Capitulo61: FARMACOS ANTINEOPLASICOS La oneologia es una disciplina reciente en fa historia de la medicina. Los primeros {tratamiento contra el cancer datan de la década del cuarenta, donde se obtuvieron los Primeros resultados salisfactorios. La oncologla veterinaria es mucho mas reciente aun, ya ue los primeros trabajos realizados en medicina veterinaria datan recién en la década del ochenta. Los avances desde esas primeras publicaciones han sido realmente asombrosos yhoy en dia se cuenta con abundante informacion sobre los férmacos antineoplasicas, Elcancer se ha transformado en la segunda causa de muerte en pacientes gerontes. Esto es resultado de los éxitos logrados por la medicina veterinaria en ol tratamiento y control de otras afecciones. La oncologia se instauré como una rama importante de la medicina veterinaria y gracias a sus avances el céncer ya noes un flagelo Intratable sino una enfermedad con multiples opciones terapéuticas que pueden aumentar la esperanza y calidad de vida de los pacientes oncolagicos en medicina veterinaria. Es por ello que tanto el estudiante como el medico veterinario deben conocer las propiedades farmacolégicas y foxicidad de dichos agentes, ya que son drogas con un indice terapéutico muy baja y los efectos toxicos comienzan a manifestarse a dosis terapéuticas, Sumado allo hay que tener en cuenta el riesgo que corre el personal que manipula las drogas, ya que las mismas tienen efectos leratégenos y carcinégenos. En este capitulo se trataran algunos concaptos sobre la biclogia tumoral y luego se desarrollardn aquellos farmacos mas utlizados en medicina veterinaria, Biologia tumoral Para comprender las diferentes formas por las cuales los agentes anticancerosos destruyen a las células tumorales es necesario hacer una revisién de algunos aspectos relacionados con la fisiopatologia del céricer. Ciclo celular Normalmente la célula crece, se desarrolla y se divide, Esta secuencia de sucesos se conoce coma ciclo celular y esta compuesto por varias fases: G1, S, G2 mitosis. Latase G1 @s una fase de crecimiento y sintesis ce nuevos componentes celulares como ARNmn y proteinasa través del metabolismo normal. La fase S es una fase de duplicacion del genoma celular, en donde previamente se sintetizan las bases pirimidicas y puiricas para la replica- clon del ADN, La fase G2 es una fase de sintesis de proteinas involucradas en la mitosis, tal como microttibul factores de regulacién génica y otros. La mitosis es la secuencia de sucesos que termirian con fa generacién de dos células hija. Luego de la mitosis las células pueden comenzer un nuevo ciclo, morir por apoptosis. O necrosis o entrar en fase GO. En la fase GO no existe desarrollo ni crecimiento celular y la sintesis de proteinas es minima, Las oétuias que se encuentran en fase G0 pueden ingresar nuevamente al ciclo en cualquier momento, Lo que decide que camino va a tomar la célula esta determinado por el ambiente o entomo celular (nutrientes, sefiales externas, dafios en. elADN, ete). En el caso de producirse un dafio o falta en la replicacion génica se activa un mecex niismo de reparacion que involucra al gen p53. Este gen tiene la funcion de detener el ciclo.enFARMACOLOGIA VETERINARIA i fase G1 y repatar cualquier dafio del ADN o error en fa replicacién. De no ser posible la reparacién so inicia la apoptosis o muerte celular programada, Las células tumorales se caracterizan porque el control ambiental sobre el ciclo celular se pierde y comienzan a replicarse de forma incontrolada. Los distintos antineoplasicos actlian en diferentes etapas del ciclo celular. Para clasificarlos se los divide en tres grupos: aquellos que no son especificos de cicio celular y por lo tanto son toxicos para todas las células (alcaloides), aquellos especificos de ciclo celular por fo que son activos solamente en células en proliferacion y aquellos especificos de fase que solamente son activos en células que se encuentran en una fase determinada del cielo (vineristina en fase M, doxorubicina en fase G1, antimetabolitos en fase S). El conoci- miento sobre la accién de los farmacos en las diferentes etapas del ciclo celular es necesaria para comprender el porque los tumores de rapido crecimiento responden mejor a la quimio- terapia y por que algunos agentes antineoplasicos especificos de fase no dan buenos resultados en tumores con fracciones de crecimiento bajas. ‘La cinética de crecimiento tumoral y establece que un tumor no crece en forma geoméirica sino en forma fraccional, es decir una fraccién de su masa posee capacidad de Teplicacién (figura 1). Es comin observar que la fraccién de crecimiento de un tumor dismi- nuye conforme aumenta su lamafio y llega a una meseta en donde el crecimiento tiende a cero. Este fendmeno es explicado por diferentes motivos: disminucién de la velocidad de replicacion, disminucién de nutrientes debido a un riego sanguineo deficiente, necrosis celular, y otros. Es por ello que la citotoxicidad inducida por antineoplasicos es de primer orden, muere siempre una fraccién constante de células cancerosas y es independiente del tamafio del tumor. Ademés, la respuesta tumoral a un antineoplasico determinado va a depender de la fraccién de células en prolferacién, por lo que en general va a ser mayor cuando eltumor se encuentre en fase de crecimiento exponencial. Sumado a ello, debemos tener en cuenta que los tumores poseen heterogeneidad clonal (poseen células madre diferenciadas por mutaciones consecutivas), por lo que dentro de la fracci6n de crecimiento lasensibilidad a un determinado agente anticanceroso puede ser diferente para cada clona, 1 kg 410" células MUERTE pIAGNOsTICO 19 --— 10 celulas & Fase Preclinica Fase Clinics Figura 1: Cinética de crecimiento tumoral segiin Ia ley de Gomper. Puede observarse una primera fase de ‘ecinients exponencial la cual se continiia por una disminucién en la tasa de crecimiento hasta legar a una fase “plateau Resistencia a los antineoplasicos Existen dos tipos de resistencia: intrinseca y extrinseca. La resistencia intrinseca se reflere a toda modificacién en el comportamiento biologico de la céiula que lleva a unaCaPrTs1061: FARMAGOS ANTINEOPLASICOS 864 Gisminucién en la respuesta a la quimioterapia. Esta modificacian implica un fenémeno de adaptacién de la célula tumoral al medio hosiila través de modificaciones en el genomao en ta regulacion de la expresi6n génica. Se denomina resistencia extrinseca a todo factor ne adaptativo que produzca una disminucién en la efectividad del agente antineoplasico. Por ello, la resistencia extrinseca no implica ninguna modificacién a nivel del ADN. Enlatabla 1 se exponen los principales mecanismos de resistencia alla quimioterapia. Thodererateia | acannve wptedo | Obeeraciones |” Ganios | ‘urienlo de Ta aiminacion| Se ven afesiadas intraceluiar Aumente en lo] milipies frmacs | Resistencia | "expres gonicade | nekeo de upos | Aimulants, smutitrmaco | gliopreteina Sp 170, ond." ilarentes ores do bomb decatenes"|(Aesiodes dea vnea| exgérioosipoetibes, | antes) = ee Baar ‘Alquilantes. Menorcoptacion | Disminiin dele | t2mavatadees | Metron bor cevposiongenica datas | emoeoplti Ciarsbia, transportadores mises cesta | praogos de ano j Escesate ona ‘avexais rayorconcenvacn | (sinstolta | socincactin ca op “™@DSRewennde) "receksarpere "| “eaucteay | Moainactén ores. | product unmismo_ | polluter snclasay Resistencia) Pistivos diana efecto Fluerouracito, intinse talanes ahaa] ~Toptsomeraesy | Alesis des vinca dene wubuina ‘nits, | ‘amento de | — ayer expe de ‘Ailes —] mecanismoede | prone erepresen | Gennes, | anges dina, | ; Geno Bisons, iano de aldeico oaiteacin on expres] deshdrogenata y Moaitcactin del |" ginieade antes. "| yang acwaei, | sulted metsoiisme del | Aumentodesstatos | Meme seacn. | teva, farmaco, intracelulares como el . Citarabina, iaten reruracto Andlogos del platino. | Bloomin Daneicein dal | FamnaGin ds aearped inpde WoaaiS ST Tye farmaco | anikasparaginasa. sitio de accién. Asparagi ineies | —Hayor aca menor | Berean con crecimiento | ,QMayermasa, menor | titmacoeespecticg tumoral de cco 0 fase, Fatace colds | ata uo sanguinee, zones d@ | rreras naturales fal Anatomia tumoral] "amuse, Resstncia sant aan | oomnuyenie trees |S farare olegtes | gun dl rr ——— Figado para ¢ su acci6n, Tabla 1: Principales mecanismos de resistencia do los agentes antineoplisicos,662 FARMACK LOGI VETERINARIA Dosificacién de agentes antineoplasicos Los agentes antineoplasicos conforman un grupo de drogas con un indice terapéuti- co muy bajo, En la mayoria de los casos a dosis terapéuticas se observan efectos téxicos significativos. Es por ello que pata este grupo de drogas se utiliza un sistema de dosificaciin basade enla superficie corporal del paciente, la cual se encuentra mejor correlacionada con el tamario metabdlico del mismo. De todas maneras, muchas veces este sistema de dosifi- cacién produce sobredosificacién o infradosificacién en algunos animales. Debido a esto es que la aplicacién de mode’os farmacocinéticos/farmacodinamicos para establecer los regimenes de dosificacién para antineoplasicos promete ser una herra- Tienta mas exacta que garantice la eficacia y la seguridad de los mismos. Toxicidad de los antineoplasicos Los farmacos antineoplasicos son compuestos con un indice terapéutico muy bajo. De esta manera los efectos téxicos suelen presentarse a las dosis utllizadas en la practica clinica. Poseen accién citotéxica principalmente frente a células en division rapida. La toxicidad mas comin se encuentra en la medula sea y aparato gastrointestinal y 'sison lo suficientemente graves es motivo para interrumpir el tratamiento. La mielotoxicidad se expresa con leucopenia, trombocitopenia y a veces anemia. La disminucién en el conteo de glébulos blancos disminuye aproximadamente a los 7 10 dias post administracién y pueden predisponer a la sepsis. Es por ello que la monitorizacién y la administracién de idticos en caso de ser necesario es de vital importancia. La toxicidad gastrointestinal se presenta con vémitos, diarrea y ulceras a lo largo de todo el conducto. La necrosis histica por extravasacién es otro efecto toxico de algunos compuestos, porlo que debe tenerse mucho cuidado a la hora de administrarlos. En algunas razas puede observarse alopecia, principalmente aquellas que mudan el manto. El sindrome de lisis tumoral aguda se manifiesta luego del tratamiento de tumores que responden muy bien a la quimioterapia como ciertos linfomas y leucemias. Se da como resultado de la iberacién masiva del contenido celular a la sangre y cursa con hiperuricemia, hiperkalemia, hiperfosfaternia y azotemia. Puede observarse disminucién transitoria de la fertilidad debido a la rdpida proliferacién de fas células germinales, Otros trastornos especificos de agente son toxicidad hepatica, renal, alérgica, cardiaca y del fema nervioso. Es importante no solo para el paciente sino para el personal que manipula las drogas el potencial teratégeno y mutagénico de estos compuestos. Escapa alos objetivos de este capitulo el detalle sobre normas de bioseguridad para manipular drogas citotéxicas. ES deber del profesional el informarse sobre las normas de manejo de citotéxicos consultando alos organismos sanitagjos. AGENTES ALQUILANTES Enel afio 1943 se demostré que los agentes alquilantes posefan una respuesta adecua- da en la enfermedad de Hodgkin. A partir de ese momento se canvirtieron en los primeros agentes antineoplasicos no hormonales utilizados en el tratamiento contra el cancer. Los agentes alquilantes son proférmacos que necesitan ser activados para ejercer su actividad antineoplasica. EI sistema de citocromo P-450 es el responsable de la fase inicial de activacién. Se caracterizan por ser moléculas altamente reactivas una vez activadas. Sucapmnost: FARMACOS AN 663 accién alquilante se debe a la formacién de intermediarios del ién carbonio o complejos de transicién con las moléculas diana celulares. Estos intermedios reaccionan con grupos moleculares como el fosfato, amino, suifiidrilo, hidroxilo, carboxilo, eto.) Para formar enla- ces covalentes estables, fenémeno denominado alquilacion. La alquilacién del ADN és el efecto principal de actividad citotéxica, donde ef nitrégeno en posician 7 del anillo de guani- 1a interviene en la formacién de enlaces covaientes cruzados entre las hebras o la forma- cion de enlaces covalentes entre ias nucleoproteinas y el ADN. Otro mecanismo de citotoxi- cidad es la modificacién de la configuracién electronica de la quanina, que presenta una configuracién muy similar a la timina; de esta manera se produce un par adenina-timina en vez del par guanina-citosina correspondiente. A su vez la rotura del nucleo imidazol puede Provocar la perdida de guanina en la cadena de ADN, lo que resulta en una ruptura de fa doblehebra, Los agentes alquilantes poseen efecto radiomimético, porque producen un efecto similar al producido por radiaciones al romper las cadenas de ADN. La alteracion en elADN da Como resultado un incremento de la tasa de mutacin en las oé|ulas sometidas a la accién de estos farmacos, lo que predispone a la aparicién de tumores. Este hecho no solo es importante para los pacientes tratados sino para los operarios que manipulan estos agentes. Los agentes aiquilantes son especificos de ciclo celular, aunque también poscen actividad citotéxica contra células no proliferativas. Se los considera farmacos independion- tesde fase. Son agentes antitumorales de relativo amplio espectro, son principalmente utiizados en el tratamiento de tumores linforreticulares con actividad mds limitada a carcinomas y sarcomas, En este grupo se encuentran las mostazas nitrogenadas y tas nitrosoureas. MOSTAZAS NITROGENADAS Entre los férmacos mas usados encontramos la ciclofosfamida, el clorambucilo, la ifostamida y el melfatén, Sus principales diferencias son farmacocinéticas, ‘as mostazas son especialmente t6xicas para linfocitos y medula ésea. La inmuno- supresién y mielosupresién son un factor limitativo de dosis en este grupo. También produ- cen toxicidad en el sistema digestivo, pero es menos frecuente y mas leve comparada a otros grupos de farmacos. CICLOFOSFAMIDA Es un antineoplésico de amplio espectro indicado para el tratamiento de linfomas, sarcomas y carcinomas, utilizadlo solo formando parte de protocolos con miltiples drogas. ‘También es ullizado para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. La ciclofosfamide es un proférmaco. En el higado sufre una reaccién de hidroxilacién que convierte a tg ciclofosfamida en 4-hidroxiciclofosfamida, que penetra a las células mediante transporte activo o difusién pasiva. Una vez dentro de la célulaes metabolizadaa aldofosfamida y se descompone espontaneamente en fosforamida y acroleina dentro de la célula. La fosforamida posee efectos alquilantes en las cadenas de ADN. Es un farmaco generalmente bien tolerado por pacientes caninos en comparacién con otros agentes anticancerosos (e! Golden Retriever y los gatos son mas sensibles). La toxicidad mas importante es la hematolégica, provocando leucopenia y trombocitopenia leve entre el dia 5 - 10 luego de fa administracion y es limitante de dosis. La recuperacion ocurre alos 10 dias, por lo que la droga se administra en intervalos de 3. semanas. Lacistitis664 _FARMACOLOG! VETERINARIA hemorragica estéril necrasante es un efecto particular de ta ciclofosfamida. Puede presen- larse en canines y felinas y es producida por el metabolite acroleina. Alos fines de minimizar la aparicion de cistitis hemorragica, aconseja fomentar el consumo de agua con el fin de producir poliuria y de esta manera evitar fa permarencia de la acroleina en contacto con la mucosa Vesical; esto puede lograrse adicionando sal al agua de bebida, Para prevenir la nectosis de la mucosa vesical, se recomienda la irrigacion par sonda con compuestos tiol 0 la administracion sistémica de N-acetilcisteina. Esta indicado el uso de mesna (2- mercaptoetanosulfonata de sodio) conjuntamente: con la ciclofosfamida para prevenir la aparicién de cistitis. E} mesna inactivo es reducido por los tubulos renales, e! cual detoxifica los metabolitos de la ciolofosfamida e ifostamida. En 2as0 de presentarse cistitis hemorragica la administracion de ciclofosfamida debe suspenderse. Cito efecto toxico a mediano o largo plazo es la aparicién de carcinoma celular transitorio en ta mucosa de la vejiga urinaria, La foxicidad gastrointestinal caracterizada por natseas, vomitos y anorexia. También pueden aparecer esterilidad y alopecia en ciertas razas tanosas, sobre todo en protocolos prolongados. FOSFAMIDA Es un andlogo de la ciclofosfamida. Se sintetizé en la década del sesenta. No es un fArmaco de uso cotidiano en medicina veterinaria, pero es utilizada en caninos para el iratamiento de linfomas y hemangiosarcomas. En pacientes humanos es utilizada para tratar sarcomas, carcinomas pulmonares, carcinomas germinales y linfomas. Presenta una dinamia similar ala ciclofosfamida Presenta toxicidad similar a la ciciofosfamida. La cistitis hemorragica necrosante producida por ifosfamida puede ser mas grave que la producida por ciclofosfamida. También se producen trastornos neurologicos y alopecia, La ifosfamida podria causer toxicidad renal conduciendo a una insuficiencia renal, pero no existen pruebas definitivas. MELFALAN Es una droga utilizada en el tratamiento del mieloma multiple, presenta el mecanismo de accién tipico de los alquilantes. La mielosupresién caracterizada por leucopenia y trombocitopenia es la toxicidad mas importante y es limitativa de dosis. Generalmente es de comienzo lento y puede llegar a ser grave, mas aun cuando el melfalan se utiliza asociado a otros agentes antineopiasicos mielosupresores. A diferencia de la ciclofosfamida el melfaldn produce trombocitopenia mareada. La toxicidad gastrointestinal (nauseas y vémitos) no es muy frecuente y sucede principalmente luego de administraciones orales. CLORAMBUCILO Es un farmacoyytiizado con frecuencia moderada en medicina veterinaria. Se utliza en el tratamiento de mantenimiento de la leucemia linfocltica cronica y linfomas pequefios, asi como también en trastornos inflamatorios infiltrativos linfocitarios y mieloma miiltiple en perros y gatos. Es utilizado en enfermedades inmunomediadas como giomérulonetritis, attritis, pénfigo folidceo felino, granuloma eosinofilice felino y otras. Es un buen sustituto de la ciclofosfamida cuando esta produce toxicidad grave, ya que es menos toxico debido a su accion lenta. El mecanismo de accién es compartido con los otros agentes alquilantes. La toxicidad hematolégica caracteristica del grupo es la detectada con mayor fre- cuencia y es menos grave que la producida por ciclofosfamida. Se observe toxicidad de! sisterna nervioso central manifestada por atrofia del cerebelo que es dependiente de dosis,665 pero es poco frecuente, También se observan trastornos gastrointestinales y pigmentacién ‘cuténea en forma ocasional. DACARBAZINA Esun derivado del imidazol sintetizado en la década del sesenta. Se utiliza enmedici- na humana para el tratamiento del melanoma, sarcomas y linfama de Hodgkin. En medicina veterinaria se utiliza en recidivas del linfoma canino como tratamiento de rescate y en cierios sarcomas y melanomas. Actiia mediante alquilacion uniéndose al oxigeno 6 de la guanina. Inhibe la sintesis deADN, ARNy aperentemente la sintesis de proteinas. No es especifica de ciclo celular. La toxicidad medular es la més frecuente y esta caracterizada por neutropenia, trombocitopenia y linfopenia. Es limitativa de dosis y de aparicién lenta (2-4 semanas post administracion). La toxicidad gastrointestinal es frecuente y se manifiesta por anorexia, nauseas y vomitos, Se documentaron casos raros de toxicidad hepatica reversible y nefroto- xicidad con insuficiencia renal, asi como también alopecia. En caso de extravasacion se produce necrosis focal. En medicina humana esta descripto un sindrome tipo gripal cansis- tente en malestar y mialgia. En el perro suele observarse un estado similar que cursa con malestary mialgia. NITROSOUREAS Fueron desarrolladas en la década del sesenta, Dentro del grupo las mas utilizadas ‘en medicina veterinaria son la carmustina y la lomustina. Debido a su gran liposolubilidad son utilizadas en el tratamiento de tumores en el sistema nervioso central en perros y en recidivas de linfora canino, asi como en mastocitoras caninos. Son agentes alquilantes bifuncionales y producen carbamoilacién en los residuos de lisina en las proteinas. Afectan al oxigeno 6 de la guanina por transferencia del grupo ciclohexilo del compuesio ciclohexil-nitrosourea, lo que resulta en la formacion de un enlace entre la guanina coniacitosina dentro de la cadena. La mielosupresién (manifestada por leucopenia y trombocitopenia) es Ia toxicidad mas grave del grupo y es acumulativa. La loxicidad hepatica se evidencia por un aumento en las enzimas hepaticas y generalmente es reversible. En forma ocasional el paciente puede desarrollar insuficiencia hepatica fulminante. Esta toxicidad se observa con relativa frecuen- cia y requiere de un seguimiento del animal en todo el tratamiento y suspenderla administra- cién en caso de aumento de enzimas hepaticas. Pueden observarse nduseas y vomitos en forma poco frecuente. También se ha documentado toxicidad renal. ANTIMETABOLITOS Los antimatabolitos son farmacos que compiten con metabolitos endégenos en las reacciones enzimaticas de diferentes procesos metabdlicos de ia célula, frenando los procesos celulares en forma directa o generando metabolitos alterados que interfieren en otros procesos enzimaticos. Muchos antimetabolitos son profarmacos, por lo que deben metabolizarse a su forma activa. Son férmacos especificos de ciclo celular. Las oétulas son mas sensibles cuando se encuentran en fase S del ciclo, por lo que podria decirse que son especificos de fase. Inhiben primordialmente la sintes's de ADN como resultado de su accién indirecta. La inhibicién de ARN puede ser un mecanismo de importancia. Este grupo abarca analogos del Acido folico y dela pirimidina.086 FARMACOLOGIA V RINARIA_ ANALOGOS DEL ACIDO FOLICO METOTREXATO EI metotrexato fue el primer ;nceroso que produjo curacién total de un coriocarcinoma humano. Es utilizado en una amplia gama de neoplasias. En medicina veterinaria se utiliza en protocotos para el tratarniento del linfoma canino, osteosarcomas, tumor venéreo transmisible y trastornos mieloproliferativos. Su mecanismo de accién radica en la inhibicién de la cihidrofolato reductasa, lo que redunda en la deplecisn de tetrahidrofolatos intracelulares, que intervienen en la sintesis de purinas y pirimidinas. El farmaco es poliglutamilado por la poligiutamil sintetasa produciendo poliglutamil metotrexato, La timidilato sintetasa y otras enzimas dependientes del folato se ven inhibidas debido ala acurnulacién del metabolite poliglutamil-metotrexato que tiene una gran afinidad por estas enzimas. De esta manera se produce el agotamiento de las bases pitricas y pirimidicas necesarias para la sintesis de ADN. El metotrexato es transportado dentro de la célula por transporte activo, por lo que resulta eficaz a bajas concentraciones séricas. Entre los efectos toxicos mas comunes se encuentran la mielosupresién y toxicidad gastrointestinal, principalmente tras la adminis‘racién oral y se manifiesta por nduseas y vémitos. También puede presentarse hepatotoxicidad ocasional y necrosis de los tubulos renales dosis dependiente. El mantenimiento de una orina alcalina con elevado flujo es importante para disminuirla toxicidad, Se observo fibrosis pulmonar, pero es rara. ANALOGOS DE LA PIRIMIDINA CITARABINA Es un andlogo de los nuecledsides pirimidicos. Se utiliza sola o formando parte de protocolos para el tratamiento de neoplasias linforretioulares (incluidas recafdas de linfo- mas) y mieloproliferativas en perros y gatos, principalmente cuando estas afectan el sistema nervioso. Se documento la remisién de leucemia megacariocitica en un gato. Inhibe la sintesis de ADN compitiendo con la desoxicitidina normal y es activa en fase S. Debe ser metabolizada a Ara-citidina trifostato (Ara - CTP), que sirve, como sustrato para lasintesis de ADN. El efecto citotéxico dominante deriva de la incorporacién de Ara-CTP ala cadena de ADN, lo que produce el cese de lareplicacion La toxicidad predominante es la supresi6n medular grave (leucopenia, trombocitopenia, anemia y megaloblastosis), que es limitativa de dosis. La inyeccion endovenosa rapida puede generar anorexia, nduseas y vomitos. La estomatitis no es comtin, en contraste con el fluorouracilo. La hepatotoxicidad ligera y reversible suele ser poco frecuente. FLUOROURACILO Fue el antimetbolite sintetizado en 1957. Posee un dtomo de fidor en posicién 7 del anillo de pirimidina. Es utilizado en carcinomas como los de glandula mamaria, carcinomas gastrointestinales y carcinomas culaneos. Este farmaco esta contraindicado en felinos. Los metabolites def 5 fluorouracilo alteran la sintesis de ADN y la sintesis de ARN. Es metabolizado dentro de la célula a 5' fluorodesoxiuridina monofosfao (FdUMP). FAUMP es un potente inhibidor de la timidilato sintetasa, lo cual reduce la sintesis de bases pirimidicas y se incorpora al ADN produciendo el cese de la replicacién. Otro metabolito de importancia clinica es la fluorouridina trifosfato, que inhibe la sintesis de ARN.__Caem0 61: FAR OS ANTINEOPLASICOS 667 documento toxicidad del sistema nervioso que cursa con excitacién, temblores y ataxia. Puede llegar a producirse opistétonos, convulsiones, disnea y shock sequido de muerte. Este farmaco esta contraindicado en gatos debido a su neurotoxicidad que presentainclusoa is, La loxicided medular es débi leucopenia, trambocitopenia y anemia), Puede producirse toxicidad gastrointestinal con anorexia, vérnitos y diarrea aso- ciade a estomatitis. Se observan también enupciones cuténeas en aplicaciones tapicas, alopecia, hiperpigmentacién, fotosensibilizacién y ligera irtacién tisular. ALCALOIDES DE LA VINCA Son derivados de la planta vinca (Vinca rosea). Enire las drogas mas utilizadas en medicina velerinaria se encuentran la vineristina y la vinblastina. La vinoristina es el farmaco de eleccién para el tratamiento del tumor venéreo transmisible. Se utiliza en neo- Plasias linforreticulares como integrante de diversos protocolos. Es utilizada en combina- cién con doxorubicina y ciclofostamida para el tratamiento de sarcomas. Debido a su capaci dad para inducir trombocitosis ¢ inmunosupresién es utilizada en el tratamiento de fa trom- bocitopenia autoinmunitaria en perros y gatos. La vinblastina ha sido utllizada con cierto éxito en el tratamiento de mastocitomas en caninos y felinos, Se unen ala tubulina, una proteina de los microtibulos, y de esta manera causan su desorganizacién, Debido a que ta formacién del huso mitético es una etapa clave en fa mitosis, la desorganizacién de los microtdbulos explica la citotoxicidad de estos compues- tos. Los microtubulos también son importantes en muchos procesos de transporte de vesiculas, mantenimiento de la integridad celutar, y muchas otras funciones puede explicar- se la toxicidad de los mismos para el paciente. Son farmacos especificos de fase G/M, penetran en las células mediante un proceso de transporte activo. Producen el cese de la mitosis en metafase. Latoxicidad de la vinblastina se manifiesta principalmente por miclosupresién que es limitante de dosis. También se observa toxicidad gastrointestinal manifestada por nauseas y vomitos, anorexia y diarrea. La vineristina no produce mielotoxicidad con frecuencia. La trombocitopenia y la anemia son raras con ambos compuestos. La vincristina causa trombo- citosis y es utillzada para tratar casos de trombocitopenia autoinmune. Ambos férmacos son muy citot6xicos y provocan necrosis tisuler grave al extravasarse. Con el uso de estos farmacos puede aparecer toxicidad del sistema nervioso que es mas frecuente con el uso de vineristina, en la cual predominan los sintornas periféricos, como ser parestesia o afeccién auténoma caracterizada por ileo paralitico, taquicardia sinusai o retencién urinaria. ANTIBIOTICOS 4, ‘Son compuestos antineoplasicos potentes de amplio espectro. La doxorubicina es ef més utilizado en medicina veterinaria, pero a mitoxantrona también es utilizada con menor frecuencia. La doxorubicina fue aislada en 1957 de una colonia de Streptomyces y demosird poseer actividad en leucemias humanas. La toxicidad cardiaca que posela lai doxorubicina llevo a los farmacdiogos a buscar nuevas moléculas menos cardiotéxicas. Es asi como se descubrieran los derivados de las aniraquinotonas como la mitoxantrona, con menor toxicidad y buena eficacia,868 _FARMACOLOGIA VETERINARIA DOXORUBICINA El descubrimiento de la doxorubicina surge como resultado de fa busqueda de ant bidticos. Presenta un espectro de accion amplio y 2s utilizada para el tratamiento de leuc mias, linfomas, sarcomas y carcinomas. Posee diferentes mecanismos de accién. Produce un efecto cltotéxice al intercalarse entre las cadenas de ADN y debido ala presencia de cadenas laterales de quinona e hidroxi- quinona forma eniaces covalentes cruzados, por lo que interfiere con la funcién de ta topoi- somerasa y helicasa en el desdoblamiento de las cadenas de ADN, De esta manera impide Ja correcta replicacidn y trascripcion del ADN. También existe un mecanismo de formacién de radicales libres dependiente de hierro, que procuce peroxidacién lipdica y dario a protei- yADN. Presenta una amplia gama de efectos toxicos. Puede observarse mielosupresion transttoria y toxicidad gastrointestinal que puede manifestarse en forma leve (anorexia, a y vmitos 0 diarrea) 0 un: ntacion grave de colitis hemorragica (poco fre~ cuonte). También se produce alopecia. La admiristracién endovenosa rapida puede provo- cat urticaria o shock anafilactico. Este efecto puede prevenirse utiizando antihistaminicos y corticoides previo a {a administracion de doxorubicina. Es un farmaco muy citotoxico y la extravasacién puede provocar necrosis local. La toxicidad cardiaca presenta dos formas: aguda y crénica. La forma aguda se caracteriza por alteraciones en el segmento ST y la onde T, taquicardia sinusal y extrasistoles. La forma cronica se caracteriza por un desarrollo progresivo de insuficiencia cardiaca congestiva ICC por miocardiopatia dilatada que puede ser irreversible. El riesgo aumenta a medida que la dosis acumulada es mayor. El limite maximo calculado donde el riesgo aumenta significativamente es a partir de los 180 mg/m" en perros. Existen factores predisponentes que pueden ayudar al desarrollo de toxicidad a dosis mas bajas como cardiopatia previa, uso concomitante de ciclofosfamida o radiacion en la regién del mediastino y pacientes tratados con bloqueantes de canales de calcio. Para disminuirla toxicidad cardiaca se dispone del desrazoxano, un derivado ciclico del EDTA. El desrazoxano una vez dentro de a célula se convierte en un quelante alifatico. Mediante la quelacién del hierro libre, el desrazoxano evita la formacién de complejos antraciclina-hierro que son los responsables de la formacién de radicales libres. Debido a que la generacion de radicales libres es una forma de toxicidad de la doxorubicina, algunos Investigadores atribu- yen al desrazoxano la menor respuesta a la doxorubicina en determinados protocolos. En jos gatos la toxicidad cardiaca es poco frecuente pero puede producirse toxicidad renal que puede redundar en insuficiencia renal aguda o orénica. Es importante no administrar la molécula en gatos con funcién renal deficiente y la fluidoterapia pre y post administracién estaindicada MITOXANTRONA Es una aminogntraquinona sintética desarrollada para disminuir la toxicidad sin perder la eficacia antitumoral. Se utiliza en protocolos para el tratamiento de linfomas en perros y gatos y para el tratamiento en ciertos carcinomas y sarcomas. Posee el mismo mecanismo de accién que la doxorubicina pero con formacién minima de radicales libres, fo que minimiza la toxicidad. De todas maneras la efectividad de lamitoxantrona suele ser menor que la doxorubicina, El efecto téxico més importante y jimitativo de dosis es la mielosupresién. Puede aparecer también toxicidad gastrointestinal y alopecia, La teratogenicidad es un efecto1.051: FARMACOS ANTINEOPLASICOS 869 aciverso que limita su uso en hembras gestantes. No produce necrosis local como ta doxorus bicina peroes irrtante. ANALOGOS DEL PLATINO Son compuestos descubiertos en la década de! sesenta por Rosenberg. Los dos farmacos més importantes en medicina veterinaria son el cisplatino y el carboplatin. Forman enlaces cruzados en las bases del ADN, por lo general en el N, de la guanina. Se los considera agentes independientes de ciclo, por lo que poseen un espectro de accién amplio. Son farmacos generaimente bien tolerados pero el cisplatino puede ser muy nefrot6xico si no se mantiene una diuresis alta durante el tratamiento. El uso de cisplatino esta contraindi- cado en gatos por el desarrollo de edema pulmonar en esta especie. CISPLATINO Fue descubierto en el afio 1965. Es un complejo inorganico formado por un tomo de platino rodeado por atomos de cloro y amoniaco en configuracién cis, El cisplatino se utiliza enel tratamiento de tumores caninos tales como carcinomas diversos (epidermoide, vesica- les, genitourinarios y nasales), osteosarcomas, melanomas y mesoteliomas. En medicina humana et cisplatino se utiliza en muchos carcinomas y sarcomas debicioa su amplio espec- tro de accion. ‘Cuando el cisplatino se encuentra en el plasma rico en cloro la molécula se encuentra no ionizada. Una vez que el farmaco penetra al citosol celular pobre en cloro, el cisplatino pierde sus dtomos de cloroy se ioniza adquiriendo una fuerte carga positiva. Esta ionizacion convierte a la molécula en un complejo de platino altamente reactivo. El platino forma enla- ces covalentes con el ADN intra e intercatenarios, especialmente con ei N, de la guanina. Esta perdida dela estructura de la doble hélice imposibilita la replicacién y la transcripcién, lo que conileva ala muerte dela célula. El cisplatino esta contraindicado en los felinos debido a la aparicién de edema pulmonar grave tras su administracién. La toxicidad mas importante es la renal, que es limitativa de dosis. La toxicidad renal estaria mediada por metabolitos activos del cisplatino. La misma se manifiesta como necrosis tubular renal y falla renal aguda, que puede ser reversible. La administracién concomitante de agentes nefrot6xicos como antinflamatorios no esteroidales, aminoglucdsidos, anfotericina B y otros debe evitarse. La fluidoterapia se utiliza para producir sobrehidratacién y diuresis para mantener el flujo sanguineo y la filtra- cién renal. La administracién esta totalmente contraindicada en el caso de insuficiencia renal previa y la funcién renal debe monitorearse en todo el tratamiento. Existen pruebas de que el momento del dia en que es administrado el cisplatino incide sobre la nefrotoxicidad, siendo mas nefrot6xicas las administraciones matutinas que las correspondientes a la tarde. La administracién de cisplatino provoca vémitos intensos, por lo que ¢s fundamental la administracion de antieméticos previo ala administracién. La mielotoxicidad moderada es poco frecuente pero puede presentarse. CARBOPLATINO El carboplatino es muy similar al cisplatino pero con un potencial toxico menor. Selo utiiza para tratar el mismo espectro de tumores que el cisplatino, aunque en determinados tratamientos los resultados fueron menores que con el cisplatino, Es bien tolerado porlosgatos.670 _EARMACOLOGIA VETERINARIA El mecanismo de accién es idéntico al cisplatino. El carboplatino a brana y es rodeado por grupos hidroxile de las moléculas de agua. Una v ef agua, se une alos acidos nucleicos y proteinas. La toxicidad principal es la mielosupresi¢n que es limi varse toxicidad gastrointestinal en raras ocasiana: nefrotoxicidad ni edema pulmonar en gatos. wiesa la mem- combinado con iva de dosis. Pueden obser- Adiferencia del cispiatino no presenta ASPARAGINASA El farmaco fue descubierto en 1953 como resultado de investigaciones en roedores, La asparraginasa es una enzima de alto peso molecular producida por algunas bacterias, como por ejemplo Escherichia coli. Es utilizada 2n el tratamiento de la leucemia linfoblastica aguda y el linfoma linfoblastico (incluidos los de localizacion en el sistema nervioso central), tanto en medicina veterinaria como humana. Su mecanismo de accién radica en la desarninacién de la asperragina extracelular en acido aspartico, con la consecuente liberacién de amonfaco. El aminodcido asparragina es necesario para la sintesis de la mayoria de las proteinas celulares, por lo que una carencia del mismo redunda en el cese de la sintesis proteica. La disminucién ena sintesis de prote(- nas responsables de llevar a cabo la replicacion del ADN y la transcripcién del ARN (ADN/ARN polimerasa, lopoisomerasas, factores de regulacién de ciclo celular y otros), ast como también del metabolism conlleva ala interrupcién del ciclo celular. La selectividad de fa asparraginasa para las células tumorales radica en la capacidad para generar asparragi- na endégena a través del aumento en la expresién de asparragina sintetasa, una enzima inducible. Muchas células tumorales no poseen la capacidad de aumentar la expresién de asparragina sintetasa en forma significativa. A medida que los niveles de asparragina en el fluido extracelular descienden, aumentan los niveles de aspartato lo que a su vez genera loxicidad en las oglulas tumorales. La asparraginasa no poses los efectos téxicos comunes de la mayoria de los antineo- plasicos. La mielosupresiOn es rara y suele observarse cuando se la asocia con otros agen- tes en protocalos quimioterapicos. En humanos se observo coagulopatias y trombosis, debido a la menor sintesis de proteinas de la coagulacién por parte del higado. También se observaron anafilaxis y pancreatitis necrosante grave con riesgo para la vide del paciente, pero es un fendmeno raro. En caso de observar reacciones alérgicas es posible cambiar la asparragina por otra de fuente diferente (asparragina de E. coli por Erwinia) utilizar protocolos de corte duracion. ANTINFLAMATORIOS ESTEROIDALES Y NO ESTEROIDALES Los corticoides ademas de ayudar en el tratamiento det cancer por su poder antlinfla~ matorio son activos frente a células linfoides y mastocitos, los cuales poseen receplores para glucocorticoide’s Estan indicados para el tratamiento de linfomas, leucemias, mastoci- tomas y mielomas. También se los utiliza para tratar complicaciones secundaras al cancer de tipo autoinmune (glomérulonefritis, anemia y trombocitopenia). Los farmacos mas utllizado en oncolagia son prednisolona y la prednisona. El uso desmedidio de los corticoi- des en os diferentes tipos de cancer puede empeorar el cuadro clinico del paciente debidoa sutoxicidad clasica, Los antlinflamatorios no esteroidales (AINE) han demostrado poseer actividad antitumoral verdadera. Uno de los mecanismos propuestos se centra en la inhibiclén de COX,, la cual se expresa en numerosos tumares. La inhibicién de COX, disminuyo el creci-on iento celular y la capacidad de metastasis en ciertos tumores por la inhibicién de ciclinas y metaloproteasas de matriz celular que dependen de la presencia de prostaglandina E para su expresién. También median mecanismos de accién independientes de COX entre fos. cuales estarian involucrados genes proapoptéticos, como par-4 un gen proapoptotico que aumenta su expresién al utilizar inhibidores de COX,, genes supresores de la mitosis, factores de regulacién génica, entre otros. La inhibicién de la angiogénesis en diferentes tumores es otro mecanismo por el cual los AINE podrian disminuir el crecimiento neoplasico. Hoy en dia los efecios antineoplasicos de los AINE son cada vez mas estudiados y ya se utilizan AINES para el tratamiento de algunos tumores como el carcinoma transicional de vejiga con piroxicam, el cual demostré ser muy active. HORMONAS Y ANTIHORMONAS Los progestagenos, estrogenos y andrégenos y los compuestos que inhiben a estas. ‘sustancias, denominados antihormonas, son utilizados con regularidad en el tratamiento de algunos tumores hormonodependientes tales como el carcinoma mamario, carcinoma prostatico o adenocarcinoma de glandulas perianales, Los estrégenos como el dietilestilbestrot o el estradiol son utilizados en el tratamiento de carcinomas prostaticos y de glandulas perianales. Los principales efectos t6xicos son la feminizacién con ginecomastias y la mielosupresién. E tamoxifeno es un antiestrogeno utilizado en medicina humana y veterinaria contra ei cancer de mama. Puede aparecer piometra, alopecia y ligera mislosupresién. El acetato de ciproterona es un antiandrégeno usado en el cancer de préstata hormona dependiente. El megestrol y el acetato de medroxiprogesterona son utilizados en tumores de utero. y mama en seres humanos. También se los utiliza para aumentar el apetito en los casos de ‘caquexia por cancer, ‘Todas estos compuestas son desarrolladas en el capitulo correspondiente. _ oo Farmaco Farmacocinética | samiierisn | __ Dosis es | cetotostam oo Ssponbiced via | Clebesamide 500 L amines pacpaluieporia| °@LPS-9T% pr’ | 250 main ser rremnero pervect ars ae ao — sepia sma a Giorambueto | palais pramstins Einactn|,.UMSPOTRtEA | 92. te raint aaa one modifica la absarcién enacecinl elastase) | savant (stain | Cmoonipsrects neonates, ads por” | 008-7 nda ee rena Semoun | uadueet ce 90% on coane a Sahaieenes Nvossunas “rane | Senin sce eas | aca earane| *-90 m9 Tabla 2: Caracteristicas farmacocinéticas, vies de administracién y dosis de los principales agentes anticancerosos.er FARMACOLOGIA VETERIN: ‘Etminseén ro : Vas de anmaco Farmacocinética as de Desi . Farmaco __Farmacocinéticn | sqministracion | __Pests | sean aa ‘eid elie | MA#OREXAHO Nh cmutzcign on teidos durants meces| ose | aa cata | — Gacy setae] | canoe |S treme | geil, | 8-8 a ‘" 7 : eras: pall . Taiiecsvare'stenaesgte ERERES. PETR PitiidiN® | smyorouracita | Matatolismna hepsticn y pulmonar. | "P= 0 mirsian a 75-180 mgtm2. Bens Sac, Roumulaséa or ejoee fos en ubuins. Motabelse nepitie: elation Vincrstingy Alesiodes detavines | Vincristine y Vinesstina 0 5-075, igh ‘Vinblaetins!2 og iminsisn bor per neces, | Bien: russe ‘BSRaAIIES Devos | an uiona otss panniinsy eo roma anattioos Tmomwepa | Hestoto heptane ‘itossrrana toxantrona eno 255 ai, Gam 2565 mai Exdovonocs tenia | Caplatno Cleat ‘ns tuo, ae ong Derivados del plating |-——-——] Banna retains tenors carbepiatina arboniting macs rena e380 arent “Tepe epee 300 mang SRS Ra ERATE | Saco Noe malas. — Asparaghasa sation persona Iapertenea 400 Wika Teteoeno.ta nypnecnlet ‘Tabla 2 (cont): Caracteristicas farmacocinéticas, vias de administracién y dosis de los principales agentes anticanceroses.