ACTUALIZACIN

Adenomas no funcionantes de la hipfisis

A. Garca-Manzanares*a, I. Gonzalo Montesinosb, N. Gil Fournierc y J. lvarez Hernndezd
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. aComplejo Hospitalario la Mancha Centro. Ciudad Real. Espaa. bHospital Universitario Infanta Elena. Valdemoro. Madrid.
Espaa. cHospital General de Villalba. Villalba. Madrid. Espaa. dHospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Adenomas no funcionantes
de hipfisis

Epidemiologa. Los adenomas no funcionantes de hipfisis (ANFH) son los macroadenomas hipofisarios
ms frecuentes.

- Hemianopsia bitemporal

Etiopatogenia. La mayora de ellos son secretores de gonadotropinas o subunidades inactivas, por lo

que se caracterizan por no acompaarse de hipersecrecin hormonal.

- Ciruga transesfenoidal
- Radioterapia esteroatxica
fraccionada

Clnica. Su clnica es tarda por sntomas compresivos como la hemianopsia bitemporal, aunque con el
aumento de realizacin de pruebas de imagen hoy en da la mitad de los diagnsticos se producen como
incidentalomas.
Diagnstico. Su diagnstico debe realizarse con resonancia nuclear magntica con gadolinio como contraste.
Tratamiento. El tratamiento de eleccin es la reseccin quirrgica transesfenoidal, pero es frecuente
que la ciruga no sea curativa y se requiera tratamiento adicional como es la radioterapia, ya que los frmacos tienen escasa eficacia.

Keywords:

Abstract

- Nonfunctioning pituitary
adenomas

Nonfunctioning pituitary adenomas

- Bitemporal hemianopia

Epidemiology. Nonfunctioning pituitary adenomas are the most common pituitary macroadenomas.

- Transsphenoidal surgery

Pathogenesis. Most of them secrete gonadotropin hormones or inactive subunits so are characterized by
not accompanied by hormonal hypersecretion.

- Fractionated stereotactic
radiation therapy

Clinical manifestations. Performing its clinical belatedly by compression symptoms such as bitemporal
hemianopsia, although with increased testing image today half of diagnosis occur as incidentaloma.
Diagnosis. His diagnosis includes magnetic resonance imaging with gadolinium as contrast.
Treatment. The fist choice treatment for these tumors is transsphenoidal surgical resection, but often
surgery is not curative and futher treatment is required such as radiation therapy, because drugs have
limited effectiveness.

Introduccin
Los adenomas hipofisarios representan el 10-15% de las
neoplasias intracraneales primarias1. Los adenomas no funcionantes de hipfisis (ANFH) son aproximadamente el
14-28%2 de los adenomas hipofisarios, pero por su falta de

secrecin hormonal son los macroadenomas hipofisarios ms

frecuentes en adultos, superando el 50% en algunas series3.
La prevalencia de es de 70-90 casos por milln y su incidencia de 3-5 nuevos casos por milln de habitantes.

Tipos
*Correspondencia
Correo electrnico: agmanzanares2010@gmail.com

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Distinguimos los siguientes tipos:

ADENOMAS NO FUNCIONANTES DE LA HIPFISIS

1. Gonadotropinomas: son los ms frecuentes, representando el 80 o 90%4 en algunas series.

2. Adenomas de clulas nulas o null cell: con inmunohistoqumica negativa para hormonas hipofisarias. Se subdividen en no oncocticos y oncocticos (con mayor presencia de
mitocondrias), siendo los primeros el doble de frecuentes.
3. Adenomas silentes: tumores con inmunohistoqumica
positiva para hormonas hipofisarias, pero sin hipersecrecin
hormonal. Los ms frecuentes son los positivos para corticotropina (ACTH).
4. Adenomas hipofisarios no funcionantes agresivos o
atpicos: aquellos que presentan un aumento del ndice mittico, ndice Ki mayor del 3% y positividad nuclear para p53
en ms del 5% de las clulas. Se desconoce su prevalencia
exacta que va desde un 2,7% a un 15% segn series5.
5. Carcinoma hipofisario: tumores con metstasis craneoespinales o sistmicas.

Etiopatogenia
Los AHNF son tumores monoclonales benignos formados por
clulas epiteliales neoplsicas de la hipfisis anterior, siendo la
mayor parte de ellos de origen gonadotrpico6, por lo que
la mayora produce gonadotropinas o subunidades inactivas.
Son mltiples las alteraciones moleculares que se han detectado en los AHNF, algunas descritas son: mutaciones del
gen regulador GNAS, alteraciones en genes supresores tumorales como el MEG3, el gen transformador de tumor hipofisario (PTTG) o deficiencia en el gen de la apoptosis
tumoral hipofisaria5.

Manifestaciones clnicas
La ausencia de hipersecrecin hormonal provoca que el
diagnstico sea por ocupacin de espacio o incluso incidental
(en las series recientes casi la mitad son incidentalomas)7. La
edad media de diagnstico se sita entre los 20 y los 60 aos
en tres cuartas partes de los pacientes2, y son algo ms frecuentes en varones.

Sntomas oftalmolgicos
Son los ms frecuentes, llegando a producirse hasta en un
60% de los pacientes2. Frecuentemente se manifiesta como
hemianopsia bitemporal por compresin de fibras inferonasales del quiasma ptico. Otros sntomas, como la disminucin de la agudeza visual, llegan al 30% en algunas series8, en
cualquier caso, la presentacin de los sntomas es insidiosa,
dando lugar a que los pacientes no consulten hasta pasados
meses o aos desde el inicio de la clnica.

Sntomas neurolgicos
La cefalea suele aparecer por aumento de presin intracraneal y no se relaciona con el tamao del adenoma ni con la

extensin supraselar. Se puede producir una afectacin de los

pares craneales III, IV y VI y ramas oftlmicas y maxilar
del V, con diplopa, ptosis palpebral, alteraciones pupilares
o de la sensibilidad del trigmino. Menos frecuentes seran
las crisis uncinadas y los trastornos de personalidad que se
produciran en caso de afectar a los lbulos temporales o al
frontal.

Sntomas hormonales
Hipopituitarismo como efecto compresivo o del tallo hipofisario. El defecto hormonal que detectamos con mayor frecuencia es el hipogonadismo, ya que adems puede estar
acrecentada por una hiperprolactinemia secundaria a compresin del tallo hipofisario, seguidos de hipotiroidismo e
insuficiencia adrenal.
La hipersecrecin hormonal es poco frecuente pero,
como ya se ha comentado, este tipo de tumores incluyen a
los gonadotropinomas, pudiendo provocar una hiperestimulacin ovrica manifestada como oligomenorrea y en
nias pubertad adelantada. En varones el exceso de testosterona por aumento de LH puede producir pubertad
precoz.

Complicaciones
Apopleja
Se debe a hemorragia o infarto del tumor hipofisario, es
ms frecuente en los macroadenomas, con una incidencia
de 1,1 por cada 100 pacientes/ao, siendo en los microadenomas solo de 0,49. Existen varios factores predisponentes
para la misma, como uso de anticoagulantes. Ante su sospecha debe iniciarse el tratamiento con glucorticoides de
manera precoz para evitar el riesgo de insuficiencia suprarrenal.

Prdida de visin
Depende del tamao y la zona, as como del tiempo que se
lleve produciendo la compresin, si el crecimiento supera los
3,5 mm puede producir una nueva prdida visual en 64 de
cada 100 paciente/ao9.

Crecimiento
La mayora de los AHNF son macroadenomas y son tratados quirrgicamente, por lo que no existen grandes series
de seguimiento observacional sin tratamiento, adems hay
pocos metaanlisis al respecto, ya que la mayora de los
estudios publicados son de cohortes no comparativos con
poco nmero de pacientes. Los microadenomas, sobre todo
si son qusticos, suelen permanecer estables pero el 50% de
los macroadenomas, con mayor proporcin aquellos sliMedicine. 2016;12(15):850-6

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (III)

dos, tienen tendencia a crecer durante el seguimiento10.

Por otro lado, en el 11% de los tumores est descrita la
regresin espontnea del volumen, quiz por isquemia silente3.

Recurrencia
Entre un 10 y un 69% de los pacientes presentan recurrencia
tumoral a los 5-10 aos del tratamiento quirrgico5, en estos
casos, se puede optar por una segunda ciruga, teniendo en
cuenta que los riesgos son mayores y los resultados suelen ser
peores.

Diagnstico

sin del tallo; sin embargo, concentraciones por debajo de

100 ng/ml, as como concentraciones mayores de 200 ng/ml
sugieren la presencia de un prolactinoma.
Descartar hipopituitarismo (sobre todo en mayores
de 6 mm)
Cortisol a las 8:00 horas y ACTH, T4 libre y TSH, testosterona o estrgenos, LH y FSH. Si hay alta sospecha de dficit
de GH hay que hacer pruebas de estmulo.

Biomarcadores
No hay biomarcadores tiles, se han aislado estructuras moleculares especficas comparando con sujetos sanos13, pero
existe una gran heterogeneidad de molculas como consecuencia de varios subtipos tumorales.

Historia clnica y exploracin fsica

Todos los pacientes deben ser evaluados buscando estigmas
fsicos o enfermedades relacionadas con la hipersecrecin de
las hormonas hipofisarias o hipopituitarismo en el caso de los
macroadenomas. Adicionalmente, a todos los macroadenomas, sobre todo los cercanos a quiasma o nervio ptico, se les
debe hacer una evaluacin del campo visual.

Diagnstico diferencial de masa hipofisaria

En la tabla 1 se recogen las entidades clnicas que cursan clnicamente como masa hipofisaria y con las que se debe hacer
el diagnstico diferencial de los AHNF.

Tratamiento
Radiologa
La tcnica de eleccin es la resonancia magntica (RM) con
contraste con gadolinio, por lo que en aquellos que han sido
diagnosticados con una tomografa computadorizada (TC),
tambin debemos disponer de una RM para delimitar la naturaleza y extensin de la lesin.
En el 90% de los casos, los tumores hipofisarios sin signos radiolgicos de agresividad son gonadotropinomas o
adenomas de clulas nulas11. Los adenomas silentes son los
que presentan con mayor frecuencia alteraciones radiolgicas relacionadas con la agresividad12 (tamao, invasin de
senos cavernosos y bordes supraselares lobulados).

El abordaje teraputico de los ANFH depende de su efecto

masa, la funcionalidad hipofisaria, el crecimiento durante el
TABLA 1

Diagnostico diferencial de los adenomas no funcionantes de la hipfisis

Adenoma hipofisario
Secretor: PRL, GH, ACTH; TSH
No secretor o gonadotropinoma
Carcinoma hipofisario
Otros tumores
Restos celulares: quiste de la bolsa de Rathke, quiste epidermoide y dermoide,
cordoma, quiste coloide
Clulas germinales: germinoma, teratoma
Meningioma, gliomas, ependimoma, astrocitoma, linfoma

Funcionalidad hormonal

Metstasis
Lesiones inflamatorias e infecciosas

Todos los adenomas hipofisarios deben ser evaluados sobre

su funcionalidad, la mayora de los incidentalomas son no
funcionantes, pero hasta un 18%5 pueden ser funcionantes,
dentro de los cuales los prolactinomas y los secretores de
GH o mixtos son los ms frecuentes, por lo que se hacen las
siguientes recomendaciones.

Sarcoidosis

Descartar hipersecrecin
Determinacin de IGF-1 (y, en caso necesario, supresin de
GH tras sobrecarga oral de glucosa), prueba de Nugent (cortisol tras 1 mg de dexametasona la noche previa) y ACTH
basal.
En relacin con la prolactina, sus concentraciones sricas
son elevadas, frecuentemente como resultado de la compre-

Lesiones vasculares

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Histiocitosis
Granulomatosis de Wegener
Mucocele
Hipofisitis granulomatosa y linfoctica
Absceso hipofisario
Tuberculosis, cisticercosis, hidatidosis

Aneurismas
Apopleja hipofisaria o hemorragia
Miscelnea
Quiste aracnoideo
Hipertrofia hipofisaria
ACTH: hormona corticotropa; GH: hormona del crecimiento; PRL: prolactina; TSH: tirotropina.

ADENOMAS NO FUNCIONANTES DE LA HIPFISIS

Adenoma hipofisario no funcionante

Microadenoma sin afectacin del quiasma

Macroadenoma

Observacin

Ciruga
Antes del alta y 6-12 meses: campo visual
6 semanas: descartar hipofuncin hormonal

A partir de 4 meses: RNM

Sin resto tumoral, o mnimo resto

que no invade seno cavernoso

Tumor residual grande

con compresin del quiasma

Tumor residual grande

sin compresin del quiasma
Invasin del seno cavernoso

Radioterapia
RNM a los 6 y 12 meses
Anual hasta los 5 aos
Bianual posteriormente

Ciruga

Anual: funcin hipofisaria

Campimetra
RNM si sntomas de recurrencia

Fig. 1. Actuacin y seguimiento ante los adenomas no funcionantes de la hipfisis. RNM: resonancia nuclear magntica.

seguimiento y el conocimiento de la historia natural que siguen estos tumores. A continuacin detallamos las lneas teraputicas de nuestra propuesta de terapia y seguimiento de
los pacientes con ANFH recogidas en la figura 1.

Observacin
Si no est afectado el quiasma ptico y el tamao de la lesin
es pequeo, se puede optar por un tratamiento conservador
con control de la funcin hipofisaria cada 6-12 meses y vigilancia del tamao tumoral con RM anual durante al menos
5 aos. Si durante el seguimiento el tumor se mantiene alejado del quiasma ptico y no se observa crecimiento el estudio radiolgico puede demorarse 2 aos5.

Quirrgico
Es el tratamiento de eleccin cuando hay clnica compresiva.
El abordaje suele ser transesfenoidal o sublabial para grandes
tumores, nios o pacientes con fosas nasales pequeas.
La tcnica endoscpica permite una ruta ms rpida y
menos invasiva, con menor prdida de sangre, no precisa taponamiento nasal y produce menos dolor. Esta tcnica ha
permitido visualizar mejor zonas de difcil acceso (supraselar,
paraselar y pared medial del seno cavernoso). Como desventaja podemos destacar la falta de visin tridimensional que
hace que el cirujano haya tenido un entrenamiento previo en
esta tcnica.

La tasa de curacin con la ciruga es del 44%14, siendo

menos probable en los adenomas de mayor tamao, los que
invaden el seno cavernoso o los que tienen forma lobulada.
Con la tcnica endoscpica se ha llegado a tasas de remisin
de hasta el 90%15. Existe mayor recurrencia en pacientes menores de 60 aos16.
La cefalea desaparece en casi el 100% de los pacientes.
La alteracin visual mejora en el 80%17, demostrndose en
los primeros das de la ciruga, aunque puede seguirse produciendo hasta un ao despus de la misma.
La funcin hipofisaria no suele recuperarse tras la ciruga
y el hipopituitarismo posterior es muy variable, siendo del
10-70% segn las series, y la recuperacin de funcin hipofisaria es menos frecuente que en los adenomas funcionantes18.
Como complicaciones de la ciruga, podemos encontrar
en el 5-10% de los casos un hipopituitarismo de nueva aparicin y hasta el 1-2% de los pacientes tienen fstulas de lquido cefalorraqudeo. Hasta un 30% puede presentar poliuria posoperatoria, aunque la diabetes inspida tras ciruga
transesfenoidal ocurre en menos del 1% de los casos18.
Otras complicaciones descritas son hematomas, meningitis y perforaciones del seno nasal. En la ciruga endoscpica hay mayor riesgo de fstulas y meningitis. La mortalidad
global oscila del 0,3 al 0,5%.

Radioterapia
La baja tasa de curacin de las primeras cirugas realizadas
por craneotoma hizo que el uso de la radioterapia fuese sisMedicine. 2016;12(15):850-6

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (III)

temtico, con gran respuesta de control de crecimiento a

15 aos (93% con radioterapia RT frente a 33% sin ella)19;
sin embargo, con el avance de la ciruga transesfenoidal, la
RT ha quedado postergada a un segundo plano, y no se usa
como tratamiento inicial, salvo en el caso en el que est contraindicada la ciruga. El crecimiento de los restos tumorales
es poco frecuente, por lo que la RT se reserva para cuando
este se produce20. Se suelen administrar entre 25 y 30 sesiones (5 das por semana 5-6 semanas).
Los efectos secundarios de la RT a largo plazo son un
aumento de los dficits hormonales en ms del 50% de los
pacientes, atrofia del nervio ptico con el resultado de un
dficit visual en un 1-5%, segundos tumores cerebrales con
incidencia acumulada de un 2% a 20 aos21 y deterioro neurocognitivo, aunque est algo en entredicho, ya que algunos
autores los asocian a un dficit hormonal no corregido.

Radioterapia de intensidad modulada

Se administra en 25-30 sesiones, usando una mscara para inmovilizar al paciente, se trata de una RT en 3 dimensiones con
el potencial beneficio de disminuir la irradiacin a tejido sano
adyacente. Es especialmente til para formas complejas y regiones cncavas. No hay datos de resultados a largo plazo.

1. Una nica dosis con acelerador lineal modificado y

gua esteoatxica.
2. Gammaknife: con cobalto-60 y gua esteroatxica.
3. Ciberknife: acelerador lineal de fotones de rayos X y
mscara esteroatxica que permite un hipofraccionamiento
en 3-5 sesiones.
Las indicaciones de radiociruga son:
1. Tumores de menos de 3 cm.
2. Separados de la va ptica al menos 3 mm y sin defectos del campo visual.
3. Resistentes a otros tratamientos, de rescate tras RT
fraccionada.
4. Tumores intraselares con riesgo o rechazo quirrgico.
5. Tumores con invasin del seno cavernoso no extirpable.
Las dosis empleadas suelen ser de 25 Gy para funcionantes para controlar la hipersecrecin rpidamente y de 16 Gy
para no funcionantes21. Para la radiociruga en dosis nica la
tolerancia ptica se ha estimado en 8-10 Gy.
Suele ser segunda lnea de tratamiento, consiguiendo un
control tumoral en el 83-97% de los casos y regresin en el
42-78%5, aunque en algunos pacientes puede ser la primera opcin de tratamiento con control en el 86% segn algunas series25.
No se conocen los efectos secundarios a largo plazo, debido al corto tiempo de seguimiento de las series, algunas
series a 5 aos muestran tasas de hipopituitarismo de un
40%26. La neuropata ptica est descrita en el 5%21.

Radioterapia esteroatxica fraccionada

Desarrollada para disminuir la irradiacin y, de este modo,
las complicaciones de la RT convencional, ya que se irradian
zonas ms localizadas, con una precisin de 1-2 mm frente a
la RT convencional que es de 3-5 mm. Con lo que se observan tasas de deficiencias hormonales en solo el 2%22. Son de
2 tipos: a) fraccionada, en 25-30 sesiones con dosis diarias de
2 Gy hasta legar a 48-54 Gy y b) hipofraccionada en 3-5
sesiones, mediante acelerador lineal de fotones rayos X y
mscaras esteroatxicas recolocables, con dosis bajas de radiacin: 21 Gy en 3 sesiones o 25Gy en 5 sesiones.
Las indicaciones de radioterapia esteroatxica fraccionada son:
1. Tumores inoperables en los que no se puede emplear
radiociruga por el tamao, normalmente ms de 2-3 cm.
2. Lesin extensa supraselar o de difcil delimitacin.
3. Localizacin cercana al quiasma.
Consigue el control en el 93% de los casos y evita la
progresin en el 75-90% de los pacientes a los 20 aos5. No
se ha podido demostrar an el beneficio sobre la RT convencional al no existir datos a 15-20 aos. Las complicaciones
ms frecuentes de la tcnica son igualmente la aparicin de
nuevos dficits hormonales (30% a 4 aos) o los daos visuales (neuropata ptica en 1-3% de pacientes)21. No se observan mayores tasas de deterioro cognitivo23 o incidencia de
segundos tumores24.

Radiociruga
Se puede administrar de 3 formas:
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Tratamiento farmacolgico
Agonistas dopaminrgicos
Son eficaces en solo una pequea proporcin de AHNF,
sobre todo si presentan receptores dopaminrgicos, lo que sucede en aproximadamente uno de cada 55, siendo los gonadotropinomas y los de clulas nulas los que con ms frecuencia
los presentan. Se ha descrito que pueden estabilizar el volumen tumoral en el 60% y las alteraciones visuales en el 70%22.
Anlogos de somatostatina
La expresin de receptores de somatostatina es muy variable.
Con octreotida se ha observado una reduccin de tamao en
el 5% de los pacientes y una estabilizacin en el 83%27. La
cefalea suele mejorar, aunque no haya reduccin de tamao,
y las alteraciones visuales mejoran en hasta un 33%28.
Pasireotide es un anlogo de somatostatina que liga con
los receptores 4 y 5 con alta afinidad, actuando sobre ellos,
siendo este ltimo sobreexpresado en corticotrofinomas. Es
el contemplado con ms frecuencia como parte de un tratamiento futuro, sobre todo para acometer restos tumorales
tras las terapias ms validadas como la ciruga.

Tratamientos en fase de experimentacin

Inhibidores de la va mTOR
Everolimus es un tratamiento quimioterpico a nivel experimental con respuesta parcial y transitoria. Se observa una
induccin a la apoptosis combinado con pasiretide.

ADENOMAS NO FUNCIONANTES DE LA HIPFISIS

Temozolamida
Es un agente quimioterpico empleado en carcinomas hipofisarios y adenomas agresivos resistentes a tratamientos convencionales. Se consigue un control tumoral en el 38-40%
de los AHNF, con mejor respuesta de gonadotropinomas
(66,6%) frente a clulas nulas (20%). La falta de respuesta
tras 3 ciclos predice la resistencia a la misma; por otro lado,
la respuesta inicial no asegura el control a medio plazo29. La
toxicidad ms frecuente es la mielosupresin con trombocitopenia en el 7-17% y neutropenia con menor frecuencia30. Otros efectos son nuseas y vmitos (34%) o astenia
(20%).

Seguimiento y tratamiento de restos

tumorales
Tratamiento mdico perioperatorio
Consiste en:
1. Tratamiento de cualquier dficit hormonal que exista
previo a la ciruga.
2. Hidrocortisona durante las primeras 24 horas en todos
los casos (100 mg intravenosos cada 6-8 horas). Determinacin de cortisol srico en el segundo y tercer da, si fuese
menor de 8 mcg/dl, iniciar tratamiento sustitutivo con hidrocortisona 20 mg por la maana y 10 mg por la tarde. Si
existe un dficit prequirrgico de cortisol mantener el tratamiento varios meses tras la ciruga.
3. Monitorizacin de la diuresis, ingesta de fluidos y natremia, si es necesario se debe administrar tratamiento con
desmopresina, ya que habitualmente la diuresis es mayor de
1.500 ml en 12 horas.

Seguimiento posciruga
Debe realizarse una valoracin hormonal a las 6-8 semanas de la ciruga. Si ha precisado desmopresina se debe
suspender y medir la diuresis nocturna. Si tomaba glucocorticoides se deben suspender 24 horas y medir cortisol
y ACTH en plasma. Si el cortisol es menor de 10 mcg/dl
se debe mantener el tratamiento, en caso de ser mayor se
valorarn pruebas de estmulo como la de hipoglucemia
insulnica.
La primera RM no debe realizarse antes del cuarto mes,
ya que los materiales de relleno, el engrosamiento de la mucosa y la sangre dificultan la correcta visualizacin, posteriormente la frecuencia de nuevas RM depende de los hallazgos, en general se hace anualmente los 3-5 primeros aos. En
caso de no realizarse ciruga se debe hacer RM cada 1-2 aos,
el crecimiento medio estimado es de 6 mm al ao en macroadenomas, los microadenomas no suelen crecer.
El seguimiento oftalmolgico posciruga se debe realizar
a la semana y despus a los 6 y 12 meses, individualizando si
hay hallazgos.
Si los restos tumorales son grandes y estn cerca del
quiasma ptico se puede realizar una segunda ciruga a partir

de los 4 meses de la primera. Si los restos que ocupan los

senos cavernosos son mayores de 1 cm pero sin compresin
del nervio ptico y alejados de la va ptica al menos 3-5 mm,
puede emplearse la RT. Pero si, por el contrario, se encuentran cercanos a la va ptica se prefiere la radioterapia estereotxica fraccionada31.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artculo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores declaran que en este artculo no aparecen datos
de pacientes.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa

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