Mecanismos de respuesta inflamatoria en el sndrome de

sepsis

Laszlo M. Hoesel, Peter A. Ward*

Department of Pathology, University of Michigan Medical School, 1301 Catherine Road, Ann
Arbor, MI 48109-0602, USA
El sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS) y sepsis se acompaan de una
activacin compleja, desequilibrada y, a menudo fatal de los sistemas inmunes e inflamatorios.
Aunque los mecanismos no estn todava completamente explorados, una variedad de
condiciones infecciosas y no infecciosas puede conducir a respuestas hiperactivos inflamatoria
en el inicio de la sepsis, seguida de inmunoparlisis , la funcin inmune comprometida y la
respuesta inmune innata defectuosas en una etapa posterior .
Introduccin
El sndrome de respuesta inflamatoria sistmica ( SIRS ) , sepsis , sepsis grave , shock sptico
y fracaso multiorgnico (FMO ) se utilizan actualmente para caracterizar las etapas progresivas
de un trastorno muy complejo y difcil teraputicamente de los sistemas inmunes e
inflamatorias . A pesar de los esfuerzos de investigacin tremendas por ms de 20 aos, la
sepsis sigue siendo la causa principal de muerte en las unidades de cuidados intensivos (UCI) .
SIRS y sepsis se producen en 750.000 pacientes por ao en los EE.UU, con una incidencia
creciente del 1,5 % por ao [ 1 ] . Con una tasa de mortalidad actualmente en 30-70 % , sepsis
y los trastornos relacionados representan una carga importante para el sistema de salud de
Estados Unidos, con costos estimados en aproximadamente $ el 16,7 mil millones por ao [ 2 ]
SIRS es el resultado de una activacin sistmica del sistema inmune innato
independientemente de la causa. En contraste, sepsis , sepsis grave y shock sptico se
acompaan de la infeccin y deterioro de la funcin del rgano.
Aspectos histricos y definiciones
El sndrome de sepsis, con su complejidad y variabilidad de los sntomas, ha dado lugar a
dificultades para encontrar una precisa, aceptada y razonable definicin. Hasta hace tan slo
15 aos, la sepsis se define como la respuesta del husped a una infeccin sistmica; es decir,
la presencia de bacterias en la sangre. En 1989, una definicin simple de la sepsis se estableci
sobre la base de los sntomas clnicos y una fuente conocida de la infeccin [3]. Aunque
muchos pacientes mostraron sntomas spticos, sin embargo, a menudo no se encontraron
niveles detectables de bacterias en la sangre. Por lo tanto, el trmino '' sndrome de respuesta
inflamatoria sistmica '' se introdujo en 1992. La designacin de SIRS no requera la presencia
de una infeccin bacteriana [4]. De acuerdo con ello, las definiciones de sepsis, sepsis severa,
choque sptico y MOF se establecieron (Tabla 1).

Tabla 1. Las definiciones clnicas de sepsisa

Sindrome
Sintomas clinicos
SIRS
Temperatura> 38,5 8C o <36 8C
frecuencia cardaca> 90 latidos por minuto
frecuencia respiratoria> 20 respiraciones por minuto o PaCO2> 32 mmHg
Recuento de glbulos blancos> 12 109 / l <4 109 / l o presencia de> 10% de neutrfilos
inmaduros
Sepsis
dos o ms criterios de SIRS
Documentado (o sospecha), la infeccin
Sepsis severa
sepsis asociada con disfuncin de rganos (hipoperfusin, hipotensin, acidosis lctica,
oliguria o alteracin del estado mental)
(Presin arterial sistlica> 90 mmHg o 40 mmHg por debajo de la lnea de base) hipotensin
inducida por sepsis shock sptico pesar de la reanimacin con lquidos adecuados
MODS / MOF
la funcin del rgano alterada de tal forma que la homeostasis necesita ser mantenido con la
intervencin
Abreviaturas: MODS, sndrome de disfuncin multiorgnica; MOF, fallo multiorgnico;
PaCO2, la presin arterial de dixido de carbono; SIRS, sndrome de respuesta inflamatoria
sistmica.
Tomado de una [4]
Durante los aos siguientes, sin embargo, estos criterios resultaron ser demasiado inespecficos
para facilitar un diagnstico preciso y superfluo unambig-, estudio de la enfermedad o el
pronstico. Por lo tanto, los criterios para el diagnstico de SIRS o sepsis se ampliaron
mediante el uso de varios parmetros clnicos (para obtener una lista completa de los
parmetros clnicos vase [ 5 ] ) .
En un entorno clnico, los mdicos necesitan un sistema til para caracterizar a los pacientes de
acuerdo a la etapa de su enfermedad y su posible respuesta al tratamiento, as como los riesgos
y el pronstico. Por lo tanto, el nuevo sistema de estatificacin PIRO fue introducido en 2002 ,
lo que caracteriza a los pacientes segn su predisposicin (factores genticos) , insulto
(naturaleza y extensin de la infeccin ) , respuesta ( naturaleza y la magnitud de la reaccin
del husped ) y disfuncin de rganos [ 5 ] . Aunque este sistema todava requiere refinamiento
y tiene que seguir la prueba en la clnica, animamos su desarrollo y aplicacin en el hospital.

El conocimiento actual de la fisiopatologa

Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica

En respuesta a una variedad de condiciones infecciosas y no infecciosas, el anfitrin puede

reaccionar con SIRS. Entre los factores desencadenantes son la infeccin, traumatismo,
quemadura, isquemia y / o reperfusin, procesos inflamatorios estriles (por ejemplo,
pancreatitis) y los procedimientos quirrgicos extensos. Los cambios fisiolgicos que se
producen en los pacientes con SIRS se resumen en la Tabla 1. Adems ndices bioqumicos de
SIRS (por ejemplo, los niveles sricos de IL-6) se han estudiado [5], pero queda por
determinar en qu medida los ndices del curso respuesta inflamatoria puede ser incorporado
en el diagnstico de SIRS y sepsis.

Septicemia
En casos graves, SIRS a menudo progresa a sepsis. Las causas ms frecuentes de sepsis son las
infecciones a causa de organismos bacterianos, fngicos o virales, y los sitios ms comunes de
infeccin son los pulmones, el abdomen y las vas urinarias. Curiosamente, a pesar de las
bacterias Gram-positivas se haba parecido en que los organismos primarios que causan sepsis,
ahora existe una creciente evidencia de que la sepsis causada por bacterias Gram-negativas se
produce con la misma frecuencia [6].
La regulacin estricta de los sistemas inmunes e inflamatorias es crucial para mantener el
equilibrio entre las respuestas de proteccin y que daan los tejidos. SIRS y sepsis se
caracterizan por una prdida de este equilibrio, dando lugar a respuestas inmunes e
inflamatorias tivas hiperactivos y hypoac- (Fig. 1). La razn de esta perturbacin, sin embargo,
es desconocida.

Sepsis etapa temprana: la respuesta hiperdinmica

Durante el inicio de la sepsis , el sistema inflamatorio se vuelve hiperactivo , que implica tanto
celular y la defensa humoral mecanismos. Las clulas endoteliales y epiteliales, as como los
neutrfilos, macrfagos y linfocitos, producen mediadores proinflamatorios [por ejemplo,
factor de necrosis tumoral (TNF) - a, interleuquina (IL) -6, IL-1 e IL-8]. Al mismo tiempo,
elementos solubles del sistema inmune se activan. La concentracin de protenas de suero de
fase aguda (como la protena C-reactiva) aumento, y se activa la cascada del sistema del
complemento conduce a la produccin de potentes productos de degradacin del complemento
(C3a y C5a por ejemplo). En conjunto, estos procesos causan un aumento en la produccin
tanto proinflamatorias y citoquinas y quimioquinas antiinflamatorios. PHA clulas gocytic
(neutrfilos y macrfagos) responden a estos cebos qumicos mediante la liberacin de
enzimas granulares y al des- cubrimiento de las especies reactivas de oxgeno (ROS), tales
como H2O2, que estn implicados en la muerte de las bacterias ingeridas. ROS y el xido
ntrico (NO) son capaces de causar daos en los tejidos, aumento de la permeabilidad vascular
y, en ltima instancia, la lesin de rganos. Para faci- litar la atraccin y la transmigracin de
las clulas fagocticas en el sitio de la infeccin, la expresin de molculas de adhesin en las
clulas endoteliales (por ejemplo, ICAM-1, E-selectina) y los neutrfilos (por ejemplo,
CD11b / CD18) [7] aumenta el reclutamiento de leucocitos en los tejidos durante la sepsis. Por
otra parte, los sistemas de coagulacin y fibrinolticos se activan, lo que podra conducir a
coagulacin intravascular diseminada (CID). En un entorno clnico, la etapa hiperactivo
temprana de sepsis se refiere a menudo como la fase hiperdinmica, que se caracteriza por el

aumento de la frecuencia cardaca y el gasto cardaco, as como aumento de la resistencia

vascular sistmica.

Sepsis etapa tarda: la fase hipodinmica

En una etapa posterior de la sepsis, los mediadores antiinflamatorios se producen, incluyendo
IL-10 e IL-13, el resultado de que es para contrarrestar los efectos pro-inflamatorios inducidos
durante la fase temprana. Estos interleucinas suprimen NF-kB su activacin, lo que resulta en
la activacin de genes reducida y la generacin de mediadores pro-inflamatorios [8]. La
produccin de mediadores antiinflamatorios en esta configuracin se ha denominado como el
sndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria (CARS) [9]. Como sepsis progresa, los
neutrfilos y macrfagos muestran una actividad reducida de la fagocitosis, la matanza
bacteriana, la produccin de radicales de oxgeno, la quimiotaxis y la produccin de
citoquinas. Los mecanismos que conducen a este tipo de inmunosupresin an no estn
completamente entendido. El cambio de una respuesta inflamatoria a una respuesta antiinflamatoria, un estado de anergia (prdida de la capacidad de respuesta inmune) , la prdida
de la apoptosis inducida de las clulas inmunes y los efectos inmunosupresores de los
linfocitos entender que van apoptosis se han descrito y se consideran para contribuir a la
supresin inmune que ocurre en pacientes con sepsis [ 10 ] . Tomados en conjunto, varias
funciones innatas se ven comprometidos en la ltima etapa de la sepsis , que conduce a un
sistema de defensa del husped y hiporreactivos LISIS immunopar- . Estos cambios se
producen durante la fase de hipodinamica de la sepsis , que se caracteriza por la disminucin
del gasto cardaco , la cada de la frecuencia cardaca y la reduccin de la resistencia vascular
perifrica.

Conceptos en el tratamiento de la sepsis

A pesar de la actual gestin agresiva de la sepsis y shock sptico en unidades de cuidados
intensivos, la mortalidad sigue siendo sumamente elevado. Por tanto, es importante que las
intervenciones ms eficaces para el tratamiento de la sepsis se encuentran. estrategias recientes
incluyen la neutralizacin de productos bacterianos [bloqueo de lysaccharide lipopo- (LPS)],
dirigido a las respuestas pro-inflamatorias indeseables (bloqueo de TNF-a, IL-6 y factores de
complemento IL-1,, entre otros), adicin de inmunoestimulador agentes para restaurar el
sistema inmunolgico [administracin de interfern (IFN) -g, granulocitos factor estimulante
de colonias (G-CSF)] y correccin de anomalas en el sistema de coagulacin [la
administracin de anti-trombina o protena C activada (APC)].

La neutralizacin de los productos bacterianos

LPS, una molcula incrustado en la membrana externa de las bacterias Gram-negativas, es un
activador dominante del sistema inmune innato. La infusin de LPS en animales, sin embargo,
no imitan con exactitud los cambios observados durante la sepsis, al menos en los seres
humanos. Curiosamente, se presentan los niveles de LPS en el modelo de sepsis CLP (sepsis

inducida por la ligadura cecal y puncin) a ser baja. Por lo tanto, no es sorprendente que la
administracin de anticuerpos frente a LPS no mejor la medida de resultado en pacientes
spticos [11]. En la actualidad existe un acuerdo general que la inyeccin de LPS podra ser un
modelo para el shock endotxico, pero no para la sepsis.
Las bacterias gram-positivas no tienen endotoxina, pero el cido doglycan y lipoteicoico peptiestn presentes, ambos de los cuales son agentes pro-inflamatorios [12]. Peptidoglicano y
cido choic lipotei- puede activar el sistema inmune innato, pero son mucho menos activos que
los LPS y su papel en la iniciacin de la sepsis sigue siendo poco clara.

Orientacin de las respuestas pro-inflamatorias indeseables

(Inmunosupresin)
En cuanto a la sepsis temprana etapa hiperactivos, los niveles elevados de mediadores proinflamatorios se convirti rpidamente en objetivos para los ensayos clnicos.

Factor de necrosis tumoral (alfa)

La expresin de TNF-a se incrementa durante la etapa muy temprana de la sepsis (30-90 min).
La infusin de TNF-a en animales induce sntomas spticos caractersticos. La inmunizacin

pasiva para bloquear TNF-a siguientes LPS o Escherichia coli infusin se inform que es
beneficioso en modelos animales de shock sptico [11]. ensayos clnicos posteriores, sin
embargo, no pudieron demostrar la utilidad de esta terapia.

Interleucinas
Similar a TNF-a, IL-1 es un vacas cito- pro-inflamatoria muy temprano que simula muchos de
los rasgos inmunopatolgicos de choque inducido por LPS. IL-1 bloqueo en modelos animales
que recibieron LPS terapia reducido la mortalidad [13]. IL-6 es una cito- vacas que induce
efectos pro-inflamatorios y anti-inflamatorios. El bloqueo de la IL-6 en el modelo CLP result
en mejora de la supervivencia y la reduccin de la expresin de C5aR (vase ms adelante) en
diferentes rganos [14]. Hasta el momento, IL-6 se considera que es un marcador biolgico de
la sepsis (niveles altos se correlaciona con mal pronstico) en lugar de un objetivo potencial
para el bloqueo durante la terapia de sepsis.

Lipopolisacrido-protena de unin
LPS-protena de unin (LBP) es reactivo con LPS y el receptor de LPS (CD14) [15]. Aunque
LBP tiene la capacidad de unirse LPS en el suero, CD14 es o bien unida a la membrana
(mCD14) o presente como un factor soluble en el suero (sCD14). sCD14 ex- presin aumenta
en pacientes spticos [16], y el bloqueo de CD14 protege primates de shock endotxico letal
[17].
Hasta hace poco, no estaba claro cmo la unin del complejo LPS-LBP a CD14 dado lugar a la
activacin intracelular. Sobre la base de las investigaciones de Drosophila, una familia de al
menos 10 TLRs fue identificado en los seres humanos [18]. Mientras que TLR2 es responsable
de reconocer los componentes de la pared de las bacterias Gram-positivas tivas, TLR4 es el
receptor de LPS. Sin embargo, el papel especfico de los TLR en la sepsis y un posible enfoque
teraputico an no se han determinado. Un mutante, TLR4 no funcional en ratones transmite la
proteccin contra los efectos de endotoxemia, pero en tales ratones no existe una proteccin
estadsticamente significativa contra CLP inducida por la sepsis [10], cuestionando el papel de
LPS en la sepsis inducida por el CLP.

El sistema del complemento

Como parte del sistema inmune innato humoral, el sistema del complemento es una cascada de
ms de 25 protenas. Tres vas separadas pero convergentes de plomo de activacin para la
escisin de C5 para formar C5a y C5b, y la generacin del complejo de ataque de membrana
terminal, que forma poros en la membrana de las bacterias, conduciendo a su lisis. La va de
las lectinas, como uno de los tres activadores de la cascada del complemento, se engancha
cuando el suero manosa vinculante lectinas interacten con protenas asociadas de unin a
manosa y manosa como las estructuras de superficie en bacterias. Los mecanismos
subyacentes y las posibles implicaciones de esta va se han revisado en [19]. C5a es un agente

pro-inflamatorio muy potente. Los diferentes efectos del bloqueo de C5a o su correspondiente
receptor, C5aR, se han revisado en [1]: supervivencia se mejora en gran medida en el modelo
CLP de sepsis en ratas y ratones, y la reduccin de la expresin de C5aR en neutrfilos de
sangre murinos se redujo y conservado su capacidad de pro-inflamatorias. Una segunda,
recientemente identificado receptor de C5a vinculante, C5L2, no induce eventos de
sealizacin en las clulas despus de la unin de C5a [20]; Sin embargo, el papel de C5L2
durante la sepsis an no se ha deter- minado. Por lo tanto, el concepto de bloqueo de C5a,
C5aR y posiblemente C5L2, durante la sepsis puede tener potencial teraputico.

La protena grupo B1 de alta movilidad

La protena grupo B1 de alta movilidad (HMGB1) es un agente proinflamatorias producidas
por los macrfagos despus de la estimulacin con LPS. Aparece en plasma 8-32 h despus de
endotoxemia y estimula una variedad de clulas fagocticas (que resulta en un aumento de
TNF-a, IL-1 e IL-6 expresin). La administracin de HMBG1 recombinante es letal. El
bloqueo de la HMGB1 o antagonismo con piruvato de etilo mejora la supervivencia de los
animales spticos, por lo que es un candidato potencialmente prometedor para el tratamiento
de la sepsis [11]

Factor inhibidor de la migracin de macrfagos

Macrfagos, factor inhibidor de la migracin (MIF ) es otro mediador inflamatorio proexpresa durante la sepsis que est producida por una variedad de clulas ( clulas de la
glndula pituitaria , eosinfilos , clulas tubulares renales , clulas epiteliales del pulmn y
macrfagos) . Induce la produccin de diversos mediadores proinflamatorios en macrfagos .
El bloqueo de MIF se traduce en una mejor supervivencia despus de LPS desafo [ 21 ] , por
lo que potencialmente MIF una nueva diana para la intervencin en la sepsis .

La adicin de agentes inmunoestimulantes ( inmunoestimulantes )

Los investigadores tambin han intentado contrarrestar el estado de inmunosupresin que se
produce durante la etapa de la sepsis tarda . Para restaurar las funciones proinflamatorias de
las clulas fagocticas (bacterianas matanza y la liberacin de enzimas granulares), IFN-g, GCSF de granulocitos y macrfagos, factor estimulante de colonias (GM-CSF) fueron probados
como posibles tratamientos en la sepsis. IFN-g, G-CSF y GM-CSF promover la generacin,
maduracin y la movilizacin de los monocitos, neutrfilos y macrfagos, y dar lugar a
mejores tasas de supervivencia en modelos experimentales de sepsis en los roedores [22,23].
Sin embargo, la utilidad clnica de estas intervenciones an no se ha dilucidado.
La muerte celular programada (apoptosis) es un proceso que ocurre naturalmente inducible por
una variedad de mediadores (por ejemplo glucocorti- coids y TNF-a). mediadores
intracelulares de la apoptosis incluyen una familia de (al menos) 11 caspasas, que son
proenzimas espera- ing para ser activado para inducir la muerte celular. Durante la sepsis, hay
evidencia de que los linfocitos y los tejidos linfticos sufren apoptosis rpida, mientras que se
reportan los neutrfilos para mostrar apoptosis retardada [24]. Estudios que ofrecen el bloqueo

de la apoptosis (por la sobreexpresin de protenas anti-apoptticas, o el uso de inhibidores de

caspasas) informaron de una mayor supervivencia en los animales spticos [25,26]. La
inhibicin de la apoptosis podra llegar a ser una nueva diana para el tratamiento de la sepsis,
pero los resultados de los ensayos clnicos an no se han publicado.

La correccin de anormalidades en el sistema de coagulacin

Como se describi anteriormente, el sistema de coagulacin se activa du- rante sepsis; Sin
embargo, los mecanismos subyacentes e internacionales acciones con el sistema inmunolgico
an no se comprenden por completo. Aunque antitrombina, un anti-trombosis mediador Botic
y antiinflamatorio potente, no mejor la supervivencia, la protena C activada (APC) fue el
primer frmaco aprobado para el tratamiento de pacientes con sepsis severa y alto riesgo de
muerte.

Otras estrategias
Otras estrategias para intervenciones anti-inflamatorios de sepsis han incluido la inhibicin o el
antagonismo de factor activador de plaquetas (PAF), metabolitos del cido araquidnico, de
adhesin molculas, ROS, NO, la bradicinina, la fosfodiesterasa y C1 ster- ase, tal como fue
revisado en otra parte [27 -29]. Estos ensayos se basan en la evidencia que se produjeron estos
mediadores (incluyendo productos de activa- cin del complemento) durante la sepsis. Sin
embargo, las nuevas estrategias no pudieron proporcionar pruebas convincentes de la eficacia.
Partiendo del supuesto de que la hiperglucemia era indeseable durante la sepsis, un ensayo
clnico con terapia intensiva de insulina en un ambiente de la UCI produjo una mejora de la
supervivencia de los pacientes spticos [30]. El mecanismo subyacente de este sorprendente
efecto de la insulina sigue siento poco clara.
Target
Pathogenic
components

Therapy

Stage of development

Advantages/disadvantages Refs/Co

Antibodies, hemofiltration

No benefit

Low levels in septic patients

[12]

Glucocorticoids

Phase III

Low-dose with benefit

[12]

TNF-a

Antibodies, immunization

No benefit

Beneficial in animals only

[12]

IL-1, IL-6

Antibodies

No benefit

Beneficial in animals only

[12]

LBP/CD14

Anti-CD14

Animals

Protection from LPS shock

[17]

TLR (TLR4)

Possibly blockade

Animals

Role in sepsis not yet defined

Complement

C5a/C5aR-blockade

Animals

Survival *

[12]

LPS (endotoxin)

Pro-inflammatory Hyper-activated
responses
immune system

Immunoparalysis

Other

MBL/MASP blockade

Animals

Survival *

[12]

HMBG1

Blockade, ethyl pyruvate

Animals

Survival *

[12]

MIF

Blockade

Animals

Survival *

[12]

Coagulation

AT application

No benefit

APC (drotrecogin)

Phase III

Beneficial in severe sepsis

[12], Xigris , Eli Li

and Co, Indianapolis

IFNg, G-CSF,
GM-CSF

Application for
immunostimulation

No benefit

Survival * in animals only

[29]

Apoptosis

Caspase inhibitors

Animals

Survival *

[11]

Mechanism

Intensive insulin therapy

Phase III

Beneficial in sepsis

[30]

[12]
TM

unknown

Tabla 2. Objetivos y terapias relacionadas durante la sepsis humana

Resumen y conclusiones
El sistema inmune innato responde a una variedad de sucesos iniciadores con un mecanismo de
defensa fisiolgico denomina SIRS Si se compromete la estricta regulacin del sistema inmune
durante el SIRS, sepsis y shock sptico puede desarrollar. Los pacientes con sepsis se someten
a una fase temprana hiperactiva caracterizada por un aumento de la produccin de mediadores
pro-inflamatorios (por ejemplo, IL-1 y TNF-a), seguido de un estado de estado inmune
hipoactivo (inmunoparlisis). En esta ltima etapa, a menudo se producen infecciones
secundarias ciones, MOF y la muerte. Adems de las intervenciones teraputicas estndar en la
UCI, el bloqueo de mediadores proinflamatorios como resultado efectos prometedores en
cuanto a la supervivencia en modelos animales de sepsis. Sin embargo, se inform de slo tres
ensayos clnicos para ser beneficioso (de acuerdo a una reduccin en las tasas de mortalidad)
en los pacientes con sepsis: corticoides a dosis baja (para suprimir la respuesta inmune
hiperactivo), la APC anticoagulante (para contrarrestar la activada cascada de la coagulacin),
y la insulina (para mantener un nivel de glucosa en sangre siological dicos) (ver Tabla 2).
Segn las caractersticas de dos fases de la sepsis, la aplicacin temprana de agentes antiinflamatorios y la administracin tarda de sustancias inmuno-restauracin puede ser
beneficioso. los niveles de medi- das circulantes de mediadores pro y anti-inflamatorios
pueden ayudar a evaluar la etapa de la sepsis y por lo tanto ayudan al mdico a elegir la terapia
apropiada. Recientemente sustancias investigadas como los inhibidores de HMGB1, MIF y la
apoptosis podran ser dianas tiles para el tratamiento de la sepsis, pero se necesita ms
investigacin.
En conclusin, nuestro conocimiento de la sepsis y sus mecanismos subyacentes ha crecido
considerablemente, pero esto no se ha traducido en estrategias teraputicas eficaces para los
pacientes spticos. Los nuevos objetivos prometedores estn actualmente bajo investigacin y
podran facilitar el desarrollo de tratamientos ms potentes y eficaces de la sepsis y el shock
sptico.