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Los

newe NGL un jour nd nd l

deMe

ine DIC

Artculo de revisin

Dan L. Longo, MD, Editor

Fibrosis - una va comn para Organ


Lesiones y Fracaso
Don Rockey C., MD, P. Darwin Bell, Ph.D., y Joseph A. Hill, MD, Ph.D.

re

lesin relacionada-NFERMEDAD en cualquier rgano desencadena una cascada compleja


Desde el Departamento de Medi-Cine Interna,
Universidad de Medicina de Carolina del Sur (DCR, PDB),
de las respuestas celulares y moleculares que culmina en la fibrosis del tejido. Al-aunque esta
y el Ralph H. John-son Veterans Affairs Medical Center
(AP) - tanto en Charleston; y los Departamentos de
respuesta fibrognicos puede tener caractersticas de adaptacin en el corto
Medicina Interna y Biologa Molecular de la Universidad
de Texas Southwestern Medical Center, Dallas (JAH).
plazo, cuando se avanza en un perodo de tiempo prolongado, la cicatrizacin del parnquima y en
solicitudes de reimpresin al Dr. Rockey en el
ltima
Departamento de Medicina Interna de la Universidad
de instancia celular disfuncin y la insuficiencia orgnica ensue (Fig. 1).
Medicina de Carolina del Sur, 96 Jonathan Lucas St.,
Suite
Nosotros y otros han propuesto cuatro fases principales de la respuesta fibrognicos

(Figura 2). En primer lugar es la iniciacin de la respuesta, impulsado por una lesin primaria al rgano. L
segunda fase es la activacin de las clulas efectoras, y la tercera fase es la elaboracin de matriz
extracelular, ambos de los cuales se solapan con la cuarta fase, en la que la deposicin dinmica (e
insuficiente resorcin) de la matriz extracelular promueve la progresin de la fibrosis y en ltima instanci
a la
803, el MSC 623, Charleston, SC 29425, o al rockey
@ insuficiencia de los rganos diana.
musc. edu.
N Engl J Med 2015; 372: 1138-49.DOI:
10.1056 / NEJMra1300575
Copyright 2015 Sociedad Mdica de Massachusetts.

El hecho de que diversas enfermedades en diferentes sistemas de rganos estn asociados con

cambios fibrticos sugiere vas patgenos comunes (Fig. 2). Esta "respuesta hiriendo" est orquestada po
actividades complejas dentro de las diferentes clulas en las que han surgido vas moleculares SPE-espe
constituyentes celulares incluyen clulas inflamma-toria (por ejemplo, macrfagos y clulas T), clulas
epiteliales, clulas efectoras fibrognicos, clulas endoteliales, y otros. Muchos diferentes clulas efector
incluyendo fibroblastos, miofibroblastos, clulas derivadas de mdula sea, fibrocitos, y posiblemente las
clulas derivadas de tejidos epiteliales han sido identificados (epitelio-a-mesenquimal transicin); existe
cierta controversia en cuanto a la identidad de los efectores especficos en diferentes rganos. Ms all d
las mltiples clulas esenciales en la respuesta de las heridas, las vas moleculares fundamentales son
crticas; por ejemplo, la va del factor de crecimiento transformante beta (TGF-) es importante en
prcticamente todos los tipos de fibrosis.

A medida que progresa la fibrosis, miofibroblastos proliferan y se sienten fsica y biolgica

estmulos qumicos en el medio ambiente local por medio de integrinas y molculas de la superficie celu
mediadores contrctiles desencadenan la contraccin del tejido patolgico. Esta cadena de acontecimien
a su vez, provoca la deformacin rgano fsico, lo cual deteriora la funcin del rgano. De este modo, la
biologa de la fibrognesis es dinmica, aunque el grado de plasticidad AP-peras vare de un rgano a otr

Aunque entendemos que muchos de los procesos celulares y moleculares subyacentes

ing fibrosis, hay pocas terapias efectivas y menos que se dirigen especficamente a la fibrognesis. Estos
ponen de relieve la necesidad de una comprensin ms profunda de la pato-gnesis de la fibrognesis y
traduccin de este conocimiento a nuevos tratamientos.

ara Cellul nd ar Molecul Temas en Patho gnesis

La inflamacin aguda y crnica a menudo desencadenan fibrosis (Fig. 2). La inflamacin conduce a lesion
las clulas epiteliales y las clulas residentes menudo endoteliales, lo que resulta en una mayor liberaci
mediadores inflamatorios, incluyendo citocinas, quimiocinas, y otros. Este proceso conduce a la contrata
de una amplia gama de clulas inflamatorias, in-

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Fibrosis

Ojo
Strabmisus

Fibrosis pulmonar
Piel

la hipertensin pulmonar
restrictiva diseasePulmonary

esclerodermia

insuficiencia cardaca derecha

queloide
La fibrosis sistmica nefrognica

fibrosis cardiaca
Disfuncin diastlica
La insuficiencia cardaca, con fraccin
de eyeccin conservada reducedor

fibrosis pancretica
Dolor crnico

Arritmia

Diabetes mellitus
La mala absorcin

Cirrosis

Cncer

Hipertensin portal
ascitis
varices gastroesofgico
El sndrome hepatorrenal

fibrosis renal

SHP

Enfermedad renal crnica

El sndrome portopulmonar

Hipertensin

Encefalopata heptica

Anemia

cncer hepatocelular

Los trastornos electrolticos

Figura 1. Fibrognesis y Principales sistemas orgnicos.


La fibrosis es una caracterstica patolgica de la enfermedad en prcticamente todos los rganos. Tiene consecuencias proteicas y con frecuencia letales y
cuentas de morbilidad y mortalidad. rganos seleccionados y enfermedades asociadas estn resaltados.

INCLUYENDO, linfocitos polimorfonucleares leuco-citos,ciertas poblaciones de macrfagos fagocitan las clulas


eosinfilos, basfilos, mastocitos, y mac-rophages. Estas
apoptticas
clulas que promueven el proceso de fibrognicos y activan
inflamatorias provocan la activacin de las clulas efectoras,
las metaloproteasas que degradan la matriz.
3

los cuales conducen la fibrosis


Fibroblastos y miofibroblastos han sido iden-

proceso gnica. Un ejemplo en el que una lesin inflam-toria


tificado efectores como clave de la fibrosis en muchos
impulsa este ciclo es la nefritis intersticial inducida porrganos,
drogas y como tales son responsables de la sntesis de
antiinflamma-toria no esteroideos (AINE), que culmina protenas
en la
de matriz extracelular
4
(Figura 2). controversia
inflamacin crnica y la activacin de una cascada de
fibrognicos. Adems, los macrfagos pueden desempear
un
versy existe en cuanto al origen de estas clulas; por ejemplo,
papel destacado en la fibrosis intersticial, a menudo impulsados
miofibroblastos pueden derivarse a partir de fibroblastos o de
por la va de TGF-.
otras clulas mesenquimales, tales como los pericitos.
Epitelio-mesenquimal-tran-

Sin embargo, algunos inflamacin


sicin, en el que las clulas epiteliales dan lugar a clulas
fibrognicos mesen-chymal, puede jugar un papel. Sin embargo,
clulas infla- pueden tener un efecto protector. Por ejemplo,
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lesiones incitar
Epitelial
celda
Lesionado
Clula epitelial

Stano
membrana

El reclutamiento de
clulas inflamatorias
clulas T
Clula-clula
Interaccin
macrfagos

clula efectora
-Clula efectora
proliferacin

clulas NK

Lesionado
clulas endoteliales

Las citoquinas

-Clula efectora
activacin

Figura 2. Lesin celular y fibrognesis.

En los rganos parenquimatosos, muchos tipos diferentes de estmulos conducen a epitelial de clulas lesiones (parte superior), que por lo general es seguida por una respues
inflamatoria (mostrado a la izquierda). Este proceso estimula una respuesta de cicatrizacin de heridas fibrognicos que implica mltiples sys-sistemas celulares y moleculares
nivel celular, el reclutamiento de clulas inflamatorias es central. Las clulas inflamatorias producen una variedad de mediadores, citocinas y otros factores que son responsab
la estimulacin y el reclutamiento de otras clulas. La llave entre estas clulas son clulas efectoras fibrognicos; estas clulas son de origen mesenquimal, e incluyen fibrobla
fibrocitos, pericitos especficos de tejido y miofibroblastos, y fibro-explosiones derivadas a travs de la transicin epitelio-mesenquimal transicin. Estos efectores producen un
variedad de protenas de matriz extracelular, que a su vez puede modificar el entorno de la herida, a menudo estimulacin de las clulas efectoras fibrognicos de forma auto
De hecho, en la mayora de rganos sys-sistemas, bucles autocrinos en clulas efectoras fibrognicos son prominentes. las interacciones clula-clula conducen a una mayor
activacin de las clulas efectoras. Las clulas efectoras producen una variedad de protenas de la matriz extracelular, pptidos, citoquinas y factores de crecimiento, todo lo c
puede conducir a autocrina Stimu-mento (ver el lado derecho de la figura), tpicas de la mayora de sistemas de rganos. Muchas formas de lesin tambin conducen a la acti
y Transforma-cin de otras clulas, tales como endotelial especializado o clulas especficas de tejido. La lesin de estas clulas a su vez conduce a una variedad de aguas aba

efectos, incluyendo la activacin de las clulas efectoras fibrognicos. NK denota asesinas naturales.

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Fibrosis

Crecimiento
Las integrinas

Las citoquinas

factores

vasoactivo
pptidos

TGFreceptor

La matriz extracelular
biosntesis

fibrognicos
clula efectora
Las MAPK
Rho / ROCK
SMADs
Integrina ligada
quinasa

Ncleo
Figura 3. Vas moleculares en la fibrosis.
Fibrognesis en mltiples tejidos se efecta mediante una serie de cascadas de sealizacin. Estas cascadas (no mostrados) son de diez desencadenada
por la exposicin de las clulas efectoras a circulacin o localmente molculas producidas que estimulan la bios-tesis y secrecin de protenas de la
matriz extracelular. La propia matriz extracelular tambin puede estimular la fibrognesis travs de la activacin de la sealizacin de integrina. se
muestran ejemplos de las principales vas. MAPK denota activada por mitgenos
protena quinasa, ROCK Rho asociada a la protena quinasa, y TGF- factor de crecimiento transformante .

la importancia de epitelio-mesenquimal tran-sicin se aqu


ha (ver Massagu 11), Su diversidad pone de relieve la
debatido activamente.
6-9
complejidad de la regulacin de la fibrosis.
Las protenas de la matriz que componen el fibrtico TGF- es un potente estimulador de la sntesis
cicatriz, que estn altamente conservadas a travs de de
losprotenas de la matriz extracelular en la mayora de las
tejidos, se compone fundamentalmente de los colgenos
clulas fibro-gnica. TGF- se sintetiza y se secreta por las
intersticiales (tipos I y III), fibronectina celular, protenas
clulas
de inflamatorias y por las clulas efectoras, funcionando de
membrana basal, como la laminina, y otros elementos,ese
menos
modo, tanto en una forma autocrina y paracrina. La
abundantes. Adems, myofibro-explosiones, que por definicin
complejidad del sistema de TGF- se ilustra por sus
son las clulas que expresan las protenas del msculointeracciones
liso,
con otras vas de clulas-sig-naling.
incluyendo la actina (ACTA2), son contrctil.
12

Por ejemplo, estimula TGF-

La contraccin de estas clulas

snica sealizacin hedgehog en fibroblastos de pulmn, y la


hedgehog snica, a su vez, regula la funcin de
contribuye a la distorsin de parnquima ar-quitectura,sealizacin
que
fibro-explosin.
promueve la patognesis de la enfermedad y el fracaso
de los
13
Otro ejemplo de la complejidad
tejidos.
dad del sistema de TGF- emerge del estudio de la activacin
extracelular de TGF- en un complejo de inac-tiva con un
Los procesos moleculares son la fibrosis de conduccin
pptido asociado a la latencia, que posteriormente se activa
Amplio y complejo (Fig. 3). La cascada de TGF-, que desempea
por la v6 en-Tegrin.14
un papel importante en la fibrosis, en Volves la unin de un ligando
a una serina-treo-nueve tipo quinasa II receptor que recluta y
fosforila un receptor de tipo I. Este tipo I re-ceptor posteriormente
fosforila SMADs, que funcionan como efectores aguas abajo,
lo
Los por
sistemas
moleculares implicados en la fibrosis son
general mediante la modulacin de la expresin de genes diana. A
tan amplio como para impedir una discusin detallada (ver Fig. 3
pesar de la superfamilia de TGF-, que implica mltiples cascadas
para una visin general de varias vas moleculares importantes).
de sig-naling, es demasiado complejo para revisar en detalle
factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), tejido
conectivo del factor de crecimiento (CTGF), y los sistemas de
pptidos vasoactivos (especialmente de la angiotensina II y
endotelina-1)
10

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desempear importantes

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Los

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roles. Entre los sistemas vasoactivos, la endotelina juega


En la
unnefropata
papel
diabtica, el TGF- promueve la ex-presin de
en la fibrosis en prcticamente todos los sistemas de rganos,
miR-192, lo que resulta en el colgeno de-posicin, 31y miR-19b
actuando a travs de la protena G acoplada endotelina-A
regula
o la sealizacin en las clulas estrelladas hepticas TGF-.
receptores de superficie celular de la endotelina-B o ambos.
diecisis
32
En el corazn, el miR-21,
Adems, las vas angiognicos pueden ser im-portantemiR-29,
en la miR-30 y miR-133 participan en la remodelacin de la
fibrosis.
17
33
Finalmente, es claro que inte- matriz de miocardio.
muecas, que vinculan la matriz extracelular a las clulas, son
crticos en la patognesis de la fibrosis.
18,19
Cuando la lesin y las respuestas inflamatorias son

Mech un meca- un nd Un dv er SE
Clnica al Effec ts

abrogada, la resorcin de la matriz extracelular pro-protenas se


produce, promocin de la reparacin de rganos. Cuando
una lesin
fibrosis
miocrdica
crnica persiste, el incesante activa-cin de las clulas efectoras
El corazn se somete a una amplia remodelacin estructural y
como resultado la deposicin continua de la matriz extracelular,
cicatrizacin progresiva, y daos en los rganos. Por lofunc-cional
tanto, la en respuesta a una lesin, central a la que es la
hipertrofia
fibrognesis implica la interaccin entre los factores que
pro-Motede los miocitos cardacos, con la deposicin excesiva de
la matrizde
extracelular.
la biosntesis, la deposicin, y la degradacin de las protenas
la
34
matriz extracelular. Por lo general, la sntesis de matriz es
contrarrestada por metaloproteasas que degradan la matriz.
fibrosis miocrdica se clasifica comnmente como uno de dos
tipos: fibrosis reactiva o fibrosis de reemplazo. La fibrosis reactiva
se produce en los espacios perivasculares y corresponde a refibrognicos respuestas similares en otros tejidos; reemplazo
fibrosis OC-curs en el sitio de la prdida de miocitos.
Adems, la fibrognesis es

3,20,21

gobernado por vas que eliminan efectores (por ejemplo, por


medio de la senescencia, la apoptosis, o au-tophagy). PorEn el corazn, fibrosis cardiaca se atribuye a
ejemplo, la apoptosis de las clulas estrelladas hepticas se
fibroblastos, el tipo de clula ms abundante en el miocardio.
asocia con la reversin de la fibrosis.22
Estas clulas se derivan de fibro-explosiones que son nativas de
miocardio, a partir de fibroblastos circulantes, y a partir de
fibroblastos que emergen de transi-cin epiteliomesenquimal.35,36Todos estos tipos de clulas proliferan y difLa comprensin del papel de la gentica en
ferentiate en miofibroblastos en respuesta a la lesin (Fig. 2),
la patognesis de la fibrosis est emergiendo. Para en la posicin,
un proceso que est impulsado por factores clsicos tales como
en el rin, fibrosis es un destacado FEA-tura de la nefritis
TGF-1, la endotelina-1, y angio-tensina II. 37Diafona y la
intersticial karyomegalic, que es causada por mutaciones en el gen
retroalimentacin tambin se producen entre las clulas - en
que codifica la nucleasa Fanconi anemia asociada a 1 (FAN1).
este caso, entre los fibroblastos y los cardiomiocitos Activado la que ms fibrognesis combustible.
23
En el hgado,
PNLAP3 es importante en la fibrosis que est mediada por el
etanol y se asocia con hgado graso enfermedad.24,25Un nmero
de genes candidatos puede ser im-portante en los casos de
fibrosis que estn mediadas por la infeccin con virus de la
hepatitis C (VHC).

38

Las mutaciones fibrosis cardaca contribuye tanto sistlica y

26

en de TERT (C: 2768C T), el gen que codifica la transcriptasa


disfuncin diastlica y a las perturbaciones de excitacin elecinversa telmero-asa, y MUC5B, el cual en-cdigos de trica;
mucina,
que tambin interrumpe la repolarizacin (Fig.
estn asociados con fibrosis pulmonar-fi. 27-29
1).39proarrtmicas efectos son los ms destacados. septos de
colgeno en el corazn insuficiente contribuye a arritmognesis
mediante la induccin de una ralentizacin de la conduccin
discontinua.
La regulacin epigentica de la expresin gnica,
40
que incluye pero no se limita a ADN methyla-cin,
Areas de
modificaciones post-traduccionales de las protenas arritmognica la fibrosis conduccin lenta a travs de los cruces
constituyentes su tono de la cromatina, y ARN no codificantes
en la brecha heterocelulares que acoplan los fibroblastos y los
regu-reglamen- (por ejemplo, microRNAs [miRs]), es importante
cardiomiocitos.
41
en la fibrosis. Por ejemplo, los fibroblastos de pacientes con
endocrdica
pulmonar idioptica fibro-sis se ha encontrado que tienen los
avance de los circuitos microrreentrada se produce como
cambios globales en la metilacin del ADN, cambios que no se
resultado de la distribucin espacial heterognea de fibrosis 42y la
ven en los fibroblastos de pulmones normales.
activacin de actividad causada por la despolarizacin de los
miocitos por miofibroblastos acoplados elctricamente.

El miRs, que

30

43

juegan un papel cada vez mayor en la regulacin gnica, cicatrizacin fibrtica en el corazn correlaciona fuertetambin estn involucrados en la patognesis de la fibrosis.
ly con una mayor incidencia de arritmias

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Fibrosis

44
y la muerte cardiaca repentina.
Por ejemplo, un 3%

emerger relativamente tarde, despus de la presin portal se eleva


a un gradiente de presin venosa heptica de ms de 12 mm Hg. 50
aumento de la fraccin del volumen extracelular de tejido
fibroso (medido por medio de imgenes por resonancia
magntica despus de la administracin de gadolinio) se asocia
con un aumento del 50% en el riesgo de episodios cardacos
adversos.
fibrosis renal
Eventos que inician la fibrosis renal son diversas, sonaron-cin de
una lesin renal primaria para sistmicas disaceleraciones.51,52Los riones son susceptibles a la hiper-tensin y
La fibrosis heptica
la diabetes, las dos principales causas de fibrosis renal. Como es
caso en otros rganos, fibrosis del rin est mediada por
fibrosis heptica tpicamente resulta de un proceso de el
Inflamelementos celulares (por ejemplo, clulas, inflamatorias) y los
Matory que afecta a hepatocitos o clulas biliares. La inflamacin
conduce a la activacin de las clulas ef-fector, lo que elementos
resulta en moleculares (por ejemplo, citoquinas, TGF-1, CTGF,
PDGF,
la deposicin de matriz extracelular. Aunque una variedad
dey endo-thelin-1) (Fig. 2 y 3).
EFFEC-res sintetizar la matriz extracelular en el hgado, las
clulas estrelladas hepticas parecen ser la fuente principal de la
matriz extracelular. Abundante evidencia sugiere que el de las
51-54
La renina-intrarrenal
clulas estrelladas es pericitos similar, un-viviendo un acelerado
transformacin en miofibroblastos en respuesta a una eje
lesin.
angiotensina-aldosterona es particularmente im-portante
en la fibrosis inducida por hipertensin.
54
45

El rin tiene una arquitectura celular nico


que consiste en los glomrulos, tbulos, intersticiales-Tium y
capilares. Lesiones en cualquiera de estos sitios provoca la
10
deposicin de matriz extracelular.
37
En el hgado, mltiples tipos de clulas, incluyendo stelclulas finales, clulas endoteliales, clulas de Kupffer,La
clulas
ubicacin de la lesin inicial es un determinante importante
del conducto biliar y clulas inmunes, orquestan la respuesta
de las consecuencias clnicas. INJU-Ries que en un principio se
celular y molecular a una lesin.
dirigen a los glomrulos provocan patrones de las enfermedades
46
numerosos moque son diferentes a los que estn provocados por lesiones para
el medio-amtubular intersticial. Por ejemplo, los AINE,
vas lecular, similares a los encontrados en otros rganos,
son
obstruccin urinaria-cin, la enfermedad poliqustica renal,
los involucrados. Una va que parece ser nica en el hgado
y puede provocar fibrosis tubulointersticial,
implica receptor de tipo Toll 4 (TLR4) 47; TLR4 se activa infecciones
en la
superficie de las clulas stel-finales por intestinales
lipopolysaccha-rides bacterianas derivadas del intestino (es
decir, translocado bac-teria), lo que provoc la activacin celular
43
mientras
y la fibrognesis y vinculando as la fibrosis y el microbioma.
deposicin glomerular inmune (por ejemplo, la deposi-cin de
la IgA) conduce a la glomerulonefritis.
44
Glomeruli y podocitos son sensibles a los insultos inmunolgicas
y locales
45
TLR4 expresin se asocia con el portal inflam-macin ysistmicas
la
; alta CAP- glomerular
fibrosis en pacientes con enfermedad de hgado graso.Illary
49
presin, exacerbada por la hiper-tensin sistmica y
diabetes, conduce a la proteinuria, la activacin de citocinas y
complemento, y la infiltracin de clulas inmunes, lo que resulta
El resultado final de la fibrognesis heptica es cirrosis
en epithe-lial celular y fibrosis intersticial.
sis, una lesin del parnquima ominosa que subyace en una
amplia gama de complicaciones devastadoras que tienen efectos
46
adversos sobre la supervivencia (Fig. 1). La hipertensin portal,
glomerular, independientemente de la causa,
consecuencia devastadora de la lesin, de-velops durantefibrosis
la
respuesta fibrognicos despus de dis-rrupcin de la interaccin
disminuye el flujo sanguneo renal, lo que conduce a la hipoxia y
normal entre las clulas endoteliales Sin-soidal y clulas
la activacin del factor 1 inducible por hipoxia, lo que a su vez
estrelladas hepticas; dando como resultado la activacin
y
desencadena
colapso nefrona y sustitucin fibrtica por medio
contraccin de las clulas estrelladas peri-Cyte similarde
conduce
a
rarefaccin.
47
la constriccin sinusoidal-cin y el aumento de la resistencia
intraheptica. Este aumento de la resistencia a su vez activa la
El intersticio renal y capilares contribuyen sustancialmente a la
sealizacin anormal por las clulas del msculo liso en los vasos
enfermedad tubulointersticial, como pericitos peri-tubulares
mesentricos. Un aumento de la angiognesis y el flujo sanguneo
migran hacia el intersticio, donde se transforman en
colateral sigue, lo que resulta en un aumento del flujo sanguneo
miofibroblastos.
mesentrico y un empeoramiento de la hipertensin portal.
48
48

Independientemente del insulto iniciar, fi- renal


fibrosis conduce a la prdida de la funcin y rgano fallo (Fig. 1).
La homeostasis se puede mantener con una tasa de filtracin
glomerular tan bajo como aproximadamente el 10% de la tarifa
normal. Dado que los mecanismos se alteran progresivamente la
50
homeostasis principal deshacan,
La principal secuelas clnicas de la porcin
Tal hipertensin, hemorragia varicosa y ascitis,

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La anemia se desarrolla y la regulacin del equilibrio electroltico


explosiones y miofibroblastos se activan a travs de la va de
y el pH se altera.
sealizacin de TGF--SMAD.
60
nefroLa fibrosis sistmica gnica, una condicin debilitante que se
caracteriza por fibrosis generalizada de rganos, OC-curs en
pacientes con insuficiencia renal que han estado expuestos al
La fibrosis pulmonar se produce en asociacin con unabasados
amplia en gadolinio ma-terial. reacciones inflamatoriasgama de enfermedades, incluyendo la esclerodermia (esclerosis
respuesta sistmica inicial y la reaccin de gadolinio (Gd
sys-sistmicos), sarcoidosis, y la infeccin, y como resultado de la
exposicin ambiental (por ejemplo, polvo de slice o amianto), pero
3+
en la mayora de pacientes es ideogrfico ptica y progresiva. La
)
fibrosis pulmonar idioptica se caracteriza por fibrosis progresiva
iones con protenas circulantes y metales pesados conducen a
sin inflamacin sustancial.
la deposicin de elementos insolubles en el tejido. 61Dado que
no se han identificado tratamientos eficaces, la prevencin es
la clave.
55
61
su patoUn poco recoFibrosis pulmonar

gnesis parece ser diferente a la de otras enfermedades


enfermedades
Fibrosrelacionadas con el IgG4 nizado parece implicar la
cin y es poco conocida. La lesin de las clulas del epitelio
inflamacin autoinmune guiado que provoca fibrosis en mltiples
alveolar pulmonar activa fibro-explosiones, provocando
rganos,
su
incluyendo el pncreas, retroperitoneo, pulmn, rin,
transformacin en miofibroblastos matriz productora. hgado y aorta.
62

fibrosis pulmonar activado

56

explosiones pueden provocar la apoptosis de las clulas


Ther un py
alveolares, lo que conduce a una mayor activacin de los
fibroblastos y un ciclo vicioso de la lesin y la activacin de clulas
Fibrosis y cuenta insuficiencia orgnica resultante para al
efectoras (Fig. 2). La investigacin ha centrado en la sealizacin
menos un tercio de las muertes en todo el mundo.
57
63
de TGF- (Fig. 3)
Ya que
y los pericitos intersticiales presentes en el pulmn fi- fibrosis es comn y tiene efectos adversos en todos los rganos, es
fibrosis.58
una atractiva diana teraputica. Con-trario a la percepcin
generalizada de que el tejido de la cicatriz es permanente, la
La fibrosis pulmonar se caracteriza por parenevidencia disponible apunta a la naturaleza altamente plstica de
la fibrosis
panal de abeja chymal, la distensibilidad pulmonar reducida,
y lade rganos; no es irreversible "cicatriz", sino un
componente TIS-sue remodelado de forma activa que puede, bajo
funcin pulmonar restrictiva (Fig. 1). Fibrosis de los espacios
ciertasencircum-posturas,
una regresin. La fibrosis ocurre por medio
intersticiales dificulta el intercambio de gases, cul-minating
la
deprogresiva
un proceso dinmico que implica la sntesis y deposicin de la
oxigenacin anormal y disnea clnica. fibrosis pulmonar
extracelular,
y su rever-sion se produce por medio de la
tambin conduce a la hipertensin pulmonar, corazn matriz
a prueba
de
eliminacin
de clulas ef-fector y los cambios en el equilibrio de la
Ure en el lado derecho, y la insuficiencia respiratoria en
ltima
sntesis de matriz y la degradacin (Fig. 4). Aunque no est claro
instancia.
qu patgenos o factores clnicos reversibilidad pro-mote, la
regresin de la fibrosis se ha demostrado que conduce a mejores
resultados clnicos. Eliminacin del estmulo incitar es la primera y
ms eficaz enfoque.
Otras formas de fibrosis

Fibrosis tambin se produce en las articulaciones, la mdula sea,


el cerebro, los ojos, los intestinos, el peritoneo y retroperi-toneum,
pncreas y piel, y en estos casos es impulsado por tpicas procesos celulares y moleculares (Fig. 2 y 3). La fibrosis
retroperitoneal es una enfermedad rara que se caracteriza por la
inflamacin y la fibrosis en el espacio retroperitoneal; la mayora
de los casos son idiopticos, pero las causas secundarias incluyen
medicamentos, infecciones, enfermedades autoinmunes y
estmulos inflamatorios, y la radiacin. Los pacientes pueden
Fibrosis del tejido parenquimatoso generalmente propresentar dolor, y las secuelas clnicas principales de este conyecto avanza lentamente, lo que sugiere que la terapia puede ser
dicin estn relacionados con su participacin en estruc-turas en
necesario durante perodos prolongados; frenar la progresin pro de
el retroperitoneo, incluyendo arterias (que llevan a insuficiencia
la fibrosis puede ser un objetivo Thera-putico ms realista que la
renal aguda y crnica) y los urteres (que conduce a la
eliminacin de la misma. Uno de los retos Chal-en la evaluacin de
hidronefrosis). Actualmente, el tratamiento de este trastorno
la respuesta teraputica es que hay pocos medios no invasivos para
fibrosante primario no est disponible. En ciertos tipos de cncer,
medir la fi-fibrosis (por ejemplo, anlisis de sangre o de imagen;
fibrosis est vinculada a la sealizacin de TGF--integrina.
biopsia es typi-camente el mtodo ms fiable) o el seguimiento de
los efectos de la intervencin teraputica.

La mejor indicacin de que la fibrosis es reversible


En la esclerodermia, la y que esta reversibilidad tiene efectos positivos en los
resultados
clnicos se basa en el tratamiento de la
enfermedad de la piel fibrosante prototpico, fibrosis de
la piel
59

1144

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Fibrosis

Lesiones y la inflamacin
Las citoquinas
Los factores de crecimiento
pptidos vasoactivos

La eliminacin del estmulo profibrotic


La terapia antifibrtico
activacin de MMP

Figura 4. La reversibilidad de la fibrosis.


La fibrosis es un proceso notablemente de plstico en el que hay interaccin dinmica entre la protena de la matriz de posicin y la degradacin
extracelular. Para casos en los que la degradacin supera a la deposicin, la fibrosis del tejido puede ser revertida. A menudo, la eliminacin del estmulo
incitar es suficiente, y en algunos casos las intervenciones teraputicas de orientacin
el proceso de la enfermedad subyacente puede ayudar a revertir el proceso de fibrognicos. MMP denota metaloproteinasa de la matriz.

64
enfermedad del
; en
higado
pacientes con cirrosis que estn

en trminos de la meta para enfrentar especficamente fibro-sis.


Nuevos enfoques para el tratamiento de la fibrosis que se basa
infectado con el virus de la hepatitis B (VHB), la terapia
en un amplio cuerpo de datos preclini-cal se prev que en los
antiviral reduce la fibrosis, cirrosis invierte, sesenta
y cinco
y
prximos aos (ver Tabla S2, que pone de relieve los ensayos de
reduce la incidencia de complicaciones clnicas. 66 fase temprana que el objetivo es menos bien establecidos,
aunque potencialmente importantes, las vas en la fibrosis).
La pirfenidona se ha demostrado que retrasa la reduc-cin de
la capacidad vital forzada y reducir la mortali-dad, que plantea
la posibilidad de una reversin de la fibrosis.
A menudo, los estudios preclnicos prometedores no son
confirmado en ensayos clnicos en trminos de eficaciaCorazn
ex
esperadas y los efectos secundarios inesperados. Por lo
tanto, en
terapias
farmacolgicas en el uso clnico de la insuficiencia
el momento actual, Thera-empanadas antifibrticos especficos
cardaca que se dirigen a la enfermedad subyacente primaria
son limitados (vase el cuadro 1, que resume los conceptos
parecen tener un efecto secundario sobre la fibrosis. Los ejemplos
bsicos de las grandes, tri-ALS clnicos completados focalizacin
incluyen la angiotensina-la enzima convertidora de angiotensina
fibrosis en los seres humanos [incluyendo los resultados
tantolas estatinas, antagonistas de la aldosterona, y las terapias
(ECA),
positivos como negativos], y el cuadro S1 en el suplementario
emergentes, como los inhibidores de histona deacety-lase. Tales
Apndice, que incluye informacin ms detallada acerca
de tri-ALS
terapias,
que se sabe que promueven beneficiosa "remodelado
clnicos completados y est disponible con el texto completo
dela fibrosis AME-liorate, reducir la carga de la arritmia
inverso,"
este artculo en NEJM.org). Varios agentes de direccionamiento
ventricular, disminuyen la frecuencia de taqui-ventricular
vas fibrticas especficas en el hgado y el pulmn se han
cardias,93,94y reducir la incidencia de muerte sbita. 39
examinado, la colocacin de los estudios del hgado y el pulmn
por delante de los estudios de otros sistemas de rganos

Una idea prometedora para el tratamiento de cardiaca

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Los

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deMe

ine DIC

Tabla 1. Vas y procesos en la fibrognesis y los tratamientos actuales. *


OrganPathways y ProcessesDiseases

drogas

Resumen de Eficacia

Fuente de informacin

Corazn

La aldosterona Antago-nismo,
La insuficiencia cardaca,
Espironolactona, enona Epler,
inhibidores de la ECA, ARA II, yKosmala
los
et al., 67Soldado americanoel TGF- Antago-nismo, la cardiomyop-athy, hipertrfica canrenona, pir-fenidone,
ARM se asocian con una
annetta et al., 68Aninhibicin del SRA, la
cardio-miopata, cardiomyopa-thy
sildenafilo, estatinas,
disminucin de la fibrosis en la RM
69
inhibicin de cGMP, inhibi-cin
inducida por tipo 2 dia-betes, inhibidores de la ECA, ARA II,
y la disminucin de arrhythmo-nopoulos et al.,
Roubille et al., 70
del colesterol sin-tesis, la
insuficiencia cardaca o un cochetorsemida, los ARM
gnesis (las ltimas sug-gestas
inhibicin de Na-K-Cl
miocardiopata inducida por la
efectos de las drogas sobre la TORAFIC Investiga-dores
cotransportador
hipertensin
fibrosis)
Grupo71

Hgado

la inhibicin del SRA, inhibi-cin


Muchas enfermedades del hgado
inhibidores de la ECA, ARA II,
agentes antifibrticos especficos
Sanyal et al., 72Kim et
de colgeno synthe-sis, la
colchicina, -interfern 1b, enumerados han sido
Alabama.,73Kershenobich et
inhibicin de la fibrognesis de
vitamina E, piogli-tazone, generalmente ineficaces para al.,74Morgan et al., 75
clulas efectoras, inhibi-cin del
farglitazar
detener o invertir la fibrosis
Muir et al.,76Pockros y
estrs oxidativo, la sealizacin
col.,77McHutchison et al.78
de PPAR gamma-agonistas

Rin

la inhibicin del SRA, aldoste-principalmente enfermedades inhibidores de la ECA, ARA II,


IECA y ARA II son moderadamente
Lambers Heerspink et
rone antagonismo, el TGF- renales relacionadas con la
espironolactona, pirfenieficaz para retrasar la progresin
al.,79de
Ruggenenti et
antagonismo, va Nrf2
hipertensin o la diabetes
hecho, bardoxolone
la nefropata-di abetic (indi- al.,80Bonventre, 81
rectamente efectos sobre la fibrosis
Guney et al., 82Sharing
sugiriendo)
Ma et al.,83de Zeeuw et
al.84

Pulmn

antagonismo TGF-, la
Principalmente idioptica La
inhibicin di-rect de
fibrosis pul-monar
fibrognesis-tor de clulas
effec, la inhibicin
multicinasa, la inhibicin de
estrs oxidativo

Piel

Del receptor de endotelina-un


Esclerodermia, la fibrosis sistmica
Bosentan, mesilato de
antagonismo, la inhibicin nefrognica
imatinib
multicinasa

La pirfenidona, -interfern La
1b,pirfenidona y ninte-danib
bosentan, Ambris-entan,
llevaron a mejorar-mentos
macitentan, nInt-edanib,
en clnica fuera viene
acetilcistena

Raghu et al., 85-87 Rey


et al.,88Richeldi et
al.,89Martnez et al. 90

Pequeos estudios muestran Kuhn et al.,


efectos mod-est
Alto92

91

Kay y

* ACE denota la enzima convertidora de la angiotensina, ARB bloqueador del receptor de angiotensina, GMPc monofosfato de guanosina cclico, MRA antagonista mineralocor-tic
receptor, la resonancia magntica de imgenes por resonancia magntica, factor relacionado-2 Nrf2 factor nuclear eritroide, PPAR peroxisoma proliferador activado del receptor,
RAS sistema-angiotensina, y TGF- factor de crecimiento transformante beta. la informacin detallada acerca de los ensayos especficos se proporcionan en la Tabla S1 en el an
complementario.

La fibrosis se basa en la premisa de que cardacos fi- Este enfoque implica el uso de inhibidores de la ECA y los
fibroblastos pueden ser reprogramadas en clulas cardiomyobloqueadores de los receptores de angiotensina que el dao
Cyte similar
renal en tasa Amelio y fibrosis a travs de mltiples vas,
95,96
(Tabla S2 en el suplementario
incluyendo la supresin de la CA-ciones de TGF-.
Apndice) que promovera el tejido normal de la re-generacin; en
un modelo murino de infarto de miocardio y la fibrosis, la expresin
79
Las terapias basadas en el antagonismo
retroviral de factores de transcripcin especficos en las clulas
nismo
de aldosterona que hacen uso de antagonistas del
reprogramadas myocar-Dium que adquirieron contrctil
sponta-nea
de mineralocorticoides corticoide se ha demostrado que
y electrofisiolgicos hlices propie- parecidas a las de receptor
los
inhibir o retardar la progresin de la fibrosis en los seres
cardiomiocitos, dando lugar a mejoras globales en la funcin
contrctil. Todava no se sabe si este tipo de terapia sehumanos.
puede 97Nuevos enfoques para el tratamiento de la fibrosis de
los riones incluyen aquellos que se dirigen a la protena
utilizar en los seres humanos.
morfogentica sea 7, la NADPH oxidasa (NOX) (NOX1 y NOX4), y
las vas de Smad3 y SMAD4 (Tabla S2 en el anexo
complementario).98

Rin
Hgado
Al igual que las terapias usadas para tratar la fibrosis cardiaca,
las que normalmente se usa para prevenir alquitrn encuentros
El proceso de la fibrosis heptica es dinmica. Dado que los
los procesos de las enfermedades renales subyacenteshepatocitos
fibrosis y, son capaces de la regeneracin, la fibrosis heptica
como tal, implican el tratamiento de la hipertensin y puede
TES-Diabe.
ser especialmente susceptibles a therapeu-tic
Uno de los objetivos es el sistema renina-angiotensina.intervencin, e incluso cirrosis puede ser re-

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Fibrosis

versado.66,99-101Erradicacin de la infeccin por el VHC, mostr


la terapia
ningn beneficio. La pirfenidona, una piridona de-rivative
antiviral para la infeccin por el VHB, el tratamiento con
con efectos antiinflamatorios y antifibrticos que est disponible en
glucocorticoides para la hepatitis autoinmune, la flebotoma
forma oral,
de la reduce el malestar progresin y aumento de la
hemocromatosis, el alivio de la obstruccin biliar, y la supervivencia
cesacin del en pacientes con fibrosis pulmonar idioptica. Su
consumo de alcohol en la hepatitis alco-holic cada invierte
mecha-nismo de accin no se conoce completamente, pero es de
claramente el cambio fibrtico, y muchos de estos tratamientos
suponer que
a tiene efectos sobre la produccin de TGF-.
mejorar resultados clnicos.
88
66,99,100,102

Un nmero de posibles terapias antifibrticos

Nintedanib, un inhibidor de multicinasa, lentamente el


progreso de mal-estar en una cohorte similar.
89
Es im-

la orientacin vas especficas han sido estudiados en la


portante tener en cuenta que los resultados de estos ensayos
enfermedad de hgado humano (Tabla S2 en el Apndice
se basaron en los resultados clnicos; reducciones en la fibrosis
Supplemen-tario). Por ejemplo, colchicina suprime la secrecin
pulmonarde
per se no han sido definitivamente demonio-trado.
colgeno y tericamente impide fi-fibrosis. 46-1b interfern y el
peroxisoma proliferador activado del receptor ligando, farglitazar, que inhiben stellate mediada por clulas fibro-gnesis, se
estudiaron en pacientes infectados con VHC que no responda a la
terapia antiviral primaria, pero no tiene efectos beneficiosos sobre
Direcciones futuras
la fibrosis eran clebre.
La fibrosis es una caracterstica de la remodelacin patolgica en
numerosos tejidos y contribuye a la enfermedad clnica. Hay un
gran inters en los medios iden-tificar de desaceleracin, detener o
incluso volver a versing la progresin de la fibrognesis tejido. Por
46
lo tanto, es importante entender los mecanismos centrales que
Otros agentes, incluyendo polyenesubyacen al proceso fibrognicos. Los temas comunes que implican
fosfatidilcolina, la silimarina, y cido ursodeoxy-clico, han
a las vas celulares y moleculares conservados han surgido. Un
mostrado ningn beneficio de manera similar.
46
importante elemento celular conservada es la fibro-explosin
activada,
La vitamina E no tuvo efectos modestos sobre histolgico
fibro- tambin conocida como una de miofibroblastos, que produce abundantes cantidades de matriz extracelular. Algunos de los
sis en pacientes con esteatohepatitis no alcohlica.
72
principales procesos moleculares conservadas implican TGF-,
PDGF, CTGF, compuestos vasoactivos (endotelina-1 y la
angiotensina II), y la sealizacin de las vas de matriz extracelularPulmn
integrina. El hecho de que la fibrosis del tejido es notablemente
El pulmn presenta desafos especiales con respecto aplstico
la terapia
sugiere que muchos de estos elementos principales de la
de fibrosis orientacin. Por un lado, el pulmn ha medido
patognesis de la enfermedad puede surgir como objetivos de
fcilmente caractersticas clnicas que permiten la evaluacin
de
nuevas intervenciones
teraputicas.
la funcin pulmonar, un surro-gate para la fibrosis. Por otro lado,
fibrosis pulmonar parece ser menos dinmico que la fibrosis que
ocurre en otros sistemas de rganos. Mltiples Thera-empanadas
se han probado para la fibrosis pulmonar, sobre todo para la
fibrosis pulmonar idioptica. En interfern--1b mostr eficacia en
preclnicos perno-s, pero no mostr ningn beneficio en tri-ALS
clnicos humanos.85antagonistas del receptor de endotelina tienen
tambin

formularios de divulgacin proporcionados por los autores estn disponibles con


El texto completo de este artculo en NEJM.org.

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