FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUMICA

ASIGNATURA:

BIOQUMICA II.

TEMA:

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

CICLO:

DOCENTE:

VI

Mg Q.F DAN ORLANDO ALTAMIRANO SARMIENTO.

INTEHGRANTES:
ALFARO CARRASCO ADELITA (ALZEIMER)
BLAS ALVARADO ELISA

(PARKINSON)

CASANA BACA ELVIRA (EZQUISOFRENIA)

MURRUGARRA CARDENAS VALERIE (PARKINSON)
SANCHEZ JULCA ANITA

(ALZEIMER)

VALDERRAMA URBINA MIRIAM (ESQUIZOFRENIA)

TRUJILLO 2016

ENFERMEDAD DE ALZEIMER

I.

INTRODUCCIN

La enfermedad de Alzheimer (EA), descrita por Alois Alzheimer en 1907, es una

enfermedad neurodegenerativa crnica y progresiva. Es la causa ms comn de
demencia, afecta a un 7% de las personas mayores de 65 aos y al 40% de los
mayores de 80 aos. Segn las Naciones Unidas hay 50 millones de afectados
en todo el mundo. Existen dos tipos de EA, segn su origen: La familiar y la
espordica. La de origen familiar, es la menos frecuente (con una incidencia
menor del 1% de todos los casos), la enfermedad se inicia entre los 40 y 60 aos
y su origen son mutaciones monognicas. Estas mutaciones tienen lugar en tres
genes principalmente, que expresan las siguientes protenas: La protena
precursora del amiloide (APP) en el cromosoma 21; la presenilina-1 en el
cromosoma 14 y la presenilina-2 en el cromosoma 1, las dos ltimas son
componentes

esenciales

de

la

-secretasa,

enzima

responsable

del

procesamiento aberrante del APP, para la produccin de pptidos amiloides. La

enfermedad de origen espordico se inicia ms tarde que la familiar, a partir de
los 65 aos y es la que tiene mayor incidencia en la poblacin (99%). Aunque su
etiologa es desconocida, s se conocen algunos factores de riesgo: El gnero,
ya que es ms comn en mujeres que en hombres, hecho probablemente
relacionado con la disminucin de los niveles de estrgenos post-menopusicos,
el bajo nivel educativo; altos niveles de estrs oxidativo; infarto; hipertensin;
diabetes; depresin; infecciones; tumores; deficiencias vitamnicas; exposicin a
qumicos. (1)
Otros factores de riego incluyen la presencia de ciertos polimorfismos genticos
apolipoproteina E4 (Apo E4, cromosoma 19), fundamental para el metabolismo
de triglicridos y del colesterol, 2- macroglobulina (cromosoma 12); un
componente de la -cetoglutarato deshidrogenasa (cromosoma 14); variante K
de la butiril-colinesterasa por su interaccin con la APO E4; as como mutaciones
en el genoma mitocondrial relacionadas con susceptibilidad a estrs.

(2)

II.

SNTOMAS

La principal caracterstica de la enfermedad es una prdida progresiva e

insidiosa de la memoria. Al comienzo el paciente muestra incapacidad para
realizar

las

actividades

cotidianas,

dificultades

para

escribir,

hablar,

desorientacin espacial y una marcada reduccin en la capacidad para resolver

problemas. Ms adelante van apareciendo sntomas comportamentales como
hiperactividad, alteraciones en los ciclos del sueo, prdidas de las capacidades
sociales y agresividad, que aparecen de forma continuada y creciente. Adems
desarrollan sntomas no cognitivos, como ansiedad, depresin, delirio y
alucinaciones. Algunos de los sntomas clnicos son incontinencia, disfagia y
prdida de peso. En las etapas terminales de la enfermedad, los pacientes no
son capaces de reconocer a nadie, estn anclados a la cama y pierden la
capacidad

de

comprensin.

Normalmente

la

muerte

sobreviene

por

complicaciones secundarias a la enfermedad y al debilitamiento que conlleva,

como neumona, embolia pulmonar o sepsis. Desde el comienzo de los primeros
sntomas, la enfermedad dura una media de 7 a 10 aos. (4)

III.

BIOQUMICA DE LA ENFERMEDAD DE ALZEIMER

La enfermedad de Alzheimer se ha definido como una enfermedad que desdobla

protenas o proteopata, debido a la acumulacin de protenas A y tau,
anormalmente dobladas, en el cerebro. Las placas neurticas estn constituidas
por pequeos pptidos de 3943 aminocidos de longitud, llamados betaamiloides (abreviados A-beta o A). El beta-amiloide es un fragmento que
proviene de una protena de mayor tamao conocida como Protena Precursora
de Amiloide (APP, por sus siglas en ingls). Esta protena es indispensable para
el crecimiento de las neuronas, para su supervivencia y su reparacin
postdao. En la enfermedad de Alzheimer, un proceso an desconocido es el
responsable de que la APP sea dividida en varios fragmentos de menor tamao
por enzimas que catalizan un proceso de proteolisis. Uno de estos fragmentos

es la fibra del beta-amiloide, el cual se agrupa y deposita fuera de las neuronas

en formaciones microscpicamente densas conocidas como placas seniles.(5)
La enfermedad de Alzheimer se considera, debido a la agregacin anormal de la
protena tau, como una tauopata. Las neuronas sanas estn compuestas
por citoesqueleto, una estructura intracelular de soporte, parcialmente hechas de
microtbulos. Estos microtbulos actan como rieles que guan los nutrientes y
otras molculas desde el cuerpo neuronal hasta los extremos de los axones y
viceversa. Cada protena tau estabiliza los microtbulos cuando es fosforilada y
por esa asociacin se le denomina protena asociada al microtbulo. En el
alzhimer, la tau debido

a cambios qumicos

que

resultan en

su

hiperfosforilacin, se une con otras hebras tau creando ovillos de neurofibrillas

y, de esta manera, desintegra el sistema de transporte de la neurona. (5)

Fig 01: Enzimas actuando sobre la protena precursora de Amiloides (APP)

cortndola en fragmentos de beta-amiloide, los cuales son indispensables para
la formacin de las placas seniles del Alzheimer.

IV.

NEUROPATOLOGA DE LA ENFERMEDAD

La enfermedad de Alzheimer es un proceso neurodegenerativo que se

caracteriza por una serie de anomalas que afectan a regiones cerebrales
especficas: neocortex, rea entorrinal, hipocampo, ncleos amigdalinos, ncleo
basal de Meynert, tlamo anterior y ncleos monoaminrgicos del tronco
enceflico (locus coeruleus y complejo del rafe). La disfuncin y muerte de
neuronas en las regiones afectadas se asocia con alteraciones citoesquelticas
y sinpticas en las regiones a las que proyectan. La distribucin de las anomalas
sigue patrones caractersticos siendo las neuronas piramidales glutamatrgicas
las ms afectadas en corteza y, por ejemplo, las colinrgicas en el ncleo basal
de Meynert. En el cerebro de un enfermo de Alzheimer se pueden encontrar dos
tipos de lesiones, los ovillos neurofibrilares y las placas seniles, as como
lesiones axnicas y dendrticas (neuritas distrficas). Los ovillos (Figura 1, B) son
inclusiones intracelulares, que contienen filamentos helicoidales apareados.

(6)

Estos filamentos estn compuestos por la forma hiperfosforilada de una protena

estabilizadora de microtbulos, la protena Tau, la cual en circunstancias
normales no se encuentra anormalmente agregada. Los ovillos neurofibrilares
(ONF), no son exclusivos de la EA, tambin pueden encontrarse en la parlisis
supranuclear, demencia pugilstica, enfermedad de Pick, parkinsonismo
postencefaltico, demencia frontotemporal. Estas lesiones, junto con las lesiones
axo-dendrticas, afectan al transporte axonal y por tanto a la funcionalidad
sinptica y la viabilidad celular. (6)
Las otras lesiones que aparecen en los cerebros de los afectados por la
enfermedad son las placas seniles (amiloideas o neurticas) (Figura 1, A). Estas
lesiones son depsitos de pptidos amiloides que se encuentran rodeados de
axones y dendritas distrficas, as como de astrocitos y microgla activada. Este
tipo de lesiones se localizan principalmente en regiones lmbicas (hipocampo y
amgdala) y tambin en regiones corticales y subcorticales. Adems de en el
neuropilo el A se deposita alrededor de los vasos sanguneos afectando a su
funcionalidad, lo que se denomina, angiopata amiloidea.(6)

1. EL APP, su procesamiento

El APP es una protena transmembrana tipo I, con un nico dominio

intramembrana cuya funcin es an desconocida. Existen, al menos, 4
formas de la protena APP en humanos, obtenidas por splicing alternativo de
los exones 7 y 8, todas estas formas tienen alrededor de 700 aminocidos.
El APP se localiza en todos los tipos celulares y su RNAm representa el 0,2%
del RNAm total en neuronas. Se puede encontrar en todos los mamferos

vertebrados e incluso se conoce una protena APP-like en drosophila, es

decir, est muy conservada evolutivamente. Por lo que podra ser un gen
house-keeping, regulador. Tambin existen otras 2 protenas APP-like en
humanos (APP1 y APP2). El dominio N-terminal es extracelular y ms largo
que el C-terminal. (7)
Entre la regin extracelular y la transmembrana se localiza el dominio A que
dar lugar a los pptidos amiloides al ser procesada la protena APP (de 4042 aa). APP es procesado proteolticamente mediante secretasas (proteasas
que se localizan en membrana plasmtica): , y . La -secretasa corta al
APP entre las posiciones 16/17 de la regin A, generando un fragmento Nterminal soluble, que contiene un fragmento de la regin A, y un fragmento
C terminal transmembrana de 11,5 kDa que quedar anclado a la membrana.
El fragmento transmembrana de 83 aminocidos (C83) tiene una vida media
de 4 horas, tras las cuales es internalizado por endosomas y degradado al
fusionarse con lisosomas. Sufrir un segundo corte por la -secretasa,
liberando un fragmento que no posee la secuencia A completa y que carece
de potencial amiloidognico y un fragmento C-terminal intracelular al que se
denomina AICD (APP intracelular domain). (7)
La -secretasa, cuya actividad se atribuye a una nica protena ( site APP
Cleavage Enzyme; BACE), corta a la protena APP dejando libre un
fragmento N-terminal soluble y un fragmento C-terminal de 99 aminocidos
(C99) que contiene la secuencia A completa. Este Cterminal puede sufrir
un segundo corte proteoltico a travs de la -secretasa.
La actividad de la -secretasa depende de 4 protenas: nicastrina, APH-1
(Anterior pharynx-defective 1), Presenilina-1 (PEN1) y Presenilina-2 (PEN2).
PEN1 y PEN2 son componentes fundamentales de la regin cataltica de la
enzima, sus mutaciones pueden dar lugar a EA familiar. Tras el corte
proteoltico de las y -secretasas se obtendr el fragmento C-terminal
intracelular AICD, que posee actividad transcripcional, algunos de los genes
que pueden verse regulados por este fragmento son APP, neprelisina, CD68
y EGFR. Tambin parece estar implicado en la sealizacin mediada por
Ca2+ e incluso parece relacionado con memoria espacial. El otro fragmento

que se obtiene del corte mediante y -secretasas es el A (pptido

amiloide). (8)

Los pptidos amiloides pueden tener una longitud de 40-42 aminocidos y el

ratio normal de sntesis es de 1:10 (40:42). El A adopta una estructura en
lmina-, birrefringente cuando se tie con rojo congo, estas lminas
pueden agregarse para formar oligmeros y protofibrillas, que son los
componentes principales de las placas neurticas. Se resumen las rutas de
procesamiento del APP en la Figura 3. A42 es el primero en agregar,
formando oligmeros y protofibrillas, que actuarn como ncleos sobre los
que el A40 podr formar oligmeros ms fcilmente. Ambos (A42 y A40)
forman parte de las placas seniles. Aunque se sabe que su capacidad para
agregar est relacionada con su neurotoxicidad, el mecanismo exacto de
sta, no est del todo claro. (8)

V.

PATOGENESIS

Hiptesis colinrgica
De todas las hiptesis que intentan describir la patognesis de la EA la
que ms se ha estudiado y probado ha sido probablemente la
llamada "hiptesis colinrgica ".Con datos que van desde experimentos a
nivel molecular hasta ensayos clnicos basados en terapias colinrgicas.
De hecho los nicos tratamientos farmacolgicos que actualmente se
administran para la mejora cognitiva de los pacientes son frmacos
colinrgicos. La correlacin encontrada entre el dficit colinrgico (entre
otros disminucin del neurotransmisor acetilcolina) y la perdida de las
capacidades cognitivas de los enfermos es lo que ha motivado la intensa
investigacin en este punto, siendo una de las aproximaciones
teraputicas ms explotada y desarrollada en los ltimos aos. Como
resultado de la misma ha sido la puesta en el mercado los nicos frmacos
comercializados hasta el momento para el tratamiento paliativo de esta
enfermedad. Basndose en la estructura y los mecanismos bioqumicos
de la sinapsis se estn desarrollado las siguientes estrategias
teraputicas:

precursores

de

acetilcolina,

agonistas

nicotnicos,

liberadores de neurotransmisores, agonistas muscarnicos M1 o

antagonistas muscarnicos M2 y inhibidores de acetilcolinesterasa.

(9)

Hiptesis Excitotxica
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio y de hecho el
sistema

glutamatrgico

excitotxicos

que

est

tienen

implicado

lugar

en

en
otras

los

acontecimientos

muchas

patologas

neurodegenerativas, tales como isquemia, esclerosis lateral amiotrfica,

esclerosis mltiple entre otras. De acuerdo con la teora excitotxica la
activacin glutamatrgica de los receptores NMDA y/o AMPA/kainato,
conduce a una entrada masiva de calcio. Como resultado del aumento
desmesurado de las concentraciones de calcio intraneuronal se inducen
la activacin de gran variedad de compuestos neurotxicos que alteran y

disminuyen la viabilidad neuronal, conduciendo en definitiva a la muerte

neuronal. (9)
Dao oxidativo y procesos neuro-inflamatorios
Otra de las teoras que intentan explicar la patognesis de la EA es la teora de
los radicales libres .El dao producido por el exceso de las especies radicales es
algo asociado a los procesos de envejecimiento y en la EA el dao oxidativo
juega un papel importante ya que los radicales libres atacan a las neuronas
produciendo la oxidacin de lpidos, protenas y ADN, lo que se traduce en la
muerte neuronal. En condiciones normales las especies radicalicas son
controladas por una eficiente cascada de mecanismos de antioxidacin, que
incluye tanto la intervencin de diferentes enzimas antioxidantes como de
agentes antioxidantes no-enzimaticos. Sin embargo, durante los procesos
neurodegenerativos se produce una descompesancin entre la produccin de
los radicales libres y la defensa antioxidante celular, como consecuencia se
producen fallos en diferentes funciones biolgicas conduciendo a la muerte
celular.(10)
Por otro lado, en cerebros con Alzheimer se producen un gran nmero
de factores neuro-inflamatorios como son: inmunoprotenas y citoquinas
generadas por neuronas, astrocitos y microglia. Adems de la generacin de
especies radicalicas, contribuyendo a agravar las situaciones de dao oxidativo.
De manera que el dao oxidativo y la cascada neuro-inflamatoria contribuyen de
forma paralela a la patognesis de esta enfermedad ofreciendo nuevas
estrategias para el desarrollo de frmacos. De acuerdo con el punto de
intervencin farmacologico se podran clasificar como: Antioxidantes, captadores
de radicales libres o anti-inflamatorios neuronales.(10)
Protena tau
Otro de los marcadores caractersticos de la EA es la presencia de ovillos
neurofibrilares, de hecho la correlacin entre la presencia de estos y el grado de
demencia es uno de los indicadores en la EA. Uno de los componentes de los
ovillos neurofibrilares es la protena tau. Su funcin es modular la adhesin de

los microtbulos y su estabilizacin en las neuronas. Una de las causas

probables por las cuales se produce un cambio en la conducta funcional
de tau sera la fosforilacin anormal en sitios crticos de su estructura,
disminuyendo su capacidad para promover la adhesin de los microtbulos
bloqueando su accin estabilizadora.

(11)

Figura 04: cambios en la protena tau producen la desintegracin de los

microtbulos en las clulas cerebrales.

-amiloide
La presencia de placas extracelulares de A es un hecho central en la patologa
de la EA. La teora del -amiloide se fundamenta en que los agregados de A
son el factor desencadenante de multitud vas neurotxicas, entre las que se

pueden incluir exicitotoxicidad, alteraciones en la homeostasis del calcio,

produccin masiva de radicales libres y procesos neuro-inflamatorios. Las
estrategias teraputicas van desde los inhibidores de
responsables de la fragmentacin anmala de

secretasas, enzimas

la protena precursora del

amiloide, hasta la bsqueda de antiagregantes de dicho pptido.(12)

Mecanismo De Accin Del A

Mecanismos de accin del A: El A interacciona con diversos receptores:
RAGE (Receptor for Advanced Glycated End products), receptores del pptido
formilado etc. A travs de estos receptores promueven la liberacin de
quimioquinas, factores de crecimiento. El sistema inmune A activa las vas del
complemento promoviendo la opsonizacin de s mismo y por tanto su
fagocitosis la cual es insuficiente para resolver la patologa. A puede
interaccionar con las vas de sealizacin de insulina y Wnt, promoviendo un
aumento de la actividad de GSK3 (Glucgeno sintasa kinasa 3). Del mismo
modo, en los casos espordicos de la EA isoformas de APOE interaccionan con
un correceptor de Wnt. La funcin de la GSK3 en la EA es mltiple. GSK3 regula
la actividad de la proteasa MMP2, capaz de degradar los pptidos amiloides
(aunque tambin pueden ser degradados por otras enzimas, como IDE y
neprelisina). Adems puede modificar a la propia APP, promoviendo la liberacin
de pptidos amiloides. Por ltimo, un incremento en la actividad de GSK3 da
lugar a la fosforilacin indiscriminada de sustratos que pueden resultar txicos
para las neuronas corticales, tales como la protena estabilizadora de
microtbulos Tau.(12)

A puede interaccionar con el receptor de productos de glicosilacin avanzada

(RAGE), que promueve su entrada desde la circulacin perifrica a travs de la
barrera hematoenceflica (BHE). Adems, la interaccin A-RAGE, puede
activar la va de sealizacin de NF- B (nuclear factor) y por consiguiente
promover apoptosis y una respuesta inflamatoria. (12)

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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ENFERMEDAD DE PARKINSON
INTRODUCCION:
En 1997 la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) declar como da mundial
de la enfermedad de Parkinson el 11 de abril, con motivo del nacimiento de
James Parkinson.
Desde entonces, se viene celebrando con los objetivos de difundir informacin
sobre la enfermedad de Parkinson, su evolucin y tratamiento, as como de
concienciar y sensibilizar acerca de la importancia de la enfermedad y de sus
consecuencias para los afectados, familiares y cuidadores.
La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa
tras la enfermedad de Alzheimer y tambin un problema socio sanitario de primer
orden, por su creciente prevalencia en relacin con el envejecimiento de la
poblacin y la complejidad de su manejo. La EP es un trastorno
neurodegenerativo, progresivo e irreversible que afecta al sistema de
neurotransmisin dopaminrgico, lo que resulta en bradiscinesia, rigidez y
temblor en reposo. Su gnesis no se ha esclarecido an y no ha sido posible
modificar la historia natural de la enfermedad, lo que conlleva a un deterioro
inevitable de la calidad de vida del paciente. En EUA se estima que un milln de
personas son las afectadas (0.3% en la poblacin general y 3% en los individuos
entre 65 y 90 aos); 5-10% inician con la enfermedad antes de los 40 aos. A
diferencia de Mxico, en donde se manifiesta en 50 de cada 100,000 habitantes,
siendo los hombres los ms susceptibles y con un promedio de edad de inicio a
los 55 aos. La expectativa de vida se reduce en los individuos con EP pues
tienen riesgo de muerte dos a tres veces mayor. A medida que la enfermedad
sigue su curso los pacientes requieren una mayor cantidad de medicamentos,
aumento de la dosis e intervalos administracin ms cortos; esto conlleva a un
mayor gasto para el paciente y a la aparicin de complicaciones propias del
tratamiento, como lo son las discinesias. Con el advenimiento de la levodopa, en
la segunda mitad del siglo XX, hubo gran expectativa para estos pacientes, pues
la importante reaccin a dicho medicamento fue muy prometedora. Con el paso
del tiempo la experiencia con este y otros frmacos ha demostrado que tienen
efectividad relativa, ya que a largo plazo demuestran pobre control de los
sntomas y manifestaciones secundarias. La levodopa controla muchos

sntomas, pero su prescripcin prolongada produce complicaciones motoras

discapacitantes, como: fenmenos "on-off", fluctuaciones motoras, discinesias y
el fenmeno de "fin de dosis". En ese sentido, el tratamiento est dirigido al
mejoramiento de la funcin motora; no obstante los pacientes manifiestan
complicaciones por los efectos secundarios del tratamiento farmacolgico, en
especial en estadios avanzados, lo cual tiene mayor efecto en la calidad de vida.
Esto ha permitido el advenimiento de otras opciones teraputicas, entre ellas la
NCP, en la cual se produce una estimulacin elctrica continua que ha
demostrado reduccin de 10 los sntomas motores de los pacientes con EP
avanzado; adems de disminuir las discinesias (secundarias a levodopa) hasta
cinco aos. Los pacientes que reciben la NCP tienen mejora en la calidad de los
movimientos, subsiguiente mejora en el desarrollo de actividades diarias y
mayor bienestar emocional. Otra de las ventajas es su reversibilidad y capacidad
para ajustar los parmetros de estimulacin, de acuerdo con las necesidades del
paciente y la progresin de la enfermedad. Esto la hace una tcnica costoefectiva en el tratamiento de la EP, puesto que mejora la calidad de vida y
disminuyen la cantidad y la dosis de medicamentos antiparkinsonianos.

DEFINICIN:
La primera descripcin de la enfermedad fue hecha por el mdico britnico
James Parkinson en 1817, a raz de observar a seis pacientes con los sntomas
tpicos de la enfermedad, a la cual denomin parlisis agitante. Posteriormente,
fue el clebre neurlogo francs Charcot quin le otorg el nombre de
Enfermedad de Parkinson.
Decimos que la EP es un trastorno neurodegenerativo porque afecta al sistema
nervioso, producindose unos mecanismos de dao y posterior degeneracin de
las neuronas ubicadas en la sustancia negra. Estas neuronas se encargan de
producir la dopamina, una sustancia qumica (neurotransmisor) fundamental
para que el movimiento del cuerpo se realice correctamente. Cuando el cerebro
no dispone de la dopamina suficiente para mantener un buen control del
movimiento, los mensajes de cmo y cundo moverse se transmiten de forma
errnea, apareciendo de forma gradual los sntomas motores tpicos de la
enfermedad. Pero tambin se ha visto que hay otras neuronas afectadas en la

EP y por tanto otros neurotransmisores como la serotonina, noradrenalina y

acetilcolina, lo que nos va a explicar otros sntomas no motores de la
enfermedad.

ETIOLOGIA:
Durante decadas se ha postulado que en la aparicion de la EP participaban
factores tanto ambientales como geneticos, actuando ambos tipos como factores
de suceptibilidad o desencadenantes.
FACTOR AMBIENTAL:
Cabe destacar el contacto con pesticidas y herbicidas, el entorno rural, el
consumo de agua de pozo y txicos como el MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6tetrahidropyridina). No obstante, determinadas exposiciones ambientales
pueden reducir el riesgo de EP, vase el hbito del tabaquismo y el consumo de
cafena procedente del caf y de otras fuentes. No existe una explicacin clara
para esta relacin inversa
Papel del envejecimiento; Anatomopatolgicamente, el envejecimiento se
asocia a una disminucin de las neuronas pigmentadas de la SN, un aumento
de la deteccin de CL (hasta en un 16% de las necropsias de ancianos
ENFERMEDAD DE PARKINSON presenta una disminucin de la captacin de
F-DOPA (F-fluoro-L-Dopa) evidenciada en algunos estudios de PET (tomografa
con emisin de protones) y una reduccin de los transportadores de DA del
estriado objetivada a pesar de lo anterior y aunque la incidencia de EP aumenta
con la edad, se acepta que sta no constituye simplemente una aceleracin del
envejecimiento.
Papel de la predisposicin gentica; La mayora de los enfermos de EP no
tienen antecedentes familiares. Un 15% de los pacientes con EP tiene un familiar

de primer grado afectado. Se han identificado nueve loci genticos asociados a

un parkinsonismo autonmico dominante o recesivo. En ciertos casos familiares
se han encontrado mutaciones en alguno de los genes que codifican la
sinuclena (principal componente de los CL), la parkina o la ubiquitina terminal C
hidrolasa terminal L1. Sin embargo, la vulnerabilidad gentica desempea un
papel ms importante en la enfermedad de inicio juvenil que en la de inicio tardo.

MECANISMO DE NEURODEGENERACION:
La neurodegeneracin podra estar relacionada con distintos mecanismos,
actualmente desconocidos, entre los que cabe destacar la disfuncin
mitocondrial, el estrs oxidativo, excitotoxicidad, apoptosis, la inflamacin y el
mal funcionamiento del sistema ubiquitinaproteasoma como va final comn de
este proceso.
El metabolismo de la dopamina En condiciones de pH normal, las neuronas
dopaminrgicas se exponen a estrs oxdativo por el metabolismo propio de la
dopamina, que produce varias molculas que actan como neurotxinas
endgenas tales como: la dopamina-quinona, los radicales superxido, y el
perxido de hidrgeno. Alternativamente, la dopamina puede desaminarse por
la enzima monomino oxidasa (MAO) produciendo cido 3,4-hidroxifenilacetico
(DOPAC) y perxido de hidrgeno. l superoxdo no es una molcula altamente
reactiva, pero al convertirse en perxido de hidrgeno por accin de la
superoxido dismutasa (SOD), o en radicales peroxinitritos lbiles en presencia
de oxdo ntrico, se vuelve altamente reactivo. l peroxdo de hidrgeno (H2O2)
es relativamente inocuo, pero por una reaccin catalizada por hierro (Fe2+) se
producen radicales hidroxilo altamente citotxicos. Cabe mencionar que en la
substancia nigra la concentracin de Fe2+ siempre es ms alta que en otras
regiones del cerebro, lo que puede facilitar el desarrollo y establecimiento de la
EP si la reaccin entre el H2O2 y el Fe2+ estuviese aumentada.

Las especies reactivas de oxgeno generadas por metabolismo de la dopamina

originan alteraciones en las funciones de las protenas del DNA, y de algunos
lpidos de la neurona. Una consecuencia inmediata del dao en los lpidos es la
prdida de la integridad membranal, lo que modifica la permeabilidad inica, lo
cual puede perturbar las propiedades elctricas de la membrana, facilitando la
toxicidad. Por todo lo anteriormente expuesto es imperativo que la dopamina sea
inocua para la neurona, y esto se logra almacenndola rpidamente dentro de
las vesculas sinpticas, donde gracias al pH bajo y ausencia de la MAO, se
tienen las condiciones adecuadas para mantener estable a la dopamina. El
secuestro de dopamina por las vesculas sinpticas es el principal mecanismo
por el cual las neuronas de la substancia nigra se protegen de los efectos
dainos de su oxidacin.

Estrs oxidativo El estrs oxidativo es una condicin daina para las neuronas
dopaminrgicas, y resulta de la eliminacin deficiente de las especies reactivas
de oxgeno que se generan por las reacciones relacionadas con la dopamina.
Normalmente las especies reactivas son eliminadas por sistemas antioxidantes
intracelulares,

sin

embargo,

como

resultado

del

proceso

normal

de

envejecimiento, o por alguna alteracin patolgica, estos mecanismos se

encuentran daados. En los organismos senescentes la actividad del glutatin
se encuentra reducida, lo que aumenta los carbonilos de las protenas en todos
los tejidos, incluyendo al cerebro; adicionalmente, el dao oxidativo del DNA
mitocondrial aumenta ms de 15 veces en comparacin con el DNA nuclear, lo
que se atribuye a fallas en la capacidad del glutation para eliminar los radicales
libres, condicin que se aumenta proporcionalmente al incremento de la edad.
En la enfermedad de Parkinson las clulas de la substancia nigra parecen estar
en un elevado estado de estrs oxidativo, lo que se deduce por el aumento en
productos de la oxidacin de lpidos, protenas y DNA; sin embargo, es posible
que este aumento sea compensado por el incremento en la actividad de los
sistemas antioxidantes.

SINTOMAS MOTORES:

La EP se caracteriza por la presencia de sntomas motores y sntomas no

motores. No todos los pacientes los desarrollarn todos, ni su evolucin tiene
que ser igual.Existen 4 sntomas cardinales o tpicos que definen la enfermedad.
Segn los criterios de diagnstico actuales, para diagnosticar a un paciente de
EP ste deber presentar al menos 3 de los siguientes sntomas:

Temblor Hasta un 70% de los afectados comienzan con temblor como primer
sntoma de la enfermedad. El temblor Parkinsoniano es caractersticamente un
temblor de reposo, es decir, aparece cuando no se realiza ninguna tarea con la
parte del cuerpo que tiembla. Tpicamente suele comenzar en las extremidades,
afectando a la mano o a un pie, pero tambin puede afectar a la mandbula o a
la cara (prpados, labios). El temblor Parkinsoniano puede mejorar o
desaparecer cuando vamos a realizar un movimiento concreto y aumentar en
situaciones de estrs. El temblor se suele difundir al otro lado del cuerpo a
medida que avanza la enfermedad, aunque generalmente ser ms marcado en
el lado en que ste comenz. Aunque el temblor es el sntoma ms notorio y
quizs conocido de la enfermedad, no todos los pacientes con prkinson
desarrollarn temblor.

Bradicinesia Cuando hablamos de bradicinesia nos referimos a la lentitud para

realizar un movimiento. El paciente con prkinson tardar en realizar una tarea
ms tiempo de lo que previamente hubiera necesitado, puede tener dificultad
para iniciar un movimiento o cesar bruscamente una actividad que est llevando
a cabo. La bradicinesia se refleja tambin en la amplitud del movimiento, que
puede verse reducida, as como en tareas motoras finas de la vida cotidiana
como abrocharse los botones, cortar la comida, atarse los cordones de los
zapatos o cepillarse los dientes. Se producen cambios en la escritura y la letra
se hace ms peque- a, lo que se conoce como micrografa. La marcha
Parkinsoniana tambin es una manifestacin de la bradicinesia. De forma
caracterstica, se trata de una marcha lenta, a pasos cortos, arrastrando los pies
y con una disminucin o ausencia de braceo. El trmino acinesia sera la

situacin extrema de la bradicinesia: incapacidad para iniciar un movimiento

preciso o prdida del movimiento automtico.

Rigidez La rigidez constituye un aumento del tono muscular: los msculos estn
constantemente tensos y no se pueden relajar bien. La rigidez puede provocar:
Reduccin de la amplitud de los movimientos: como el balanceo de los brazos al
caminar. Dificultad para girarse en la cama o incorporarse de una silla. Dolor y
calambres en las extremidades y sensacin de tensin en el cuello o la espalda.
Disminucin de la expresividad facial por la rigidez de la musculatura de la cara,
dando lugar a una dificultad para sonrer o a un rostro serio o inexpresivo.

La inestabilidad postural (alteracin del equilibrio) se ha considerado el cuarto

signo tpico de la EP. A medida que la enfermedad avanza, los pacientes
Parkinsonianos tienden a adoptar una postura encorvada, con una flexin del
tronco hacia delante, o incluso lateralmente, lo que contribuye al desequilibrio.
La alteracin del equilibrio puede ocasionar inestabilidad y, por tanto, riesgo de
cadas en situaciones de la vida cotidiana, como levantarse de una silla, realizar
un movimiento brusco, un giro o caminar. La inestabilidad postural puede ser uno
de los sntomas ms incmodos de la enfermedad por el riesgo ya mencionado
de cadas y lesiones que puede conllevar en los pacientes.

SNTOMAS NO MOTORES Aunque menos conocidos, son una parte muy

importante de la enfermedad, ya que pueden llegar a provocar grandes
interferencias en el da a da de los pacientes.
Trastornos del sueo Son altamente frecuentes en esta enfermedad. Un tercio
de los pacientes presentan insomnio. Tambin pueden tener sueos muy
vvidos, somnolencia diurna o alteracin del ciclo vigilia-sueo.
Pensamiento y memoria Los pacientes con EP pueden presentar lentitud en el
pensamiento o cambios en su razonamiento, memoria o concentracin, y
algunos pacientes con EP desarrollarn deterioro cognitivo. El deterioro cognitivo
asociado al prkinson es diferente a la enfermedad de Alzheimer, afectando a
reas como las funciones ejecutivas (abstraccin, planificacin de un objetivo),
atencin, funcin visuoespacial (dificultad para medir las distancias) ms que a
la memoria.

Trastornos neuropsiquitricos Alteraciones del estado de nimo como

depresin, ansiedad y apata. Alucinaciones e ideas delirantes, como
alucinaciones visuales y delirio de celos o de perjuicio. Trastornos del control de
impulsos: hipersexualidad, ludopata, compras compulsivas, atracones, etc.
Otros: punding (realizar una tarea o aficin de forma adictiva); sndrome de
disregulacin dopaminrgica (tomar la medicacin antiparkinsoniana de forma
compulsiva).

Otros
Estreimiento, aumento de sudoracin, hipotensin ortosttica (sensacin
de mareo o incluso desvanecimiento con los cambios posturales),
disfuncin sexual, sntomas urinarios.
Prdida de la capacidad del olfato, dermatitis seborreica, alteraciones
visuales, fatiga o cansancio, dolor y trastornos sensitivos no explicados
por otros motivos.
Alteraciones del habla y la deglucin.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS:

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BIOQUMICA DE LA ESQUIZOFRENIA

INTRODUCCIN
La esquizofrenia forma parte de un amplio grupo de enfermedades mentales
conocidas como psicosis, cuya caracterstica bsica es la presencia de
diferencias cualitativas con la estructura normal del pensamiento. Es importante
tener en cuenta que el trmino psictico no se aplica a pacientes que
simplemente tienen exaltadas ciertas caractersticas propias del psiquismo
normal. En cualquier caso, uno de los problemas principales es definir lo qu es
normalidad en el pensamiento humano. (1)
Desde el nacimiento de la esquizofrenia como entidad nosolgica, a principios
de siglo, los investigadores han postulado la existencia de un trastorno
bioqumico como responsable de esta enfermedad. A medida que las tcnicas
han ido evolucionando y ha sido posible el estudio en profundidad de las
sustancias transmisoras, han aparecido mltiples hiptesis implicando a diversas
sustancias qumicas en las alteraciones conductuales de los pacientes
esquizofrnicos. Muchas de ellas han sido de difcil comprobacin debido a las
divergencias metodolgicas utilizadas en su estudio. Otros problemas han sido
la propia heterogeneidad de la esquizofrenia y, obviamente, la falta de
conocimiento sobre la fisiologa bsica del cerebro. (2)
En la primera parte de este artculo revisaremos algunas de las hiptesis
bioqumicas de la esquizofrenia, centrndonos en el estado actual de cada una
de ellas. Adems del enfoque neuroqumico, la etiologa de la esquizofrenia se
ha ido acotando a travs de las aportaciones de otras disciplinas:
neuroanatoma, neurofisiologa, gentica, neuroendocrinologa, etc. En la
segunda parte del artculo revisaremos los conocimientos que se tienen hasta la
fecha sobre alteraciones estructurales en el cerebro del esquizofrnico. La
esquizofrenia se caracteriza principalmente por la presencia de alucinaciones,
ilusiones, paranoia y pensamiento confuso. (3)

1. Mecanismos monoaminrgicos y esquizofrenina

Las monoaminas de mayor inters en relacin con la esquizofrenia son la
dopamina (DA), la noradrenalina (NA) y la serotonina (5-HT). Se han propuesto
hiptesis etiolgicas involucrando a cada una de estas aminas as como a su
enzima de degradacin, la monoaminoxidasa (MAO

2. DOPAMINA
La hiptesis dopaminrgica de la esquizofrenia ha persistido como la
predominante a lo largo de las tres ltimas dcadas. La conviccin creciente de
que los agentes antipsicticos actan teraputicamente disminuyendo la
transmisin dopaminrgica central condujo a la teora dopamnica de la
esquizofrenia. En su forma ms simple, esta teora explica la esquizofrenia como
una hiperactivacin de las vas dopaminrgicas cerebrales. Sin embargo,
aunque existen multitud de resultados que respaldan este planteamiento, en la
actualidad no disponemos de evidencia experimental de un exceso de actividad
dopamnica o de un aumento de niveles de DA en las sinapsis centrales de los
sujetos esquizofrnicos. Esta hiptesis se basa en la idea de que los efectos
teraputicos de los frmacos antipsicticos son debidos a su accin sobre los
receptores dopaminrgicos, bloquendolos y, por tanto, reduciendo la
transmisin dopaminrgica.

3. Esquizofrenia: Factores genticos y ambientales

Las hiptesis ms establecidas en la actualidad describen la esquizofrenia como
una enfermedad causada por la contaminacin de alteraciones genticas y
factores ambintales. Los estudios epidemiolgicos han demostrado que la
infeccin y los estados de stress severo de la madre durante la gestacin
aumentan el riesgo de que su descendencia desarrolle esquizofrenia en la edad
adulta. La citoquinas y quemoquinas liberadas por el sistema inmunitario de la
madre en respuesta a estos factores ambientales atraviesan la barrera
placentaria y, en combinacin con las alteraciones genticas del feto, afectan el
desarrollo embrionario con riesgo esquizofrenia.

4. Existen menos de seis tipos de receeptores de dopamina. El receptor

possinaptico D2 inhibe la adenilciclasa (AC) a travs de una protena G
inhibidora (Gi). El aautorreceptor inhibitorio presinaptico, que segn se
cree, es D3 regula la cantidad de dopamina liberada en respuesta a un
potencial de accin atreves de un sistema de segundo mensajero de
fosfoinositida (DAG) = diacilglicerol; IP3 = trifosfato de inositol; PIP2 =
difosfato de fosfoinositida; PKC= proteincinasa (c). Tanto el receptor

presinaptico D3 como el receptor postsinaptico D2 tienen gran tienen gran

afinidad por los antipsicticos tpicos.
De hecho, se ha confirmado epidemiolgicamente una relacin entre el
desarrollo de esquizofrenia y la exposicin durante el segundo trimestre
de gestacin a epidemias de gripe y estados graves de desnutricin,
aunque probablemente tambin estaran implicados otros factores.La
primera hiptesis bioqumica de la esquizofrenia indicaba que esta
alteracin psiquitrica cursaba con un exceso de actividad dopaminrgica,
posteriormente reforzada por el conocimiento de la bioqumica de las
drogas alucingenas.
Numerosos estudios posteriores han aadido algunos elementos
adicionales a esta hiptesis. Uno de ellos es suponer que la esquizofrenia
est relacionada con un incremento de receptores D2 de la dopamina.
Otras hiptesis ms recientes apoyan una hiperactividad dopaminrgica
selectiva en determinadas reas cerebrales.Con el hallazgo de que el LSD
era capaz no slo de afectar a los receptores dopaminrgicos, sino que
tambin interacta con los sistemas serotoninrgicos, se estimul la
bsqueda de vas alternativas a las dopaminrgicas en la etiologa de la
esquizofrenia.

Etapas esenciales es la sntesis y degradaciones dopamina y de lugares de

accin de varias sustancias psicoactivas en la sinapsis dopaminergica.
1. Sntesis enzimtica. El precursor de la dopamina, dihidroxifenilalanina,
se sintetiza a partir de la tirosina por la tirosina hidroxilasa. Esta accin es
estiimulada por la L- DOPA y se bloquea por el inhibidor competitivo alfametiltirosina.
2. Almacenamiento. La reserpina y la tetrabenazina interfieren en la
receptacin y el almacenamiento de la dopamina por los grnulos de
almacenamiento. La reserpina es un antipsictico eficaz; la disminucin
de dopamina que induce la reserpina es de larga duracin y los grnulos
de almacenamiento parecen

quedar irreversibles daados. La

tetrabenazina tambin interfiere en el mecanismo de captacin y

almacenamiento de los grnulos, pero solo de manera transitoria.
3. Liberacin. La anfetamina y la tiramida potencian la liberacin de
dopamina de las neuronas dopaminergicas.

4. Interaccin de los receptores. Los antipsicticos tpicos, como la

perfenazina y el haloperidol son particulrmente eficaces en el bloqueo de
los receptores D2 y de los autorreceptores presinapticos.
5. Receptacin. La actividad de la dopamina termina cuando la dopamina
es captada en la terminal presinaptica. La cocana, la anfetamina y el
anticolinrgico benzatropina son potentes inhibidores de este mecanismo
de recaaptacion. La anfetamina induce una psicosis que responde a los
antipsicticos.
6. Degradacin. La dopamina es estado libre dentro de la terminal
presinaptica puede ser degradada por una enzima monoaminoxidasa
(MAO). La pergilina es un inhibir eficaz de la MAO. La dopamina tambin
puede ser inactivadaa por la enzima catecol-O- metiltransferasa (COMT)
que se cree que est localizado en la celula presinaptica

5. Etiopatogenia
No se conoce todava cul es su causa, aunque parece haber un cierto
componente hereditario, y se han puesto de manifiesto algunas
anomalas anatmicas cerebrales, como el agrandamiento de los
ventrculos. En este sentido, los resultados de diferentes estudios
parecen indicar que el volumen del tejido cerebral est reducido en la
esquizofrenia, y la reduccin del volumen
Causas.

No se ha descubierto an la causa de la esquizofrenia. Sin

embargo, la mayora de los expertos estn de acuerdo en que una
serie de factores combinados con un riesgo gentico contribuyeron
al desarrollo de la enfermedad.

As como se piensa que el riesgo de contraer diabetes o problemas

del corazn existe en determinadas familias, se cree que la
propensin a la esquizofrenia tambin tiene una conexin
gentica. Por ejemplo, si un mellizo gemelo tiene esquizofrenia, el
otro mellizo tiene entre un 50 a un 60 por ciento de posibilidades
de contraer la enfermedad tambin.

Todava no se sabe exactamente qu es lo que desencadena la

enfermedad en aquellas personas que tienen una predisposicin
familiar. Algunas teoras sugieren que debido a que la
esquizofrenia generalmente se manifiesta por primera vez durante
los cambios hormonales de la pubertad, estos cambios son los que
provocan la enfermedad en aquellos con predisposicin a la
misma.

Adems,

se

consideran

otros

factores

externos

como

infecciones

virales,

factores

estrs como

pobreza o violencia

de

gran

y otros factores externos similares como posibles causas del

trastorno.

Sntomas positivos

Alucinaciones severas: auditivas, visuales y olfatorias

Delirio de persecucin

Pensamiento incoherente

Comportamiento desorganizado

No se presentan anormalidades anatmicas enceflicas

Los sntomas son reversibles por tratamiento farmacolgico.

Sntomas Negativos

Contenido pobre en el habla

Asociabilidad

Apata

Impersistencia en la escuela o en el trabajo

Dificultad de atencin

Se presentan anormalidades anatmicas enceflicas

Los sntomas son difcilmente revertidos por tratamiento farmacolgico.

Anormalidades

estructurales

en

la

Alargamiento de los ventrculos cerebrales

Incremento en el tamao del cuerpo calloso

Atrofia del lbulo frontal

esquizofrenia

Cambios bioqumicos en la esquizofrenia

Las alteraciones bioqumicas estn directamente relacionadas con la
actividad de la Dopamina. Se ha encontrado una mejora significativa de los
sntomas, con frmacos que bloquean los receptores dopaminrgicos como
la clorpramicina y el haloperidol; as mismo, la administracin de anfetaminas
en pacientes normales induce sntomas psicticos similares a los
encontrados en la esquizofrenia. Las anfetaminas estn relacionadas con la
liberacin de catecolaminas (dopamina). Estos dos hechos sugieren que la
aparicin de sntomas esquizofrnicos est relacionados con el aumento en
los

niveles

de

dopamina

liberada.

Sin embargo, no se ha encontrado aumento en los precursores de la

dopamina y

adems, el parkinsonismo que

puede coexistir con la

esquizofrenia, se caracteriza por estados hipodopaminrgicos. Estos hechos

sugieren que la causa de la esquizofrenia puede estar en su lugar, en un
desarrollo

de

hipersensibilidad

postsinptica

de

los

receptores

dopaminrgicos, ms que en el aumento de los niveles de la dopamina

misma.

Se ha encontrado tambin alteraciones en los niveles de serotonina, pero an

no es concluyente si es por exceso o por defecto. As mismo se ha
encontrado incremento en la sustancia P.onina pos sinptico.

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