El genoma drogable

El conocer y analizar el nmero actual de objetivos moleculares que representan

una oportunidad para la intervencin teraputica es crucial para el desarrollo de
estrategias de investigacin post-genmica dentro de la industria farmacutica.
Ahora que se sabe el tamao del genoma humano, resulta interesante considerar
cuntos objetivos moleculares ste representa. Y, por consiguiente, saber cules
son las propiedades que se requieren para lograr un buen frmaco.
Los sistemas biolgicos contienen cuatro tipos de macromolculas que pueden ser
interferidas usando agentes teraputicos tales como protenas, polisacridos,
lpidos y cidos nucleticos. Actualmente, debido a factores como la toxicidad y la
especificidad, los frmacos actuales logran su cometido en la mayora mediante la
unin o el cambio de la actividad protica. Lo cual limita de manera considerable
los objetivos moleculares posibles y efectivos para el frmaco desarrollado. Esto
lleva al concepto del genoma drogable (el subset de alrededor de 30,000 genes
el genoma humano que expresan protenas capaces de interactuar con los
frmacos.
Otro de los aspectos que limita el desarrollo de frmacos viables para la industria
farmacutica es asegurarse de que ste cuenta con las propiedades adecuadas
para salir a la venta. En general, esto significa que el frmaco se trate de un
compuesto oralmente biodisponible. Las propiedades fsico-qumicas que son
necesarias para el incremento de la biodisponibilidad estn planteadas con la
regla de los cinco, la cual contiene informacin sobre las caractersticas del
frmaco que dictan una absorcin baja o permeacin de los compuestos, tales
como: masa molecular, nmero de donantes de puentes de hidrgeno, lipofilicidad,
y la suma del nmero de tomos de nitrgeno y oxgeno. En estas reglas no se
consideran frmacos derivados de productos naturales.
La parte drogable del genoma humano puede ser predicha usando varios
mtodos. stos concluyen que podran existir alrededor de 5,000 a 10,000
objetivos moleculares potenciales y se basan en un estimado del nmero de
genes relacionados con enfermedades. De cualquier manera, estos anlisis no se
enfocan en las propiedades de los frmacos que definen dichos objetivos. De
hecho, recientemente se ha introducido la idea de considerar adems el nmero
de dominios de uniones de ligamentos como una medida del nmero de puntos

potenciales a los cuales un frmaco puede actuar. Lo que, segn el mtodo,

puede incrementar el nmero del genoma drogable a ms de 10,000.
Los sitios de unin en las protenas existen usualmente sin propsitos funcionales.
Es por ello que la mayora de los frmacos que tienen xito, logran su cometido al
llegar a uno de dichos sitios con una molcula endgena pequea. Adems, para
que un frmaco sea efectivo debe de unirse a su objetivo molecular con cierto
grado de potencia. Este anlisis concluye la identificacin de 399 objetivos
moleculares no redundantes que muestran y cumplen con las reglas de los cinco
y tienen afinidades de unin menores a 10uM.
Dentro del estudio, se identificaron varias protenas que fueron objetivo de
frmacos experimentales y se eliminaron otros objetivos que no eran modulados
por la regla de los cinco. La mayora de los frmacos encontrados son
competitivos con un ligamento endgeno en un sitio de unin definido. Despus de
su identificacin, se tomaron las secuencias del dominio de unin de dichas
protenas y se separaron por familias segn su dominio InterPro. De stas se
tuvieron un total de 130, que representan los objetivos de los frmacos conocidos
y cerca de la mitad de dichos objetivos caen solo en seis familias de genes
(GPCRs, kinasas, metalopeptidasas, proteasas, receptores hormonales y
fosfodiesterasas).
Actualmente, la mitad de las protenas expresadas en el genoma no estn
clasificadas de manera funcional y puede que algunas de ellas lleguen a ser
drogables. Sin embargo, las familias grandes de protenas han sido todas
descubiertas, lo que nos dice que los miembros restantes son parte de familias
pequeas. Queda claro que el nmero de protenas drogables podra ser mayor al
de genes, pero no supone un incremento de puntos de unin para los frmacos.
Es por ello que el potencial de los frmacos puede ser mejor aprovechado
encontrando un punto de interseccin entre el genoma drogable y aquellos genes
relacionados con enfermedades.
A pesar de los incrementos en la investigacin, la velocidad con que los objetivos
moleculares son aprovechados es muy baja y no todos aquellos conocidos son
atacados por los frmacos comerciales actuales. Es aqu de donde surge la
presin de generar ms frmacos biodisponibles oralmente y adems que acten
en ms puntos de unin del genoma. Finalmente, podra ser que el auge de la
industria farmacutica no est en modelos farmacolgicos, si no de negocios.