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Introduccin

La preparacin y formulacin de los medicamentos se consider durante muchos


aos como un arte, y su estudio como disciplina estaba constituido por una gran
cantidad de conocimientos empricos y descriptivos que se han transformado, en la
actualidad, en un conjunto de nociones de alto rigor cientfico y acelerado desarrollo.
La indicacin, an mantenida por tradicin en prescripciones magistrales, de "Hgase
segn arte" debe ser sustituida por "Hgase segn ciencia", porque el horizonte
intelectual y de preocupacin cientfica se ha ampliado considerablemente para el logro
de unos objetivos que pueden resumirse en la obtencin de unos preparados
farmacuticos eficaces, seguros y coste-efectivos.
En este planteamiento se encuentran incluidos aspectos relacionados con el estudio
de las formulaciones convencionales de administracin de medicamentos al organismo,
el diseo de nuevos sistemas de administracin de medicamentos, el desarrollo de
nuevas metodologas para el control de los preparados farmacuticos y el conocimiento
de las variables que dependen del sujeto y del medio ambiente en que ste se
desenvuelve. Todos ellos constituyen factores que pueden modificar la respuesta
teraputica esperada.
Este conjunto de elementos ha venido siendo estudiado en una disciplina denominada Farmacia Galnica, cuyo fin primordial es la transformacin de drogas y
principios activos en medicamentos fcilmente administrables al organismo y que
proporcionen una adecuada respuesta teraputica. Su fin y razn de ser es el medicamento, en su aspecto tcnico y, aunque este objetivo ha permanecido invariable a lo
largo del tiempo, sin embargo resultan evidentes las profundas diferencias que se han
ido produciendo, particularmente en lo que se refiere a los productos que manipula, a la
metodologa utilizada y a los trminos concretos y especficos que persigue.

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INTRODUCCIN

De acuerdo con el Profesor Cadrniga, la problemtica del medicamento, desde su


gnesis hasta la consecucin de una respuesta farmacolgica, se puede representar
segn el siguiente esquema en el que se sealan las fases ms significativas:
Gnesis de un
medicamento
(Producto natural
o sntesis qumica)

Desarrollo

Elaboracin

Administracin

Respuesta

A la vista de este esquema, es fcil comprender que existen tres reas de proyeccin
inmediata que configuran la preparacin y manipulacin de los medicamentos: rea
Qumica, rea Tecnolgica y rea Biolgica. Tradicionalmente, y tambin en el actual
plan de estudios, las asignaturas conducentes a la obtencin del ttulo de Licenciado en
Farmacia se han encuadrado en alguna de las mencionadas reas. A lo largo de los
diferentes planes de estudio de la Licenciatura de Farmacia se ha querido destacar cada
rea pero, si aceptamos que el farmacutico debe ser un profesional del medicamento,
evidentemente adquieren cada vez mayor importancia las materias que se configuran en
las reas tecnolgica y biolgica.
La Farmacia Galnica, en el esquema expuesto anteriormente, se enmarcara en las
fases de desarrollo, elaboracin y administracin de los medicamentos con vistas a la
obtencin de una respuesta teraputica. Confluyen en ella aspectos encuadrados dentro
del rea qumica como del rea biolgica, ya que sera totalmente ilgico realizar el
desarrollo y elaboracin de un medicamento sin conocer las caractersticas fsicas y
qumicas de los principios activos que intervienen, as como no tener en cuenta las
circunstancias con las que se va a encontrar el medicamento cuando se administra a un
organismo para obtener una respuesta teraputica.
En el actual plan de estudios de la Licenciatura en Farmacia, la Farmacia Galnica
se ha desglosado en una serie de disciplinas, tanto troncales como de libre configuracin, que se pueden englobar todas ellas en la Tecnologa Farmacutica,
encuadrada en el rea Tecnolgica, y Biofarmacia y Farmacocintica, pertenecientes al
rea Biolgica. Es indudable que la Tecnologa Farmacutica y la Biofarmacia y
Farmacocintica tienen una entidad suficiente para justificar su estudio individualizado;
sin embargo, la necesidad de recurrir a su conjunto para resolver los problemas que les
son propios determina que se mantenga el trmino de investigacin galnica como
aquella que se realiza para la resolucin de un problema teraputico haciendo uso de los
conocimientos que proporciona la Tecnologa Farmacutica, la Biofarmacia y la
Farmacocintica.
Tecnologa Farmacutica: conceptos bsicos
Debe entenderse por tecnologa, de acuerdo con la definicin dada por el Diccionario de la Real Academia de la Lengua, el "conjunto de los conocimientos propios

INTRODUCCIN

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de un oficio mecnico o arte industrial". Si se le aplica el trmino farmacutica nos


estamos refiriendo al conjunto de los conocimientos aplicables al arte de elaborar
medicamentos. En definitiva, la Tecnologa Farmacutica se ocupa de todos los
aspectos relacionados con el diseo, la elaboracin y evaluacin de las formas de
dosificacin de los medicamentos. El trmino tecnologa no supone un
desmerecimiento frente al de ciencia, ya que ambos trminos acercan cada vez ms sus
posiciones y, en un mundo industrial, se asocian cada vez con mayor firmeza. De forma
alternativa una de ellas se adelanta respecto a la otra, pero los progresos que se
producen en los dos mbitos se condicionan mutuamente y su interdependencia crece
sin cesar. As, del mismo modo que los procedimientos industriales se benefician de los
avances de la ciencia, en ocasiones innovaciones importantes en el campo de la
tecnologa, originadas muchas veces por imperativos econmicos, se sitan a la
vanguardia de la ciencia y actan como estmulo de sta.
Llegados a este punto, es conveniente establecer el significado de algunos de los
trminos que ya aparecen en la definicin de Tecnologa Farmacutica o que van a
surgir a lo largo de los diferentes captulos de este libro.
- Medicamento. Todo producto que, convenientemente administrado al organismo, es
capaz de prevenir, curar, paliar o diagnosticar un estado patolgico. En esta
definicin se encuentran implcitos dos elementos caractersticos de todo
medicamento.
- Principio activo o frmaco. Es la sustancia responsable de la aparicin de un efecto
farmacolgico que permite cumplir, despus de administrar un medicamento en una
situacin patolgica, con la finalidad deseada.
- Forma de dosificacin. Est implcitamente incluido en la expresin "convenientemente administrado", ya que habitualmente es necesario dotar al principio
activo de unas caractersticas que lo hagan adecuado para su administracin al
organismo. El concepto forma de dosificacin ha evolucionado ampliamente hasta el
concepto actual; durante muchos aos se consider simplemente como la forma que
haba que dar a un frmaco o principio activo para su administracin a un organismo,
pero actualmente las exigencias son mayores, ya que la forma de dosificacin debe
contener el o los principios activos en las cantidades adecuadas, mantenerlos
inalterados durante su conservacin en las condiciones especificadas y garantizar que
va a producir una respuesta teraputica satisfactoria. Por ello la forma de
dosificacin se considera como el producto resultante del proceso tecnolgico que
confiere al medicamento caractersticas adecuadas para su administracin, correcta
dosificacin y eficacia teraputica. Aunque la denominacin forma de dosificacin
recoge mejor la definicin expuesta, sin embargo es tambin muy frecuente el
empleo de forma farmacutica, por lo que se pueden considerar ambas
denominaciones como sinnimas. Los objetivos que se persiguen con la transformacin de un principio activo en una forma de dosificacin son muy numerosos;
cabe sealar, como ms habituales, los siguientes:

16 INTRODUCCION
Posibilitar la administracin de principios activos utilizados en dosis muy reducidas.
Proteger el principio activo de los agentes atmosfricos.
Proteger el principio activo de los efectos destructivos del medio gstrico. Mejorar
las caractersticas organolpticas del principio activo.
Proporcionar formas lquidas a partir de principios activos slidos.
Posibilitar la administracin de principios activos a travs de una determinada va.
Controlar la absorcin de un principio activo.
Dirigir selectivamente el principio activo a determinados rganos o tejidos.
Las posibilidades de administrar un medicamento a un organismo son actualmente
muy numerosas, dado el elevado nmero de vas de administracin, algunas de las
cuales se recogen en el siguiente cuadro:
LUGAR DE ADMINISTRACIN

TIPO DE ADMINISTRACIN

Corazn

Intracardiaca

Arterias

Intraarterial

Venas

Intravenosa

Boca

Oral

Tracto gastrointestinal

Peroral

Recto

Rectal

Uretra

Intrauteral

Vagina

Vaginal

Piel

Cutnea
Transdrmica

Tejido subcutneo

Subcutnea

Msculo

Intramuscular

Cavidad nasal

Intranasal

Conjuntiva

Conjuntival

Pulmn

Pulmonar

Si se combina el lugar de administracin con el estado fsico de la forma de


dosificacin, se puede establecer la siguiente clasificacin de las formas de
dosificacin:

INTRODUCCIN
LUGAR DE ADMINISTRACIN ESTADO FISICO

Oral

Slido
Liquido

Rectal
Parenteral

Piel y mucosas

Slido
Liquido
Slido
Liquido

Semislido
Liquido
Gas

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FORMA DE DOSIFICACION

Cpsulas, comprimidos,
grageas, granulados
Soluciones orales, jarabes,
elixires, suspensiones y
emulsiones orales
Supositorios
Enemas
Compridos de implantacin
Soluciones inyectables,
suspensiones y emulsiones
inyectables
Pomadas
Colirios, gotas nasales y gotas
ticas
Aerosoles

La administracin de un principio activo a travs de una va alternativa, controlar su


absorcin y fundamentalmente dirigirlo selectivamente, no es posible con las clsicas
formas de dosificacin que se acaban de exponer. Sin embargo el desarrollo del
concepto sistema teraputico y su aplicacin a la prctica clnica ha supuesto un
importante avance en el campo de las tecnologa farmacutica de tal forma que hoy da
se habla de formas de dosificacin convencionales y de nuevas formas de dosificacin.
Sistemas teraputicos. Son formas de dosificacin que liberan uno o ms principios
activos de forma continua, bajo una pauta preestablecida y durante un perodo de
tiempo determinado. La idea y posterior desarrollo se debe a Zaffaroni, el cual pens
hacer medicamentos de manera que su principio activo no se liberara de forma masiva
en el organismo, tal como suceda con las clsicas formas de dosificacin, sino hacerlo
a menor velocidad pero constante o, mejor aun, constantemente adaptada a las
necesidades del momento. El trmino de sistema teraputico no ha tenido mucho xito;
es ms frecuente hablar de sistemas de liberaci6n controlada o bien de sistemas
vectorizados en el caso en que el medicamento sea dirigido hacia un determinado
rgano o tejido.
El proceso de transformacin de un principio activo en medicamento implica la
incorporacin de una serie de sustancias auxiliares, denominadas excipientes, y de una
serie de procesos, ms o menos complejos, que a su vez pueden estar constituidos por
una serie de operaciones tipo, conocidas como operaciones unitarias u operaciones
bsicas.

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INTRODUCCIN

- Excipientes. Son sustancias o mezclas de sustancias carentes, por s mismas, de


actividad farmacolgica que se usan conjuntamente con el principio activo para
facilitar la preparacin y empleo del medicamento. En algunos casos la finalidad de
un excipiente es posibilitar la obtencin de una determinada forma de dosificacin,
como por ejemplo cuando a un principio activo se le adiciona un excipiente que
proporcione una mezcla apta para obtener un comprimido. En otros casos el
excipiente tiene que ver ms con el mantenimiento de la integridad del principio
activo, no slo durante las operaciones de obtencin de una forma de dosificacin,
sino tambin durante el perodo de almacenamiento del medicamento hasta su
administracin a un organismo.
El conocimiento del importante papel que los excipientes pueden desempear en
la liberacin de un principio activo y, por lo tanto, en la actividad teraputica de un
medicamento constituye uno de los avances ms significativos en el campo de la
tecnologa farmacutica. La introduccin de nuevos excipientes que facilitan los
procesos de transformacin de un frmaco en medicamento, as como el empleo de
excipientes de tipo polimrico que, bien a travs de procesos fisicoqumicos o
bioqumicos,,son capaces de controlar la liberacin de un principio activo, permiten
vislumbrar el creciente inters de la tecnologa farmacutica por estas sustancias, que
no deben ser consideradas, como as ha sucedido durante muchos aos, como meras
sustancias inertes, pues desempean un papel primordial en el diseo de las modernas
formas de dosificacin. Ello ha llevado a establecer que los excipientes deben
cumplir una serie de exigencias, tanto fsicas como qumicas, cuya aplicacin
sistemtica ha hecho posible una estandarizacin cada vez ms estricta de los
mismos.
- Operaciones bsicas. La inclusin de un principio activo en una forma de
dosificacin puede ser un largo proceso que requiere un cierto nmero de
manipulaciones, cada una de las cuales se conoce con el nombre de operacin bsica.
As por ejemplo, si queremos obtener un comprimido se podran necesitar las
operaciones de pulverizacin del principio activo hasta que tenga el tamao de
partcula adecuado, seguidamente se incorporara el o los excipientes que se
mezclaran con el principio activo y, finalmente, se realizara la compresin de la
mezcla obtenida. La pulverizacin mezcla y compresin constituiran, en este
ejemplo, las operaciones bsicas utilizadas para la obtencin del comprimido.
Algunos autores prefieren denominar las operaciones bsicas como operaciones
farmacuticas porque son operaciones ejecutadas con el fin de obtener una forma de
dosificacin. No obstante se debe tener en cuenta que muchas de las operaciones
farmacuticas son comunes a otras muchas actividades industriales, por lo que no es
aconsejable adjetivar la denominacin de operacin bsica, y s en cambio se deben
considerar como operaciones bsicas en tecnologa farmacutica algunas
operaciones como la esterilizacin o la purificacin del agua para uso farmacutico.

INTRODUCCIN

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-Sistemas farmacuticos. Con frecuencia, en el largo proceso de transformacin de un


principio activo en un medicamento, se obtienen productos intermedios que pueden
dar lugar a diferentes formas de dosificacin. Estos productos intermedios se conocen
con el nombre de sistemas farmacuticos y la necesidad de producir medicamentos a
escala industrial ha determinado un mayor conocimiento de los aspectos fsicos y
fisicoqumicos de los mismos. Como sistemas farmacuticos podemos considerar los
slidos pulverulentos, las suspensiones, emulsiones, etc.

Desarrollo de la Tecnologa Farmacutica


La Tecnologa Farmacutica ha experimentado un rpido desarrollo en las dos
ltimas dcadas, el cual se justifica por razones de muy diversa naturaleza. Una de las
razones es de tipo econmico, ya que en los ltimos aos han crecido de forma
extraordinaria los costes asociados a la introduccin en el mercado farmacutico de un
nuevo principio activo, tal como se recoge en el presente cuadro:

Gastos de investigacin y productividad en la industria farmacutica norteamericana

Gastos de investigacin (millones de dlares)


Productividad (n medicamentos que recibieron su aprobacin)
Eficiencia
Tiempo necesario para recibir una aprobacin

1960 1965 1975 1990


<100 365 1062 8229
50
25
15
23
<2
15
71
358
2
10-15 > 12

El creciente coste de la investigacin farmacutica, el largo tiempo necesario para


la comercializacin de un nuevo medicamento y el reducido tiempo de que se dispone
para la explotacin de la patente de un medicamento determinaron la necesidad de
incorporar principios activos, ya conocidos, a nuevas formas de dosificacin con el fin
de obtener un mejor perfil teraputico.
La necesidad de producir medicamentos de forma masiva ha determinado
importantes progresos en el campo de la tecnologa farmacutica, entre los que se
pueden citar los siguientes:
- La introduccin de un gran nmero de nuevos excipientes, cuyas adecuadas
caractersticas hacen posible la elaboracin, por procesamientos relativamente
sencillos, de formas de dosificacin de alta calidad como sucede con los
denominados excipientes de compresin directa que facilitan, en algunas ocasiones,
la obtencin de comprimidos que requeran largos procesos de elaboracin.

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INTRODUCCION

- El desarrollo de numerosas tcnicas tiles para la caracterizacin tanto de los


principios activos como de los excipientes implicados en la elaboracin de formas
de dosificacin, cuya aplicacin sistemtica ha permitido una estandarizacin de los
mismos. En el campo de los slidos pulverulentos, la aplicacin de tcnicas como la
microscopia electrnica o el procesado digital de imgenes ha permitido llegar en la
caracterizacin a niveles insospechados no hace muchos aos.
- El mejor conocimiento de los principios fisicoqumicos que rigen los fenmenos que
tienen lugar en los sistemas dispersos. En este sentido los avances en el campo de la
tecnologa de las suspensiones y emulsiones representa un buen exponente de la
repercusin prctica de un profundo conocimiento de las bases tericas sobre las
que se asienta la elaboracin de estos sistemas.
- La profundizacin en el estudio de los fundamentos cientficos de las operaciones
bsicas que constituyen el entramado de los procesos industriales y la introduccin
de ciertas variantes en algunas operaciones clsicas, ha hecho posible la resolucin
de importantes problemas. En este campo, un buen ejemplo lo constituye la
filtracin cuya importancia en farmacia se ha visto reforzada con la aparicin de
tcnicas de filtracin que permiten realizar la esterilizacin de preparados
farmacuticos termolbiles.
- La generalizacin del uso de las tcnicas de automatizacin que, adems de una gran
reduccin en trabajo, tiempo y espacio, permiten una autorregulacin de los procesos
por medio de circuitos feed-back. En este sentido son los procesos de granulacin y
compresin los que estn recibiendo una mayor atencin, as como el empleo de
mquinas comprimir instrumentalizadas que interpretan las seales de fuerza de
compresin en trminos de la cantidad de material que se est comprimiendo y que,
de manera automtica, permiten un reajuste de las condiciones del proceso.
- La necesidad de disear formas de dosificacin adecuadas para administracin de
medicamentos cuyos principios activos difieren en muchas de sus caractersticas de
los que hoy en da son habituales. La mayor parte de estos nuevos principios activos
son pptidos y protenas, y su utilizacin en teraputica depende de la capacidad de
su produccin escala industrial y del desarrollo de formas de dosificacin
adecuadas que permitan resolver los serios problemas de estabilidad que presentan.
En este sentido la tecnologa del ADN recombinante y la preparacin de anticuerpos
monoclonales permitirn, la primera, producir molculas complejas en cantidades
suficientemente grandes y coste-efectivas para su utilizacin en teraputica. El primer
producto de biotecnologa comercializado fue la insulina humana, seguida de la
hormona de crecimiento y del factor activador del plasmingeno tisular; asimismo se
encuentran varias molculas ms en diversas fases de investigacin clnica.

INTRODUCCIN

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La preparacin de anticuerpos monoclonales, que permitan dirigir de forma


selectiva un principio activo o un sistema farmacutico hacia su lugar de accin,
constituye un interesantsimo campo de investigacin para muchos medicamentos y
particularmente los antineoplsicos, cuyos serios efectos adversos pueden quedar muy
disminuidos al ir dirigidos especficamente a las clulas tumorales.
Otro aspecto relacionado con estos nuevos principios activos es el desarrollo de
procedimientos de mejora de la difusin y transporte a travs de membranas
biolgicas, ya que ello permitira su utilizacin a travs de vas alternativas a la va
parenteral y un mayor grado de cumplimiento por parte del paciente. En este sentido,
podemos citar la administracin de molculas polipeptdicas por va nasal y los
numerosos trabajos que se estn realizando con la finalidad de administrar la insulina
por una va alternativa a la subcutnea.
La produccin industrial de medicamentos y los retos que plantean los nuevos
principios activos de la era biotecnolgica, constituyen un motor importante de la
investigacin en tecnologa farmacutica, aunque tambin se deben considerar las
crecientes exigencias en cuanto a la calidad que han de satisfacer los medicamentos.
Las condiciones de conservacin de los medicamentos fueron expresadas, durante
muchos aos, por las vagas normas oficiales de "consrvese en lugar fresco y seco",
pero con la introduccin de los productos biolgicos comienzan a vislumbrarse, aunque
todava no asentadas con una base terica y proyeccin prctica, los conceptos de
estabilidad y caducidad que fueron desarrollados a partir de los aos cincuenta. Se
establece en esta dcada que principios activos, hasta entonces considerados como
estables, podan sufrir una prdida de su actividad, por lo que los preparados
farmacuticos deban considerarse como sistemas fisicoqumicos de vida limitada, lo
que se traduce en la necesidad de establecer una prdida de actividad aceptable y fijar
el tiempo transcurrido desde su preparacin hasta alcanzar el lmite establecido.
Un cambio importante en cuanto a las exigencias que deben cumplir los preparados
farmacuticos comienza a producirse en la dcada de los aos sesenta en la que se
comienza a vislumbrar la posibilidad de que aparezcan problemas de ineficacia
teraputica en formulaciones que cumplan con los criterios de calidad vigentes hasta
entonces. Los resultados de los estudios llevados a cabo en esta lnea revelaron la
insuficiencia de unas especificaciones, basadas exclusivamente en criterios analticos y
farmacotcnicos, por lo que se requiere una aproximacin biolgica al diseo y
elaboracin de las formas de dosificacin. Fruto de esta aproximacin es el nacimiento
de la Biofarmacia y el fuerte impulso que experimenta la Farmacocintica que, a su
vez, marcan profundamente el desarrollo posterior de la Tecnologa Farmacutica.
Si, dentro de la complejidad de una evolucin tan importante, hubiese que sealar
una idea como responsable en mayor medida de la misma, se sealara el concepto de
biodisponibilidad, el cual se puede definir como la cantidad de principio activo
contenido en una forma de dosificacin que alcanza inalterado la circulacin sistmica
y la velocidad con que se realiza este proceso. Sea cual sea la perspectiva desde la que

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INTRODUCCIN

se contemple la forma de dosificacin, la biodisponibilidad se ha convertido en un


criterio determinante para la evaluacin de su calidad.
Dados los numerosos factores, tanto tecnolgicos como biofarmacuticos, que
confluyen en la obtencin de una forma de dosificacin, incluso en las ms sencillas,
resulta de importancia capital en su diseo el empleo de tcnicas de optimizacin
estadstica adecuadas para que, con un reducido nmero de experiencias, se puedan
desvelar aquellos factores que resulten ms crticos en su desarrollo e identificar la
formulacin ms adecuada.
Finalmente, de acuerdo con la idea de que la calidad de un producto debe entenderse como algo que se genera a lo largo del proceso de elaboracin, ha surgido la
necesidad de delimitar los riesgos asociados a un determinado proceso y de reducirlos
en la mayor medida posible. Ello ha generado el concepto de validacin de procesos
definido por la FDA como un programa documentado que proporciona un elevado
grado de seguridad de que un proceso especfico conduce a la obtencin de un producto
con las especificaciones y los atributos de calidad previstos. Aunque inicialmente los
protocolos de validacin se aplicaron a los procesos de esterilizacin, se han
generalizado y se han convertido en habituales para la elaboracin de cualquier forma
de dosificacin, materias primas, mtodos analticos, etc.
La Tecnologa Farmacutica, en el momento actual, se encuentra en una posicin
excelente tras la resolucin de los numerosos problemas que la han llevado desde una
ciencia artesanal hasta una ciencia con una fuerte base cientfica. Su futuro se presenta
altamente atractivo e ilusionante por los retos con los que se debe enfrentar,
particularmente con la introduccin de los nuevos medicamentos obtenidos por
biotecnologa, cuya posibilidad de utilizacin teraputica est fuertemente condicionada
a la obtencin de adecuadas formas de dosificacin.

Jos Luis Vila Jato