INSTITUTO TECNOLGICO DE

TUXTLA GUTIRREZ
INGENIERIA BIOQUMICA
BIOQUIMICA DEL NITRGENO Y REGULACIN GENTICA.

ESTUDIO DE CASO: REGULACIN ENZIMTICA DE NUCLETIDOS.

INTEGRANTES DEL EQUIPO:

NOMBRE
ALAMIAS FLORES DANIA
SINAI
CANCINO ANTONIO
ALEJANDRA
CRUZ SALOMON KELLY
DEL CARMEN
HERNANDZ GMEZ
LUIS ALEJANDRO
MONJARAZ PENN SAIDY

N DE CONTROL
14270348

RAMREZ LOEZ MANUEL

DE JESUS

14270425

FIRMA

14270351
14270363
14270384
14270408

TUXTLA GUTIRREZ, CHIAPAS

14 DE OCTUBRE DE 2016

INTRODUCCIN
Las bases nitrogenadas son compuestos organicos cclicos, los cuales estn
formados por dos o ms tomos de nitrgeno. Constituyen la parte fundamental
de los nuclesidos, nucletidos, dinucletidos y cidos nucleicos como lo son el
ADN y ARN. Dentro la de clasificacin con la que se cuenta hoy en da, el
siguiente estudio de caso se enfoc en la regulacin enzimtica de purinas y
pirimidinas.
En las siguientes hojas se explica que son las bases nitrogenadas y sus
componentes, as como los procesos, enzimas y reactivos que se emplean un su
biosntesis, vas de salvamento, regulacin, catabolismo y las enfermedades que
se pueden presentar al existir una falla o falta de alguna de las enzimas. Dado que
las enzimas tienen una alta especificidad, tambin es necesario que se tenga un
sistema de control delicado en cuanto a su actividad cataltica. De esta forma es
posible aprovechar al mximo los metabolitos primarios y secundarios con los que
cuentan las celular para llevar a cabo los procesos.

CUESTIONARIO
Biosntesis de Purinas.
1. Cmo se sintetizan las purinas?
2. Cules son los precursores de las purinas?
3. Cul es la va biosinttica que siguen las purinas?
4. Qu es el cido inosnico?
5. Para qu sirven las purinas?
6. Qu es el PRPP?
7. Cmo se forma el PRPP?
8. Cul es la importancia del PRPP en la biosntesis de purinas?
9. Qu es la ribosa-5-fosfato?
10. Cul es la importancia de la ribosa-5-fosfato en la bisntesis de purinas?
11. Qu es la glutamina?
12. Cul es la importancia de la glutamina en la biosntesis de purinas?
13. Qu es el 5-fosfo--D-ribosil amina?
14. Cmo se forma el 5-fosfo--D-ribosil amina?
15. Qu es el grupo pirofosfato?
16. Qu es el grupo amino?
17. Cul es el tipo de enlace que una a los nucletidos de purina?
18. Qu es la azaserina?
19. Qu es la ribosil amina?
20. En qu consiste un enlace tipo amida?
21. Cul es la funcin de la AIR carboxilasa?
22. Qu es la transformilasa?
23. Cul es la importancia de la transformilasa?
24. Cul es la importancia del cido flico en la biosntesis de purinas?
25. Qu es la Aminopterina?
26. Qu es el Imidazol?
27. Cul es la funcin del ATP en las reacciones de biosntesis de purinas y
pirimidinas?
28. Cul es la funcin del cido asprtico en la biosntesis de purinas y
pirimidinas?
29. Qu es el derivado de succinato carboxamida?
30. Cul es la funcin de la aspartasa?
31. Cmo acta el cido fumrico?
32. Cmo acta la adenilsuccinato liasa y cul es su importancia?
33. Qu ocurre con los antibiticos de sulfonamida en la biosntesis de
purinas?
34. Cuntas etapas tiene el proceso de formacin del IMP?
35. Cules son los nucletidos purnicos?
36. Cmo se forma el AMP?
37. Cmo se forma el GMP?
38. Qu enzimas participan en la reaccin para formar AMP y GMP?
39. Cul es la importancia del NAD+ en la sntesis de GMP?

Biosntesis de pirimidinas.
40. Cmo se sintetizan las pirimidinas?
41. De dnde derivan los tomos que conforman al esqueleto de pirimidina?
42. Qu es el cido ureidosuccnico?
43. Cul es la importancia del enlace de acilfosfato del carbamoil fosfato?
44. Cmo participa la asprtico carbamoil transferas en la biosntesis de
pirimidinas?
45. Cmo acta la dihidroorotasa?
46. Cuntas enzimas participan en la biosntesis de pirimidinas?
47. Qu es el cido rico?
48. Qu es la cido N10-formilglicinamida?
Catabolismo de purinas
49. Qu es el catabolismo?
50. Qu enzimas degradan los nucletidos?
51. Cmo se lleva a cabo el catabolismo de las purinas?
52. Cmo acta la enzima adenosina desaminasa?
53. Qu efectos trae la deficiencia de la enzima AMP desaminasa?
54. Qu es la inosina?
55. Cmo acta la enzima xantina oxidasa?
56. Cules seran las consecuencias de la deficiencia de la enzima xantina
oxidasa?
57. Cules son los trastornos metablicos del catabolismo de las purinas?
58. Qu es la alantoina?
59. Cmo se regula el exceso de cido rico en el cuerpo?
Catabolismo de pirimidinas
60. Cmo se lleva a cabo el mecanismo de degradacin de pirimidinas?
61. Qu es el NADPH y donde participa?
62. Cules son los productos finales del catabolismo de pirimidinas?
63. Qu efecto tiene la enzima carbamil fosfato sintetasa II?
64. Qu provoca la aciduria ortica?
65. Si se presenta una deficiencia de las dos ltimas enzimas, Cmo se
regula el catabolismo de pirimidinas?
Regulacin enzimtica
66. Qu es la regulacin enzimtica?
67. Qu son los inhibidores y cmo se clasifican?
68. Cules son los niveles en los que se lleva a cabo la regulacin
enzimtica?
69. Cul es el tipo de regulacin enzimtica ms empleado y cmo funciona?
70. Tipos de regulacin por retroalimentacin?

Regulacin enzimtica de purinas

71. Qu molculas se incorporan a la sntesis de purinas?
72. Cul es el primer nucletido formado y cules son sus derivados?
73. Cmo se efecta la aminacin de IMP a AMP?
74. Cmo se lleva a cabo la formacin de GMP a partir de IMP?
75. Qu tipo de regulacin se lleva a cabo en los nucletidos purnicos?
76. Qu enzimas son las que participan en los dos puntos de control?
77. Cmo funciona la retroalimentacin negativa secuencial?
78. Cul es el mecanismo de accin de la inhibicin alostrica?
79. Cules son las caractersticas de la regulacin por retroalimentacin?
80. Qu es la regulacin alostrica?
81. Cmo afecta la unin de un inhibidor a un sitio activo?
82. Cul es el mecanismo de accin en la regulacin de una protena?
83. Cmo se lleva a cabo la bifurcacin de IMP en AMP y GMP?
84. Cmo se lleva a cabo la regulacin en la sntesis de novo en purinas?
85. Purinas que actan como precursores
86. Qu enzimas participan en esta regulacin y su utilidad para algunos
tratamientos a la salud?
Regulacin enzimtica de pirimidinas
87. Cul es el paso principal en la regulacin por pirimidinas?
88. Cul es la enzima que participa y su mecanismo de accin?
89. Cul es la actividad de la carbamoil sintetasa?
90. Cules son sus inhibidores y activadores?
91. Cul es el papel de lo glicina en la regulacin de la ATCasa?
92. Cmo se regula OMP?
Regulacin de desoxirribonucleotidos
93. Cmo es la regulacin de ribonucleotido reductasa?
94. Cuntos sitios alostricos existen?
95. Cules son los moduladores alostricos?
96. Qu controlan cada uno de los sitios?
97. Qu provoca la fijacin de ATP?
98. Qu provoca la fijacin de dTTP?
99. Qu tipo de regulacin se lleva a cabo en estas reacciones?
Vas de recuperacin o salvamento en purinas.
100.
Qu es una va de salvamento?
101.
Por qu es importante una va de salvamento?
102.
Qu bases se utilizan para la va de recuperacin de purinas?
103.
Cules son las enzimas que actan en la va de recuperacin de
purinas?

104.
Existe alguna otra enzima que pueda remplazar a los de la pregunta
anterior?
105.
Si no hay otras enzimas Qu provoca la ausencia de dichas
enzimas?
106.
Cul es el compuesto necesario para la recuperacin de purinas?
107.
Qu nucletidos de purina se pueden recuperar?
108.
Existe alguna regulacin para la va de salvamento de purinas?
109.
Si lo hay Qu tipo de regulacin es?
110.
Un nucletido de la va de salvamento, sigue siendo un efector
negativo para la sntesis de novo?
111.
En qu casos se utilizan nicamente los nucletidos de vas de
salvamento?
112.
Dnde ocurre la va de salvamento de purinas?
Vas de recuperacin o salvamento en pirimidinas.
113.
Existe el salvamento en bases pirimdicas?
114.
Por qu se dice que no tiene gran importancia?
115.
Qu bases pirimdicas se pueden recuperar?
116.
Cul es el mecanismo de salvamento de estas bases?
117.
Qu enzimas actan en esta recuperacin?
118.
Puede ser regulada alguna manera esta recuperacin?
119.
Qu tipo de regulacin es?
120.
Existen casos clnicos de ausencia de alguna enzima?
121.
Qu es un desoxirribonucleotido?
122.
Cul es la importancia de estos?
123.
Cmo se forman?
124.
Qu enzima facilita la transformacin a estos productos?
125.
Cul es el mecanismo de reaccin de estos?
126.
Existe alguna regulacin para estas?
127.
De qu tipo es?
128.
Qu es la interconversin de nucletidos?
129.
Enfermedades relacionadas con enzimas regulatorias de purinas
130.
Qu la espina bifida?
131.
Cul es la incidencia de los defectos del tubo neuronal?
132.
Cmo se puede reducir esta incidencia?
133.
Cul es la importancia del cido flico?
134.
A qu se debe la falta de la enzima hipoxantina-guanina
fosforribosiltransferasa ?
135.
Dnde est localizado el gen que codifica la HGPRT?
136.
Qu enfermedad conlleva no tener esta enzima?
137.
Qu es el sndrome de Lesch-Nyhan?
138.
A qu edad se presenta este sndrome?
139.
Cules son las caractersticas del sndrome de Lesch-Nyhan?
140.
Cmo se hereda esta enfermedad?
141.
Cul es la consecuencia bioqumica de no tener esta transferasa?

142.
Cmo se llama la enzima de la que tambin es sustrato el PRPP?
143.
Qu estimula hasta 200 veces la biosntesis de purinas en las vias
de novo?
144.
Aumenta o disminuye la concentracin de productos de
degradacin conforme aumenta la biosntesis de purinas?
145.
Qu es la gota?
146.
Qu es la hiperuricemia?
147.
Qu es la uricosuria?
148.
Cules son las articulaciones afectadas?
149.
Con que nombre se le conoce a los ndulos formados en el
cartlago de la oreja?
150.
Cul es la mxima cantidad de urato que se puede disolver en el
plasma?
151.
Cuntos y cules son los tipos de gota?
152.
Qu es la gota primaria?
153.
Qu es la gota renal?
154.
Qu es la gota secundaria?
155.
Cul es el patrn hereditario ligado al trastorno de la gota?
156.
Qu se utiliza para reducir la uricemia?
157.
Cmo funciona la colchicina?
158.
En qu casos se utiliza el alopurinol?
159.
Qu es el alopurinol?
160.
Qu produce la primara oxidacin del alopurinol?
161.
Cundo se reduce el cido rico, Que productos se acumulan y por
donde se excretan?
162.
Qu significa SCID?
163.
Qu es el sndrome de inmunodeficiencia grave?
164.
Con que otro nombre se le conoce a esta enfermedad?
165.
Cul es el patrn hereditario ligado al sndrome de
inmunodeficiencia grave?
166.
A qu se debe que estos pacientes no produzcan eficientemente
anticuerpos?
167.
En que va se encuentra la enzima adenosina - desaminasa?
168.
Cules son los linfocitos que participan en el trastorno?
169.
A que conlleva la estimulacin antignica?
170.
A qu enzima inhibe el dATP y que consecuencia trae consigo esa
inhibicin?
171.
Qu es la xantinuria?
172.
A qu se debe esta enfermedad?
173.
Cules son las enfermedades relacionadas con el catabolismo de
purinas?
174.
Cules son las enfermedades relacionadas con las vas de
recuperacin de purinas?
175.
Cul es el patrn hereditario de la enfermedad llamada litiasis
renal?

176.
Cul es la enzima defectuosa de esta enfermedad?
177.
A qu se debe que la sobreproduccin de pirimidinas cause menos
anormalidades en el ser humano?
178.
Qu producto de excrecin aumenta cuando los nucletidos de
pirimidinas aumentan?
179.
Qu requiere la sntesis de timidilato para llevarse a cabo?
180.
A qu conduce los trastornos en el metabolismo de folato y vitamina
B12?
181.
Qu causa la deficiencia de la enzima mitocondrial heptica ornitina
transcarbamoilasa?
182.
Enfermedades relacionadas con enzimas regulatorias de pirimidinas.
183.
Qu es aciduria ortica?
184.
Qu causa que incremente ms los niveles de aciduria ortica?
185.
Cuntos y cules son los tipos de este padecimiento?
186.
En qu se diferencian estos dos tipos de aciduria?
187.
Por dnde se excreta el cido ortico?
188.
Cules son los otros tipos de padecimientos subsecuentes a esta
enfermedad?
189.
Cul es el tratamiento al que responden los pacientes del tipo 1 o
2?
190.
Despus de la ingesta del tratamiento cules son las enzimas que
aumentan su actividad?
191.
Cul es el tipo de aciduria que es normalizada con este
tratamiento?
192.
Quin inhibe a la enzima orotidilato descarboxilasa y de que forma
lo hace?
193.
Cules son los productos que incrementan con esta inhibicin?
194.
Cul es la nica enfermedad ligada al cromosoma X del
metabolismo de las pirimidinas?

MARCO TEORICO
Las bases nitrogenadas estn entre las biomolcula ms importantes, por el
papel que juega en el almacenamiento y transmisin de la informacin gentica,
se encuentran los cidos nucleicos, estos son macromolculas formadas por la
unin de unidades bsicas denominadas nucletidos. Estn unidos mediante un
tipo de enlace conocido como puente fosfodister.
Con base en investigaciones y consultas bibliogrficas se afirma que los
nucletidos son los sillares estructurales de los cidos nucleicos, de mismo modo
en que los aminocidos lo son de las protenas o los monosacridos de los
polisacridos.
Y como nucletidos tienen otras funciones biolgicas de naturaleza energtica o
coenzimtica.
Johan Friedrich Miescher (1844 -1895) fue un bilogo suizo, que utiliz las vendas
con pus de un hospital. Las lav con soluciones salinas y luego les agreg una
solucin levemente alcalina. Los ncleos y las clulas lisadas precipitaron. Analiz
el precipitado. Aisl varias molculas ricas en fosfatos, a las cuales llam
nuclenas (actualmente cidos nucleicos). Este descubrimiento se public por
primera vez en 1871.
Aos despus Albrecht Kossel (1853-1927) Bioqumico alemn. Descubri los
cidos nucleicos. Le fue otorgado el Premio Nobel de Fisiologa y Medicina en
1910 por el desciframiento de la qumica de cidos nucleicos. Estudi los
constituyentes de las nuclenas y las describi (base + azcar +grupo fosfato).

Distingui las bases: adenina, citosina, guanina, timina y uracilo. Kossel estableci
las bases que condujeron a esclarecer la estructura del ADN.
Phoebus Aarn Theodore Levene, M.D. (1869 1940) Bioqumico, trabaj con
Kossel contribuyendo al descubrimiento de las bases (adenina, citosina, guanina,
timina y uracilo); la ribosa en 1909; desoxirribosa 1929 y el grupo fosfato. El llam
por primera vez a la molcula nucletido y estableci de qu manera estaban
unidos entre s. Fue uno de los primeros en proponer una estructura del DNA
como tetranucleotidos en 1910.

FUNCIONES METABLICAS

Una de las funciones ms importantes de los nucletidos es como

Intermediarios energticos metablicos: ATP, GTP. Adems de que son cilares de
construccin de cidos nucleicos, ADN y ARN. Y principales componentes de
NAD, FAD, CoA. Como tambin pueden generar intermediarios metablicos
activados como la UDP-glucosa. O presentarse como efectores alostricos en
ciertas rutas metablicas. De igual forma son precursores de cofactores
enzimticos: GTP precursor de la Tetrahidrobiopterina (que participan en la
degradacin del aminocido fenilalanina y en la biosntesis de los
neurotransmisores de la serotonina, melatonina, dopamina, norepinefrina,
epinefina y es cofactor en la produccin de xido ntrico (NO) por medio de las
enzimas xido ntrico sintasas.
Los nucletidos se componen de bases nitrogenadas las cuales son compuestos
orgnicos heterocclicos, que incluyen dos o ms tomos de nitrgeno. Son parte
fundamental de los nucleosidos, nucletidos, nucletidos cclicos (mensajeros
intracelulares), dinucletidos (poderes reductores) y cidos nucleicos.
Biolgicamente existen seis bases nitrogenadas principales (en realidad hay
muchas ms), que se clasifican en tres grupos, bases isoaloxaznicas (derivadas
de la estructura de la isoalaxazina), bases pricas o purinas (derivadas de la
estructura de la purina) y bases pirimidinas (derivadas de la estructura de la
pirimidina. La flavina (F) es isoaloxaznica, la adenina (A) y la guanina (G) son
pricas, y la timina (T), la citosina (C) y el uracilo (U) son pirimidinas. Por

comodidad, cada una de las bases se representa por la letra indicada. Las bases
A, T, G y C se encuentran en el ADN, mientras que en el ARN en lugar
de timina aparece el uracilo.
Los nucletidos estn constituidos por una pentosa asociada a una base
nitrogenada y a grupos fosfato. Se llaman ribonucletidos cuando la pentosa es
ribosa y desoxirribonucletidos cuando es desoxirribosa, es importante recordar
que la desoxirribosa carece del grupo hidroxilo del carbono 2. En los nucletidos,
los carbonos de las pentosas se designan con primas (1,2, etc.) para
diferenciarlos de los tomos de las bases nitrogenadas.
Los elementos del nucletido se integran de la siguiente manera: el carbono 1 de
la pentosa se une al nitrgeno 1 de las 1 pirimidinas o al nitrgeno 9 en el caso de
las purinas mediante un enlace -glucsidico, los grupos fosfato estn unidos
mediante un enlace ster al carbono 5 generalmente.

REGULACIN ENZIMTICA EN LA SNTESIS DE BASES NITROGENADAS

A diferencia de otros metabolitos que pueden encontrarse, ni los nucletidos

ni las bases y azcares a partir de las cuales se forman, son necesarios para
satisfacer una necesidad nutritiva en el organismo, a excepcin de algunos
parsitos protozoarios. Adems, la mayora de los organismos pueden sintetizar
nucletidos de purina y pirimidina a partir de diferentes precursores, en la cantidad
suficiente para satisfacer sus necesidades.
En el caso de la sntesis de purinas, es posible retroceder en la historia hasta los
inicios de las investigaciones en este campo, en 1950, cuando John Buchanan y
Robert Greenberg identificaron los nucletidos de purina. Para esto, observaron
que la mayor parte del excremento de los pjaros contena cido rico que es una
purina oxidada, pues de esta forma eliminan el exceso de compuestos
nitrogenados. Los investigadores llevaron a cabo su experimento usando palomas,
a las cuales les administraron compuestos marcados isotpicamente, cristalizando
el cido rico de las deposiciones y determinando, mediante degradacin qumica

selectiva, las posiciones que estaban marcadas con cada precursor. De esta forma
fueron capaces de identificar a los precursores de bajo peso molecular de las
purinas, y aunque en ese momento an no se conoca el 10-formiltetrahidrolato,
compuestos como el formiato o la serina s, que marcaban con facilidad el
Carbono 2 y el carbono 8 del cido rico.
Para hacer la descripcin de la sntesis de purinas, es necesario iniciar explicando
la

sntesis

del

5-fosfo--D-ribosa-1-pirofosfato

(FRPF

PRPP)

Fosforribosilpirofosfato. Este compuesto es la fuente de la porcin del azcar

ribosa-5-fosfato de todos los nucletidos de purina y pirimidina y se deriva del ATP
y la ribosa-5-fosfato. A su vez, la ribosa-5P es producida ya sea por la parte
irreversible de la va de la pentosa fosfato o bien por la secuencia reversible de las
reacciones que requieren las enzimas transcetolasa y transaldolasa. El
fosforribosilpirofosfato se forma por la accin de la PRPP sintetasa, que activa el
carbono 1 de la ribosa-5-fosfato mediante la transferencia al mismo del grupo
pirofosfato del ATP. Una reaccin de fosforribosil transferasa cataliza la
transferencia reversible de una base libre a la ribosa del PRPP, desplazando
pirofosfato y produciendo un nuclesido monofosfato. Dado que en la mayora de
las clulas no hay el anlogo desoxirribosa del PRPP, estas enzimas no participan
directamente en el metabolismo de los desoxirribunocletidos.
Una vez formado el PRPP, la etapa inicial de la biosntesis de purinas es la
reaccin de este con la glutamina, formando 5-fosfo--D-ribosil amina, mediante la
PRPP amidotransferasa, donde la glutamina cede el nitrgeno de su amida. Es
necesario mencionar que esta etapa est sujeta a inhibicin por retroalimentacin
con nucletidos de purina que se producen posteriormente en la va. La
configuracin del carbono hemiacetlico de la ribosa es invertida durante la
reaccin. Esto quiere decir que mientras que el enlace del grupo pirofosfato de
PRPP es , el grupo amino tiene la configuracin . Y es precisamente esta
configuracin la del enlace N-ribosil de los nucletidos de purina que son
finalmente formados en la va. Esta primera etapa es inhibida tambin por el
antibitico azaserina, que es un anlogo estructural de la glutamina usada por esta

reaccin. Las reacciones siguientes que requieren glutamina, tambin son

inhibidas por este antibitico.

En la siguiente etapa el aminocido glicina se une a la ribosil amina a travs de un

enlace amida, es por ello que la reaccin necesita ATP. La 5-fosforribosil
glicinamida reacciona a continuacin en presencia de una transformilasa que
cataliza la transferencia de un grupo formilo proveniente de la coenzima
acarreadora de formilos, cido N10-formilglicinamida; este carbono se convertir
en el Carbono 8 de la purina. Esta y una reaccin posterior que requieren
coenzimas de cido flico son inhibidas por la aminopterina y otros antagonistas
de dicha vitamina. En este punto todos los tomos del anillo de imidazol del ncleo
de la purina se han unido a la porcin de fosforribosa y esta ltima ser
Figura 1. Primera y segunda de la

representada en las siguientes sntesis

reacciones
por la ribosa-PO 3H2.
de purinas

Figura 2. Formacin de Ribonucletido

de glicinamida.

Figura 3. Formacin de
FGAR 1

Como se seal anteriormente, la cuarta reaccin esta catalizada por

una

amidotransferasa dependiente de ATP, donde la glutamina proporciona el N3 del

anillo de purina y el ATP funciona como agente deshidratante. En la etapa
siguiente se forma el anillo de imidazol del ncleo purnico y el ATP se hidroliza en
ADP y H3PO4. Como an no se tienen los tres tomos restantes del esqueleto
purnico, el tomo de carbono de la posicin 6 se forma a continuacin por
carboxilacin del ncleo de imidazol con el CO2, que es la etapa 6. En los
organismos superiores, el Ribonucletido de aminoimidazol (AIR) se carboxila
directamente a 4-carboxil-5-aminoimidazol ribunucletido (CAIR) por la enzima
AIR carboxilasa.

Figura 4. Formacin de AIR

La siguiente etapa de la va consiste en que un tomo de nitrgeno es

proporcionado por el cido asprtico. Este proceso es bastante anlogo al de la
sntesis de cido arginino-succinico en el ciclo de la urea, donde se requiere ATP,
pero en este caso se descompone en ADP y H3PO4. En primer lugar, se transfiere
toda la molcula del aspartato al grupo carboxilo del 4-carboxil-5-aminoimidazol
ribunucletido.

Posteriormente

el

derivado

de

succinocarboxamida

se

descompone en un tipo de reaccin de aspartasa para formar cido fumrico. Se

produce entonces una reaccin de eliminacin , que da lugar a AICAR. La
enzima que cataliza esta reaccin es la Adenilsuccinato liasa y tiene una

especificidad de sustrato doble, ya que cataliza el segundo paso de la conversin

de IMP en AMP.

Figura 5. Obtencion de
SACAIR

Figura 6. Formacin FAICAR

Ahora, debe adquirirse un tomo de carbono final, que se obtiene del metabolismo
del cido flico en forma de cido N10- formil tetrahidroflico. Es una reaccin ms
de la enzima transformilasa, convirtindose este carbono en el Carbono 2 del
anillo de purina. Esta reaccin es inhibida por los antibiticos de sulfonamida.
Finalmente el cierre del anillo ocurre en presencia de una enzima que cataliza la
remocin de H2O en una reaccin reversible. El producto es el cido inosnico,
formado por una reaccin de condensacin interna.

Figura 7. Obtencin de monofosfato de

inosina IMP

Pasemos ahora a la biosntesis de los nucletidos de pirimidina, que es mucho

ms sencilla que la formacin de los nucletidos de purina, que estructuralmente
son mucho ms complejos. En cambio, para las pirimidinas existen slo dos
precursores, el aspartato y el carbamil fosfato, que proporcionan todos los tomos
de Carbono y Nitrgeno del anillo de pirimidina. Sin embargo cabe aclara que

existen dos diferencias importantes entre esta ruta y la ruta de las purinas. Para
empezar, el anillo de pirimidina se ensambla en forma de una base libre, y la
conversin en un nucletido se produce en una fase posterior de la ruta, cuando la
base cido ortico se convierte en orotidina monofosfato u OMP. En segundo
lugar, la ruta de las pirimidinas no est ramificada. La uridina trifosfato, uno de los
dos ribonuclesidos trifosfatos comunes y producto final de la ruta, es tambin el
sustrato de la formacin de citidina trifosfato, que es el otro producto final.
La sntesis de pirimidinas se inicia con la formacin de carbamilfosfato, una
reaccin catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa. El carbamoil fosfato se
forma a partir de ATP, bicarbonato y el nitrgeno amida de la glutamina. Ac es
necesario hacer un parntesis, y mencionar que las clulas eucariotas tienen dos
formas de CPS. La forma I se sita en las mitocondrias y tiene preferencia por el
amoniaco como sustrato y se utiliza en la sntesis de arginina y el ciclo de la urea.
La forma II, presente en el citosol, tiene una fuerte preferencia por la glutamina
como donador de nitrgeno y es la enzima que participa en la sntesis de
pirimidina.

Figura 8.
8. Obtencin
Obtencin del
del Carbamoil
Carbamoil
Figura
fosfato
fosfatopor
poraccin
accin de la enzima
CPS-II

Ahora bien, el carbamoil fosfato preactivado por los dos ATP que se utilizan en su
sntesis,

se

condensa

carbamoilaspartato.

Esta

continuacin

reaccin

es

con

aspartato

catalizada

por

para
la

formar
aspartato

transcarbomoilasa (ATCasa) e implica el ataque nucleoflico por el grupo -amino

del aspartato sobre el carbonilo C electrfilo del carbamoil fosfato, con liberacin
de fsforo inorgnico.

Figura 9. Accin de la enzima

Aspartato transcarbamilasa.

El anillo de pirimidina se cierra en una condensacin intramolecular catalizada por

la dihidroorotasa. El dihidroorotato se oxida a continuacin a orotato por la
dihidroorotato deshidrogenasa. Las enzimas bacterianas son flavoprotenas
ligadas al NAD+, que contienen ambos FAD y FMN. A continuacin se une la
porcin de ribosa-5-fosfato, empleando como donador el PRPP, para formar
orotidina monofosfato (OMP).

Figura 10. Obtencin Dihidroorotato, por

consiguiente a Orotato.

Esta reaccin se impulsa hacia adelante por la hidrlisis de PPi eliminado. La

orotato fosforribosiltransferasa es estereospecfica en la formacin de un enlace
glucosdico . El paso final de la ruta es la descarboxilacin que da la uridina
monofosfato (UMP). Esta se desfosforila a UTP mediante la accin secuencial de
nuclesido mono y difosfato quinasas. El CTP se sintetiza a partir de UTP por una
amidotrasferasa dependiente de glutamina, catalizada por la CTP sintetasa.

Figura 11. Obtencin del UMP, Monofosfato de uridina

REGULACIN
Las clulas contienen miles de enzimas, muchas de las cuales operan al mismo
tiempo y en el mismo volumen pequeo del citosol. Mediante su accin cataltica,
las enzimas generan una compleja red de vas metablicas, cada una compuesta
por cadenas de reacciones qumicas en las que el producto de una enzima se
convierte en el sustrato de la enzima siguiente. En este laberinto hay muchos
puntos de ramificacin donde diferentes enzimas compiten por el mismo sustrato.
El sistema es tan complejo que se necesitan controles refinados para regular
cundo y cmo se produce cada reaccin.
En la regulacin de la actividad enzimtica participan sustancias que actan como
inhibidores, los cuales reducen la velocidad de las reacciones catalizadas. Hay
inhibidores naturales que regulan el metabolismo y otros artificiales que permiten
tratar enfermedades o eliminar bacterias patgenas, estos inhibidores se clasifican
como irreversibles y reversibles.
La regulacin de la actividad enzimtica se lleva a cabo en muchos niveles. En
uno de los niveles de la actividad cataltica se forman molculas de cada enzima
por la regulacin de la expresin del gen que codifica a la protena. En otro nivel la
clula controla las actividades enzimticas mediante la limitacin de grupos de
enzimas a compartimientos subcelulares especficos, rodeados de membranas
visibles. Pero el proceso ms rpido y generalmente utilizado es a nivel de la
propia enzima. En este caso, la actividad de una enzima cambia en respuesta a
otras molculas especficas con las que se pone en contacto.

El tipo ms comn se produce cuando otra molcula que no sea un sustrato se

une a la enzima en un sitio regulatorio especial por fuera del sitio activo, lo cual
altera la velocidad en la que la enzima convierte sus sustratos en productos. En la
inhibicin por retroalimentacin, una enzima que acta inicialmente en una va de
reaccin es inhibida por uno de los productos finales de esta misma va de
reaccin. Donde las vas se ramifican o cruzan hay mltiples puntos de control por
distintos productos finales, cada uno funciona regulando su propia sntesis. La
inhibicin por retroalimentacin puede funcionar casi instantneamente y es
revertida con rapidez cuando caen los niveles de producto.
La inhibicin por retroalimentacin es una regulacin negativa esto quiere decir
que impide que una enzima actu. Las enzimas tambin pueden estar sujetas a
regulacin positiva, en la cual la actividad enzimtica es estimulada por una
molcula reguladora en lugar de ser inhibida. La regulacin positiva ocurre cuando
un producto en una rama del laberinto metablico estimula la actividad enzimtica
en otra va.
PURINAS
La sntesis de purinas se realiza mediante la incorporacin de molculas de
glicina, aspartato, glutamina, tetrahidrofolato y CO 2 a un resto de 1-difosfato de 5fosfo--D-ribosa, procedente de la va de las pentosas fosfato, resultando como
producto final la formacin del anillo purinico. El primer nucletido producido es el
5-monofosfato de inosita (IMP) que puede transformarse rpidamente en 5monofosfato de adenosina (AMP) o de guanosina (GMP). Posteriormente estos
nucletidos se convertirn en derivados difosfato y trifosfato que podrn ser
utilizados en la sntesis de cidos nucleicos y otras molculas. La sntesis de
purina requiere un elevado aporte energtico (se consume hasta 5 molculas de
ATP) y emplea el ion magnesio como cofactor.
La aminacin del IMP a AMP se da en dos fases, con la formacin del
intermediario cido adenilosuccnico (Figura 12).

Figura 12.Formacion de AMP y GMP a partir de IMP.

.
En esta reaccin, el grupo amino del aspartato es transferido al C-6 del IMP para
dar AMP, se asemeja a la reaccin anteriormente mencionada en la que el 5aminoimidazol carboxilato ribonucletido. El requerimiento de GTP como
coenzima en la reaccin que forma cido adenilosuccnico a partir de IMP. La
formacin de GMP a partir de IMP es tambin una reaccin en dos etapas en la
que inicialmente se forma la xantosina 5-monofosfato (XMP) siendo despus
aminada para dar GMP.
Los dos mononucletidos purnicos AMP y GMP son fosforilados por kinasas,
pasando por la fase del difosfato y dando finalmente ATP y GTP.
Como se mencion anteriormente es muy frecuente que la clula lleve a cabo una
serie de reacciones sucesivas, en las que el producto de una es el sustrato de la
siguiente, empleando para cada reaccin una enzima diferente. Esta serie de
reacciones constituye una va metablica y el conjunto de las enzimas
participantes forma un sistema multienzimtico. La sntesis de nucletidos
purnicos es regulada por retroalimentacin en varios niveles.
Si imaginamos el mecanismo de regulacin del sistema enzimtico como un todo,
es lgico pensar que el sitio de regulacin es precisamente la enzima que cataliza
el paso limitante. Se han observado varios sistemas en los que la enzima
susceptible de regulacin, y que en el mecanismo participa el producto final del
sistema multienzimtico. Si suponemos que en la anterior serie de reacciones los
puntos de control en la biosntesis de purina ocurren en dos pasos de la va.

Figura 13. Regulacin de Purinas

1)

La sntesis de PRPP por la PRPP sintetasa, es

inhibida por los nucletidos de purina
(predominantemente AMP y GMP). Los efectos
combinados de estos dos nucletidos son
mucho mayores, la inhibicin es mxima
cuando se logra la concentracin correcta de
los nucletidos de adenina y guanina.
2) Las reacciones de amidotransferasa
catalizada por la PRPP amidotransferasa
tambin se inhibe alostericamente por la
unin de ATP, ADP Y AMP en un sitio
ihbhibitorio y por la unin de GTP, GDP y
GMP en otro. Esta enzima est sujeta a
un control de retroaccin negativo, de
forma que la presencia de nucletidos lo
que produce la conversin reversible de
la forma monomerica y activa de la
enzima o dimerica o inactiva. Al contrario
la actividad de la enzima es estimulada por PRPP.
En la inhibicin de retroalimentacin, una enzima que acta inicialmente en una
va de reaccin es inhibida por uno de los productos finales de esta. Por lo tanto si
comienza a acumularse grandes cantidades de producto final la enzima se inhibe.
Este mecanismo es un ejemplo de control o regulacin por retroalimentacin
negativa secuencial.
Para que este regulacin sea efectiva fisiolgicamente, debe ser especfica y
reversible, pero cmo puede una sustancia, que no se parece estructuralmente al
sustrato, inhibir especfica y reversiblemente a esta enzima?, esto es debe a la
inhibicin alostrica. La inhibicin alostrica rene los requerimientos que exige
este tipo de regulacin por producto final, con la condicin, por supuesto, de que la
enzima que cataliza el paso limitante sea una enzima alostrica. Esta condicin se
ha demostrado en los sistemas multienzimticos donde se ha probado este tipo de
regulacin, por lo cual se ha llegado a la conclusin de que la inhibicin
alostrica es uno de los mecanismos fundamentales de la regulacin de la
actividad enzimtica. La eficiencia de estos sistemas de regulacin por
retroalimentacin negativa es muy grande, ya que si se acumula al producto final,
una enzima de varios pasos antes se inhibe, con el consiguiente ahorro de energa
que pueda necesitarse en los pasos sucesivos. En cuanto la concentracin del
producto final disminuye, la inhibicin cesa y el sistema vuelve a su velocidad
original.

Hay otra caracterstica de la inhibicin por retroalimentacin que inicialmente

resulto incomprensible para quienes la descubrieron: la molcula reguladora a
menudo tiene una forma que es totalmente distinta de la que presenta el sustrato
preferido de la enzima. A esta forma de regulacin se le denomino alostrica. A
medida que se aprendio acerca de la regulacin por retroalimentacin los
investigadores se dieron cuenta de que muchas enzimas deban tener al menos
dos sitios de unin diferente sobre su superficie: el sitio activo que reconoce a los
sustratos y un segundo sitio que reconoce a una molcula reguladora. Adems de
estos dos sitios deben comunicarse de una forma que permita que los procesos
catalticos en el sitio sean fluidos por la unin de la molcula reguladora en un sitio
separado de la superficie de la Proteinas.
Se sabe ahora que la interaccin entre sitios que se localizan en regiones
separadas de una molcula protena depende de un cambio conformacional en la
Proteinas: la unin a uno de los sitios causa en cambio en la estructura de la
protena desde una forma plegada hacia una forma plegada levemente diferente.
Muchas enzimas tienen dos conformaciones que difieren en actividad, estabilizada
cada una de ellas por la unin de diferentes ligados. Durante la inhibicin por
retroalimentacin, la unin de un inhibidor a un sitio sobre la protena lleva a que
esta cambie a una conformacin en la que su sitio activo localizado en otra parte
de la molcula llega a ser menos adaptado a la del sustrato.
Las clulas eucariotas tienen un segundo modo de regulacin de la actividad de
una protena mediante un agregado y eliminacin de un grupo fosfato. En este
caso, en lugar de ser transferido enzimticamente del ATP a la protena, el fosfato
es parte del nucletido guanina, sea la guanosina trifosfato (GTP) o bien la
guanosina difosfato (GDF) que se una estrechamente a la protena. Estas
protenas fijadoras de nitrgeno estn en sus conformaciones activas con GTP
unido; la protena misma hidroliza luego a GTP a GDP con liberacin de un fosfato
y cambia a una conformacin inactiva. Como en el caso de la Fosforilacin
proteica, este proceso es reversible. La conformacin activa se recobra mediante
la disociacin del GDP, seguida de la unin de una molcula nueva de GTP.

El IMP representa un punto de ramificacin para la biosntesis de purina, porque

puede ser convertido en AMP o GMP a travs de dos distintas vas de reaccin. La
va que conduce a AMP requiere energa en forma de GTP, aquella que lleva a
GMP requiere energa en forma de ATP. La utilizacin de GTP en la va de sntesis
de AMP permite que la clula prolongue las proporciones de AMP y de GMP para
que sean aproximadamente equivalentes.
La acumulacin del
exceso de GTP llevar a
una sntesis acelerada
de AMP a partir del IMP
a expensas de la
sntesis de GMP.
Inversamente
puesto
que la conversin de
IMP a GMP requiere de
ATP, la acumulacin del
exceso de ATP conduce
a la sntesis acelerada
de GMP sobre la
sntesis de AMP. (Figura
15)

Figura 15. Biosntesis de AMP y GMP a partir de IMP

MECANISMO DE ACCIN EN LA FORMACIN DE AMP y GMP

En las siguientes imgenes (16 y 17) se muestra el mecanismo de reaccin que
sigue el IMP para la formacin del AMP, en este mecanismo se puede observar las

enzimas involucradas y los compuestos intermediarios y el gasto de energa que

representan.

Figura 16. Formacin de Adenil Succinato

Figura 17. Formacin de AMP

En las imgenes siguientes 18 y 19 se muestran las reacciones para la formacin

de GMP a partir de IMP, los reactivos empleados y el pertinente gasto de energa
que representa para la clula su formacin.

Figura 18. Formacin de XMP

Figura 19. Formacin de GMP

REGULACIN EN SINTESIS DE NOVO

Tanto en la sntesis de Novo como en las vas de salvamento (las de mayor
importancia), el punto clave de la regulacin es la formacin del PRPP, este
compuesto es regulado de forma alostrica por los productos finales como los son
el AMP, GMP, IMP por retroalimentacin lineal, los nucletidos mencionados son

efectores negativos en la enzima que produce el PRPP y usa al Fosforo inorgnico

como efector positivo.

Figura 20. Puntos de regulacin en sntesis de Novo.

PURINAS QUE ACTUAN COMO PRECURSORES

En 1974, Kalckar demostr que la interaccin de bases de purinas y ribosa
fosfato producan nuclesidos y fosfato inorgnico. Estas reacciones, que son
formas de transglucosidacin, son reversibles y estn catalizadas por enzimas
denominadas fosforilasas nucleosdicas.
Hipoxantina+ Ribosa 1fosfato Inosina+ Pi
En este tipo de reaccin el 5-aminoimidazol-4-carboxamida puede ocupar el lugar
de una base de purina.
Si los nuclesidos as obtenidos pudieras ser fosforilados por ATP, bajo la
influencia de las fosfokinasas adecuadas, se abrira un camino para la sintesis de
ribonucleotidos a partir de purinas preformadas.
Un mecanismo de mayor importancia para la conversion de bases en nucletidos
requiere PRPP. Bajo la influencia de las enzimas denominadas pirofosforilasas
nucleotdicas, las bases reaccionan con PRPP formando nucletidos y pirofosfato.
Las reacciones catalizadas por las pirofosforilasas nucleotdicas se ilustran en la
(figura 21).

Figura 21. Reacciones catalizadas por los nucletidos pirofosforilasas

Enzima como la adenina fosforribosiltransferasa y la hipoxantina-guaninafosforribosiltransferasa tambin actan sobre las drogas 6-mercaptopurina y
azatioprima (imurato) convirtindolas en los nucletidos correspondientes, los
cuales, a su vez, inhiben la fosforribosil pirofosfato amidotransferasa, impidiendo
as la biosntesis de purinas. Puesto que estas drogas inhiben la biosntesis de
purinas (y, por consiguiente, de cido nucleico), en ocasiones se utilizan como
agentes inmunosupresores o cancerostticos. La azatioprina, al inhibir la
formacin de purinas, es tambin til en el tratamiento de la gota.

PIRIMIDINAS

La regulacin de la sntesis de pirimidinas ocurre

principalmente en el paso que es catalizado por la
aspartato transcarbamoilasa, ATCasa inhibido por
el CTP y activado por el ATP, la ATCasa es una
protena multifuncional en las clulas de
mamferos. Es capaz de catalizar la formacin de
carbamoil
fosfato,
carbamoil
aspartato
y
dihidrocrotato. La actividad de la carbamoil
sintetasa de este complejo es llamada carbamoil
fosfato sintetasa II (CPS-II) contrariamente a la
CPS-I que est involucrada en el ciclo de la urea.
Se localiza en la mitocondria y utiliza el amoniaco.
El dominio CPS-II es activado por el ATP e inhibido
por UDP, UTP, dUTP y CTP.
El papel de la glicina en la regulacin de la ATCasa
es actuar como inhibidor competitivo del sitio de
enlace de la glutamina. Como en la regulacin de
Figura 22. Regulacin de sntesis
de Pirimidinas
la sntesis de purinas, los niveles de ATP tambin
regulan la biosntesis de pirimidinas en el nivel de formacin de la PRPP. Un
incremento en el nivel de PRPP da lugar a una activacin de la sntesis de
pirimidinas.
Hay tambin regulacin de OMP de carboxilasa esta enzima es inhibida
competitivamente por el UMP y an menos grado por el CMP. Finalmente, la CTP
sintasa in inhibida por el CTP y activada por el GTP.

Figura 23. Efecto de

los
moduladores
alostricos CTP y ATP en la velocidad de transformacin del aspartato en Ncarbamoilaspartato por la aspartato transcarbamilasa.

Figura 24. Regulacin coordinada de purinas y pirimidinas.

REGULACION DE LA SINTESIS DE dTMP
La formacin de Desoxitimidilato resulta frecuentemente retrasada por las
drogas aminopterina, ametopterina, ya que debi a su semejanza estructural con
el dihirofolato, son inhibidores competitivos de la conversin de dihidrofolato en
tetrahidrofolato por la dihidrofolato reductasa.
+
Dihidrofolato
++ Dihidrofolato
Tetrahidrofolato + NADP
reductasa

NADPH + H
La formacin del Timidilato es especialmente sensible a los niveles disminuidos
del tetrahidrofolato. Debido a que las clulas en divisin rpida son
particularmente dependientes de las actividades de la Timidilato sintasa y de la
dihidrofolato reductasa, estas enzimas han sido marcadores principales para los
frmacos anti cncer. La inhibicin de cualquiera de estas enzimas, o de ambas,
bloquea la sntesis de dTMP, y de esta manera, la sntesis de ADN

Figura 25. Sintesis de Timidilato

REGULACIN

DE
DESOXIRRIBONUCLEOTIDOS

Bajo ciertas circunstancias, la reduccin de los ribonucletidos puede ser la etapa

limitante de la velocidad en la sntesis del ADN. Las ribonucletido reductasas son
reguladas estrictamente por interacciones alostricas. Hay dos sitios alostricos
diferentes por medio de los cuales se regulan tanto la afinidad de la enzima por el
sustrato (KM), como la velocidad cataltica de la enzima (V max). Los moduladores
alostricos son ATP, dATP, dTTP y dGTP, y ejercen sus efectos fijndose a las
ribonucletido reductasa en cualquiera de los dos sitios reguladores. Un sitio
alostrico, que se denomina sitio de actividad, controla la actividad enzimtica y el
segundo sitio alosterico, llamado sitio de afinidad, determina la afinidad del
sustrato al sitio cataltico. La fijacin del ATP, al sitio de la actividad, activa la
reductasa; la unin de dATP inhibe toda la actividad enzimtica. Cuando el ATP
est fijo en el sitio de actividad y ATP o dATP se han fijado en el sitio de
especificidad, la reductasa se convierte en pirimidina especfica, catalizando la
reduccin de CDP y UDP; la Fijacin de dTTP al sitio de especificidad activa la
reduccin de GDP, y la fijacin de dGTP activa la reduccin de ADP. Este sistema
de regulaciones cruzadas asegura una concentracin equilibrada de todos los
desoxirribonucletidos para la sntesis de ADN. Por ltimo cabe mencionar que el
tipo de regulacin para los desoxirribonucletidos es por Retroalimentacin.
VAS DE SALVAMENTO
La mayora de los organismos puede sintetizar los nucletidos a partir de
nuclesidos o de las bases de las que disponen; estos nucletidos se sintetizan en
el hgado por medio de dos vas principales: sntesis de Novo y vas de
salvamento. La sntesis de Novo de una base implica siempre un gasto elevado de
energa alrededor de 6 molculas de ATP para la biosntesis de Purinas y 2
molculas de ATP para la biosntesis de pirimidnas. Por esta razn energtica, en
nuestro organismo existen vas denominadas de recuperacin, rescate o

salvamento, donde se producen nucletidos a partir de bases (procedentes de la

degradacin de cidos nuclecos provenientes de los tejidos o de las absorbidas
en el intestino despus de la digestin de alimentos) con un costo energtico
menor, de esta manera a los cidos nuclecos que estn en el tejido se les
denomina endgenos y los absorbidos se les denomina exgenos.
La obtencion de las bases puede iniciar a partir degradacin de cidos nuclecos,
donde la fragmentacin inicia en los enlaces fosfodiester internos, catalizadas por
endonucleasas y
desoxirribonucleasas pancreticas, as se generan
oligonucletidos y luego por accin de fosfodiesterasas se obtienen mono
nucletidos, despus por accin de un grupo de fosfomonoesterasas
denominadas nucleotidasas se obtiene el correspondiente nuclesido, que
finalmente sufrir una ruptura por accin de una nuclesido fosforilasa, dando la
base libre. Esta serie de reacciones de degradacin de cidos nuclecos a bases
libres son irreversibles.
Por lo tanto las bases libres obtenidas de purinas, serian la Adenina, Guanina e
hipoxantina, estas bases pueden ser reconvertidas a sus correspondientes
nucletidos mediante fosforibosilacin. Dos enzimas transferasas importantes
estn implicadas en el salvamento de las purinas: adenosin fosforibosil
transferasa (APRT) y la (Hipoxantina Guanina) Fosforribosil transferasa
(HGPRT).
La Adenina es convertida a cido Adenlico o adenosina monofosfato (AMP) por
reaccin con 5 Fosforribosil 1 Pirofosfato catalizada por la APRT, el resto de
ribosa 5 fosfato se une por enlace N Glicosdico al nitrgeno 9 de la
Adenina para formar AMP
Adenina + PRPP Adenina fosforribosil Acido Adenilico ( AMP ) + PPi
transferasa

En una reaccin similar, la Hipoxantina y la Guanina son transformadas en sus

nucletidos correspondientes, cido Inosnico o Inosina monofosfato (IMP) y cido
Guanlico o Guanosina monofosfato (GMP) por reaccin con PRPP y catalizada
por la HGPRT.
Guanina+ PRPP

HipoxantinaGuanina
Acido Guanlico ( GMP ) + PPi
fosforribosil
transferasa

Como se pudo notar anteriormente el uso del PRPP no solo sirve para la sntesis
de purinas, si no, tambin para la recuperacin de nucletidos, de ah la
importancia de este compuesto.
Posteriormente el residuo de PPi se transformar en fosforo inorgnico por accin

Figura 26. Referente a vas de salvamento

de la pirofosfatasa. Ello hace que las fosforribosil transferasas acten la mayor

parte de las veces en direccin a la formacin de nucletidos.
PPi Pirofosfatasa 2 Pi

Otra ruta de salvamento, resulta provocada por la accin secuencial de la Purino

nuclesido fosforilasa y de una nuclesido quinasa, como ya se haba
mencionado antes, la obtencin de las bases nitrogenadas libres proviene de la
degradacin de cidos nuclecos y ya sean las bases libres o los nuclesidos
pueden transformarse a nucletidos por medio de dos reacciones: 1) Las bases
libres pueden convertirse a nuclesidos por medio de la Purino nuclesido
fosforilasa; 2) Los nuclesidos obtenidos pueden fosforilarse por medio de la
nuclesido quinasa.

Purina+ Ribosa1P Purinonucleosido Nucleosido Prico+ Pi

fosforilasa

Nucleosido Prico + ATP Nucleosido Quinasa NMP+ ADP

Dado que hasta el 90% de las purinas libres formadas por el hombre son
recuperadas o recicladas, estas vas de recuperacin, especialmente las descritas
en primer lugar, son de la mayor importancia por lo que se refiere a la economa
de las purinas en vertebrados. La deficiencia de alguno de estos procesos de
recuperacin provoca el sndrome de Lesch Nyhan, en la que se observa una
deficiencia de la enzima Hipoxantina Guanina Fosforribosil Transferasa, cuando
hay la deficiencia de este enzima la guanina y la hipoxantina no son recuperadas,
entonces se degradan directamente a cido rico.
Existe an otra ruta de salvamento donde el AMP puede recuperarse a partir del
IMP, en un proceso de transferencia de un grupo amino dentro de un mecanismo
cclico descrito por J. Lowenstein, El ciclo de los nucletidos pricos interviene
adems en importantes funciones reguladoras. El ciclo consiste en la siguiente
secuencia de reacciones:

Figura 27. Ruta de salvamento del AMP

El resultado neto de este ciclo consiste en la desaminacin del aspartato para

producir amoniaco que tiene lugar en el musculo esqueltico, el cual no contiene
cantidades significativas de glutamato deshidrogenasa (GlutD), que es la enzima
clave en el hgado y en otros tejidos para la desaminacin de los aminocidos,
este ciclo tambin sirve para generar fumarato y por tanto otros intermediarios del
ciclo de Krebs en el musculo, el cual no contiene otras enzimas capaces de
catalizar reacciones anapletoricas.
El salvamento de las bases de pirimidina tiene menor significacin clnica que el
de las purinas, debido a la solubilidad de los subproductos del catabolismo de
pirimidina, Sin embargo el uso de estas vas se dan pero en menor cantidad. Las
bases utilizadas para esta va de salvamento son el Uracilo, Timina y Citidina. El
Uracilo puede ser salvado para formar UMP a travs de la accin concertada de
la Uracilo fosforilasa y de la Uridina quinasa, como se indica:
Uracilo+ Ribosa1P

Uracilo Uridina+ Pi
fosforilasa

Uridina+ ATP UridinaQuinasa UMP+ ADP

La desoxiuridina es tambin un substrato para la Uridina fosforilasa. La

formacin de dTMP, mediante salvamento de dTMP requiere de timina
fosforilasa y la previamente encontrada Timidina cinasa:

Timina+ Desoxirribosa1P

Timina Uridina+ Pi
fosforilasa

Timidina+ ATP Timidina Quinasa dTMP+ ADP

El salvamento de desoxicitidina es catalizado por la desoxicitidina cinasa:

Desoxicitidina+ ATP Desoxicitidina Quinasa dCMP+ ADP

La desoxiadenosina y la desoxiguanosina son tambin substratos para la

desoxicitidina cinasa, aunque el Km para estos substratos es mucho mayor que
para la desoxicitidina.
La principal funcin de las pirimidina nuclesidos quinasas es mantener un
balance celular entre el nivel de los nuclesidos de pirimidinas y los nucletidos
de pirimidina. Sin embargo, debido a que las concentraciones promedio en las
clulas y el plasma de los nuclesidos de pirimidina, as como tambin, de la
ribosa-1-fosfato, son bajas, el salvamento de las pirimidinas por estas cinasas
es relativamente ineficiente.
BIOSNTESIS DE DESOXIRRIBONUCLETIDOS
Los desoxirribonucletidos son aquellos nucletidos de los cuales se compone el
material gentico, estos desoxirribonucletidos difieren de los ribonucletidos tan
solo en contienen 2- desoxirribosa en vez de ribosa como pentosa, se supuso
claramente que deban formar una ruta similar a la que tienen los ribonucletidos
solamente con la sustitucin de la ribosa fosforilada precursora por un 2desoxiderivado anlogo. Un importante experimento que apoya a lo ya dicho fue
llevado a cabo por I. A. Rose y B. S. Schweigert, con una Citidina etiquetada con
C14 tanto en el anillo pirimdico como en la ribosa, al ser ofrecida a clulas
animales o bacterianas, este compuesto se incorporo a los restos de acido
citidlico del ARN, as como a los del cido desoxicitidlico del ADN. Con respecto

es que se sabe que para la reduccin directa de los ribonucletidos existen dos
rutas distintas que dependen de la especie.
P. Reichard y colegas, demostraron que en E. Coli, los 4 nucletidos (ADP, GDP,
UDP y CDP) son directamente reducidos a los correspondientes desoxi-anlogos
(dADP, dGDP, dUDP y dCDP), por accin de una sola ribonuclesido difosfato
reductasa (esta enzima se encuentra regulada estrictamente). No obstante en
algunos m.o., incluyendo las especies de Lactobacillus, Clostridium, y Rhizobium,
la reduccin enzimtica es por medio de una reductasa que depende de
cobalamina, utilizando a los ribonucletidos trifosfato como sustratos. Ambos
tipos de enzima se conocen como ribonucletido reductasas, aunque los
nombres ms precisos son ribonucletido difosfato reductasa y ribonucletido
trifosfato reductasa, respectivamente.
El NADPH proporciona la energa de reduccin para la sntesis de los
desoxirribonuclesidos difosfato. Un enlace di sulfuro en el sitio activo de la
ribonucletido reductasa es reducido a dos grupos tiol, los cuales a su vez,
reducen el C2 de la ribosa del nucletido, mediante un mecanismo complejo que
incluye la formacin de radicales libres. Los electrones son transferidos del
NADPH a la ribonucletido reductasa, a travs de la flavoproteina tiorredoxina
reductasa y por la coenzima tiorredoxina. En ausencia de la tiorredoxina (por
ejemplo en mutantes de E. Coli que carecen de tiorredoxina), otra protena
transfiere electrones desde el sustrato glutatin reducido hacia la enzima. Una
vez formados, los desoxirribonucletidos dADP, dGDP, y dCDP son fosforilados al
nivel de trifosfato por accin de la nuclesido difosfato quinasa. En cambio el
dUDP, es desfosforilado para convertirse en dTMP.

Figura 28

El Desoxitimidilato (dTMP) que se requiere para la sntesis de ADN se forma a

partir de UMP en cuatro etapas: 1) UMP se fosforila a UDP; 2) UDP se reduce a
dUDP; 3) dUDP es desfosforilado a dUMP; 4) dUMP es metilado.
La conversin de dUDP a dUMP se puede efectuar por dos rutas. El dUDP puede
reaccionar con ADP en presencia de una nuclesido monofosfato quinasa para
formar dUMP y ATP. Alternativamente, el dUDP tambin se puede fosforilar a
expensas de ATP por accin de la nuclesido difosfato quinasas que no son
especificas. Entonces dUTP es hidrolizado rpidamente a dUMP + PPi por accin
de la desoxiuridina trifosfato difosfohidrolasa (dUTPasa). Esta hidrolisis rpida
evita que sea incorporado en el ADN en lugar de dTTP. La conversin de dUMP
es catalizada por la Timidilato sintasa y acido flico como coenzima, en esta
reaccin el donador del grupo de un carbono es el N 5, N10
metilentetrahidrofolato.

Figura 29

Figura 30

INTERCONVERSIN DE LOS NUCLETIDOS

Durante el catabolismo de los cidos nuclecos, se liberan los nuclesidos mono
y difosfato. Los nuclesidos no se acumulan en ningn grado significativo, debido
a la accin de las nuclesido cinasas. Estas incluyen nuclesido monofosfato
quinasa (NMP) y nuclesido difosfato quinasa (NDP). Las NMP cinasas catalizan
las reacciones dependientes de ATP del tipo:
dNMP+ ATP NMP quinasas dNDP+ ADP

Hay cuatro clases de NMP cinasas que catalizan respectivamente la fosforilacion

de:
1. AMP y dAMP.
2. GMP y dGMP.
3. CMP, UMP y dCMP.
4. dTMP.
La enzima adenilato quinasa es importante para asegurar los niveles adecuados
de energa en las clulas del hgado y del msculo. La reaccin predominante
catalizada por la adenilato cinasa es:
2 ADP Adenilato Quinasa AMP+ ATP

Las NDP cinasas catalizan la reaccin del tipo:

N 1 TP+ N 2 DP NDP quinasas N 1 DP + N 2 TP

N1 puede representar una purina ribo o desoxiribonucletida; N 2 una pirimidina

ribo- o desoxiribonucletida. La actividad de las NDP cinasas puede extenderse
de 10 a 100 veces ms que la actividad de las NMP cinasas. Esta diferencia en la
actividad mantiene un nivel relativamente alto intracelular de dNTPs en relacin
con el de dNDPs. A diferencia de la especificidad del substrato vista para las
NMP cinasas, las NDP cinasas reconocen una amplia gama de dNDPs y de
dNTPs.

Catabolismo
El catabolismo es la fase del metabolismo constituida por el conjunto de
reacciones bioqumicas que degradan la materia. Se sabe que el ADN celular tiene
una elevada capacidad de conservacin y que, en circunstancias normales, la
cantidad de ADN que se degrada es pequea. Algunas especies del ARN poseen
una vida relativamente corta y, en consecuencia, se degradan rpidamente. Los
cidos nucleicos pueden no sufrir una degradacin total, algunos de los productos
intermediarios, como nucletidos y nuclesidos, pueden ser reutilizados por las
vas metablicas llamadas de recuperacin. Muchas clulas y tejidos poseen
enzimas
como
ribonucleasas,
desoxirribonucleasas,
fosfodiesterasas,
nucleotidasas que intervienen en la degradacin de los cidos nucleicos. En el
metabolismo de nucletidos, las bases nitrogenadas procedentes de la ingesta, en
su mayora, como las procedentes del recambio de los cidos nucleicos son
degradadas y excretadas.
Para llevar a cabo la degradacin de purinas, cada uno de los monofosfatos de las
purinas (IMP, GMP, y AMP) pueden convertirse en sus nucleosidos
correspondientes si son sometidos a hidrolisis catalizada por nucleotidasas o
fosfatasas existentes en las clulas.
La adenina es desaminada cuando todava se encuentra unida a la pentosa en
forma de adenosina, la enzima de adenosina desaminasa la convierte en inosina.

La deficiencia de la AMP desaminasa,

produce fatiga muscular y calambres
tras realizar ejercicio fsico. Adems es
causa de una muy grave enfermedad, la
inmunodeficiencia severa combinada,
en la cual las clulas ms afectadas por
esta falla enzimtica son los linfocitos T
y B.

La
inosina
es
un
nucleosido
intermediario en el metabolismo de cidos nucleicos
llamado tambin (nucleosido de hipoxantina). A nivel industrial se produce
principalmente para su adicin a alimentos preparados, sopas de sobre etc., ya
que tiene un efecto potenciador del sabor. Tambin est presente en algunas
cremas.

Figura 31. Accin de la enzima adenosina

desaminasa en el catabolismo de purinas.

Los nucleosidos inosina y guanosina son degradados en bases puricas libres y

pentosa, por la enzima nucleosido de purina fosforilasa, generando la hipoxantina
y la guanina respectivamente. La guanina inicia su catabolismo por desaminacin
hidroltica catalizada por la enzima guanasa, produciendo xantina, mientras que la
inosina, se separa mediante una reaccin de fosforilacin catalizada por
nuclesido fosforilasa en hipoxantina y pentosafosfato. En la siguiente etapa la
hipoxantina se convierte en xantina por oxidacin en el carbono 2 catalizada por la
xantina oxidasa.
La xantina oxidasa es una enzima con molibdeno que utiliza el oxgeno molecular,
liberando perxido de hidrogeno. La ausencia de esta enzima conlleva a una
elevada concentracin de xantina en la sangre y puede provocar problemas de
salud tales como fallas renales. La xantina en una segunda reaccin catalizada
por la xantida oxidasa (enzima final de esta va) oxida la xantina en el carbono 8, y
la convierte en cido rico, producto terminal del catabolismo de bases pricas en
el ser humano, que es un compuesto muy poco soluble en agua y es excretado
principalmente en la orina.

Figura 31. Catabolismo de purinas, al cido rico.

La sustancia alopurinol, tiene una estructura muy similar a la hipoxantina y acta
como inhibidor competitivo de la xantina oxidasa, impidiendo asi la formacin de
cido rico. Los pacientes tratados con alopurinol excretan xantina e hipoxantina
en lugar de cido rico.
Los errores innatos en el metabolismo de las purinas son trastornos hereditarios
complejos de gran impacto clnico, que presentan sntomas variables de acuerdo
con el tipo de enfermedad. Pueden presentarse problemas renales de origen
desconocido, retardo mental con manifestaciones neurolgicas, retardo del
crecimiento, infecciones recurrentes, consanguinidad y reacciones adversas a
frmacos que son anlogos de las purinas, entre otras.
Otros organismos, como la mayora de mamferos, peces, anfibios e
invertebrados, metabolizan el cido rico a productos ms solubles, como la
alantona. El hombre y ciertas especies primates superiores son, incapaces de
realizar este paso, debido a la ausencia de uricasa en sus tejidos. Los perros

dlmatas presentan la peculiaridad de excretar cido rico con preferencia a

alantona, debido a la falta de reabsorcin de cido rico en el rin.
La alantona es el producto final de la degradacin de la purina en mamferos
(excepto en los primates) y deriva de la oxidacin del cido rico. Ingrediente
activo para la piel con propiedades keratolticas, humectantes, calmantes y antiirritantes; promueve la renovacin de las clulas epidermales y acelera la
cicatrizacin de las heridas.

Figura 32. Reaccin de cido rico a

alantona.

El catabolismo de los nucletidos pirimidcos, precisa desfosforilacin,

desaminacin y rotura de enlaces glucosdicos, al igual que los nuclesidos
purnicos, los pirimidnicos pueden ser hidrolizados formando bases de pirimidina y
azcar, o pueden estar implicados en la rotura fosforoltica. A diferencia de la
degradacin de las purinas a cido rico, las pirimidinas se degradan a
compuestos fcilmente solubles, que se eliminan fcilmente por la orina y no son
causa frecuente de patologas.
La citosina, es desaminada por la enzima citosina desaminasa, y se convierte en
uracilo, el cual para formar dihidrouracilo, recibe dos hidrgenos donados por el
NADPH (nicotinamida-Adenina-Dinucletido-Fosfato, forma reducida del NADP +).
Posterior mente por hidrolisis y por ruptura del anillo pirimdico se producen, alanina, Co2 y NH3 como producto final. Esto se ha demostrado en levaduras y
otros microorganismos.
La timina es hidrogenada a dihidrotimina en raccin ligada a NADPH. Luego el
ciclo se abre y se producen -aminoisobutirato, CO 2 y NH3. Las diferencias en las

enzimas de los ltimos pasos de la sntesis de UMP ortinan la aciduria ortica, que
causa retarde en el crecimiento y provoca anemia. Se puede tratar con urina o
citosina, para que se tome en UMP y se inhiba la carbamilfosfato sintetasa II que
utiliza glutamina como donador de nitrgeno.
Existen dos tipos de desrdenes heredados que afectan la biosntesis de
pirmidinas, y son el resultado de deficiencias en la enzima bifuncional que cataliza
los dos ltimos pasos de la sntesis de UMP, orotato fosforibosil tranferasa y OMP
descarboxilasa. Estas deficiencias resultan en aciduria ortica que causa retardo
en el crecimiento y anemia severa causada por eritrocitos hipocromicos y la
medula magaliblastica. La leucopenina es tambin como en acidurias orticas. Los
desrdenes pueden ser tratados con uridina o citidina que conducen en la
produccin de UMP por medio de la accin de los nucleosidos. El UMP entonces
inhibe la CPS-11 atenuando as la produccin de cido rico.

Enfermedades
Los nucletidos son vitales en muchos procesos bioqumicos. Por tanto, no es de
extraar que las alteraciones en el metabolismo de los nucletidos den lugar a una
serie de efectos fisiolgicos. Los nucletidos de una clula se estn renovando
continuamente. Estos se degradan por hidrolisis, se rupturan por medio de
fosforilasas, algunas bases son reutilizadas y otras degradadas a productos de
excrecin. Una deficiencia por la ms mnima que sea en una enzima puede
alterar estas vas, originando una situacin patolgica.
La espina bfida es un tipo de defecto congnito que se caracteriza por una
formacin incompleta o defectuosa del tubo
neuronal durante las primeras etapas de
desarrollo. En los estados unidos, la incidencia
es de 1 por cada 1000 nacimientos. Una serie de
estudios ha demostrado que la incidencia de los
defectos del tubo neuronal se reduce hasta un
70% cuando las mujeres embarazadas ingieren
cido flico como suplemento en su dieta antes
del embarazo y durante el primer trimestre de
gestacin. Por tal razn la ingesta de cido flico
Imagen 1. Enfermedad de la espina
es importante ya que al aumentar la frecuencia
bfida
de
la divisin celular hay que sintetizar
cantidades importantes de ADN y hacen falta ms derivados de folato para
sintetizar los precursores del ADN (nucletidos) y es ah donde se requiere la
presencia del cido flico.

Las mutaciones en los genes que codifican enzimas de la biosntesis de

nucletidos pueden reducir los niveles de los nucletidos necesarios y pueden
generar la acumulacin de intermediarios. Un ejemplo de esto, es el gen que
codifica la HGPRT est localizado en el cromosoma X. Su deficiencia causa la
ausencia total de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa que tiene
consecuencias inesperadas y devastadoras. La manifestacin ms sorprendente
de este fallo congnito del
metabolismo,
es
denominado
sndrome de Lesch-Nyhan, es un
comportamiento
autodestructivo
compulsivo. A la edad de 2 o 3
aos, los nios que presenten esta
enfermedad empiezan a morderse
los dedos y los labios y, si nadie se
lo impide pueden llegar a
masticrselos. Estos nios tambin
Imagen 2. Consecuencias del sndrome de
se comportan de manera agresiva con Lesch-Nyhan
los dems, como tambin tienen retraso mental, espasticidad, niveles elevados de
urato en la sangre que les provocan la formacin de piedras en el rin durante la
infancia y con el paso de los aos aparecen los sntomas de la gota. La
enfermedad puede heredarse como un trastorno recesivo ligado al sexo
(cromosoma X).
La consecuencia bioqumica de la prctica ausencia de la hipoxantina-guanina
fosforribosiltransferasa es una elevada concentracin de PRPP, que es tambin el
sustrato de la enzima amidofosforribosil-transferasa. Ello estimula hasta 200 veces
la biosntesis de purinas en las vas de novo. A causa del aumento de la sntesis
de purinas, tambin tiene lugar una gran acumulacin de su producto de
degradacin, el cido rico. El aumento de las concentraciones de cido rico
origina la llamada gota.
La gota es una enfermedad caracterizada por niveles elevados de cido rico en
la sangre (hiperuricemia) y en la orina (uricosuria). La precipitacin de uratos en
las articulaciones produce artritis muy dolorosas. Son afectadas preferentemente
articulaciones interfalngicas y del metatarso. Es tpica la inflamacin de
articulaciones del dedo gordo del pie. Tambin se producen precipitados de uratos
en cartlagos (pabelln de la oreja) formando ndulos llamados tofos. La mxima
cantidad de urato que puede disolverse en el plasma a 37C es 7 mg por dL, razn
por la cual cuando se excede este nivel los uratos tienden a precipitar. La gota
primaria es un trastorno metablico de origen gentico. Deben estar involucrados
los factores hormonales, pues su frecuencia es menor en el sexo femenino que en
el masculino. En otros casos, el defecto radica en el sistema responsable del

transporte y secrecin de uratos en tbulos

renales. Esta gota renal es relativamente
menos frecuente que la metablica. Existe
una gota secundaria a las hiperuricemias
que acompaan a nefritis crnica,
policitemia, leucemia, etc. Cuando hay
produccin exagerada de lactato y cuerpos
cetnicos
tambin
se
observa
hiperuricemia, pues esos cidos compiten
Imagen 3. Artritis Gotosa
con los uratos por los sistemas de
excrecin en rin. La crisis aguda se trata con antiinflamatorios, como los AINE.
Puede ser til cambiar la dieta (menos carne, ms ingesta de agua, perder peso) y
cambiar los tratamientos farmacolgicos concurrentes, como los diurticos. Para
reducir la uricemia suele utilizarse probenecid, un frmaco uricosrico. Durante
una crisis aguda tambin puede utilizarse colchicina, que altera los microtbulos,
para inhibir la inflamacin y la fagocitosis. Si el paciente ya es un hiperexcretor o si
existen tofos o una nefropata, entonces se usa
alopurinol, que es un inhibidor de la xantina
oxidasa. El alopurinol sufre la primera oxidacin
para producir aloxantina, pero no puede sufrir
una segunda oxidacin. La aloxantina
permanece unida a la enzima y acta como
potente inhibidor competitivo. Esto reduce la
formacin de cido rico y comporta la
acumulacin de xantina e hipoxantina, que son
ms solubles y se excretan por la orina.
Otra de las enfermedades relacionadas pero no
Imagen 4. Inflamacin aguda, dao tisular
menos importante es el sndrome de y edema
inmunodeficiencia combinada grave (SCID) o
sndrome del nio burbuja son un grupo de trastornos de evolucin letal
secundarios a defectos de la inmunidad tanto celular como humoral. Tras una
estimulacin antignica, los pacientes que presentan este sndrome no son
capaces de una produccin eficiente de anticuerpos. Aproximadamente el 50% de
los pacientes con un sndrome de herencia autosmica recesiva presentan una
deficiencia gentica de adenosina-desaminasa (una enzima de catabolismo de
purinas). La fisiopatologa del trastorno comporta la participacin de linfocitos
originados en el timo y en la mdula sea (linfocitos T y linfocitos B,
respectivamente), as como una autodestruccin de clulas diferenciadas tras la
estimulacin antignica. Aunque todava no se conoce la causa exacta de la
muerte celular, es posible que implique una acumulacin en los tejidos linfticos de

adenosina, desoxiadenosina y dATP, junto a un

agotamiento de ATP. El dATP inhibe la
ribonucletido reductasa y, por tanto, impide la
sntesis de nucletidos de ADN. La observacin de
que la deficiencia de la siguiente enzima de la va
de recuperacin de las purinas (nuclesidofosforilasa) tambin se asocia a un trastorno por
inmunodeficiencia, sugiere que la integridad de
Imagen 5. Sindrome de
inmunodeficiencia combinada
esta va es fundamental para la diferenciacin y
grave.
funcin normal de las clulas inmunocompetentes humanas. Otra enfermedad
hereditaria relacionada con la va de catabolismo
de purinas, es la falta de xantina oxidasa. El
cuadro es llamado xantinuria, pues los sujetos
afectados eliminan xantina por la orina y forman
clculos de esta sustancia en vas urinarias.1
En contraste con los productos apenas solubles
del catabolismo de las purinas, los productos
finales del catabolismo de pirimidinas son muy
solubles en agua: CO2, NH, beta-alanina y beta- Imagen 6. Ejemplo de aislamiento
a causa del SCID
aminoisobutirato.
Por
lo
tanto,
la
sobreproduccin de pirimidinas produce muy pocas anormalidades detectables
clnicas 2. En hiperuricemia que acompaa a sobreproduccin excesiva de PRPP,
los nucletidos de pirimidina aumentan y tambien la excrecin de beta-alanina.
Dado que la sintesis de timidilato requiere N 5-N10-O-metilen-tetrahidrofolato, los
trastornos en el metabolismo de folato y vitamina B 12, conducen a una deficiencia
de TMP. Es probable que la aciduria ortica que acompaa al sindrome de Reye
sea secundaria a la incapacidad de las mitocondrias muy daadas para utilizar
carbamoil fosfato, que luego se vuelve disponible para sobreproduccin citosolica
de cido ortico.

1 Vase cuadro 1
2 Vase cuadro 2

En pacientes con deficiencia en la enzima mitocondrial heptica

ornitina transcarbamoilasa se ha descrito un aumento en la
excrecin de cido ortico, uracilo y uridina. El sustrato
subutilizado, fosfato de carbomil, sale al citosol donde estimula la
biosntesis de nucletidos de pirimidina. El resultado es aciduria
ortica leve, aumenta cuando los pacientes ingieren alimentos
ricos en nitrgeno. Los pacientes excretan el cido ortico por la
orina y padecen anemia megaloblstica y retardo de crecimiento.
Imagen 7.
Retardo del
crecimiento

El tipo 1 de aciduria ortica refleja una deficiencia de orotato

fosforribosiltransferasa y orotidilato descarboxilasa. En pacientes
con deficiencia de la mitocondrial carboxilasa y la poco comn aciduria ortica
tipo 2 refleja una deficiencia solamente de la orotidilato descarboxilasa. Los
pacientes con tipos 1 o 2 responden a la uridina oral despues de un notable
aumento en la actividad de la aspartato transcarbamoilasa y dihidroorotasa, en
pacientes con aciduria ortica tipo 1 se normaliza.
El anlogo de purina alopurinol, un sustrato para la orotato de
fosforribosiltransferasa, compite con la fosforilacin por el sustrato natural, cido
ortico. Ademas, el producto nucletido resultante inhibe al orotidilato
descarboxilasa y causa aciduria ortica y orotidinuria. Dado que tal via para la
biosintesis de nucletidos pirimidnicos se ajusta a esta inhibicin, las personas
experimentan slo una deplecion transitoria de estos nucletidos en las primeras
etapas del tratamiento. La 6-azauridina, despus de su conversin a 6azauridilato, inhibe de manera competitiva la orotidilato descarboxilasa e
incrementa bastante la excrecin de acido ortico y orotidina.

Cuadro 1.- Transtornos hereditarios del metabolismo de las purinas y sus

anormalidades enzimaticas relacionadas.

Cuadro 2.- Transtornos hereditarios del metabolismo de las pirimidinas y sus

anormalidades enzimaticas relacionadas.

OPINIONES PERSONALES

ALAMAS FLORES DANIA SINA

La regulacin enzimtica ocupa un papel de gran importancia en los ciclos
bioqumicos y el metabolismo, tanto del ser humano como de otros organismos.
Con la realizacin de este trabajo, ampli el conocimiento que tena acerca de la
sntesis de las bases pricas y pirimdicas, pero adems de eso, pude observar los
procesos que se llevan a cabo en su generacin desde un punto de vista diferente:
el de la accin enzimtica. Las enzimas son las responsables de que la reaccin
entre dos compuestos pueda llevarse a cabo, que esta sea ms rpida, aunque
tambin existen compuestos que son inhibidores de la reaccin, y que en algunos
casos el mismo producto puede actuar como uno cuando se encuentra en exceso.
Al igual que en otros ciclos de gran importancia para los seres vivos, en la
biosntesis de bases nitrogenadas y cidos nucleicos participan una variedad de
enzimas, cuyos nombres memorizaba y aprenda la funcin especfica que una
enzima lleva a cabo en una reaccin del conjunto de reacciones que conforman el
ciclo estudiado en ese momento. Sin embargo, no es hasta haber realizado una
investigacin exhaustiva de un tema donde el punto central son las enzimas,
cuando me fue posible entender sus procesos de regulacin, as tambin darme
cuenta de la necesidad tan importante de que estas enzimas puedan ser
sintetizadas correctamente por el cuerpo, dado que la ausencia de una de ellas
produce graves alteraciones en la salud, como cuando un producto de la reaccin
no puede ser sintetizado debido a la ausencia de alguna enzima, o incluso que la
mayor parte de la reaccin no puede ser realizada por esta misma razn. Antes de
llevar a cabo el estudio de caso, conoca algunas de las enfermedades que
ocurren cuando una enzima falta en el cuerpo, como la Lesch-Nyhan, donde los
individuos sufren de automutilaciones. Pero fue hasta que le toda la informacin
referente a estas y otras enfermedades ms cuando entend la magnitud de que
una sla enzima no sea producida, que la ausencia de una molcula tan pequea
marca la diferencia entre la salud y la enfermedad. Definitivamente, sin enzimas la
vida tal y como la conocemos no sera posible, he ah la importancia de ellas.

CANCINO ANTONIO ALEJANDRA

El motivo de la eleccin de nuestro tema se debi a que ya se haba estudiado con

anterioridad. Los conocimientos adquiridos conforme a los temas anteriores nos

haban brindado un umbral en cuanto a la regulacin de bases nitrogenadas. Sin

embargo el enfoque que se dio en este proyecto fue a nivel de regulacin
enzimtica. A travs de esta investigacin pude comprender mejor la forma en que
las enzimas regulan todas las reacciones que se llevan a cabo en las vas de
biosntesis de purinas y pirimidinas. Los tipos de regulaciones que existen y
porque se desarrollan de forma especfica de acuerdo a las condiciones que se
presenten en la clula. Uno de los puntos ms importantes para m fue la
comprensin de la regulacin que lleva a cabo la enzima, dado que son muy
especficas; por ejemplo la CPS-II que acta en la sntesis de pirimidinas, mientras
que la CPS-I acta en el ciclo de la urea. Algunas de las reacciones que se llevan
a cabo demandan una alta inversin de la energa, sin embargo esta misma
regulacin permite que se pare la produccin de estas sustancias cuando se ha
llegado a una concentracin alta, provocando as la inhibicin de la propia enzima.
Adems de comprender que existen 2 sitios en los cuales pueden unirse
sustancias de diversa naturaleza que pueden inhibir o ayudar a la produccin de
sustrato. Los cuales en diversas reacciones son usados como el sustrato de otra
enzima, es decir, ningn metabolito es desaprovechado ya que como se mencion
anteriormente la formacin de novo de estas bases es muy cara dada la cantidad
de energa que requiere, por ende se aprovechan todos los metabolitos para la
formacin de nuevas bases a partir de residuos. Una de las sustancias clave para
el desarrollo de esta regulacin es el PRPP que participa tanto en purinas y
pirimidinas. As mismo esta regulacin es aprovechada para el beneficio de los
seres humanos en el tratamiento de diversas enfermedades, dado que existen
sustancias que inhiben a enzimas especificas provocando que no se sinteticen
ciertas bases que desencadenaran enfermedades en el cuerpo con relacin a su
concentracin. Por ejemplo la hiperuricemia o la xantinuria, ambas estn
relacionadas con la enzima xantina oxidasa la cual es responsable de la formacin
del cido rico que se excreta por la orina. As mismo entend el porqu se
recomienda el consumo de cido flico durante la etapa de gestacin, ya que el
folato es esencial para la sntesis de nucletidos, ya que su falta provoca
alteraciones en la salud del feto.
El cuerpo humano es una maquina especfica y maravillosa que se autorregula
para un aprovechamiento ptimo.
CRUZ SALOMN KELLY DEL CARMEN
La eleccin de este tema me pareci muy interesante ya que los nucletidos
desempean una amplia variedad de funciones en el metabolismo celular, y
conocer ms a profundidad sobre ellos me abre un amplio panorama de que todas
sus vas metablicas estn por una razn y no solo por capricho de la naturaleza
que quiso ponerlos ah, y te pone a pensar de que si algo anda mal con ellos en

algunas de sus vas en especial en las enzimas, se pueden generar enfermedades

congnitas que a mi parecer una de las peores es el sndrome de Lesch-Nyhan
que es sobre la automutilacin y estn mordindose los dedos, los labios, la
lengua y si no los cuidan pueden hasta masticarlos lo cual a m se me hace muy
sdica esta enfermedad aunque s que los afectados no lo desean y quisieran
estar funcionando metablicamente bien pero por mala suerte les toco padecerla.
Por otra parte este trabajo me ayudo a tomar conciencia y prevenirme a futuro si
alguna vez llego a tener un bebe, ya que es de vital importancia tomar cido flico
antes y durante el embarazo para que el feto pueda sintetizar bien los nucletidos
y evitar la enfermedad de espalda bfida. Y lo increble de nuestro organismo es
que puede autorregularse por medio de la retroalimentacin tanto secuencial como
lineal en las diferentes vas metablicas que tienen los nucletidos llevando as un
buen control de estos. Con este trabajo puedo decir que aprend algo novedoso
porque no conoca lo que era el estudio de caso fue algo verdaderamente nuevo
para m y con la prctica me podra salir mejor.
LUIS ALEJANDRO HERNNDEZ GOMEZ
Me parece interesante el tema debido a la amplia visin que me dio acerca de la
formacin, uso, degradacin, y su reciclaje de compuestos nitrogenados; la gran
cantidad de nucleoprotenas que se consumen no son requeridas en el organismo
y en cambio nosotros si las sintetizamos pero con un costo de energa alto y
resulta que es tan genial nuestro organismo que se las arregl para crear otra va
alterna de la de Novo, como son las vas de salvamento y as utilizar tanto bases
exgenas como bases endgenas, en la sntesis de purinas por medio de Novo
primero se forma el PRPP que resulta ser de mucha importancia ya que a partir de
ah empieza su control, este control es donde el organismo puede decir si se est
excediendo la produccin o hay una disminucin de nucletidos, esto ocurre por
retroalimentacin donde los productos finales (AMP, GMP) de la sntesis inhiben a
la enzima, cabe aclarar que en la sntesis de purinas se presenta ms de una
regulacin enzimtica como la alostrica. La degradacin de estos nucletidos
forma cido rico el cual el exceso se presenta en diferentes enfermedades como
la gota, y la ausencia de alguna enzima provoca enfermedades genticas graves.
El carbamil fosfato que se usa para la sntesis de pirimidinas es especial, este se
viene de la glutamina y del bicarbonato, dentro del citosol, y de su enzima (CPS
II), que es diferente al carbamil fosfato y su enzima (CPS-I) del ciclo de la urea.
Este amigo se juntara con el aspartato por accin de la enzima aspartato
transcarbamilasa, esta enzima es la de importancia debido que es utilizada en la
regulacin metablica por los productos finales de la ruta. La va de salvamento
que se utiliza, resulta ser menos importante, debido a que no provoca algn caso
clnico o por lo menos no se ha encontrado alguno, entonces investigando

encontr que es debido a la alta solubilidad de sus productos, en comparacin con

los productos de la va de salvamento de las purinas; por otra parte el salvamento
del dTMP, resulta ser muy importante, debido a que con este compuesto se puede
formar el ADN. Dentro de lo que le deca, que si se inhibiera la enzima que la
sintetiza provocara una replicacin defectuosa del ADN y provocar muerte celular.
La formacin del dTMP tambin resulta interesante, porque existen varios
compuestos como el 5-Fluorouracilo, que logran inhibir competitivamente a la
enzima Timidina quinasa que es la que convierte a la Timidina en dTMP, el 5Fluorouracilo se utiliza como un tratamiento contra algunos tipos de cncer.
Con esta informacin pude adquir conocimientos acerca de las regulaciones del
metabolismo de compuestos nitrogenados, haciendo nfasis en los tipos de
regulaciones que pueden tener o por lo menos haciendo mencin de ellas, y
tambin haciendo referencia a enfermedades y/o compuestos que se utilizan para
el tratamiento de estas, por medio de inhibiciones enzimticas.

MONJARAZ PENN SAIDY

Los nucletidos por si solos tienen actividades biolgicas importantes en el interior

de la clula, su principal funcin es nada ms y nada menos que formar los cidos
nucleicos, ADN y ARN. Es interesante conocer el proceso por el cual las bases
nitrogenadas de purinas y pirimidinas se sintetizan para formar nuclesidos y por
consiguiente nucletidos, y que por proceso de retroalimentacin secuencial, los
productos inhiben su sntesis y por consiguiente la enzima principal de la reaccin.
Adems de comprender la sntesis de Novo, la cual conlleva a un gasto de energa
muy alto, es importante tener el conocimiento de que existe otra va para la
sntesis de nucletidos, las vas de salvamento, recuperacin o rescate de bases,
la cual gasta solo una molcula de ATP, y tiene un proceso de retroalimentacin
lineal en el cual los productos inhiben solo la enzima principal de la reaccin, para
el caso de los desoxiribonucleotidos la retroalimentacin de las vas de
recuperacin tienden a ser alostricas por la enzima ribonucleotido reductasa la
cual sorprendentemente tiene dos sitios alostricos, uno que la activa o la inhibe y
otro de especificidad. Asimismo el catabolismo de purinas que se degrada hasta
cido rico en los humanos, mientras que en l catabolismo de pirimidinas, estas
se degradan a compuestos muy solubles que pueden ser eliminados sin problema
alguno por la orina, entre ellos la -alanina, el -aminoisobutirato, amoniaco y CO 2.
Lo que prioritariamente llamo mi atencin son los errores presentes en el
metabolismo de purinas, que por ausencia de alguna enzima puede causar
transtornos hereditarios de gran magnitud, problemas renales, retraso mental o de

crecimiento, entre otros. Me asombraron las enfermedades como la

inmunodeficiencia severa combinada, en la cual los nios que la presentan son
aislados para evitar contacto con microorganismos y bacterias, pero en especfico
me impresiono y a la vez desagrado, el sndrome de Lesch-Nyhan, en el que las
personas afectadas se lastiman mordindose de manera exagerada los labios y la
lengua, por lo que les extraen los dientes para evitar mayores lesiones; la Artritis
Gotosa, etc. Cabe mencionar que existen ciertas sustancias que se usan como
inhibidores de bases nitrogenadas, al inhibirse ya no se produce el ARN
mensajero o ARN de transferencia, ni ARN ribosomal que son los encargados de
la sntesis y transduccin de las protenas.
Con base a este trabajo aprend un poco ms acerca de los tipos regulacin
enzimtica de los nucletidos, y su retroalimentacin, adems de los defectos en
el metabolismo de los mismos, y aterrizamos en las enfermedades provocadas por
la deficiencia de algunas enzimas importantes en este metabolismo.

RAMREZ LPEZ MANUEL DE JESS

En este trabajo comprend que los nucletidos son muy importantes para el cuerpo
humano pues son demandados en grandes cantidades para las reacciones en el
cuerpo; su importancia radica en que son necesarias para el buen comportamiento
homeosttico. De igual manera aprend como estos aportan parte del material
gentico al ser ciliares de construccin de los cidos nucleicos como el ADN el
ARN.
Al igual juega un papel interesante como intermediarios energticos metablicos
como el ATP, GTP por mencionar algunos; de igual manera actan como
componentes de coenzimas: NAD, FAD, CoA.
Lo ms importante que me llamo la atencin ya que fue el tema central que
desarrollamos es como est regulada la actividad enzimtica de la biosntesis de
estos; ya que es una regulacin secuencial cuando se parte de la sntesis de
pirimidinas y purinas; y de igual manera secuencial para la sntesis de novo que a
su vez es lineal para las vas de salvamento es importante resaltar que en estas
ltimas es mucho ms factible que se d una via de salvamento puesto que
significa un ahorro significante de energa ya que en las vas de salvamento se
usan 1 molcula de ATP mientras que en las de Novo usan seis; es admirable
este hecho en como nuestro cuerpo busca la manera en que no se gaste
demasiada energa; de igual manera el cuerpo reconoce todo tipo de alteracin en
estas reacciones dando origen a enfermedades ya que se est alterando su
estado normal ya sea con la sobreproduccin o el dficit de estas enzimas dando

lugar a enfermedades muy comunes como lo son la comnmente llamada gota

que se da por el exceso de produccin de cido rico en el cuerpo manifestndose
como hinchazn en el pie; hasta las enfermedades ms graves temerosas como
lo son el sndrome de Lesch-Nyhan que se da cuando no se tienen o tienen muy
poca cantidad de una enzima llamada hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa;
una sustancia que el cuerpo necesita para reciclar las purinas; enfermedad que
solo se puede tratar con alopurinol y de manera preventiva tomando folatos o
derivados del cido flico para ayudar a la sntesis de nucletidos.