Manual de

ENFERMEDADES TRANSMITIDAS
POR VECTORES

Mdulo
2

03

Avances en vacunacin
para dengue

Coordinador
Wilmer Villamil
Autor
Dr. Wilmer Villamil
Revisor
Dr. Jacobo Torres Yebes

NOTA

La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante. A medida que la investigacin y la experiencia
clnica amplan nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapia.
Los editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza,
en un esfuerzo por proporcionar informacin completa y general, de acuerdo con los criterios aceptados
en el momento de la publicacin. Sin embargo, debido a la posibilidad de que existan errores humanos
o se produzcan cambios en las ciencias mdicas, ni los editores ni cualquier otra fuente implicada
en la preparacin o la publicacin de esta obra garantizan que la informacin contenida en la misma sea
exacta y completa en todos los aspectos, ni son responsables de los errores u omisiones ni de los resultados
derivados del empleo de dicha informacin. Por ello, se recomienda a los lectores que contrasten dicha
informacin con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se aconseja revisar el prospecto informativo
que acompaa a cada medicamento que deseen administrar, para asegurarse de que la informacin
contenida en este libro es correcta y de que no se han producido modificaciones en la dosis recomendada
o en las contraindicaciones para la administracin. Esta recomendacin resulta de particular importancia
en relacin con frmacos nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores tambin deben consultar
a su propio laboratorio para conocer los valores normales.

No est permitida la reproduccin total o parcial de este libro, su tratamiento informtico, la transmisin de ningn
otro formato o por cualquier medio, ya sea electrnico, mecnico, por fotocopia, por registro y otros medios, sin el
permiso previo de los titulares del copyright.
CTO EDITORIAL, S.L., 2016
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ISBN de la Obra completa: 978-84-16706-61-7

ndice
3.1.

INTRODUCCIN

3.2.

JUSTIFICACIN

3.3.

SUSCEPTIBILIDAD A INFECCIN Y ENFERMEDAD POR DENGUE

3.4.

PERFIL DE UNA VACUNA IDEAL EN DENGUE

3.5.

VACUNAS DE DENGUE: EN FASE PRECLNICA

3.6.

VACUNA CYD-TDV ESTUDIOS FASE III

3.7.

FASE CLNICA DE LA VACUNA

3.8.

EFICACIA VACUNA CYD-TDV EN LATINOAMRICA

3.9.

IMPLICACIONES DE LOS RESULTADOS

3.10.

RECOMENDACIONES DE LA OMS

BIBLIOGRAFA

Avances en vacunacin para

dengue

03

Es importante resaltar que la vacuna, se encuentra con registro, en 4 Pases: Mxico- Brasil, Salvador,
Paraguay.

3.2. Justificacin
La distribucin del Dengue depende de la presencia del vector, y ste se encuentra en los pases
tropicales; es de anotar que el vector se est adaptando a los cambios de temperatura, y es as que se
han reportado casos en regiones donde la temperatura son extremas. No podemos olvidar otro vector
muy importante como lo es el Aedes albopictus, ste vector se diferencia del Aedes aegipty en que su
distribucin es ms amplia y lo podemos encontrar en continentes como Europa, donde han reportado casos muy importantes como los brotes de Croacia.
Se calcula que 3.900.000 personas viven en zonas de riesgo, y de ese grupo, con una ocurrencia de 390
millones de personas al ao que se clasifican como asintomticas, y que no son reportadas al sistema
de vigilancia epidemiolgica. Lo anterior quiere decir que stas personas que tiene el virus en sangre
no presentan sntomas, por lo que no consultan a los centros hospitalarios, y se constituyen como los
responsables de la endo epidemia en muchas regiones de nuestro pas. Existe medio milln de sujetos,
a quienes se le ha diagnosticado segn la clasificacin de la nueva gua del Instituto Nacional de Salud
como DENGUE GRAVE, patologa por la cual cada minuto se hospitaliza un paciente, y la letalidad es
de 25.000 muertes anuales.
En Amrica Latina ocurren 13 millones de casos anuales de dengue; es de anotar que la verdadera
carga de la enfermedad se desconoce. Durante el brote de Colombia en el ao 2010 se presentaron
147.000 casos, se hospitaliz a la tercera parte de los pacientes, equivalente al 32%, (50.000 sujetos),
cifras de la que se deduce que el control vectorial no ha sido suficiente para combatir sta enfermedad.

Enfermedades transmitidas por vectores - Mdulo 2

3.1. Introduccin

Avances en vacunacin para dengue

Mdulo
2

Colombia est entre los 5 pases que ms reportan casos de dengue, y junto con Venezuela aportan
para Latinoamrica el 30 % de los casos de dengue grave. Dado lo importante de esta patologa y el
crecimiento de la enfermedad, se hace necesario aplicar una nueva estrategia como la vacunacin.
A travs de la historia se ha demostrado que las vacunas, tienen un gran impacto en la disminucin
de otras enfermedades infecciosas, tales como Sarampin, Influenza, Hepatitis B entre otras, con gran
impacto en la salud Pblica.
La vacuna contra el dengue se viene estudiando y desarrollando desde hace 70 aos, y hay
que resaltar que unos de los laboratorios pioneros ha sido Sanofi, que lleva ms de 20 aos de
estudio.

Enfermedades transmitidas por vectores - Mdulo 2

3.3. Susceptibilidad

a infeccin y enfermedad
por dengue
Existen factores Los factores genticos que predisponen a la infeccin por dengue:
Inmunidad innata: es aquella que se produce en las primeras
4 a 6 horas de haber ocurrido la infeccin. Es producida por
los macrfagos y los monocitos.
HLA: antgeno de histocompatibilidad.
Polimorfismo de citocinas: la primera citocina que se produce es la interleuquina 6, que es la responsable de la fiebre.
Otros DENV (VIRUS DEL DENGUE), pueden usar muchos receptores para ingresar a la clula. Existen 4 serotipos, numerados del DENV 1 a 4.
Inmunidad homloga de larga duracin: cuando el paciente
se infecta por primera vez por un serotipo del virus del dengue, los anticuerpos que se producen son homlogos.
Inmunidad heterloga de corta duracin: cuando el paciente
vuelve a ser infectado por otro serotipo diferente a su infeccin primaria, los anticuerpos que se producen son heterlogos.
Una Infeccin secundaria con serotipos heterologos, incrementa el riesgo de dengue grave hasta 80 veces. Otros factores de riesgo son la raza, deficiencia de G6PD (glucosa 6
fosfato deshidrogenasa), Diabetes Mellitus, edad y factores
epidemiolgicos.

Estrategia

Desarrolladores

Subunidad recombinante
Vacuna DNA
VLP (partcula similar al virus)
Vectores de virus

IPK/CIGB, vaxinnate, ICGBE, NHRI

Inovio, Kobe univ, CDC, NMRC
Cytos, ICGEB, kobe univ.
ICGEB, Genphar/NMRCm YBCm
YTMB, Themis/Institut Pasteur

Virus inactivo purificado

Virus atenuados vivos

NMRC; GSKRAIR/Fiocruz
Fiocruz, Chiang Mai U/Mahidol,
U/NSTDA/Bionet-Asia
NMRC, MNRC/WRAIR

Heterologous
prime-boost

Tabla 3.1. Vacunas de dengue: en fase preclnica

Biolgico

HBV-001 D1
TDENV-PIV, DPIV-002, F17, F19, Live
attenuated tetravalent dengue vaccine
rDEN3-3Ddelta30, rDEN3/4delta30,
TetraVax-DV, TV003, Modified Live
Tetravalent Chimeric Dengue Vaccine
D1ME
ChimeriVax, VDV-2/CYD-1, 3, 4,
Chimeric tetravalent dengue (serotype
1, 2, 3, 4)
Dengue lyophilized vaccine
DENVax
V180
TVDV

Desarrolladores

Hawai Biotech
WRAIR/GSK
NIAID

WRAIR
Sanofi

Butantan Institute
Inviragen, WRAIR
Merck
WRAIR

Tabla 3.2. Vacunas de dengue: en fase clnica

3.4. Perfil de una vacuna

ideal en dengue

Fcil de administrar.
Bajo costo de implementacin.
Dosis nica.
Protege contra los 4 serotipos DENV.
No debe incrementar riesgo de sntomas o gravedad.
Eficacia de larga duracin.
Sin efectos adversos importantes(2).

3.5. Vacunas de dengue:

en fase preclnica
Vanse Tabla 3.1 y Tabla 3.2.

Vacuna en la fase ms avanzada, con aprobacin en varios pases y con experimentacin clnica.

3.6. Vacuna CYD-TDV

estudios fase III

Es importante conocer la estructura molecular de la vacuna, la

cual est representada en la Figura 3.1:
El Virus del dengue es inestable desde el punto de vista gentico,
en especial el serotipo 4. Para contrarrestar esta inestabilidad, se
ha implementado la tcnica quimrica. Los virus quimricos se
definen como virus recombinantes que pueden contener partes de dos genomas vricos estrechamente relacionados. As, por
ejemplo, un virus quimrico puede contener genes estructurales de un serotipo vrico y genes no estructurales de otro serotipo del mismo virus. Por otra parte, un virus quimrico puede
contener parte del genoma de distintos miembros de la misma
familia de virus. En principio, los virus quimricos presentan las
caractersticas biolgicas de ambos virus parentales. Una de las
principales ventajas de este enfoque es que una sola dosis de
virus proporciona el repertorio completo de los antgenos que
se parecen mucho al virus patgeno/s, los cuales pueden inducir

Avances en vacunacin para dengue

03

Figura 3.1. Estructura molecular de la vacuna CYD-TDV

Figura 3.2.

Enfermedades transmitidas por vectores - Mdulo 2

una respuesta inmunitaria protectora contra mltiples virus patgenos del mismo o distintos serotipos que dicho virus patgeno, con buen perfil de seguridad, y se ha hecho un buen seguimiento de los pacientes desde el punto de vista clnico. Se tom
el virus de la fiebre amarilla, que desde el punto de vista gentico
es bastante estable y su metodologa de desarrollo tiene las siguientes acotaciones:
Parte de una quimera del virus de la vacuna de fiebre amarilla
17D.
Las protenas de la envoltura (E) y membrana (prM) de DENV
1-4. La protena de envoltura, es sobre todo la que se va a
dirigir la produccin de anticuerpos.
ste virus quimrico no atraviesa la membrana hematoenceflica por lo que no tiene los efectos colaterales de la fiebre
amarilla, en especial la vacuna Tetra quimrica liofilizada no
tiene estos efectos colaterales.
Tiene presentaciones de mono dosis y multi dosis de 5 dosis
lo que favorece la distribucin del dispensador. Se encuentra
que despus de aplicarse la primera dosis, se van a tener ttulos de virus vacunal, y se va a generar proteccin desde la
primera dosis.
Es importante resaltar que el virus vacunal, no se reordena
con otros flavivirus, y tampoco se elimina por la saliva ni por
la orina ni por las lgrimas.

3.7. Fase clnica

de la vacuna

Se establecieron 25 protocolos en 15 pases, con una poblacin

de pacientes de 41.000 sujetos, desarrollndose en sujetos que
vivan en zona endmica, lo cual es una manera de probar la eficacia.
Es importante resaltar que 9 de los 10 pases, que ms reportan
casos de dengue son: Colombia, Mxico, Brasil, honduras, puerto
rico. Colombia y Honduras tienen alto ndice endmico, es importante resaltar que los cuatros serotipos circulan en las regiones de stos pases, contribuyendo a aumentar las cifras de la
enfermedad global.

CYD14, Asia-Pacfico

CYD15, Amrica Latina

Reduccin de casos sintomticos

56,5%
(95% Cl: 43,8-66,4)

60,8%
(95% Cl: 52,0-68,0)

Reduccin de casos severos

80,0%
(95% Cl: 52,7-92,4)

95,0%
(95% Cl: 64,9-99,9)

Reduccin de hospitalizaciones
67,2%
(95% Cl: 50,3-78,6)

80,3%
(95% Cl: 64,7-89,5)

Tabla 3.3. Resultados de eficacia. Datos de dos grandes

estudio de eficacia de fase III (CYD14 y CYD15)

Las dosis de la vacuna que se aplica son: 3 dosis: a los 0, 6 y

12 meses
En el estudio de fase clnica de la vacuna, realizado en Latinoamrica y Asia, se tomaron dos grupos de estudio:
Nios de Latinoamrica, con una poblacin de 20.668 nios
entre las edades comprendidas de 9-16 aos de edad.
Una poblacin del Sureste asitico de 10.275 nios, en edades comprendidas de 2- a 14 aos.
Se evalu el perfil de seguridad de la vacuna, encontrndose en
sus resultados primarios una eficacia comprobada, para el serotipo DEN 3 de 74% y DEN 4 del 77,7 % respectivamente. En las Hospitalizaciones se present una eficacia del 80.3 %, notndose una
disminucin de hospitalizaciones de los pacientes vacunados. En
los pacientes que haban padecido dengue o sea los seropositivos, la eficacia fue de un 8,.7 %, stos resultados se obtuvieron
realizando un seguimiento de 13-25 meses.
Los pases que mostraron mayor impacto frente a la vacunacin, fueron Brasil, Honduras y Colombia con una eficacia de
77,5%, 71,1 % y 67.5 % respectivamente.

3.8. Eficacia vacuna

CYD-TDV en Latinoamrica
Vase Figura 3.3.

En la fase activa los investigadores controlaron a los sujetos

haciendo vigilancia de los casos febriles y realizando controles
semanales, la eficacia se evalu en pacientes con dengue sintomtico, confirmados virolgicamente independientemente de
la severidad y el serotipo; posteriormente el seguimiento a largo
plazo para la enfermedad se hizo a nivel hospitalario, hacindose
la vigilancia de los casos febriles que requirieron hospitalizacin,
se contactaron cada 3 meses si haban presentado fiebre .
La eficacia de los estudios de Asia y Latinoamrica en fase activa
(Tabla 3.3).

3.9. Implicaciones

de los resultados

Mayor impacto en servicios de salud (hospitalizaciones por

dengue virolgicamente confirmado).
Heterogeneidad en la eficacia de la vacuna: como se demostr en la variacin de la eficacia en los diferentes pases como

Avances en vacunacin para dengue

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Figura 3.3. Eficacia Vacuna CYD-TDV en Latinoamrica

Brasil, Honduras y Colombia, es importante resaltar que sta

medida de vacunacin debe ir acompaada de la estrategia
EGI (Estrategia de Gestin Integrada), apoyndose en temas
como la educacin, y erradicacin del vector, para lograr un
impacto y efecto positivo, y es as como lo recomienda la OMS.

3.10. Recomendaciones

de la OMS

Indicacin y uso

Dosis
y administracin

CYD-TDV est indicada para la prevencin

de la enfermedad causada por dengue
por los serotipos 1, 2, 3 y 4 en individuos
de 9-45 aos en reas endmicas

CYD-TDV se administra en tres dosis

con intervalo de seis meses (0-6-12 meses)
por va subcutnea, despus
de reconstitucin con diluyente

Tabla 3.4. Indicacin solicitada

Introduccin de la vacuna contra el dengue a nivel nacional

o sub nacional dnde el dengue sea altamente prevalente.
Control: Comunicacin, Vigilancia Manejo clnico, control
vectorial.
Evaluar el impacto y la relacin costo-efectividad a nivel
local.
Frmaco vigilancia, as como los estudios post introduccin
con el fin de monitorizar y evaluar las experiencias.
La estrategia Global para el control del dengue, le da un espacio importante a la vacuna, pero es una medida que sola
no generara el impacto esperado para cumplir los objetivos

Figura 3.4. Estrategia global para la prevencin y control del dengue incluye la introduccin de la vacuna

Enfermedades transmitidas por vectores - Mdulo 2

de reducir la mortalidad en un 50 % causada por el virus del

dengue. La implementacin de la vacuna es un hecho importante que contribuir a lograr ste objetivo, y debe complementarse con estudios de costos de la misma.

Bibliografa
1. Coller et al. Vaccine 29 (2011) 7219 7220.
2. Nature Reviews. Microbiology 2004 (2):789-798.
3. Villar et al. NEJM 2015.
4. Hadinegoro et al. NEJM 2015.