus suelen causar una neutropenia y, por tanto favorecer las infecciones bacterianas
secundarias.
El interfern alfa, es un antiviral de amplio espectro y se ha probado con xito en el
tratamiento de la hepatitis vrica y del Sarcoma de Kaposi, que est provocado por el virus
del herpes 8 y cuya aparicin est relacionada con el SIDA. Aunque en los ensayos in
vitro el interfern alfa acta contra el VIH, los resultados in vivo han sido contradictorios.
Actualmente se est estudiando su aplicacin en la prevencin de la diabetes y en el
tratamiento de determinados tumores como los melanomas.
La interleuquina 12, su utilizacin se basa en su efecto estimulador de las clulas CD4+,
demostrndose adems que si ests clulas son tratadas con esta citoquina responden
mejor frente a la infeccin por el VIH. Adems, su efecto estimulador de los linfocitos T ha
hecho que se use como potenciador de determinadas vacunas.
IL-12
IL-15
IFN-
G-CSF
Eritropoetin-
de esta citoquina que estimula el timo y la produccin de nuevas clulas CD4+. Sin
embargo, esta citoquina tambin tiene un efecto adverso, ya que se ha demostrado que
es capaz de activar al VIH, una activacin que hara necesaria su administracin junto con
otros frmacos contra este virus.
La interleuquina 15 ya que es un promotor de las clulas CD8+, que juegan un
importante papel en la eliminacin de las clulas infectadas e inhibe la apoptosis de las
clulas activadas inmunolgicamente. En este sentido la utilizacin de esta citoquina se
ha asociado con un mejor control de la infeccin por el VIH.
El interfern-gamma se ha ensayado en el tratamiento de las infecciones simultneas de
tuberculosis y VIH. Sin embargo los resultados obtenidos indican que esta citoquina
tendra un efecto dependiente de la dosis, ya que mientras que en dosis baja s parece
que ayuda a controlar la infeccin por VIH, las dosis altas parecen estimular la replicacin
del virus.
La interleuquina 10 ya que, aunque tiene como principal efecto al disminucin de la
respuesta inmune, se ha observado in vitro que es capaz de provocar una disminucin
de la replicacin del VIH, por lo que se est ensayando una terapia con esta citoquina con
el objetivo de disminuir los niveles de VIH en las personas infectadas por este virus.
Otro campo de investigacin teraputica de las citoquinas es el de los trasplantes de
rganos ya que el rechazo es modulado por la expresin de las citoquinas
proinflamatorias e inmunomoduladoras, por lo que el bloqueo de estas citoquinas o de sus
receptores podra ser una herramienta extremadamente til, ya que al no producirse la
reaccin inflamatoria e inmune, no se producira el rechazo del tejido.
CONCLUSIONES:
universal de las clulas, y gracias a ellas las clulas reconocen lo que est
ocurriendo a su alrededor y establecen en consecuencia una respuesta.
Sus funciones son regularla duracin y la amplitud de la respuesta
inmunitaria, tanto innata como especfica, reclutar clulas a la zona en
conflicto (inflamacin), e inducir la generacin de nuevas clulas a partir de los
precursores hematopoyticos.
Las quimiocinas son citocinas quirniotacticas producidas por varios tipos
celulares
(monocitos,
macrfagos,
inmunitaria
linfocitos
T,
celulas
adaptativa,
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