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Introducción

La preparación y formulación de los medicamentos se consideró durante muchos años como un arte, y su estudio como disciplina estaba constituido por una gran cantidad de conocimientos empíricos y descriptivos que se han transformado, en la actualidad, en un conjunto de nociones de alto rigor científico y acelerado desarrollo. La indicación, aún mantenida por tradición en prescripciones magistrales, de "Hágase según arte" debe ser sustituida por "Hágase según ciencia", porque el horizonte intelectual y de preocupación científica se ha ampliado considerablemente para el logro de unos objetivos que pueden resumirse en la obtención de unos preparados farmacéuticos eficaces, seguros y coste-efectivos. En este planteamiento se encuentran incluidos aspectos relacionados con el estudio de las formulaciones convencionales de administración de medicamentos al organismo, el diseño de nuevos sistemas de administración de medicamentos, el desarrollo de nuevas metodologías para el control de los preparados farmacéuticos y el conocimiento de las variables que dependen del sujeto y del medio ambiente en que éste se

modificar la respuesta

terapéutica esperada.

desenvuelve.

Todos

ellos

constituyen

factores

que

pueden

Este conjunto de elementos ha venido siendo estudiado en una disciplina deno-

minada

que

proporcionen una adecuada respuesta terapéutica. Su fin y razón de ser es el medi- camento, en su aspecto técnico y, aunque este objetivo ha permanecido invariable a lo largo del tiempo, sin embargo resultan evidentes las profundas diferencias que se han ido produciendo, particularmente en lo que se refiere a los productos que manipula, a la metodología utilizada y a los términos concretos y específicos que persigue.

y

fácilmente

principios

Farmacia

activos

Galénica,

en

cuyo

fin

primordial

es

la

transformación

al

de

drogas

y

medicamentos

administrables

organismo

14

INTRODUCCIÓN

De acuerdo con el Profesor Cadórniga, la problemática del medicamento, desde su

génesis

según el siguiente esquema en el que se señalan las fases más significativas:

hasta

la

consecución

de

una

respuesta farmacológica, se puede representar

Génesis de un medicamento (Producto natural o síntesis química)

de un medicamento (Producto natural o síntesis química) Desarrollo Elaboración Administración Respuesta A la vista

Desarrollo

(Producto natural o síntesis química) Desarrollo Elaboración Administración Respuesta A la vista de este

Elaboración

natural o síntesis química) Desarrollo Elaboración Administración Respuesta A la vista de este esquema, es

Administración

síntesis química) Desarrollo Elaboración Administración Respuesta A la vista de este esquema, es fácil comprender

Respuesta

A la vista de este esquema, es fácil comprender que existen tres áreas de proyección inmediata que configuran la preparación y manipulación de los medicamentos: Área Química, Área Tecnológica y Área Biológica. Tradicionalmente, y también en el actual plan de estudios, las asignaturas conducentes a la obtención del título de Licenciado en Farmacia se han encuadrado en alguna de las mencionadas áreas. A lo largo de los diferentes planes de estudio de la Licenciatura de Farmacia se ha querido destacar cada área pero, si aceptamos que el farmacéutico debe ser un profesional del medicamento, evidentemente adquieren cada vez mayor importancia las materias que se configuran en las áreas tecnológica y biológica. La Farmacia Galénica, en el esquema expuesto anteriormente, se enmarcaría en las fases de desarrollo, elaboración y administración de los medicamentos con vistas a la obtención de una respuesta terapéutica. Confluyen en ella aspectos encuadrados dentro del área química como del área biológica, ya que sería totalmente ilógico realizar el desarrollo y elaboración de un medicamento sin conocer las características físicas y químicas de los principios activos que intervienen, así como no tener en cuenta las circunstancias con las que se va a encontrar el medicamento cuando se administra a un organismo para obtener una respuesta terapéutica. En el actual plan de estudios de la Licenciatura en Farmacia, la Farmacia Galénica se ha desglosado en una serie de disciplinas, tanto troncales como de libre con- figuración, que se pueden englobar todas ellas en la Tecnología Farmacéutica, encuadrada en el Área Tecnológica, y Biofarmacia y Farmacocinética, pertenecientes al Área Biológica. Es indudable que la Tecnología Farmacéutica y la Biofarmacia y Farmacocinética tienen una entidad suficiente para justificar su estudio individualizado; sin embargo, la necesidad de recurrir a su conjunto para resolver los problemas que les son propios determina que se mantenga el término de investigación galénica como aquella que se realiza para la resolución de un problema terapéutico haciendo uso de los conocimientos que proporciona la Tecnología Farmacéutica, la Biofarmacia y la Farmacocinética.

Tecnología Farmacéutica: conceptos básicos

Debe entenderse por tecnología, de acuerdo con la definición dada por el Dic- cionario de la Real Academia de la Lengua, el "conjunto de los conocimientos propios

INTRODUCCIÓN

15

de un oficio mecánico o arte industrial". Si se le aplica el término farmacéutica nos estamos refiriendo al conjunto de los conocimientos aplicables al arte de elaborar medicamentos. En definitiva, la Tecnología Farmacéutica se ocupa de todos los aspectos relacionados con el diseño, la elaboración y evaluación de las formas de

dosificación

desmerecimiento frente al de ciencia, ya que ambos términos acercan cada vez más sus posiciones y, en un mundo industrial, se asocian cada vez con mayor firmeza. De forma alternativa una de ellas se adelanta respecto a la otra, pero los progresos que se producen en los dos ámbitos se condicionan mutuamente y su interdependencia crece sin cesar. Así, del mismo modo que los procedimientos industriales se benefician de los avances de la ciencia, en ocasiones innovaciones importantes en el campo de la tecnología, originadas muchas veces por imperativos económicos, se sitúan a la vanguardia de la ciencia y actúan como estímulo de ésta. Llegados a este punto, es conveniente establecer el significado de algunos de los términos que ya aparecen en la definición de Tecnología Farmacéutica o que van a surgir a lo largo de los diferentes capítulos de este libro.

un

de

los

medicamentos.

El

término

tecnología

no

supone

- Medicamento. Todo producto que, convenientemente administrado al organismo, es

capaz

de

prevenir, curar, paliar o diagnosticar un estado patológico. En esta

definición

se

encuentran

implícitos

dos

elementos

característicos de todo

medicamento.

- Principio activo o fármaco. Es la sustancia responsable de la aparición de un efecto farmacológico que permite cumplir, después de administrar un medicamento en una situación patológica, con la finalidad deseada.

-

Forma

de

dosificación.

Está

implícitamente

incluido

en

la

expresión

"conve-

nientemente

administrado",

ya

que

habitualmente

es

necesario

dotar

al

principio

activo de unas características que lo hagan adecuado para su administración al organismo. El concepto forma de dosificación ha evolucionado ampliamente hasta el concepto actual; durante muchos años se consideró simplemente como la forma que había que dar a un fármaco o principio activo para su administración a un organismo, pero actualmente las exigencias son mayores, ya que la forma de dosificación debe contener el o los principios activos en las cantidades adecuadas, mantenerlos inalterados durante su conservación en las condiciones especificadas y garantizar que va a producir una respuesta terapéutica satisfactoria. Por ello la forma de dosificación se considera como el producto resultante del proceso tecnológico que confiere al medicamento características adecuadas para su administración, correcta dosificación y eficacia terapéutica. Aunque la denominación forma de dosificación recoge mejor la definición expuesta, sin embargo es también muy frecuente el empleo de forma farmacéutica, por lo que se pueden considerar ambas denominaciones como sinónimas. Los objetivos que se persiguen con la trans- formación de un principio activo en una forma de dosificación son muy numerosos; cabe señalar, como más habituales, los siguientes:

16

INTRODUCCION

· Posibilitar la administración de principios activos utilizados en dosis muy reducidas.

· Proteger el principio activo de los agentes atmosféricos.

· Proteger el principio activo de los efectos destructivos del medio gástrico. las características organolépticas del principio activo.

· Proporcionar formas líquidas a partir de principios activos sólidos.

· Mejorar

· Posibilitar la administración de principios activos a través de una determinada vía.

· Controlar la absorción de un principio activo.

· Dirigir selectivamente el principio activo a determinados órganos o tejidos. Las posibilidades de administrar un medicamento a un organismo son actualmente muy numerosas, dado el elevado número de vías de administración, algunas de las cuales se recogen en el siguiente cuadro:

LUGAR DE ADMINISTRACIÓN

TIPO DE ADMINISTRACIÓN

Corazón

Intracardiaca

Arterias

Intraarterial

Venas

Intravenosa

Boca

Oral

Tracto gastrointestinal

Peroral

Recto

Rectal

Uretra

Intrauteral

Vagina

Vaginal

Piel

Cutánea

Transdérmica

Tejido subcutáneo

Subcutánea

Músculo

Intramuscular

Cavidad nasal

Intranasal

Conjuntiva

Conjuntival

Pulmón

Pulmonar

Si se combina el lugar de administración con

el

estado físico de la forma

de

dosificación,

se

puede

establecer

la

siguiente

clasificación

de

las

formas de

dosificación:

INTRODUCCIÓN

17

LUGAR DE ADMINISTRACIÓN

ESTADO FISICO

FORMA DE DOSIFICACION

Oral

Sólido

Cápsulas, comprimidos, grageas, granulados

Liquido

Soluciones orales, jarabes, elixires, suspensiones y emulsiones orales

Rectal

Sólido

Supositorios

Liquido

Enemas

Parenteral

Sólido

Compridos de implantación

Liquido

Soluciones inyectables, suspensiones y emulsiones inyectables

Piel y mucosas

Semisólido

Pomadas

Liquido

Colirios, gotas nasales y gotas óticas

Gas

Aerosoles

La administración de un principio activo a través de una vía alternativa, controlar su absorción y fundamentalmente dirigirlo selectivamente, no es posible con las clásicas

del

concepto

importante avance en el campo de las tecnología farmacéutica de tal forma que hoy día se habla de formas de dosificación convencionales y de nuevas formas de dosificación. Sistemas terapéuticos. Son formas de dosificación que liberan uno o más principios activos de forma continua, bajo una pauta preestablecida y durante un período de tiempo determinado. La idea y posterior desarrollo se debe a Zaffaroni, el cual pensó hacer medicamentos de manera que su principio activo no se liberara de forma masiva en el organismo, tal como sucedía con las clásicas formas de dosificación, sino hacerlo a menor velocidad pero constante o, mejor aun, constantemente adaptada a las necesidades del momento. El término de sistema terapéutico no ha tenido mucho éxito; es más frecuente hablar de sistemas de liberaci6n controlada o bien de sistemas vectorizados en el caso en que el medicamento sea dirigido hacia un determinado órgano o tejido. El proceso de transformación de un principio activo en medicamento implica la incorporación de una serie de sustancias auxiliares, denominadas excipientes, y de una serie de procesos, más o menos complejos, que a su vez pueden estar constituidos por una serie de operaciones tipo, conocidas como operaciones unitarias u operaciones básicas.

formas

a la práctica clínica ha supuesto un

de

dosificación

sistema

que

se

acaban

de

exponer.

Sin

embargo

el

desarrollo

terapéutico

y su aplicación

18

INTRODUCCIÓN

- Excipientes. Son sustancias o mezclas de sustancias carentes, por sí mismas, de actividad farmacológica que se usan conjuntamente con el principio activo para facilitar la preparación y empleo del medicamento. En algunos casos la finalidad de un excipiente es posibilitar la obtención de una determinada forma de dosificación, como por ejemplo cuando a un principio activo se le adiciona un excipiente que proporcione una mezcla apta para obtener un comprimido. En otros casos el excipiente tiene que ver más con el mantenimiento de la integridad del principio activo, no sólo durante las operaciones de obtención de una forma de dosificación, sino también durante el período de almacenamiento del medicamento hasta su administración a un organismo.

El conocimiento del importante papel que los excipientes pueden desempeñar en la liberación de un principio activo y, por lo tanto, en la actividad terapéutica de un medicamento constituye uno de los avances más significativos en el campo de la tecnología farmacéutica. La introducción de nuevos excipientes que facilitan los procesos de transformación de un fármaco en medicamento, así como el empleo de excipientes de tipo polimérico que, bien a través de procesos fisicoquímicos o bioquímicos,,son capaces de controlar la liberación de un principio activo, permiten vislumbrar el creciente interés de la tecnología farmacéutica por estas sustancias, que no deben ser consideradas, como así ha sucedido durante muchos años, como meras sustancias inertes, pues desempeñan un papel primordial en el diseño de las modernas formas de dosificación. Ello ha llevado a establecer que los excipientes deben

aplicación

los

sistemática

mismos.

de

cumplir

una

ha

serie

de

exigencias,

posible

La

una

tanto

físicas

como

cada

químicas,

vez

activo

más

en

cuya

hecho

básicas.

estandarización

de

un

estricta

una

de

Operaciones

inclusión

principio

forma

-

dosificación puede ser un largo proceso que requiere un cierto número de manipulaciones, cada una de las cuales se conoce con el nombre de operación básica. Así por ejemplo, si queremos obtener un comprimido se podrían necesitar las

operaciones

de

pulverización

del

principio

activo

hasta

 

que

tenga

el

tamaño

de

partícula

adecuado,

seguidamente

se

incorporaría

el

o

los

excipientes

que

se

mezclarían con el principio activo y, finalmente, se realizaría la compresión de la mezcla obtenida. La pulverización mezcla y compresión constituirían, en este ejemplo, las operaciones básicas utilizadas para la obtención del comprimido. Algunos autores prefieren denominar las operaciones básicas como operaciones farmacéuticas porque son operaciones ejecutadas con el fin de obtener una forma de dosificación. No obstante se debe tener en cuenta que muchas de las operaciones farmacéuticas son comunes a otras muchas actividades industriales, por lo que no es aconsejable adjetivar la denominación de operación básica, y sí en cambio se deben considerar como operaciones básicas en tecnología farmacéutica algunas operaciones como la esterilización o la purificación del agua para uso farmacéutico.

INTRODUCCIÓN

19

-Sistemas farmacéuticos. Con frecuencia, en el largo proceso de transformación de un principio activo en un medicamento, se obtienen productos intermedios que pueden dar lugar a diferentes formas de dosificación. Estos productos intermedios se conocen con el nombre de sistemas farmacéuticos y la necesidad de producir medicamentos a escala industrial ha determinado un mayor conocimiento de los aspectos físicos y fisicoquímicos de los mismos. Como sistemas farmacéuticos podemos considerar los sólidos pulverulentos, las suspensiones, emulsiones, etc.

Desarrollo de la Tecnología Farmacéutica

dos

últimas décadas, el cual se justifica por razones de muy diversa naturaleza. Una de las

razones es de tipo económico, ya que en los últimos años han crecido de forma extraordinaria los costes asociados a la introducción en el mercado farmacéutico de un nuevo principio activo, tal como se recoge en el presente cuadro:

La

Tecnología

Farmacéutica

ha

experimentado

un

rápido

desarrollo

en

las

Gastos de investigación y productividad en la industria farmacéutica norteamericana

 

1960

1965

1975

1990

Gastos de investigación (millones de dólares)

<100

365

1062

8229

Productividad (n° medicamentos que recibieron su aprobación)

50

25

15

23

Eficiencia

< 2

15

71

358

Tiempo necesario para recibir una aprobación

2

-

10-15

> 12

El creciente coste de la investigación farmacéutica, el largo tiempo necesario para la comercialización de un nuevo medicamento y el reducido tiempo de que se dispone para la explotación de la patente de un medicamento determinaron la necesidad de incorporar principios activos, ya conocidos, a nuevas formas de dosificación con el fin de obtener un mejor perfil terapéutico. La necesidad de producir medicamentos de forma masiva ha determinado importantes progresos en el campo de la tecnología farmacéutica, entre los que se pueden citar los siguientes:

-

relativamente

adecuadas

La

introducción

de

un

gran

número

la

de

nuevos

por

excipientes,

cuyas

características

hacen

posible

elaboración,

procesamientos

sencillos, de formas de dosificación de alta calidad como sucede con los denominados excipientes de compresión directa que facilitan, en algunas ocasiones, la obtención de comprimidos que requerían largos procesos de elaboración.

20

INTRODUCCION

- El desarrollo de numerosas técnicas útiles para la caracterización tanto de los principios activos como de los excipientes implicados en la elaboración de formas de dosificación, cuya aplicación sistemática ha permitido una estandarización de los mismos. En el campo de los sólidos pulverulentos, la aplicación de técnicas como la microscopia electrónica o el procesado digital de imágenes ha permitido llegar en la caracterización a niveles insospechados no hace muchos años.

- El mejor conocimiento de los principios fisicoquímicos que rigen los fenómenos que tienen lugar en los sistemas dispersos. En este sentido los avances en el campo de la tecnología de las suspensiones y emulsiones representa un buen exponente de la repercusión práctica de un profundo conocimiento de las bases teóricas sobre las que se asienta la elaboración de estos sistemas.

- La profundización en el estudio de los fundamentos científicos de las operaciones básicas que constituyen el entramado de los procesos industriales y la introducción de ciertas variantes en algunas operaciones clásicas, ha hecho posible la resolución de importantes problemas. En este campo, un buen ejemplo lo constituye la filtración cuya importancia en farmacia se ha visto reforzada con la aparición de técnicas de filtración que permiten realizar la esterilización de preparados farmacéuticos termolábiles.

- La generalización del uso de las técnicas de automatización que, además de una gran reducción en trabajo, tiempo y espacio, permiten una autorregulación de los procesos por medio de circuitos feed-back. En este sentido son los procesos de granulación y compresión los que están recibiendo una mayor atención, así como el empleo de máquinas comprimir instrumentalizadas que interpretan las señales de fuerza de compresión en términos de la cantidad de material que se está comprimiendo y que, de manera automática, permiten un reajuste de las condiciones del proceso.

- La necesidad de diseñar formas de dosificación adecuadas para administración de medicamentos cuyos principios activos difieren en muchas de sus características de los que hoy en día son habituales. La mayor parte de estos nuevos principios activos son péptidos y proteínas, y su utilización en terapéutica depende de la capacidad de su producción á escala industrial y del desarrollo de formas de dosificación adecuadas que permitan resolver los serios problemas de estabilidad que presentan. En este sentido la tecnología del ADN recombinante y la preparación de anticuerpos monoclonales permitirán, la primera, producir moléculas complejas en cantidades suficientemente grandes y coste-efectivas para su utilización en terapéutica. El primer producto de biotecnología comercializado fue la insulina humana, seguida de la hormona de crecimiento y del factor activador del plasminógeno tisular; asimismo se encuentran varias moléculas más en diversas fases de investigación clínica.

INTRODUCCIÓN

21

La

preparación

de

anticuerpos

monoclonales,

que

permitan

dirigir

de

forma

selectiva

un

principio

activo

o

un

sistema

farmacéutico

hacia

su

lugar

de

acción,

y

particularmente los antineoplásicos, cuyos serios efectos adversos pueden quedar muy disminuidos al ir dirigidos específicamente a las células tumorales. Otro aspecto relacionado con estos nuevos principios activos es el desarrollo de

a través de membranas

biológicas, ya que ello permitiría su utilización a través de vías alternativas a la vía

parenteral y un mayor grado de cumplimiento por parte del paciente. En este sentido, podemos citar la administración de moléculas polipeptídicas por vía nasal y los numerosos trabajos que se están realizando con la finalidad de administrar la insulina por una vía alternativa a la subcutánea. La producción industrial de medicamentos y los retos que plantean los nuevos

procedimientos de mejora de la difusión y transporte

constituye

un

interesantísimo

campo

de

investigación

para

muchos

medicamentos

principios

activos

de

la

era

biotecnológica,

constituyen

un

motor

importante

de

la

investigación

en

tecnología

farmacéutica,

aunque

también

se

deben

considerar

las

crecientes exigencias en cuanto a la calidad que han de satisfacer los medicamentos. Las condiciones de conservación de los medicamentos fueron expresadas, durante muchos años, por las vagas normas oficiales de "consérvese en lugar fresco y seco", pero con la introducción de los productos biológicos comienzan a vislumbrarse, aunque todavía no asentadas con una base teórica y proyección práctica, los conceptos de estabilidad y caducidad que fueron desarrollados a partir de los años cincuenta. Se establece en esta década que principios activos, hasta entonces considerados como estables, podían sufrir una pérdida de su actividad, por lo que los preparados farmacéuticos debían considerarse como sistemas fisicoquímicos de vida limitada, lo que se traduce en la necesidad de establecer una pérdida de actividad aceptable y fijar el tiempo transcurrido desde su preparación hasta alcanzar el límite establecido. Un cambio importante en cuanto a las exigencias que deben cumplir los preparados farmacéuticos comienza a producirse en la década de los años sesenta en la que se comienza a vislumbrar la posibilidad de que aparezcan problemas de ineficacia terapéutica en formulaciones que cumplían con los criterios de calidad vigentes hasta entonces. Los resultados de los estudios llevados a cabo en esta línea revelaron la insuficiencia de unas especificaciones, basadas exclusivamente en criterios analíticos y farmacotécnicos, por lo que se requiere una aproximación biológica al diseño y elaboración de las formas de dosificación. Fruto de esta aproximación es el nacimiento de la Biofarmacia y el fuerte impulso que experimenta la Farmacocinética que, a su vez, marcan profundamente el desarrollo posterior de la Tecnología Farmacéutica. Si, dentro de la complejidad de una evolución tan importante, hubiese que señalar una idea como responsable en mayor medida de la misma, se señalaría el concepto de biodisponibilidad, el cual se puede definir como la cantidad de principio activo contenido en una forma de dosificación que alcanza inalterado la circulación sistémica y la velocidad con que se realiza este proceso. Sea cual sea la perspectiva desde la que

22

INTRODUCCIÓN

se contemple la forma de dosificación, la biodisponibilidad se ha convertido en un criterio determinante para la evaluación de su calidad.

biofarmacéuticos, que

confluyen en la obtención de una forma de dosificación, incluso en las más sencillas,

en su diseño el empleo de técnicas de optimización

estadística adecuadas para que, con un reducido número de experiencias, se puedan desvelar aquellos factores que resulten más críticos en su desarrollo e identificar la formulación más adecuada. Finalmente, de acuerdo con la idea de que la calidad de un producto debe enten- derse como algo que se genera a lo largo del proceso de elaboración, ha surgido la necesidad de delimitar los riesgos asociados a un determinado proceso y de reducirlos en la mayor medida posible. Ello ha generado el concepto de validación de procesos definido por la FDA como un programa documentado que proporciona un elevado grado de seguridad de que un proceso específico conduce a la obtención de un producto con las especificaciones y los atributos de calidad previstos. Aunque inicialmente los protocolos de validación se aplicaron a los procesos de esterilización, se han generalizado y se han convertido en habituales para la elaboración de cualquier forma de dosificación, materias primas, métodos analíticos, etc. La Tecnología Farmacéutica, en el momento actual, se encuentra en una posición excelente tras la resolución de los numerosos problemas que la han llevado desde una ciencia artesanal hasta una ciencia con una fuerte base científica. Su futuro se presenta altamente atractivo e ilusionante por los retos con los que se debe enfrentar, particularmente con la introducción de los nuevos medicamentos obtenidos por biotecnología, cuya posibilidad de utilización terapéutica está fuertemente condicionada a la obtención de adecuadas formas de dosificación.

resulta de importancia capital

Dados

los

numerosos

factores,

tanto

tecnológicos

como

José Luis Vila Jato