Manual de

ENFERMEDADES TRANSMITIDAS
POR VECTORES

Mdulo
2

02

Dengue grave

Coordinador
Wilmer Villamil
Autor
Dra. Doris Salgado
Revisor
Dr. Jacobo Torres Yebes

NOTA

La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante. A medida que la investigacin y la experiencia
clnica amplan nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapia.
Los editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza,
en un esfuerzo por proporcionar informacin completa y general, de acuerdo con los criterios aceptados
en el momento de la publicacin. Sin embargo, debido a la posibilidad de que existan errores humanos
o se produzcan cambios en las ciencias mdicas, ni los editores ni cualquier otra fuente implicada
en la preparacin o la publicacin de esta obra garantizan que la informacin contenida en la misma sea
exacta y completa en todos los aspectos, ni son responsables de los errores u omisiones ni de los resultados
derivados del empleo de dicha informacin. Por ello, se recomienda a los lectores que contrasten dicha
informacin con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se aconseja revisar el prospecto informativo
que acompaa a cada medicamento que deseen administrar, para asegurarse de que la informacin
contenida en este libro es correcta y de que no se han producido modificaciones en la dosis recomendada
o en las contraindicaciones para la administracin. Esta recomendacin resulta de particular importancia
en relacin con frmacos nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores tambin deben consultar
a su propio laboratorio para conocer los valores normales.

No est permitida la reproduccin total o parcial de este libro, su tratamiento informtico, la transmisin de ningn
otro formato o por cualquier medio, ya sea electrnico, mecnico, por fotocopia, por registro y otros medios, sin el
permiso previo de los titulares del copyright.
CTO EDITORIAL, S.L., 2016
C/ Francisco Silvela, 106; 28002 - Madrid
Tfno: 91 782 43 30 Fax: 91 782 43 43
E-mail: ctoeditorial@ctomedicina.com
Pgina Web: www.grupocto.es
ISBN de la Obra completa: 978-84-16706-61-7

ndice
2.1.

INTRODUCCIN

2.2.

PATOGENIA

2.3. 
FORMAS CLNICAS, TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO

2.4.

FASE CRTICA

2.5.

FASE DE RECUPERACIN

BIBLIOGRAFA

Dengue grave

2.1. Introduccin
Es la presentacin mas delicada y potencialmente fatal de la enfermedad, corresponde a la clasificacin revisada, propuesta por la OMS en 2009, el objetivo se fundamenta en facilitar al clnico hacer
diagnstico oportuno y establecer un plan de tratamiento de manera rpida, que contribuya a disminuir morbimortalidad.(1)

2.2. Patogenia
El dengue es una sola enfermedad, con un amplio espectro de manifestaciones desde cuadros asintomticos que son la mayora, pasando por cuadros febriles hasta llegar a una enfermedad grave cuya
presentacin no supera el 10% de los casos.(58)
La patognesis, no se encuentra plenamente conocida, sin embargo en el desarrollo de la enfermedad
se conjugan varios factores a saber:
Del agente: virus dengue con 4 serotipos: DEN1, DEN 2, DEN 3, DEN 4.
Interacciones entre el virus, su antgeno NS1 y el glicocalix endotelial al unirse al heparn sulfato,
importante componente de esta capa, alterando la superficie vascular y por ende, la filtracin
caracterstica, dando como resultado fuga plasmtica especialmente de protenas como la albumina, agravando la prdida de lquidos; adems se observa prdida de otras protenas (factores)
esenciales en la coagulacin, jugando este evento un papel importante en el desarrollo de la
coagulopata, que usualmente se manifiesta con aumento del tiempo parcial de tromboplastina
acompaado de bajos niveles de fibringeno; el heparn sulfato puede tener funciones como
anticoagulante y contribuir a la coagulopata.(60).
La cepa viral infectante (algunas han demostrado tener mayor virulencia), la secuencia de serotipos en las infecciones y especialmente un intervalo incrementado entre las infecciones estn
asociados con alto riesgo de enfermedad severa.(62)
Agente trasmisor: Aedes aegypti(59).
Husped susceptible

Enfermedades transmitidas por vectores - Mdulo 2

02
Dengue grave

Mdulo
2

Sistema inmune y papel en la patogenia

Existen varias situaciones que sugieren el importante papel que juega el sistema inmune en la patognesis de la enfermedad: usualmente las formas graves se presentan durante la enfermedad secundaria
(es decir un nuevo episodio por un serotipo diferente al primer ataque), sugiriendo que existe algo que
amplifica la severidad del cuadro luego de un primer contacto con el virus.
El pico de la sintomatologa se presenta cuando la carga viral ha cado sugiriendo el papel que puede
tener el sistema inmune.

Enfermedades transmitidas por vectores - Mdulo 2

Las cargas virales altas predisponen a manifestaciones graves

cuando esta ha cado. El pico de la sintomatologa y la fuga plasmtica coincide con una tormenta de citoquinas caracterizado
por la circulacin de mediadores inflamatorios como factor de
necrosis tumoral alfa (TNFa), interfern gama (IFNg), quimoquinas, factor de crecimiento endotelial vascular (VEFGA) y una citoquina antiinflamatoria la IL-10; que contribuyen a la fuga plasmtica(60).

Autoinmunidad

Anticuerpos

Otros mecanismos

La infeccin con un serotipo induce anticuerpos IgG especficos

contra l, generando proteccin permanente pues neutraliza al
mismo serotipo cuando trate de reinfectar, pero en una segunda
infeccin con otro serotipo distinto del primero, se convierten
en amplificadores de la infeccin por no producir neutralizacin,
sino que facilitan la entrada del virus a los monocitos y macrfagos, activndolos y generando la liberacin de mediadores
inductores de fuga plasmtica (vasculopata), coagulopata y activacin del complemento lo que contribuye al aumento de la
permeabilidad vascular. Esta es la teora de la amplificacin de la
infeccin viral dependiente de anticuerpos (ADE)(61).

Se suman al proceso los neutrfilos activados que liberan protenas; elastasas, que incrementan la injuria endotelial, activan complemento, coagulacin y fibrinlisis. Constituyndose as la catstrofe patognica que facilita la expresin clnica. Recientemente se
han reportado otras dos acciones encaminadas a evadir la respuesta inmune, una de ellas logrando la disminucin en la expresin
de molculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (CMH I) lo que bloquea la generacin de la inmunidad celular
especfica T citotxica y la destruccin de las clulas infectadas y
adems, mediante la induccin de muerte celular por Apoptosis(65).

Clulas T
Las clulas T tambin son especficas de serotipo, de modo que
una segunda infecccin con otro serotipo, genera activacin de
clulas T no especficas para ese nuevo serotipo y liberacin de
citoquinas inflamatorias inefectivas para lograr el aclaramiento
de las clulas infectadas por el virus y permiten que la viremia se
mantenga lo que se asocia a severidad del cuadro clnico. A esta
teora se le conoce como la del pecado original antignico(62-63).

Citoquinas
Las citoquinas liberadas a partir de la activacin celular, son proinflamatorias, afectan la funcionalidad de las clulas del endotelio vascular, la clula blanco ms importante, y partir de la cual
se desarrollarn los efectos deletreos ms importantes como
fuga plasmtica que puede llevar a la complicacin mas frecuente y temida como es el choque; siendo el TNF , IL-6, IL-8, IL-18,
y algunas quimoquinas, las que ms se elevan, en la infeccin
secundaria, creando un ambiente inflamatorio en los tejidos y
promoviendo la permeabilidad vascular cuando la carga viral se
encuentra en descenso(64).

Complemento
NS1 es capaz de alterar la permeabilidad vascular a travs de la
activacin del complemento y la produccin de anafilotoxinas
(C3a-C5a) que a su vez, generan la degranulacin del mastocito
y la produccin de ms mediadores que producen vasodilatacin y aumento en la fuga plasmtica empeorando el cuadro
clnico(64).

Se piensa que la generacin de auto anticuerpos contra epitopes

de la protena E del virus pueden unirse al plasmingeno humano e inhiben la actividad de plasmina. Anticuerpos anti NS1 se
postula que pueden tener accin contra hepatocitos, plaquetas
y clulas endoteliales, faciliten su apoptosis a travs de mecanismos oxidativos (61).

Factores asociados
Otros factores relacionados con la severidad: asma bronquial, diabetes, infeccin secundaria, la edad (extremos de la vida), el buen
estado nutricional, anemia de clulas falciformes, raza, caractersticas genticas relacionadas o no con HLA como (receptor de vitamina D, deficiencia de glucosa 6 fosfato, de TNF y de IL10)(62).
Conociendo la secuencia de eventos gestados a partir de la viremia en la que ya puede existir agresin directa sobre algunas
clulas y pasando por todas las consecuencias post-infecciosas
desencadenadas por el sistema inmune podemos entender
como es la historia de la enfermedad.

2.3. Formas clnicas,

tratamiento
y seguimiento

Choque dengue
Recordar que no todos los pacientes con dengue evolucionan a
dengue grave, sin embargo quienes lo hacen, usualmente presentaran las manifestaciones cuando cae la fiebre, entre el da
4 y 5, correspondiendo al inicio de la etapa critica(1). El blanco
de dao mas importante se encuentra en el endotelio vascular
que permite la fuga plasmtica de diferente magnitud, hasta el
choque. La fuga plasmtica tiene tres fases:
Fase de extravasacin que en general no supera las 24 horas.

Dengue grave

Fase de estabilizacin, igualmente no supera las 24 horas.

Algunos pacientes durante estas dos fases pueden hacer algn episodio de nueva fuga plasmtica que se conoce como
choque recurrente, por ello el seguimiento debe ser muy estricto hasta comprobar la estabilizacin y el curso esperado de
la enfermedad.
Fase de reabsorcin(2).

El choque es considerado la mxima expresin de la fuga plasmtica. Es la principal causa de potencial desenlace fatal de la
enfermedad la mortalidad atribuida a este se encuentra entre el
1 y 10% dependiendo de la mezcla de algunos factores especialmente relacionados con las facilidades de acceso a la atencin y
a la experiencia del personal clnico(3).
Se define como un estado agudo de disfuncin cardiovascular
que refleja una incapacidad para transportar la cantidad suficiente
de oxgeno (O2) y nutrientes para satisfacer las demandas metablicas, comprometiendo el metabolismo celular, dando paso a
complicaciones y llegando a convertirse en causa de muerte, en
el caso de dengue la mas frecuente(3). Se describen tres periodos
de fuga plasmtica:
Temprano llamado prodrmico.
Intermedio: el de mayor fuga.
De reabsorcin: el choque se va instaurando de manera paulatina y de all la importancia de los signos de alarma (dolor
abdominal y el aumento del tamao heptico, liquido pleural) que se relaciona con la presencia de liquido abdominal,
las manifestaciones de aumento en las prdidas como vomito o diarrea, que conducen a mayor prdida volumtrica.
El reconocimiento temprano permite una intervencin inmediata
con el suministro de suficientes lquidos durante la fase prodrmica, que puede evitar la prdida masiva que lleva al choque(4).
La fase inicial del choque o choque compensado se caracteriza por:
presin arterial normal, taquicardia y taquipnea, vasoconstriccin
perifrica, y disminucin de la presin de pulso a cifras inferiores
a 30 mm de mercurio, sin alteracin en el estado de consciencia.
La evolucin del cuadro lleva a mayor estrechamiento de la presin de pulso y cae la presin arterial llevando al choque descompensado o hipotensivo. Aumento de la taquicardia, piel moteada,
frialdad generalizada, acrocianosis, desaparicin de pulsos perifricos, pulsos centrales dbiles, irritabilidad, confusin, letargia y hasta convulsiones. A partir de este momento aparecen otros eventos
secundarios como: acidemia metablica severa, disfuncin multiorgnica, sangrado mayor, CID y colapso cardiorespiratorio.

02

Segunda fase de terapia fludica: mantener la normovolemia

intentando igualar las prdidas continuas (escape capilar
continuo). En esta fase, el objetivo es mantener un volumen
circulatorio aceptable.

La reanimacin hdrica se indica inicialmente con bolos:

Pacientes con choque compensado, se continua recomendando el manejo de bolos con cristaloides de 10 a 20 cc/kg
Pacientes con choque descompensado se indica el uso de coloides(5).
El paciente debe continuar su reanimacin hdrica con lquidos cristaloides buscando su estabilidad hemodinmica e iniciando el descenso paulatino si la respuesta es la esperada, con 2 cc/kg cada 2
horas hasta estabilizarlo. Luego siguiendo la frmula de Holliday segn edad y peso, se dejaran lquidos basales, evaluando siempre las
necesidades, vigilando la presencia de cambios hemodinmicos, o
prdidas extras, mediante monitoreo estricto de signos vitales(5).
Se deben aportar fluidos IV necesario, para mantener una buena
perfusin y diuresis de 1 ml/kg/h.
A partir de 2 ml/kg/h se puede ir disminuyendo la infusin de
lquidos, para evitar la sobrecarga.
Habitualmente los fluidos IV son necesarios solamente 24 - 48 horas y se debe proceder a reducirlos gradualmente, cuando la severidad del escape disminuye, cerca del final de la fase crtica indicado
por: la diuresis y/o la ingesta oral de fluidos son adecuadas. El hematocrito disminuye por debajo de la lnea de base en un paciente
estable si se constata un ritmo diurtico de ms de 3 ml/kg/h ello
puede ser un marcador temprano de sobrecarga hdrica(5).
En la actualidad se insiste en dos circunstancias durante la evolucin del choque.
Choque recurrente: al menos un episodio de estrechamiento de presin de pulso, aumento de frecuencia cardaca
y frialdad distal luego de reanimacin inicial. Puede presentarse durante las horas (48) de la fase critica, observndose
en el estrechamiento de la PP asociada a taquicardia y frialdad distal en ellos se indica el uso de bolo de coloides.
Choque profundo: choque compensado inicial con ms
de dos episodios de recurrencia. Necesidad de coloides por
choque descompensado. Requerir inotrpicos, adems de
coloides. El uso de inotrpicos se indica en pacientes que continan inestables a pesar del adecuado manejo de lquidos(6).

Seguimiento

Tratamiento

Complicaciones

La correccin del choque hipovolmico por dengue tiene dos fases.

Primera fase apunta a revertir el estado de choque con la rpida restauracin de volumen circulacin efectivo.

1. Sobrecarga de fluidos. Una de las complicaciones ms

riesgosas es la sobrecarga de fluidos, debido a exceso en la
reposicin de lquidos durante la resucitacin y/o la reabsor-

Enfermedades transmitidas por vectores - Mdulo 2

cin de grandes volmenes de fluidos extravasados durante

la fase critica. Coagulacin intravascular diseminada(7).
Sangrado severo: sangrado que pone en peligro la vida del
paciente. Esta enfermedad tiene componente hemorrgico
y los sangrados no evidentes especialmente del tracto digestivo, muchas veces poco aparentes puede agravar la condicin del paciente(8).

Se observa durante la fase critica una variable reduccin en la

actividad y concentracin de algunos factores de la coagulacin
que incluyen: protrombina , V, VII, VIII, IX y X. Tpicamente los niveles de antitrombina son normales pero hay una ligera reduccin
de las protenas C y S. Hay disminucin de la fibrinlisis activable
por el inhibidor de trombina. Si estos eventos se suman al choque profundo acompaado de trombocitopenia y disfuncin
plaquetaria el pacientes cursara con coagulacin intravascular
diseminada(9). Se describen los sangrados mas frecuentemente
en adultos.
En general son mucosos, mayor frecuencia de mucosa digestiva,
pero tambin se pueden aumentar los sangrados menstruales y
las epistaxis sobre todo en pacientes con antecedentes.
Manejo:
Dentro de las medidas de control, se establece el manejo local, taponamiento nasal.
En caso de ser necesario, el uso de suplencia hormonal en
sangrado vaginal abundante.
En sangrado masivo se debe suplementar con glbulos rojos.
Segn la evolucin suministrar plasma fresco congelado y
se ha observado la utilidad del factor VII recombnate sobre
todo en nios.
Transfusin profilctica de plaquetas no tiene ninguna indicacin, es mas se constituye en riesgo, de sobrecarga, alergia
e infeccin. Su uso se deja para paciente sangrando con cifras
menores 10.000 plaquetas(4-10).

Compromiso de rgano
El compromiso de rgano fue introducido en la clasificacin revisada de la OMS a partir del ao 2009, reconociendo que existan
manifestaciones que no podan ser descritas a pesar de observarse en pacientes graves, teniendo en cuenta la clasificacin
anterior, se da entonces paso a considerarlas e introducirlas con
el objetivo de disminuir mortalidad.

Compromiso heptico
Blanco primario en dengue y luego del endotelio, es ms frecuentemente comprometido.
En el curso de la enfermedad, se describen grados variables en
la elevacin de las aminotransferasas que en general no superan

las cinco veces el valor descrito como normal para la edad. Usualmente la relacin de AST/ALT es de 1,5 a 1 y este hallazgo se ha
postulado como una herramienta de utilidad en el diagnstico
diferencial del sndrome febril agudo en reas endmicas. Puede
evolucionar a hepatitis fulminante, coagulopata, hipoglicemia y
acidosis, Indicador de mal pronstico(11-12).
El grado de agresin heptica se establece teniendo en cuenta
las cifras de las aminotransferasas que segn la clasificacin de
Souza corresponde a hepatitis severas, cifras mayores a 10 veces
el valor normal para la edad. Sin embargo la clasificacin revisada
fija como valor para determinar severidad ms de 1.000 unidades(13). Las aminotransferasas se elevan a partir del 3.er da, llegan
a su pico ms alto al 6.o da, e inician su descenso a partir del 8.o
da, con normalizacin progresivamente en un periodo no mayor
a tres semanas. La disfuncin del hgado como resultado de la
infeccin del VD, puede ser por efecto viral directo en el hepatocito o de la respuesta inmune(14). La desregulacin inmune, se
relaciona con algunas citoquinas.
La IL6 se reconoce a esta citoquina su contribucin al aumento de la reaccin inflamatoria y en dengue sus niveles elevados
se han asociado a severidad clnica con la presencia de ascitis
hallazgo frecuente en los nios con hepatitis dengue. La IL-10
(citoquina antinflamatoria) puede limitar la diferenciacin y activacin de clulas T, conduciendo a la supresin de la respuesta
proinflamatoria en los tejidos.
Por tanto el papel fisiolgico de la IL-10 durante las enfermedades infecciosas es probablemente reducir el dao tisular resultante de los efectos desfavorables y excesivos de la inflamacin,
sin embargo una produccin inadecuada de IL-10 durante la infeccin puede comprometer la eficacia del sistema inmune, lo
que favorece una infeccin fulminante o persistente(15-16-17-18).
Los hallazgos histolgicos sugieren mayor accin viral directa
no slo en el hepatocito sino tambin en la clula de Kupffer.
En los especmenes de pacientes fallecidos examinados se describen cambios grasos, hemorragia focal, infiltracin de clulas
mononucleares en espacios portales y necrosis hepatocelular.
(Desde focos aislados de necrosis hasta cuadros masivos con
agrupamiento celular y cuerpos de Councilman), sugiriendo
adems mecanismos apoptticos. Los cuatro serotipos han sido
asociados con hepatitis dengue, aunque se ha atribuido a DEN-1
y DEN-3 mayor tropismo y mayor asociacin con hepatitis fulminante. Respecto al tipo de infeccin se describe ms frecuentemente acompaando a la infeccin secundaria(19-20-21-22).

Manejo del compromiso heptico

El manejo de la hepatitis en general es de sostn considerando
su rpida evolucin y curso auto limitado, en caso de hepatitis
fulminante se recomienda instaurar terapia convencional de falla
heptica (Tabla 2.1).

Dengue grave
Tratamiento temprano de falla heptica

Dextrosa 10-50% para flujo de 6 a 10 mg/kg/min

Lquidos a mantenimiento a 75% basales, con coloide para
mantener volmen intravascular efectivo
Aporte de sodio 0,5 a 1 meq/kg/da y potasio 2-4 meq/kg/da
Vitamina k, lactulosa, inhibidores de bomba de protones,
soporte nutricional
Seguimiento neurolgico
N-Acetil cisteina: mejora en la sobrevida sin trasplante, en
estadios tempranos de falla heptica
Tabla 2.1. Compromiso heptico

Compromiso miocrdico

02

contribuye con fuga plasmtica y edema; adems se plantea otro

mecanismo, la alteracin en la homeostasis del calcio intracelular,
sumado al importante rol de los mediadores inmunolgicos (citoquinas) en la agresin a la clula miocrdica. El resultado de los
efectos descritos se traducen en una enfermedad compleja tanto
en su presentacin como en su diagnstico y desenlace(27).
Un 20-30 por ciento de los pacientes pueden tener un curso fulminante de acuerdo a la clasificacin presentada con aparicin
brusca de un cuadro de choque cardiognico, acompaada de
edema agudo de pulmn, cardiomegalia y disfuncin ventricular
izquierda severa.
Aproximadamente 1/3 de estos pacientes fallece en la fase aguda de la enfermedad; la mayora se recuperan despus de tratamientos intensivo.

Patogenia
La patogenia es an muy poco conocida y se atribuye a factores
solubles o hipoperfusin coronaria secundaria a choque. Sin embargo en la actualidad se acepta que la miocarditis es una enfermedad inflamatorio del tejido miocrdico, con o sin necrosis en
cuya etilogia se incluyen causas infecciosas dentro de las cuales
ya aparece el VD. La miocarditis cuadro poco descrito, acompaa
a los pacientes crticos, con evolucin trpida y marcada depresin miocrdica no atribuible a efectos del choque. Bradiarritmias, disfuncin biventricular y evolucin similar a las miocarditis
fulminante, potencialmente fatal de no recibir el manejo oportuno y adecuado(23-24-25-26).
Evento multifactorial en el cual el virus juega un papel importante
al ser capaz de invadir el miocardiocito y producir destruccin directa y/o apoptosis, se suma la presencia de lesin endotelial que

DENV

Macrofagos
infectados

Celulas T
activadas

Infeccin potencial
de los miocitos y miocarditis

Al examen fsico puede encontrarse preferentemente taquicardia, desproporcionada cuando se asocia a fiebre hasta en el 50%
de los pacientes, arritmias o bloqueos que pueden llevar a sncope y muerte sbita. Algunos pacientes se presentan con dolor torcico cuando se asocia a una pericarditis (miopericarditis).
Cuando ocurre disfuncin sistlica del ventrculo izquierdo puede auscultarse soplo sistlico de insuficiencia mitral, as como
galope ventricular y signos de congestin venosa sistmica y/o
pulmonar. Existen reportes de casos de bradicardia con bajo gasto cardaco, alteraciones electrocardiogrficas en el segmento ST
y la onda T, baja fraccin de eyeccin, e hipocinesia como hallazgos eco cardiogrficos(28- 29-30).

Alteracion de homeostasis
intracelular de Calcio

Mediadores
vasoactivos

Citoquinas
proinflamatorias

NS1

Exploracin fsica

Disfuncin endotelial
fuga capilar

Deterioro
del miocardio

Edema intersticial
de miocardio

Anormalidades elctricas:
Bradiarritmias
Cambios en segmento ST
Anormalidades en onda T

Microcirculacion coronaria alterada

Deplecin de volumen intravascular y reduccin de la precarga

Figura 2.1. Patogenia

Enfermedades transmitidas por vectores - Mdulo 2

En la India se describe disfuncin ventricular asociada con el dengue en la fase aguda como causa de choque refractario. La miocarditis asociada con la infeccin por el virus del dengue se ha descrito
desde los aos 70 con alteraciones en conduccin cardaca. Hemos
descrito previamente la infeccin in vivo de las clulas musculares
del miocardio por el virus del dengue en nios por alteracin del
almacenamiento y la homeostasis de calcio en las clulas del msculo esqueltico in vitro. Estas observaciones apoyan la hiptesis de
que la disfuncin en la infeccin por dengue directa del msculo
cardaco y esqueltico puede estar asociada y ser responsable de
las arritmias por compromiso de la funcin contrctil del miocardio, aumento de la concentracin de calcio intracelular, la activacin de las caspasas y la generacin de la apoptosis, facilitando la
disfuncin miocrdica. Otros han demostrado esta afeccin en la
miocarditis fulminante aguda grave en pacientes ingresados con
choque a la unidad de cuidados intensivos(31-32-33). El reconocimiento de la entidad en el curso de una infeccin por dengue es crucial
pues implica cambios en el abordaje del paciente; aceptando que
la fuga plasmtica es el origen de la presentacin mas frecuente de
las formas graves, como es el choque, no podemos dejar de lado la
importancia del compromiso de rganos especficos en este caso
del corazn, que puede convertirse en causa de muerte.

Diagnstico
El diagnstico de miocarditis no es sencillo y demanda la suma de
varios herramientas orientadoras, dado que desafortunadamente hasta la fecha el diagnstico conclusivo es histolgico, segn
la clasificacin de Dallas, pero encontramos frente a un paciente
agudo en quien la biopsia endomiocrdica no est indicada(34).
Electrocardiograma: este permite evidenciar, alteraciones en
la onda T y el segmento ST, por trastornos en la repolitizacin
del tejido cardaco, que demandan medicacin inmediata, la
presencia de trastornos en el ritmo cardaco (arritmias) como
expresin de daos fisiolgicos del tejido concomitantes con
la infeccin durante la fase febril y critica. El estudio electrocardiogrfico es sencillo de hacer y fcil de interpretar.
Perfil bioquimico: hacer estudios bioqumicos CPK Y CPKMB con su relacin y troponina T; alteracin en los niveles de
CPK total y la fraccin MB adems de una relacin mayor al
30% reflejan el grado de dao celular especifico de musculo
cardaco (MB).
Ecocardiograma: es de gran utilidad pues permite evaluar
el ndice cardaco y el ndice de tei y adems la integridad
de la funcionalidad ya sea septal y/o biventricular, adems
facilita evaluar el llenado de la cava, para aclarar el estado
hemodinmica(35).
Otras ayudas diagnosticas: en la actualidad se plantea a la
resonancia como una imagen que puede llevar con mas facilidad al diagnstico pues estn definidos criterios tanto de
funcin como de estructura del rgano y dan un fiel informe
de la presencia de edema, lesin tisular y derrame pericrdico; entendiendo que este procedimiento no esta disponible
en todas partes.

Frente a paciente critico si se evidencia una respuesta inadecuada

a la reanimacin hdrica en la que no se observa mejora a pesar de
estar haciendo la suplencia como est indicada para la condicin
del paciente, se est obligado a pensar en miocarditis y considerar
que no son lquidos lo que el paciente puede necesitar sino apoyo
con medicamentos inotrpicos, lusitrpicos o vaso-activos.
No olvidar, evaluar los signos clnicos de bajo gasto, las alteraciones
auscultaras y del pulso, asociado a la presencia de disnea y realizar
las imgenes empezando con electrocardiograma, el ecocardiograma y los estudios bioqumicos entre los mas importantes(36-37).

Pacientes con dengue y:

Bradicardia o taquicardia
inapropiada para
el entorno clnico o edad
Sntomas cardiacos
especficos
Grupos de alto riesgo

Si es anormal
ECG

Pacientes con DSS que no

responden a la terapia
adecuada de lquidos

Medicin de los
biomarcadores
cardacos

Si es normal

Ecocardiografa

Figura 2. 2. Algoritmo para diagnstico

Tratamiento
Debe incluir todas las medidas planteadas tradicionalmente para
miocarditis, con el soporte cardiovascular (vasopresores, inotrpicos, lusitropicos e inodilatodores). Evaluar la necesidad de diurticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
Se recomienda soporte ventilatorio temprano. Cuidadoso uso
de lquidos. En pacientes peditricos se sugiere el uso de terapia
inmunomoduladora con inmunoglobulina intravenosa, aunque
existe poca evidencia al respecto(38-39).

Compromiso neurolgico
Fisiopatologa
Descrito desde 1976 en Tailandia como encefalopata aguda
asociada con infeccin por dengue; posteriormente diversos
autores han reportado casos en pases del sudeste asitico, en
islas del Pacfico, en Australia, en India y ms recientemente, en
Amrica. En la actualidad, se acepta el carcter neurotrpico del
virus dengue, al igual que otros arbovirus. Varios estudios han tenido xito en aislamiento del virus en el LCR por PCR con amplificacin del genoma. La medicin de inmunoglobulinas en el LCR
es tambin una manera indirecta para evaluar la neurotropismo
viral, proporciona una distincin entre anticuerpos producidos
directamente en el LCR y los asociados con la difusin favorecida
por las alteraciones de la permeabilidad vascular y la alteracin
de la barrera hematoenceflica(40- 41-42).

Dengue grave
Se destacan en series de autopsias en donde por tcnicas de
inmunohistoqumica se ha detectado presencia de virus en
ncleos olivares, cerebelo, deteccin de macrfagos infectados en espacios perivasculares, lo que sugiere que el modo
de entrada del virus al sistema nervioso es a travs de macrfagos(43).
Las lesiones patolgicas observadas no son especficas, edema,
hemorragias, infiltracin perivascular. Este mecanismo fisiopatolgico no explica las manifestaciones neurolgicas como
Guilln-Barr, mielitis u otras tardas sugiriendo una reaccin secundaria autoinmune a la infeccin. Otros mecanismos autoinmunes mediados por plaquetas, clulas del endotelio vascular,
y la protena NS-1 del virus dengue, pueden explicar la hemorragia y el edema observado a nivel del sistema nervioso central.
La bsqueda de compromiso neurolgico del dengue tiene dos
momentos: admitir que anticuerpos anti-dengue, sricos causan
un compromiso neurologico y constatar la presencia de antgenos virales en el LCR buscando una forma de identificar el virus
que alcanza las estructuras del sistema nervioso central(44).

Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones neurolgicas del dengue durante la fase
aguda, especialmente asociadas a trombocitopenia o coagulopata, sean consecuencia de una accin inmunolgica con la
consecuente inflamacin perivascular. Esto acarrea edema cerebral, congestin vascular, hemorragia focal e infiltrados linfocitarios perivasculares, as como diversos focos de desmielinizacin y
formacin de inmunocomplejos, responsables de las manifestaciones pos infeccioso(45-46).
En estudios recientes, Soares et al. investigaron las causas de
meningitis y encefalitis viral en adultos inmunocompetentes.
Se encontr que el dengue era el agente causal responsable
de 47% de los casos de encefalitis, lo que indica que los trastornos del sistema nervioso central deben ser investigados
sistemticamente durante la infeccin por virus dengue(47).
Las manifestaciones neurolgicas claramente ocurren durante
la fase aguda (antes del 7.o da de enfermedad), mientras que
otras menos comunes denominadas formas tardas ocurren
despus del 7.o da(48).
1. Encefalopata: es la manifestacin mas comnmente reportada con sntomas neurolgicos agudos no especficos: cefalea,
dolor retrobulbar, insomnio, inquietud y cambios en el estado
de nimo, causada por varios factores que incluyen choque
prolongado, hipoxia tisular, edema cerebral, desordenes metablicos, hemorragia cerebral, fallos hepticos o renales agudos.
2. Encefalitis: los pacientes generalmente se presentan durante la fase aguda de la enfermedad con alteracin en el
estado de consciencia, cefalea, desorientacin, cambios en
la conducta y convulsiones, algunos pueden hacer eventos
pareticos. Las convulsiones son el evento mas frecuente en
encefalitis y permite orientar este diagnstico. El estudio del

02

liquido cefalorraqudeo debe ser realizado cuando sea posible para hacer investigacin virolgica PCR_RT, de antgenos
como NS1, y anticuerpos tipo IgM, adems de estudio citoqumico (evidenciar la presencia de pleocitosis en general
leve as como un discreto incremento de las protenas)(49).
3. Complicaciones cerebrovasculares: existen accidentes
hemorrgicos sobre todo en adultos durante la fase de convalecencia.
4. Disfuncin muscular: la mayora de los pacientes presentan
mialgia, se refieren algunos casos de cuadros de miositis severa que compromete miembros inferiores o superiores con
cifras elevadas de creatin-fosfoquinasa, con recuperacin espontanea en un periodo no mayor a dos semanas.
5. Disfuncin neuro-oftalmica: puede presentarse en los
paciente uvetis, lesin macular, edema retiniano, y neuritis
ptica, estas complicaciones generalmente se desarrollan
durante la convalecencia, son pocos los casos reportados
pero probablemente esta subdiagnosticadas(51).

Diagnstico
La demostracin del virus en sangre o liquido cefalorraqudeo
ya sea mediante RT-PCR, cultivo viral, demostracin de antgeno
NS1, determinacin de anticuerpos IgM e IgG en fase aguda y
convalecencia.
La deteccin de anticuerpos IgM especficos en el LCR con ELISA tiene una alta especificidad (97%) pero una baja sensibilidad
(46%) en los sndromes neurolgicos asociados con el dengue.
Esto significa que, en pacientes con manifestaciones neurolgicas y una IgM positiva en el LCR, hay una alta probabilidad
de que los sntomas se deben a la infeccin del dengue y, a la
inversa, que los resultados negativos de IgM en LCR no excluyen la posibilidad de que los signos neurolgicos relacionadas
con el dengue. Las neuroimgenes en pacientes con dengue,
son de utilidad.

Tratamiento
Medidas de soporte:
1. Adecuada hidratacin y nutricin.
2. Manejo sintomtico de convulsiones.
3. Monitoreo de conciencia.
Manejo especfico:
1. Metilprednisolona: Encefalomielitis.
2. Inmunoglobulina I.V: Guillain-Barr.

Compromiso renal
Reportando como evento secundario.
Reportados cursando con: proteinuria, necrosis tubular aguda, glomerulonefritis, insuficiencia renal o sndrome urmico hemoltico.

Enfermedades transmitidas por vectores - Mdulo 2

La mayora de estos casos se han producido en asociacin con

choque, hemlisis, rabdomiolisis y sepsis(53-54).
Otros factores estadsticamente significativos de riesgo asociados con la falla renal son:
Genero masculino.
Consulta tarda y el uso previo de medicamentos neurotxicos, especialmente los aines.
Sangrado digestivo, aumento de tiempos de coagulacin
disminucin de cifras de albumina y de hemoglobina.

cialmente en poblacin adulta, no siempre es evidente, pero

debe identificarse de forma temprana para evitar que agrave la
condicin de choque.

Manifestaciones

Compromiso multiorgnico
Otros factores estadsticamente significativos de riesgo asociados con la falla renal son: genero masculino, consulta tarda y
el uso previo de medicamentos nefrotxicos, especialmente los
aines, sangrado digestivo, aumento de tiempos de coagulacin,
disminucin de cifras de albumina y de hemoglobina. En la consideracin del rin como blanco primario se han propuesto
varias hiptesis, incluyendo el efecto citoptico directo de protenas virales en las clulas tubulares y glomerulares, antgenos
virales que se unen en estructuras glomerulares, complejos inmunes circulantes, y la elevacin de mediadores inflamatorios
que causan lesin, glomerular y tubular(55-56).
La mortalidad asociada a edades mayores de 65 aos en presencia de hipertensin y diabetes o enfermedad renal crnica,
aumentan la vulnerabilidad del rin a la hipoperfusin tisular
presente en el choque. La presencia de proteinuria se describe
ampliamente en algunas series hasta en 74% de los casos y hematuria hasta 12,5%, asi como varios tipos de glomerulonefritis
especialmente proliferacin mesangial y deposito de complejos
inmunes, pero la mayora son reporte de casos con presentacin
autolimitada y de evolucin satisfactoria(57).

Miocrdico: cuadro poco conocido, pero importante manifestacin, que acompaa a los pacientes crticos, con evolucin trpida y marcada depresin miocrdica que no es atribuida a los efectos del choque, cursando con bradiarritmias
y disfuncin biventricular con evolucin similar a la miocarditis fulminante, potencialmente fatal de no recibir el manejo
oportuno y adecuado(37).
Neurolgico: variedad menos frecuente y en general de
mejor pronstico. El compromiso renal es referido en general
como reporte de casos(67).

2.5. Fase de recuperacin

Se inicia cuando la fuga vascular cesa y se produce la reabsorcin de plasma, con mejora dramtica del estado general
del paciente normalizacin de laboratorios, y aparicin de un
segundo exantema, eritrodermico y petequial caracterstico,
conocido como el mar rojo con islas blancas, asociado o no a
prurito palmo plantar sugestivo de vasculitis leucocitoclstica
que resuelve en pocos das.
Los pacientes que no evolucionan a cuadros graves pasan a esta,
etapa, al desaparecer la fiebre y expresan fatiga o mialgias especialmente en los nios mayores y adultos(59).

Tratamiento especfico en dengue

Medidas teraputicas

2.4. Fase crtica

Usualmente se inicia cuando el paciente se torna afebril, se
presenta despus del tercer da de iniciado el cuadro, es una
fase compleja pero auto limitada de duracin no mayor a 48
horas, aparecen las manifestaciones secundarias de origen
inmunolgico: fuga plasmtica, compromiso hemodinmico,
ascitis y derrames pleurales, de grado variable dependiendo
de la severidad de la fuga vascular; el paciente presenta dolor
abdominal en hemiabdomen superior y encontraremos el hgado palpable y doloroso, el paciente adems puede presentar compromiso del sensorio y en general estar oligrico. La
gravedad del paciente en esta fase puede ser tal que presente
choque, convirtindose en la complicacin mas frecuente y temida, en el grupo peditrico, con alta mortalidad si no se hace
una intervencin oportuna(66). El sangrado severo, es otra de
las formas de presentacin de dengue grave, se observa espe-

No se dispone a la fecha de ningn medicamento aprobado para

el dengue, pero se encuentran en desarrollo varios ensayos clnicos de intervencin teraputica. Estas terapias tiene como blanco el virus y los factores necesarios para su replicacin, as como
factores dependientes del husped(68).
Caractersticas:
-- Ser efectivo contra los cuatro serotipos.
-- Reducir rpidamente los sntomas.
-- Reducir la gravedad de la enfermedad.
-- Poseer buena tolerancia y mnima toxicidad.
-- Mnima interaccin medicamentosa.
-- Que no necesite refrigerarse.
-- Dosis nica diaria.
-- De preferencia en presentacin oral.
-- Que pueda ser usado en todos los grupos poblacionales.
-- De bajo costo lo que le permita ser asequible en las zonas endmicas(69).

Dengue grave
Blancos potenciales para el uso de medicamentos
Virus

Inhibidores de fusin
Traduccin viral
Replicacin del ARN
Enzimas virales: proteasas, elicasas, etc.

Factores del husped implicados

en la respuesta inmune o fuga
vascular: inmunomodulacin
Enzimas del husped necesarias
para la replicacin del virus

Medicamentos cuyo blanco

sea la respuesta inmune del husped

Corticoesteriodes: a pesar de conocerse sus amplios efectos sobre la respuesta inmune en los ensayos desarrollados
usndolos durante la fase aguda no mostraron efectos sobre
el choque, la fuga plasmtica o el recuento plaquetario, tampoco en la concentracin de citoquinas plasmticas, por ello
no son recomendados. Inmunoglobulinas intravenosas.
Tampoco se encuentran recomendadas pues en los estudios
realizar no mostraron cambios en el curso de la enfermedad,
en cuanto a duracin, severidad de la enfermedad o trombocitopenia
Tetraciclinas y doxiciclina: disminuyen el nivel de citoquinas pro inflamatorias.
Inhibidores de mastocitos: el grupo que ha trabajado en
estos compuestos (cromolin, montdlukast y ketotifeno), refiri disminucin de la fuga plasmtica de forma mnima en
modelos animales, en la actualidad se esta llevando un ensayo clnico, se esperan resultados(62).

Factores del husped requeridos

por el virus para completar su ciclo

Bibliografa

Huesped

Tabla 2.2. Blancos potenciales

02

Cloroquina: inhibe el desarrollo intracelular el virus en pasos dependientes de cambios de pH, adems se le reconoce
habilidad de suprimir respuesta inflamatoria mediada por
citoquinas, sin embargo a pesar de ser uno de los primeros
medicamentos estudiados no demostr beneficio clnico en
el desarrollo de formas graves, tampoco disminuyo la duracin de la enfermedad pero aumento el vomito.
Celgosivir: su accin en la alteracin del ensamblaje al retculo endoplasmico, en los ensayos realizados, no demostr
reduccin en la viremia y ningn beneficio clnico(10).
Estatinas: lovastatina. Medicamentos usados en la disminucin de los lpidos, han mostrado capacidad de alterar el
ensamblaje del virion, la lovastatina a bajas dosis y por corto
periodo se ha utilizando en un ensayo en pacientes adultos
basndose en su actividad antiinflamatoria estabilizadora del
endotelio; los resultados mostraron seguridad y buena tolerancia, sin beneficios en la disminucin de las manifestaciones clnicas ni de la viremia.

1. Adaptado de WHO: Dengue: Guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New edn Geneva: WHO; 2009.
2. Lam PK1, Tam DT2, Dung NM3, Tien NT1, Kieu NT1, Simmons
C4, Farrar J4, Wills B4, Wolbers M . A Prognostic Model for Development of Profound Shock among Children Presenting
with Dengue Shock Syndrome. PLoS One. 2015 May 6;10
3. Ranjit S, Kissoon N. Dengue hemorrhagic fever and shock syndromes. Pediatr Crit Care Med 2011; Vol 12(1): 1-10
4. Simmons C.P et all. Recent advances in dengue pathogenesis
and clinical management. Vaccine. 2015 Dec 10;33(50):7061-8.
5. Gua de Atencin Clnica Integral del Paciente con Dengue.
Instituto Nacional de Salud. Organizacion Panamericana de
la Salud. 2010
6. Lam PK1,. A Prognostic Model for Development of Profound
Shock among Children Presenting with Dengue Shock Syndrome. PLoS One. 2015 May 6;10
7. Kalayanarooj,S. Clinical Manifestation and Management of
dengue/DHF/DSS. Trop Med Health. 2011:83-87
8. Marchi R, Nagaswami Ch, Weisel J. Fibrine formation and lysis
studies. Blood Coagul Fibrinolysis 2009; 20(7):575-582
9. Chuansumrit A, Chaiyaratana W. Hemostatic derangement in
dengue hemorrhagic fever. Thromb Res. 2014 Jan;133(1):10-6
10. Chan CY1,2, Ooi EE.Dengue: an update on treatment options.
Future Microbiol. 2015 Dec;10:2017-31.
11. Sirivichayakul C, Dengue infection with unusual manifestations: a case report. J Med Assoc Thai. 2000 Mar;83(3):325-9
12. Jhamb R. Dengue fever presenting as acute liver failure--a
case report. Asian Pac J Trop Med. 2011 Apr;4(4):323-4.
13. Souza L, Galvo J, Ribeiro R, Gicovate C. Aminotransferase
Changes and Acute Hepatitis in Patients with Dengue Fever:
Analysis of 1,585 Cases. Braz J Infect Dis 2004; 8(2):156-163
14. Seneviratne SL, Malavige GN, de Silva HJ. Pathogenesis of liver involve-ment during dengue viral infections. Trans R Soc
Trop Med Hyg 2006; 100 (7):60814.
15. Porta C. Circulating interleukin-6 as a tumor marker for. Annals of Oncology 19: 353358, 2008

Enfermedades transmitidas por vectores - Mdulo 2

16. Levy A. J.Increment of interleukin 6, tumour necrosis factor

alpha, nitric oxide, C-reactive protein and apoptosis in dengue. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2010 Jan; 104(1):16-23.

32. Khongphatthanayothin A, et al: Myocardial depression in

dengue hemorrhagic fever. Prevalence and clinical description. Pediatr Crit Care Med 2007; 8:524529.

17. Levy A. J.Increment of interleukin 6, tumour necrosis factor

alpha, nitric oxide, C-reactive protein and apoptosis in dengue. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2010 Jan; 104(1):16-23.

33. Ing-Kit Lee, et al.Acute myocarditis in dengue hemorrhagic fever: a case report and review of cardiac complications in dengue-affected patients. Internat J Infect Dis 2010; 14: e919e92

18. Green S. Elevated plasma interleukin-10 levels in acute dengue correlate with disease severity. J Med Virol. 1999 Nov;
59(3):329-34.

34. Aretz HT. Myocarditis: a histopatological definition and classification. Am J Cardiovasc Pathol 1987; 1:3-14

19. De Macedo FC. Histologic, viral, and molecular correlates of

dengue fever infection of the liver. Diagn Mol Pathol. 2006;
15(4):223-8
20. Poovorawan Y. Dengue virus infection: a major cause of acute hepatic failure in Thai children. Ann Trop Pediatric 2006;
26:17-2.
21. Mourao MP. Dengue hemorrhagic fever and acute hepatitis:
a case report. Braz J Infect Dis 2004; 8(6):4614
22. Jagadishkumar K, .Hepatic involvement in dengue Fever in
children. Iran J Pediatr. 2012 Jun; 22(2):231-6.
23. Salgado D, et al. Heart and Skeletal Muscle Are Targets of Dengue Virus Infection. Pediatr Infect Dis J. 2010; 29(3): 238242.
24. Kisson S, Rajit S. Clinical features, complications and atypical
manifestation of children with severe forms of dengue hemorrhagic fever in south India.Indian J Pediatr 2006; 73: 889 895.

35. Yacoub, S. et al Cardiovascular manifestations of the emerging

dengue pandemic. Nat. Rev. Cardiol. 2014 11, 335345 (2014)
36. Yacoub, S. et al Cardiovascular manifestations of the emerging
dengue pandemic. Nat. Rev. Cardiol. 2014 11, 335345 (2014)
37. Salgado D, et al. Heart and Skeletal Muscle Are Targets of Dengue Virus Infection. Pediatr Infect Dis J. 2010; 29(3): 238242
38. Feltes TF, Adatia I: Immunotherapies for acute viral myocarditis in pediatric patiente. Pediatr Crit Care Med 2006 Vol. 7,
No 6. (Suppl).
39. Shivanthan M, Navinan M. Cardiac involvement in dengue
infection. J infect Dev Ctries 2015; 9(4): 338-346.
40. Murthy J. Neurological complications of dengue infection.J
Neurol India. 2010; 58(4): 581-584
41. Domingues ,Kuster GW, Involvement of the central nervous
system in patients with dengue virus infection. J Neurol Sci.
2008 Apr 15;267(1-2):36-40

25. South India.Indian J Pediatr 2006; 73: 889 895.

26. Wali JP, et al: Cardiacinvolvement in dengue haemorrhagic
fever. Int J Cardiol 1998; 64:3136
27. Yacoub, S. et al Cardiovascular manifestations of the emerging dengue pandemic. Nat. Rev. Cardiol. 2014 11, 335345
(2014).
28. Karjalaienn J,. Incidence of three presentations of acute myocarditis in young men in military service. A 20-year experience. Eur Heart J 1999; 20: 1120-5
29. Abelmann WH. Clinical manifestations and diagnosis of myocarditis. Uptodate 2000, (800).
30. Farancino Battle A. Protocolo diagnstico y teraputico de la
Miocarditisaguda. Medicine 2001 ; 08: 2509-10.
31. Kabra SK, al. Myocardial dysfunction in children with dengue
haemorrhagic fever. Natl Med J India 1998; 11:59 61.

10

42. Steinberg BE. Do viral infections mimic bacterial sepsis? The

role of microvascular permeability: A review of mechanisms
and methods. Antiviral Research 93 (2012) 215
43. Varatharaj Aravinthan. Encephalitis in the clinical spectrum of
dengue infection. Neurol India 2010;58: 585-91
44. Dominguez RB, Headache features in patients with dengue
virus infection, Blackwell Publishing Ltd Cephalalgia, 2006;
26: 879882
45. Pongkiat K. Dengue Infection Presenting With Central Nervous System Manifestation Neurol 2000; 15:544-547).
46. Brito Ferreira MA. Manifestaciones neurolgicas de dengue.
Arq Neuropsiquiatr 2005;63(2-B):488-493
47. Silva de Miranda A. Dengue-3 encephalitis promotes anxiety-like behavior in mice. BehaviouralBrainResearch230 2012;
230: 237 242

Dengue grave

02

48. Solomon T. Neurological manifestations of dengue infection.

Lancet 2000; 355:1053-59

59. Ranjit S, Kissoon N. Dengue hemorrhagic fever and shock

syndromes. Pediatr Crit Care Med 2011; Vol 12(1): 1-1

49. Carod-Artal FJ, Wichmann O, Farrar J, Gascn J. Carol. Neurological complications of dengue virus infection. Lancet Neurol. 2013 ;12(9):906-19.

60. Screaton G, Mongkolsapaya J, Yacoub S, Roberts C. New insights into the immunopathology and control of dengue
virus infection. Nat Rev Immunol. 2015 Nov 25;15(12):74559.

50. VaratharajAravinthan. Encephalitis in the clinical spectrum of

dengue infection. NeurolIndia 2010; 58:585-91

61. Simmons C.P et all. Recent advances in dengue pathogenesis

and clinical management. Vaccine. 2015 ;33(50):7061-

51. Carod-Artal FJ, Wichmann O, Farrar J, Gascn J. Carol. Neurological complications of dengue virus infection. Lancet Neurol. 2013 ;12(9):906-19

62. Guzman MG, Harris E. Dengue. Lancet. 2015 Jan 31; 385
(9966):453-65.

52. Puccioni-Sohler. Neurological dengue manifestations associated with intrathecal specific immune response. Neurology
2009:73: 1413-17.

63. Clyde K, Kyle J, Harris E. Recent Advances in Deciphering Viral

and Host Determinants of Dengue Virus Replication and Pathogenesis. J Virol. 2006;

53. Bhagat M. Acute glomerulonephritis in dengue haemorragic

fever in absence of shock, sepsis, hemolysis or rhabdomuolysis. Paediatr Int Child Health. 2012 ; 32(3):161.

64. Screaton G, Mongkolsapaya J, Yacoub S, Roberts C. New insights into the immunopathology and control of dengue virus
infection. Nat Rev Immunol. 2015 Nov 25;15(12):745-59.

54. Lizarraga KJ, Nayer A Dengue-associated kidney disease. J

Nephropathol. 2014;3(2):57-62

65. Chaturvedi U, Shrivastava R, Nagar R. Dengue vaccines: Problems & prospects. Indian J Med Res. 2005; 121(5):639-52

55. -Mallhi TH. Incidence, Characteristics and Risk Factors of Acute Kidney Injury among Dengue Patients: A Retrospective
Analysis. PLoS One. 2015 ;10(9):e0138465.

66. Ministerio de la proteccin social, Instituto Nacional de Salud

OPS.Gua de Atencin Clnica Integral del Paciente con Dengue. Bogota. 201

56. Lee IK. Clinical characteristics, risk factors, and outcomes in

adults experiencing dengue hemorrhagic fever complicated
with acute renal failure. Am J Trop Med Hyg. 2009;80(4):651-5

67. Murthy J. Neurological complications of dengue infection.J

Neurol India. 2010; 58(4): 581-584

57. 2-Lizarraga KJ. Dengue-associated kidney disease. J Nephropathol. 2014;3(2):57-62

68. Bhat VG1. Challenges in the Laboratory Diagnosis and Management of Dengue Infections. Open Microbiol J. 2015 Jul
31;9:33.

58. Gubler D J. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Clin Microbiol Rev. 1998 Jul; 11(3):480-96.

69. -Chan CY.Dengue: an update on treatment options. Future

Microbiol. 2015 Dec;10:2017-31

11