Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
deMe
ine DIC
Artculo de revisin
re
(Figura 2). En primer lugar es la iniciacin de la respuesta, impulsado por una lesin primaria al rgano. L
segunda fase es la activacin de las clulas efectoras, y la tercera fase es la elaboracin de matriz
extracelular, ambos de los cuales se solapan con la cuarta fase, en la que la deposicin dinmica (e
insuficiente resorcin) de la matriz extracelular promueve la progresin de la fibrosis y en ltima instanci
a la
803, el MSC 623, Charleston, SC 29425, o al rockey
@ insuficiencia de los rganos diana.
musc. edu.
N Engl J Med 2015; 372: 1138-49.DOI:
10.1056 / NEJMra1300575
Copyright 2015 Sociedad Mdica de Massachusetts.
El hecho de que diversas enfermedades en diferentes sistemas de rganos estn asociados con
cambios fibrticos sugiere vas patgenos comunes (Fig. 2). Esta "respuesta hiriendo" est orquestada po
actividades complejas dentro de las diferentes clulas en las que han surgido vas moleculares SPE-espe
constituyentes celulares incluyen clulas inflamma-toria (por ejemplo, macrfagos y clulas T), clulas
epiteliales, clulas efectoras fibrognicos, clulas endoteliales, y otros. Muchos diferentes clulas efector
incluyendo fibroblastos, miofibroblastos, clulas derivadas de mdula sea, fibrocitos, y posiblemente las
clulas derivadas de tejidos epiteliales han sido identificados (epitelio-a-mesenquimal transicin); existe
cierta controversia en cuanto a la identidad de los efectores especficos en diferentes rganos. Ms all d
las mltiples clulas esenciales en la respuesta de las heridas, las vas moleculares fundamentales son
crticas; por ejemplo, la va del factor de crecimiento transformante beta (TGF-) es importante en
prcticamente todos los tipos de fibrosis.
estmulos qumicos en el medio ambiente local por medio de integrinas y molculas de la superficie celu
mediadores contrctiles desencadenan la contraccin del tejido patolgico. Esta cadena de acontecimien
a su vez, provoca la deformacin rgano fsico, lo cual deteriora la funcin del rgano. De este modo, la
biologa de la fibrognesis es dinmica, aunque el grado de plasticidad AP-peras vare de un rgano a otr
ing fibrosis, hay pocas terapias efectivas y menos que se dirigen especficamente a la fibrognesis. Estos
ponen de relieve la necesidad de una comprensin ms profunda de la pato-gnesis de la fibrognesis y
traduccin de este conocimiento a nuevos tratamientos.
La inflamacin aguda y crnica a menudo desencadenan fibrosis (Fig. 2). La inflamacin conduce a lesion
las clulas epiteliales y las clulas residentes menudo endoteliales, lo que resulta en una mayor liberaci
mediadores inflamatorios, incluyendo citocinas, quimiocinas, y otros. Este proceso conduce a la contrata
de una amplia gama de clulas inflamatorias, in-
1138
Fibrosis
Ojo
Strabmisus
Fibrosis pulmonar
Piel
la hipertensin pulmonar
restrictiva diseasePulmonary
esclerodermia
queloide
La fibrosis sistmica nefrognica
fibrosis cardiaca
Disfuncin diastlica
La insuficiencia cardaca, con fraccin
de eyeccin conservada reducedor
fibrosis pancretica
Dolor crnico
Arritmia
Diabetes mellitus
La mala absorcin
Cirrosis
Cncer
Hipertensin portal
ascitis
varices gastroesofgico
El sndrome hepatorrenal
fibrosis renal
SHP
El sndrome portopulmonar
Hipertensin
Encefalopata heptica
Anemia
cncer hepatocelular
1139
Los
deMe
ine DIC
lesiones incitar
Epitelial
celda
Lesionado
Clula epitelial
Stano
membrana
El reclutamiento de
clulas inflamatorias
clulas T
Clula-clula
Interaccin
macrfagos
clula efectora
-Clula efectora
proliferacin
clulas NK
Lesionado
clulas endoteliales
Las citoquinas
-Clula efectora
activacin
En los rganos parenquimatosos, muchos tipos diferentes de estmulos conducen a epitelial de clulas lesiones (parte superior), que por lo general es seguida por una respues
inflamatoria (mostrado a la izquierda). Este proceso estimula una respuesta de cicatrizacin de heridas fibrognicos que implica mltiples sys-sistemas celulares y moleculares
nivel celular, el reclutamiento de clulas inflamatorias es central. Las clulas inflamatorias producen una variedad de mediadores, citocinas y otros factores que son responsab
la estimulacin y el reclutamiento de otras clulas. La llave entre estas clulas son clulas efectoras fibrognicos; estas clulas son de origen mesenquimal, e incluyen fibrobla
fibrocitos, pericitos especficos de tejido y miofibroblastos, y fibro-explosiones derivadas a travs de la transicin epitelio-mesenquimal transicin. Estos efectores producen un
variedad de protenas de matriz extracelular, que a su vez puede modificar el entorno de la herida, a menudo estimulacin de las clulas efectoras fibrognicos de forma auto
De hecho, en la mayora de rganos sys-sistemas, bucles autocrinos en clulas efectoras fibrognicos son prominentes. las interacciones clula-clula conducen a una mayor
activacin de las clulas efectoras. Las clulas efectoras producen una variedad de protenas de la matriz extracelular, pptidos, citoquinas y factores de crecimiento, todo lo c
puede conducir a autocrina Stimu-mento (ver el lado derecho de la figura), tpicas de la mayora de sistemas de rganos. Muchas formas de lesin tambin conducen a la acti
y Transforma-cin de otras clulas, tales como endotelial especializado o clulas especficas de tejido. La lesin de estas clulas a su vez conduce a una variedad de aguas aba
efectos, incluyendo la activacin de las clulas efectoras fibrognicos. NK denota asesinas naturales.
1140
Fibrosis
Crecimiento
Las integrinas
Las citoquinas
factores
vasoactivo
pptidos
TGFreceptor
La matriz extracelular
biosntesis
fibrognicos
clula efectora
Las MAPK
Rho / ROCK
SMADs
Integrina ligada
quinasa
Ncleo
Figura 3. Vas moleculares en la fibrosis.
Fibrognesis en mltiples tejidos se efecta mediante una serie de cascadas de sealizacin. Estas cascadas (no mostrados) son de diez desencadenada
por la exposicin de las clulas efectoras a circulacin o localmente molculas producidas que estimulan la bios-tesis y secrecin de protenas de la
matriz extracelular. La propia matriz extracelular tambin puede estimular la fibrognesis travs de la activacin de la sealizacin de integrina. se
muestran ejemplos de las principales vas. MAPK denota activada por mitgenos
protena quinasa, ROCK Rho asociada a la protena quinasa, y TGF- factor de crecimiento transformante .
15
desempear importantes
1141
Los
deMe
ine DIC
Mech un meca- un nd Un dv er SE
Clnica al Effec ts
3,20,21
38
26
El miRs, que
30
43
juegan un papel cada vez mayor en la regulacin gnica, cicatrizacin fibrtica en el corazn correlaciona fuertetambin estn involucrados en la patognesis de la fibrosis.
ly con una mayor incidencia de arritmias
1142
Fibrosis
44
y la muerte cardiaca repentina.
Por ejemplo, un 3%
1143
Los
deMe
ine DIC
56
1144
Fibrosis
Lesiones y la inflamacin
Las citoquinas
Los factores de crecimiento
pptidos vasoactivos
64
enfermedad del
; en
higado
pacientes con cirrosis que estn
1145
Los
deMe
ine DIC
drogas
Resumen de Eficacia
Fuente de informacin
Corazn
La aldosterona Antago-nismo,
La insuficiencia cardaca,
Espironolactona, enona Epler,
inhibidores de la ECA, ARA II, yKosmala
los
et al., 67Soldado americanoel TGF- Antago-nismo, la cardiomyop-athy, hipertrfica canrenona, pir-fenidone,
ARM se asocian con una
annetta et al., 68Aninhibicin del SRA, la
cardio-miopata, cardiomyopa-thy
sildenafilo, estatinas,
disminucin de la fibrosis en la RM
69
inhibicin de cGMP, inhibi-cin
inducida por tipo 2 dia-betes, inhibidores de la ECA, ARA II,
y la disminucin de arrhythmo-nopoulos et al.,
Roubille et al., 70
del colesterol sin-tesis, la
insuficiencia cardaca o un cochetorsemida, los ARM
gnesis (las ltimas sug-gestas
inhibicin de Na-K-Cl
miocardiopata inducida por la
efectos de las drogas sobre la TORAFIC Investiga-dores
cotransportador
hipertensin
fibrosis)
Grupo71
Hgado
Rin
Pulmn
antagonismo TGF-, la
Principalmente idioptica La
inhibicin di-rect de
fibrosis pul-monar
fibrognesis-tor de clulas
effec, la inhibicin
multicinasa, la inhibicin de
estrs oxidativo
Piel
La pirfenidona, -interfern La
1b,pirfenidona y ninte-danib
bosentan, Ambris-entan,
llevaron a mejorar-mentos
macitentan, nInt-edanib,
en clnica fuera viene
acetilcistena
91
Kay y
* ACE denota la enzima convertidora de la angiotensina, ARB bloqueador del receptor de angiotensina, GMPc monofosfato de guanosina cclico, MRA antagonista mineralocor-tic
receptor, la resonancia magntica de imgenes por resonancia magntica, factor relacionado-2 Nrf2 factor nuclear eritroide, PPAR peroxisoma proliferador activado del receptor,
RAS sistema-angiotensina, y TGF- factor de crecimiento transformante beta. la informacin detallada acerca de los ensayos especficos se proporcionan en la Tabla S1 en el an
complementario.
La fibrosis se basa en la premisa de que cardacos fi- Este enfoque implica el uso de inhibidores de la ECA y los
fibroblastos pueden ser reprogramadas en clulas cardiomyobloqueadores de los receptores de angiotensina que el dao
Cyte similar
renal en tasa Amelio y fibrosis a travs de mltiples vas,
95,96
(Tabla S2 en el suplementario
incluyendo la supresin de la CA-ciones de TGF-.
Apndice) que promovera el tejido normal de la re-generacin; en
un modelo murino de infarto de miocardio y la fibrosis, la expresin
79
Las terapias basadas en el antagonismo
retroviral de factores de transcripcin especficos en las clulas
nismo
de aldosterona que hacen uso de antagonistas del
reprogramadas myocar-Dium que adquirieron contrctil
sponta-nea
de mineralocorticoides corticoide se ha demostrado que
y electrofisiolgicos hlices propie- parecidas a las de receptor
los
inhibir o retardar la progresin de la fibrosis en los seres
cardiomiocitos, dando lugar a mejoras globales en la funcin
contrctil. Todava no se sabe si este tipo de terapia sehumanos.
puede 97Nuevos enfoques para el tratamiento de la fibrosis de
los riones incluyen aquellos que se dirigen a la protena
utilizar en los seres humanos.
morfogentica sea 7, la NADPH oxidasa (NOX) (NOX1 y NOX4), y
las vas de Smad3 y SMAD4 (Tabla S2 en el anexo
complementario).98
Rin
Hgado
Al igual que las terapias usadas para tratar la fibrosis cardiaca,
las que normalmente se usa para prevenir alquitrn encuentros
El proceso de la fibrosis heptica es dinmica. Dado que los
los procesos de las enfermedades renales subyacenteshepatocitos
fibrosis y, son capaces de la regeneracin, la fibrosis heptica
como tal, implican el tratamiento de la hipertensin y puede
TES-Diabe.
ser especialmente susceptibles a therapeu-tic
Uno de los objetivos es el sistema renina-angiotensina.intervencin, e incluso cirrosis puede ser re-
1146
Fibrosis
referencias
Wynn TA. enfermedad fibrtica y la
pericitos en la fibrosis renal. Clin Exp Pharmacol 9. Lebleu VS, Taduri G, O'Connell J, et
Physiol
T (H) 1 / T (H) 2 paradigma. Nat Rev Immunol 2004;
4: 2011; 38: 467-73.
Alabama. Origen y funcin de miofibroblastos en la
583-94.
fibrosis renal. Nat Med 2013; 19: 10476. Carew RM, Wang B, Kantharidis P.
1.
Hinz B, Phan SH, Thannickal VJ, Galet al. poblaciones del estroma mltiples CON-homenaje
30.
a la fibrosis pulmonar sin evi-dencia de epitelio
Un li, Bochaton-Piallat ML, G. Gabbiani La
12.Guo X, Wang XF. Sealizacin diafona
mesenquimal
tran-sicin.
Proc
Natl
Acad
Sci
EE.UU.
miofibroblastos: una funcin, mltiples orgenes. Am J
entre el TGF-beta / BMP y otras formas de caminos. Cell
2011;
108
(52):
E1475-E1483.
Pathol 2007; 170: 1807-1816.
Res 2009; 19: 71-88.
4.
5.
1147
Los
deMe
ine DIC
et al. Los controles de mquinas transformadoras28.Hunninghake GM, Hatabu H, Okaji44.Wu KC, Weiss RG, Thiemann DR, et
sistema de erizo myofibroblastic diferenciacin-cin
ma del
Y, et al. MUC5B promotor polymor-fismo y
Alabama. realce tardo de gadolinio mediante resonancia
factor de crecimiento--dependiente en el ser humano:
anomalas pulmonares intersticiales. N Engl J Medmagntica
2013;
car-diovascular presagia un pronstico
la participacin en la fibrosis pulmonar idioptica.368:
Am 2192-200.
J
adverso en el coche-miocardiopata no isqumica. J Am
Pathol 2012; 181: 2126-37.
Coll Cardiol 2008; 51: 2414-21.
29.Fingerlin TE, Murphy E, Zhang W, et
1148
Fibrosis
Alabama. La inhibicin crnica de GMPc 5A-fosfo daar a prevenir el deterioro de la funcin renal en
Vivo
la reprogramacin de fibroblastos cardiacos murinos
diesterasa mejora diabtica cardio-miopata: un ensayo
diabetes? Semin Nephrol 2012; 32: 452inducidos en cardiomiocitos. Naturaleza de 2012; 485:
clin-ical aleatorizado, controlado mediante imgenes de
593-8.
62.
resonancia magntica con el etiquetado de miocardio.
Circu-lacin de 2012; 125: 2323-33.
82.Guney I, Selcuk NY, Altintepe L, ATA97.Bianchi S, R Bigazzi, Campese VM.
sentar H, Baarali MK, efectos Bykba S. Antifi-Los antagonistas de la aldosterona y de la protenafibrtica de bloqueador del receptor de aldosterona
Ura en pacientes con enfermedad renal crnica: un
(espironolactona) en pacientes con enfermedad renal
estudio piloto-incons controlada. Am J Kidney Dis 2005;
69.Antonopoulos AS, Margaritis M, Lee
crnica. Ren Falla 2009; 31: 779-84.
46: 45-51.
R, K Channon, Antoniades C. Las estatinas como agentes
anti-inflamatorios en atherogene-sis: mecanismos
98.Tampe D, Zeisberg M. Potencial APmoleculares y las lecciones de los ltimos ensayos
enfoques para revertir o reparar renal fibro-sis. Nat
clnicos. Curr Pharm Des 2012; 18: 1519-1530. 83.Sharma K, Ix JH, Mathew AV, et al.
Rev Nephrol 2014; 10: 226-37.
La pirfenidona de la nefropata diabtica.
J Am Soc Nephrol 2011; 22: 1144-1151.
25.
1149