An. R. Acad. Nac. Farm.

, 2008, 74: 345-367

Artculo original
Aplicacin de la Topologa Molecular
en la bsqueda de nuevos agentes activos
frente a Leishmania
Recibido el 28 de febrero de 2008
GARCA-DOMNECH, R. *; DOMINGO-PUIG, C.;
ESTEVE-MARTNEZ, M. A.; SCHMITT, J.; VERA-MARTNEZ, J.;
CHINDEMI, A. L.; GLVEZ, J.
Departamento de Qumica Fsica. Facultad de Farmacia.
Universitat de Valencia

RESUMEN
Se ha desarrollado un modelo topolgico-matemtico encaminado a buscar
nuevos compuestos derivados del 3,5 dinitrobenceno sulfonamida y/o benzamida
activos frente a Leishmania. Utilizando el anlisis lineal discriminante y el anlisis
de regresin multilineal se ha obtenido un modelo capaz de identificar la actividad
del 90% de los compuestos estudiados. Tras realizar un barrido virtual se proponen
nuevas estructuras potencialmente activas frente a L donovani.
Palabras clave: Leishmania.Anlisis lineal discriminante.Anlisis de regresin multilineal.ndices topolgicos.

*
Informacin de contacto:
Ramn Garca Domnech.
Departamento de Qumica Fsica, Facultad de Farmacia, Universitat de Valencia.
Avda. V. A. Estells, s/n. 46100 Burjassot (Valencia).
Telf.: 96 354 42 91. Fax: 96 354 48 92.
email: ramon.garcia@uv.es

345

R. GARCA-DOMNECH

Y COLS.

AN. R. ACAD. NAC. FARM.

ABSTRACT

Application of the Molecular Topology in the search of new agents actives

against Leishmania
A topological-mathematical model has been arranged to search for new
derivatives of 3,5-dinitrobenzene sulphonamide and/or benzamide, active against
L. donovani. By using linear discriminant analysis as well as multilinear regression,
a model capable to identify the activity of 90% of the analyzed compounds has
been achieved. After carrying out a virtual screening based upon such a model, new
structures potentially active against the parasite are proposed.
Key words: Leishmania.Linear discriminant anlisis.Multilinear regresin
anlisis.Topological descriptors.

INTRODUCCIN
La leishmaniasis es una enfermedad parasitaria causada por protozoos del gnero Leishmania. sta se transmite a travs de la picadura de dpteros de la subfamilia Phlebotominae. Los principales
reservorios son animales, tanto silvestres como domsticos, pero el
ser humano tambin constituye un importante reservorio para algunas especies de Leishmania (L. donovani, L. tropica) (1).
Existen cuatro formas principales de leishmaniasis: cutnea, cutnea difusa, mucocutnea y la forma visceral. Esta ltima, llamada kala
azar, es la ms patgena y se caracteriza por una inflamacin de hgado y bazo, acompaada de otros sntomas como fiebre, prdida de
peso y anemia. Sin tratamiento es fatal en el 100% de los casos (2).
La enfermedad es endmica en 88 pases de cuatro continentes.
En la actualidad, representa un autntico problema de salud pblica,
con una prevalencia global de 12 millones de casos y una incidencia
anual de 1,5-2 millones de casos (1-1,5 millones la forma cutnea y
500.000 la visceral) (3). Adems la incidencia aumenta debido a los
movimientos migratorios de las zonas rurales a las industrializadas
y el consecuente hacinamiento en los suburbios de las grandes ciudades. La leishmaniasis est considerada por la OMS como una de
las enfermedades olvidadas que ha entrado dentro del programa TDR
(Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases).
Esta enfermedad afecta a la gente ms pobre del planeta (4).
346

VOL. 74 (3), 345-367, 2008

APLICACIN

DE LA

TOPOLOGA MOLECULAR

EN LA...

Los tratamientos utilizados hasta el momento estn basados en

los antimoniales pentavalentes como frmacos de primera lnea y el
isotianato de pentamidina y anfotericina B como frmacos de segunda eleccin. Pero ya se han descrito resistencias (tanto en la forma
cutnea como en la visceral) a los antimoniales pentavalentes. Adems el tratamiento se complica cuando la leishmaniasis aparece
asociada al VIH o a inmunosupresin. Tambin hay que remarcar
que estos medicamentos son txicos y tienen muchos efectos secundarios (5). La miltefosina oral ha demostrado efectividad en el tratamiento de la leishmaniasis visceral, sin embargo, no reporta ninguna eficacia contra la forma cutnea (6).
Por todas estas razones, la necesidad de desarrollar nuevos medicamentos contra la lucha de esta enfermedad es urgente.
En la bsqueda de relaciones cuantitativas estructura-actividad, la
topologa molecular se ha convertido en la actualidad en una herramienta muy til para caracterizar estructuralmente a una molcula. Basndose en el mtodo de Conectividad Molecular (7), el cual
fue iniciado por Randic (8) y posteriormente desarrollado y descrito
por Kier y Hall (9), es posible identificar diferentes niveles estructurales de una molcula a travs de unos valores numricos denominados
ndices de conectividad. Para ello, cada molcula se asimila a un grafo en donde cada vrtice representa a un tomo y cada eje a las conexiones existentes entre ellos. A partir del grafo, se construye la
matriz topolgica cuyos elementos adquieren valores nulos o no en
funcin de las conexiones existentes entre dichos elementos en el grafo. El tratamiento posterior de la matriz topolgica conduce a los ndices de conectividad que caracterizan a ese grafo de una manera rpida y sencilla. Estos descriptores se han utilizado con xito en la
bsqueda, seleccin y diseo de nuevos compuestos activos en diferentes reas teraputicas y en el antiparasitario en particular (10-13).
En este trabajo nos centraremos en la actividad de varias dinitrobencenosulfonamidas, compuestos derivados del herbicida orizalina,
ya que su eficiencia contra leishmania ha sido demostrada previamente, inhibiendo la polimerizacin de tubulina en parsitos purificados
y deteniendo su crecimiento en las fases G2/M del ciclo celular (14).
El estudio consiste en la utilizacin conjunta del anlisis lineal
discriminante y la regresin multilineal para desarrollar un modelo topolgico matemtico capaz de identificar la actividad frente a
347

R. GARCA-DOMNECH

Y COLS.

AN. R. ACAD. NAC. FARM.

L. donovani y aplicarlo en la bsqueda de nuevos compuestos potencialmente activos.

MATERIAL Y MTODOS
Compuestos estudiados
Se eligi para este estudio un grupo de 57 compuestos [37 de ellos
derivados de la 3,5 dinitrobenceno sulfonamida y 20 seleccionados de
la base Maybridge Organics Compounds (15)] recogidos en el trabajo
publicado por Karl A. Werbovetz (14). La Tabla 1 recoge la estructura
qumica y la actividad antiparasitaria frente a L. donovani en trminos de concentracin inhibitoria 50, CI50 (mM) para cada compuesto
(la numeracin seguida es la misma que aparece en el trabajo).

Descriptores topolgicos utilizados

Los ndices topolgicos empleados en el presente trabajo fueron
los siguientes:
ndices de conectividad de Kier y Hall (7)
Los ndices de conectividad
suma:

t corresponden en cada caso a la

n

t = m Sj
j=1

para todos los subgrafos de tipo t y orden m:

donde nm es el nmero de subgrafos de tipo t y orden m. Los trminos mSj representan el inverso de la raz cuadrada del producto de las
valencias de los vrtices que constituyen ese subgrafo.
m

m+1
Sj = (i)
i=1

1 / 2

donde j define a un subgrafo en particular y di representa la valencia topolgica de cada vrtice (nmero de ejes que confluyen en ese vrtice).
348

VOL. 74 (3), 345-367, 2008

APLICACIN

DE LA

TOPOLOGA MOLECULAR

EN LA...

Calculamos ndices de conectividad i hasta orden 4 (subgrafos

formados por cuatro ejes o aristas) y tipos path (subgrafos en los
que las valencias de sus vrtices son menores o iguales a 2), cluster
(subgrafos que contienen slo vrtices con valencias 1, 3 y/o 4) y
path-cluster (contienen vrtices con valencias 1, 2, 3 y/o 4).
Los vrtices representando a tomos distintos al carbono se identifican con una valencia v=Zv-H, siendo Zv el nmero de electrones
de valencia del tomo objeto de estudio, y H el nmero de hidrgenos unidos a ese tomo, obtenindose ndices tipo miv.
Otros descriptores que se han utilizado en este trabajo y que
derivan de los anteriores son mDi=mi-miv y mCi=mi/miv.
ndices de carga (16)
Desarrollados en nuestra Unidad de Investigacin, evalan la
transferencia de carga entre pares de tomos as como la transferencia global de carga intramolecular. Se definen los ndices Gk y Jk como:
N1

GK =

c ij ( k,dij )

JK = GK / ( N 1)

i=1 j+ i+1

donde:
N: Nmero de vrtices (tomos diferentes al hidrgeno).
dij: Elementos de la matriz de distancia topolgica.
: delta de Kronecker.
cij = mij - mji y M = A x Q, siendo:
A: Matriz de adyacencia de vrtices o de conectividad.
Q: Matriz coulmbica: Para i<>j, qij=1/dij2 y qii=0.
As, Gk representa la suma de todos los trminos cij para cada par
de vrtices i y j separados a una distancia topolgica k. En este
trabajo k<6.
Los ndices de carga de valencia GkV y JkV se calculan siguiendo
el procedimiento anterior usando una matriz modificada A en cuya
diagonal se introduce la electronegatividad de los heterotomos.
349

350
CI50expa

FDb

logCI50expa

2,5

n-propil

n-butil

33

11

3,66

3,09

5,23

0,415

0,398

0,362

0,301

0,913

0,837

0,751

0,776

logCI50calcc

Clasif.

Y COLS.

2,6

2,3

48

0,87

Grupo de entrenamiento activo (CI50 < 20 M)

0,5

Estructura qumica de los compuestos estudiados y resultados de prediccin de la actividad frente a

L. donovani obtenidos para cada compuesto

46

Compuesto

TABLA 1.

R. GARCA-DOMNECH
AN. R. ACAD. NAC. FARM.

n-propil

n-propil

n-propil

n-propil

n-butil

n-butil

n-propil

n-pentil

02

01

32

17

12

23

30

36

8,1

2,9

2,69

5,29

0,954

0,909

0,756

0,748

0,740

0,699

0,699

0,568

logCI50expa

0,943

0,973

0,719

0,928

0,837

1,095

1,069

0,479

logCI50calcc

Clasif.

DE LA

5,7

4,69

3,53

4,55

1,42

5,72

FDb

APLICACIN

5,6

5,5

3,7

CI50expa

Estructura qumica de los compuestos estudiados y resultados de prediccin de la actividad frente a

L. donovani obtenidos para cada compuesto (cont.)

Compuesto

TABLA 1.

VOL. 74 (3), 345-367, 2008

TOPOLOGA MOLECULAR
EN LA...

351

352

n-propil

29

32

32

n-propil

SO2N(CH2CH3)2

21

15

n-propil

04

1,82

3,34

3,83

1,32

FDb

1,301

1,114

1,079

1,041

logCI50expa

1,83

2,88

7,46

3,34

6,38

1,505

1,505

1,431

1,398

1,322

Grupo de entrenamiento inactivo (CI50 > 20 M)

20

27

n-butil

26

13

n-propil

n-propil

16

12

05

n-hexil

37

11

CI50expa

25

n-etil

35

1,262

1,129

1,569

1,416

1,375

1,078

1,012

0,880

1,063

logCI50calcc

Clasif.

Y COLS.

44

Estructura qumica de los compuestos estudiados y resultados de prediccin de la actividad frente a

L. donovani obtenidos para cada compuesto (cont.)

Compuesto

TABLA 1.

R. GARCA-DOMNECH
AN. R. ACAD. NAC. FARM.

n-propil

n-propil

08

10

SO2NH(CH2)3CH3

n-propil

19

1,22

1,89

6,71

1,699

1,699

1,633

1,633

1,633

2,046

1,396

1,778

1,442

1,526

1,729

1,993

2,004

logCI50calcc

Clasif.

TOPOLOGA MOLECULAR

50

50

43

1,21

3,97

1,591

1,568

1,505

logCI50expa

DE LA

22

43

n-propil

09

4,74

5,93

5,88

FDb

APLICACIN

43

39

55

SO2NH(CH2)4CH3

37

CI50expa

54

X
32

Estructura qumica de los compuestos estudiados y resultados de prediccin de la actividad frente a

L. donovani obtenidos para cada compuesto (cont.)

45

Compuesto

TABLA 1.

VOL. 74 (3), 345-367, 2008

EN LA...

353

354

n-propil

n-propil

n-propil

07

03

Oryzalin

>100
N

13
C

98

57

n-propil

90

27

67
69

66

65

80

SO2NH2
SO2NH2

55

SO2N(CH2CH2CH3)2
60

54

CI50expa

SO2NH(CH2)2CH3

53

24
25

H, n-propil
n-etil

n-propil

06

43

4,55

3,17

>2,000

1,991

1,954

1,903

1,826
1,839

1,819

1,813

1,778

1,740

1,732

logCI50expa

1,528

1,460

2,347

1,847

2,100
1,718

1,844

1,425

1,098

1,598

1,365

logCI50calcc

I
I

Clasif.

Y COLS.

9,36

3,34

1,28
0,48

4,05

0,7

1,35

6,14

3,25

FDb

Estructura qumica de los compuestos estudiados y resultados de prediccin de la actividad frente a

L. donovani obtenidos para cada compuesto (cont.)

Compuesto

TABLA 1.

R. GARCA-DOMNECH
AN. R. ACAD. NAC. FARM.

>100

>100

>100

>100

40

49

50

>100

39

n-propil

34

>100

CI50expa

>100

n-propil

14

38

3,05

3,31

>2,000

>2,000

1,696

1,800

2,114

1,805

1,929

1,383

1,711

logCI50calcc

Clasif.

DE LA

>2,000

>2,000

>2,000

>2,000

>2,000

logCI50expa

APLICACIN

4,54

1,28

7,15

0,25

1,45

FDb

Estructura qumica de los compuestos estudiados y resultados de prediccin de la actividad frente a

L. donovani obtenidos para cada compuesto (cont.)

Compuesto

TABLA 1.

VOL. 74 (3), 345-367, 2008

TOPOLOGA MOLECULAR
EN LA...

355

356
>100

CI50expa
8,57

FDb

n-propil

18

60

72

41

48

47

14,41

9,48

3,39

8,72

0,58

3,68

1,857

1,778

1,681

1,672

1,415

1,362

1,322

>2,000

logCI50expa

1,900

1,900

1,591

1,782

1,526

0,956

1,442

2,215

logCI50calcc

Clasif.

Y COLS.

56

SO2N((CH2)3CH3)2

n-propil

21

26

n-propil

20

SO2NH(CH2)5CH3

23

n-propil

31

9,01

Grupo test inactivo (CI50 > 20

M)

21

Estructura qumica de los compuestos estudiados y resultados de prediccin de la actividad frente a

L. donovani obtenidos para cada compuesto (cont.)

42

51

Compuesto

TABLA 1.

R. GARCA-DOMNECH
AN. R. ACAD. NAC. FARM.

Valores de CI50 (M) obtenidos en la referencia (6).

Valores de la funcin discriminante, Eq. 1.
Valores de prediccin de logCI50, Eq. 2.

>100

76

52

CONH2

CI50expa

>100

n-propil

28

47

8,90

9,33

3,23

FDb

>2,000

>2,000

1,881

logCI50expa

2,373

1,606

1,839

logCI50calcc

Clasif.

Estructura qumica de los compuestos estudiados y resultados de prediccin de la actividad frente a

L. donovani obtenidos para cada compuesto (cont.)

Compuesto

TABLA 1.

VOL. 74 (3), 345-367, 2008

APLICACIN
DE LA

TOPOLOGA MOLECULAR
EN LA...

357

R. GARCA-DOMNECH

Y COLS.

AN. R. ACAD. NAC. FARM.

Otros descriptores utilizados en este trabajo fueron:

N = nmero de vrtices del grafo.
W = nmero de Wiener (17).
PRi = pares de ramificaciones en el grafo separados por una
distancia i.
En total se han utilizado 62 ndices topolgicos y para su clculo
el programa DESMOL11 (18).

Tratamiento informtico
Anlisis de regresin multilineal
El estudio de regresin multilineal lo hemos realizado con ayuda
del programa BMDP 9R (19), utilizando los ndices topolgicos como
variables independientes y la concentracin inhibitoria-50 (CI50) en
su transformacin logartmica, logCI50, como variable dependiente.
El estudio estadstico de la funcin seleccionada se hace atendiendo
al nmero de casos utilizados N, el coeficiente de correlacin R, el
error estndar de estimacin, EEE, el valor F de Fischer y la significacin estadstica p.
La validacin de la funcin de prediccin seleccionada se ha
realizado con la ayuda de un test externo.

Anlisis lineal discriminante

La bsqueda de un modelo topolgico-matemtico capaz de identificar a un compuesto con actividad frente a leishmania se ha realizado con la ayuda del anlisis lineal discriminante, ALD. Mediante
esta tcnica es posible obtener funciones lineales capaces de clasificar
los compuestos estudiados en categoras o grupos (20). En nuestro
caso, el ALD se ha aplicado a un amplio grupo de compuestos con
actividad frente a L. donovani, siendo la CI50, la propiedad utilizada
para distribuir a cada compuesto en el grupo activo o inactivo. Con
ayuda del paquete estadstico BMDP 7M el programa selecciona los
358

VOL. 74 (3), 345-367, 2008

APLICACIN

DE LA

TOPOLOGA MOLECULAR

EN LA...

ndices a incorporar en la funcin discriminante sobre la base del

valor de F de Fisher-Snedecor, y el criterio de clasificacin seguido es
la distancia de Mahalanobis. La calidad de la funcin discriminante
obtenida se evala a travs del parmetro de Wilks, , y con la ayuda
de un test externo.

Diagramas de distribucin de la actividad farmacolgica, DDAF

Una vez obtenidas las funciones discriminantes, es interesante realizar el correspondiente diagrama DDAF para cada una de ellas. Estos
grficos son tiles para determinar el intervalo de la funcin discriminante en el que la expectancia, E, o probabilidad de encontrar compuestos activos es mxima (21). Los DDAF son histogramas en los que
en ordenadas aparece la expectancia E y en abcisas el valor de la funcin discriminante, FD. Para un intervalo arbitrario de FD, se puede
definir la expectancia de actividad, Ea, como: Ea = a/(i+1) en donde
a e i representan el nmero de compuestos activos (o inactivos) en
dicho intervalo dividido por el nmero total de compuestos activos
(o inactivos). De forma similar se puede definir la expectancia de inactividad, Ei, como: Ei = i/(a+1).

RESULTADOS Y DISCUSIN
La bsqueda de un modelo topolgico-matemtico til para predecir la actividad frente a L. donovani del grupo de compuestos,
objeto de estudio, se realiz en dos etapas:
Etapa 1. Seleccionar una funcin discriminante con el objetivo de clasificar y diferenciar los compuestos activos de los
claramente inactivos.
Etapa 2. Seleccionar una funcin topolgica de prediccin de
la actividad en trminos de CI50.
Ambas funciones formaran el modelo matemtico capaz de identificar y predecir la actividad de cada uno de los compuestos estudiados y servir de plataforma para la bsqueda de nuevos compuestos activos.
359

R. GARCA-DOMNECH

Y COLS.

AN. R. ACAD. NAC. FARM.

Para obtener la funcin discriminante, aplicamos el ALD a un

grupo de entrenamiento formado por todos los compuestos activos
(con valores de CI50 < 20 M) y, aproximadamente el 80% del resto
de los compuestos catalogados como inactivos (CI50 > 20 M). El
20% restante de compuestos inactivos se utilizar como grupo test
externo para validar la funcin discriminante seleccionada.
La funcin discriminante elegida, FD, fue:
FD = 7,74 5,32 4pc 0,542 G1v + 5,11 G3 + 5,16 G4v + 18,52 J2v 141,58 J3v + 2,51 3Dc
N = 48

F = 8,97

Eq. 1
(Wilks lambda) = 0,389

En base a esta funcin, un compuesto ser clasificado con potencial actividad frente a leishmania si FD > 0. En cualquier otro
caso se considerara inactivo. La matriz de clasificacin obtenida es
muy significativa: el 100% de los compuestos activos son clasificados correctamente, as como el 90,6% del grupo inactivo (29 de
32 compuestos) lo que representa en su conjunto un 93,8% de clasificacin correcta.
Los ndices topolgicos que aparecen en la Eq. 1 evalan por una
parte el grado de ramificacin de la molcula (4pc, 3Dc) y por otra la
distribucin intramolecular de carga (G1v, G3, G4v, J2v, J3v).
La Tabla 1, columna 5, recoge los valores de FD obtenidos para
cada compuesto de la serie de entrenamiento.
Una forma sencilla de evaluar la calidad de la funcin discriminante seleccionada consiste en aplicarla a un grupo test externo. En nuestro caso disponemos de diez compuestos no utilizados en el anlisis
discriminante, seleccionados de forma aleatoria y todos ellos con valores de CI50 > 20 M. La Tabla 1, columna 5, recoge los resultados
obtenidos para cada compuesto. Como puede observarse, todos los
compuestos, excepto el 31 son clasificados correctamente como inactivos (FD < 0), lo que representa un porcentaje de acierto del 90%.
La Figura 1 muestra el diagrama de distribucin de la actividad
antileishmanial obtenido con la funcin discriminante FD. Las barras
negras y blancas corresponden con el grupo activo e inactivo, respectivamente. Como puede observarse, los compuestos activos se reagru360

VOL. 74 (3), 345-367, 2008

APLICACIN

DE LA

TOPOLOGA MOLECULAR

EN LA...

pan preferentemente dentro del intervalo de FD comprendido entre 0,5

y 7. De tal manera que la mxima probabilidad de encontrar un compuesto activo debe mostrar un valor de FD dentro de ese intervalo.
Con la finalidad de poder predecir el valor de la actividad frente a
L. donovani para cada compuesto estudiado, realizamos un anlisis de
regresin multilineal usando los descriptores topolgicos como variables independientes y la CI50 en su transformacin logartmica LogCI50
como variable dependiente. Utilizamos la misma serie de entrenamiento que para el ALD. Los compuestos con valores de CI50 > 100 M
se les ha asignado un valor de logCI50 = 2.000. Lgicamente es una
aproximacin que habr que considerar al evaluar la funcin de prediccin que se obtenga.
La funcin seleccionada, Eq. 2, fue:

FIGURA 1. Diagrama de distribucin de la actividad frente a L. donovani

obtenido a partir de la funcin de discriminacin seleccionada FD, Eq. 1
(las barras negras representan al grupo activo y las blancas al grupo inactivo).

Log CI50 = 13,32 +0,814 4p + 1,381 G3v 32,16 J3v + 0,0018W

0,717N + 0,332PR1 0,263PR2
N = 48

R = 0,806

EEE = 0,366

F = 10,6

p < 0,0001

La Tabla 1 y la Figura 2 recogen los valores de prediccin obtenidos a partir de la Eq. 2 para cada compuesto. Si nos fijamos en la serie
de entrenamiento (compuestos representados con puntos blancos en
361

R. GARCA-DOMNECH

Y COLS.

AN. R. ACAD. NAC. FARM.

la Figura 2), aproximadamente el 75% de los compuestos presentan

residuales inferiores a 1EEE. El compuesto con un valor residual
ms alto, es precisamente el ms activo de la serie estudiada, 46. El
ALD clasifica a este compuesto como activo. Teniendo en cuenta la
aproximacin apuntada anteriormente en relacin con los compuestos con CI50 > 100 M podemos considerar aceptable la prediccin de
la propiedad objeto de estudio. La mayora de los compuestos ms
activos, CI50 < 10 M, presentan LogCI50calc < 1.000. Por otra parte, todos los compuestos tomados como inactivos, CI50 > 20 M, muestran
valores de LogCI50calc > 1.000. En base a estos datos, la funcin de prediccin seleccionada, Eq. 2, nos permitir seleccionar un compuesto
con probabilidad de ser activo siempre que el logCI50cal c < 1.000.

FIGURA 2.

Representacin grfica del residual obtenido para cada compuesto

a partir de la Eq. 2 frente al valor experimental, logCI50 exp..

La validacin de la Eq. 2 se hizo a travs del test externo. Los resultados de prediccin del test estn reflejados al final de la Tabla 1.
Al tratarse de un grupo de compuestos inactivos, todos, excepto el compuesto 31, presentan valores de logCI50calc < 1.000. Los residuales de
los compuestos del grupo test son inferiores a 1EEE o prximos a
1EEE (ver Figura 2, compuestos representados por puntos negros).
En base a los resultados obtenidos del anlisis lineal discriminante y de la regresin multilineal, se puede establecer un modelo topolgico para la bsqueda y seleccin de nuevos agentes activos frente
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APLICACIN

DE LA

TOPOLOGA MOLECULAR

EN LA...

a L. donovani el formado por dos funciones, FD y LogCI50 (Eqs. 1

y 2) y que cumpla la siguiente condicin:
Si FD > 0,5 y FD < 7 y logCI50 < 1.000, el compuesto ser seleccionado con terica actividad frente a L. donovani. En cualquier otro
caso el compuesto ser clasificado como inactivo.
La Tabla 1, ltima columna, muestra la clasificacin de actividad
obtenida para cada compuesto estudiado siguiendo del modelo topolgico seleccionado. Para el grupo de entrenamiento, el porcentaje de acierto de prediccin de actividad antileishmanial es del 90%
(43 de 48 compuestos correctamente clasificados). Todos los compuestos inactivos son clasificados como inactivos. Para el grupo test
externo, la prediccin correcta es del 90% (9 de 10 compuestos correctamente clasificados).
Por ltimo realizamos una bsqueda de nuevos compuestos activos con la ayuda de la base Scifinder Scholar (22) y el modelo topolgico seleccionado. Se trata de buscar derivados de 3,5 dinitro benceno sulfonamidas y/o benzamidas. La Tabla 2 recoge algunos de
los resultados obtenidos. De los compuestos cuya actividad frente a
L. donovani se describe en la bibliografa (23), los inactivos son reconocidos por el modelo (compuestos 908843-65-2, 908843-73-2,
908843-57-2, 908843-76-5 y 908843-77-6) y buena parte de los activos
(compuestos 908843-67-4, 908843-72-1, 902778-99-8). Otros compuestos no evaluados frente a L. donovani son reconocidos como tericamente activos por el modelo topolgico. Algunos de ellos poseen actividad antifngica (compuestos 62745-75-9, 71112-25-9) (24, 25).
Los resultados obtenidos en esta investigacin nos animan a seguir trabajando en este campo al abrirse una va para la bsqueda
de nuevos compuestos activos frente a L. donovani con la ayuda de
la topologa molecular.

AGRADECIMIENTOS
Esta investigacin ha sido financiada por el Fondo de Investigacin Sanitaria, Ministerio de Sanidad (proyecto SAF2005-PI052128)
y el Master Internacional en Enfermedades Parasitarias Tropicales
(Universitat de Valencia).
363

364

908843-72-1

8,4

6,9

2,44

8,96

0,56

5,76

2,8

4,5

FDc

CI50b

0,50

0,29

0,82

0,72

log
CI50d

Clasif.

62745-75-9

908843-77-6

908843-76-5

908843-57-2

Compuestoa

>100

>100

>100

CI50b

0,78

2,20

1,12

0,11

FDc

0,98

1,05

1,02

1,15

log
CI50d

Clasif.

Y COLS.

908843-63-0

90-8843-70-9

908843-67-4

Compuestoa

TABLA 2. Screening molecular realizado con la base Scifinder Scholar para la seleccin de nuevos compuestos
tericamente activos frente a L. donovani derivados de 3,5 dinitro benceno sulfonamidas y/o benzamidas

R. GARCA-DOMNECH
AN. R. ACAD. NAC. FARM.

Estructura
Valores de
Valores de
Valores de

y nmero de referencia.
CI50 (M) obtenidos en la referencia (23).
la funcin discriminante, Eq. 1.
la funcin discriminante, Eq. 2.

1,16

Clasif.

Trifluralin

71112-25-9

908610-42-1

Compuestoa

CI50b

2,54

0,32

1,98

FDc

1,41

0,85

0,96

log
CI50d

Clasif.

TOPOLOGA MOLECULAR

1,26

1,34

0,93

log
CI50d

DE LA

908843-73-2

>100

1,57

4,69

9,3

73

FDc

CI50b

APLICACIN

908843-65-2

902778-99-8

Compuestoa

TABLA 2. Screening molecular realizado con la base Scifinder Scholar para la seleccin de nuevos compuestos
tericamente activos frente a L. donovani derivados de 3,5 dinitro benceno sulfonamidas y/o benzamidas (cont.)

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EN LA...

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R. GARCA-DOMNECH

Y COLS.

AN. R. ACAD. NAC. FARM.

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