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Vol. 7, N 2, 2012
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INSUFICIENCIA CARDIACA
Vol. 7, N 2, 2012
Summary
Role of aldosterone blockade in heart failure post acute myocardial infarction
Cardiac remodeling remains the leading cause of heart failure (HF) progression and death after an acute myocardial
infarction (AMI). Therapeutic strategies directed towards physiopathologic mechanisms of healing and remodeling
seems to be useful means to prevent progressive functional impairment, arrhythmias and congestive heart failure. In
two consecutive meetings, 50 experts critically reviewed the available evidence. The present document reflects the
consensus of the subject: Role of aldosterone blockade in heart failure post acute myocardial infarction. Clinical
interest in blocking aldosterone in patients treated with an angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors or angiotensin receptor blockers (ARBs) was stimulated by the Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES), which
demonstrated that the mineralocorticoid (MC) antagonist spironolactone reduced the risk of all-cause mortality as
well as hospitalizations for HF in patients with severe NYHA class III-IV HF and a reduced left ventricular ejection fraction (LVEF). Shortly after, the post Acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study
(EPHESUS) showed a benefit of the second-generation MR antagonist eplerenone on all-cause mortality as well as
hospitalizations for HF early post-AMI. Concluding that the current indications for aldosterone blockers are therefore
clear for patients with moderate to severe symptoms (NYHA functional class III-IV), who have a decrease LVEF and
signs and symptoms of heart failure despite optimal background treatment. The guidelines also support the use of
these drugs in patients with left ventricular dysfunction after AMI.
Keywords: Blocking aldosterone - Heart failure - Acute myocardial infarction
Resumo
Papel do bloqueio da aldosterona na insuficincia cardaca aps infarto do miocrdio
A remodelao cardaca a principal causa da progresso da insuficincia cardaca (IC) e morte aps infarto agudo
do miocrdio (IAM). As estratgias teraputicas dirigidas aos mecanismos fisiopatolgicos da cura e remodelao
parecem ser ferramentas teis para evitar a deteriorao funcional progressiva, as arritmias e a insuficincia cardaca congestiva. Em duas reunies consecutivas, 50 lderes de opinio se reuniram para discutir criticamente as
evidncias atuais. O presente documento reflete o consenso sobre o assunto: O papel do bloqueio da aldosterona na
insuficincia cardaca aps infarto do miocrdio. Interesse clnico no bloqueio da aldosterona em pacientes tratados
com inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) ou antagonistas do receptor de angiotensina (ARA) foi
estimulado pelo estudo RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), que demonstrou que o antagonista receptor
mineralocorticide (RMC), espironolactona, reduziu o risco de mortalidade por qualquer causa e hospitalizaes
por insuficincia cardaca em pacientes com IC severa (classe funcional III-IV, NYHA) e frao de ejeo diminuda.
Posteriormente, o estudo EPHESUS (Post Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study)
demonstrou um benefcio de antagonistas do RMC de segundo gerao, eplerenona, em a mortalidade da todas as
causas e hospitalizaes por insuficincia cardaca em pacientes com IC e frao ejeo ventricular esquerda (VI)
diminuda, no perodo imediatamente aps o IAM. Concluindo que as indicaes atuais para os bloqueadores de
aldosterona so to claras para os pacientes com sintomas moderados a severos (classe funcional III-IV, NYHA) com
uma diminuio acentuada da frao de ejeo, apesar do tratamento medicamentoso otimizado. As diretrizes tambm
suportam o uso dessas drogas em pacientes com disfuno ventricular esquerda aps um infarto.
Palavras-chave: Bloqueio da aldosterona - Insuficincia cardaca - Infarto agudo do miocrdio
Introduccin
La creciente informacin disponible acerca del rol de la
inhibicin de la aldosterona en diferentes escenarios clnicos motiv la realizacin del presente consenso. Con este
objetivo, cincuenta lderes de opinin fueron convocados
y participaron activamente. La primera reunin se realiz
el 24 de noviembre de 2010 en el Instituto Cardiovascular
Lezica de Buenos Aires, siendo coorganizada por esta
Institucin junto al Instituto DAMIC de Crdoba e Idea
Mdica de Buenos Aires. Los participantes revisaron y
discutieron en forma crtica la informacin disponible,
distribuyndose en 5 mesas que abordaron los siguientes
temas: a) rol del bloqueo aldosternico en la insuficiencia cardaca post infarto agudo de miocardio, b) en la
insuficiencia cardaca crnica, c) en el tratamiento de la
hipertensin arterial refractaria y en estados de hiperaldosteronismo, d) con qu drogas conviene asociar los
antialdosternicos y, finalmente, e) cmo monitorear el
bloqueo antialdosternico en forma crnica.
Cada coordinador de mesa present las conclusiones discutindose las mismas en forma abierta con el objeto de
alcanzar un consenso de opinin de todos los participantes.
Con posterioridad se elabor un documento preliminar,
el cual fue presentado para su aprobacin en una segunda
reunin llevada a cabo el 15 de Julio de 2011. En esa opor-
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Fisiopatologa de la aldosterona
El bloqueo de los efectos adversos del sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA) ha sido un foco importante en el desarrollo de drogas para el tratamiento de la
enfermedad cardiovascular en los ltimos 30 aos. Los
ensayos clnicos han demostrado el beneficio teraputico
del bloqueo de los receptores mineralocorticoides (RM)
en la insuficiencia cardaca de diversos orgenes. Por lo
tanto el efecto deletreo de la aldosterona y el beneficio
del antagonismo de los RM en hipertensin, insuficiencia
cardaca, sndrome metablico, aterosclerosis y enfermedades vasculares, ubica a la aldosterona y a su receptor
en el corazn del continuo desde la hipertensin a la
insuficiencia cardaca.
El reconocimiento de los factores neuroendcrinos en el
proceso de remodelacin cardaca y en la aceleracin de
la transicin a la insuficiencia cardaca ha implicado que
el bloqueo de los RM de la aldosterona se haya convertido en una estrategia clave para mejorar el pronstico.
Desde el descubrimiento de la aldosterona por Simpson
y colaboradores en 1953, hasta mediados de 1990, el rol
de esta hormona mineralocorticoide se pensaba que estaba
limitado a la homeostasis del sodio y el agua1. El trabajo
pionero de Brilla y Weber, demostrando un efecto profibrtico de la aldosterona en el miocardio, dio una nueva
dimensin a esta hormona y a su receptor MC2. Desde
entonces el conocimiento sobre el rol fisiopatolgico de
la aldosterona ha crecido en forma continua. En una revisin reciente que incluy 19 ensayos clnicos, los agentes
bloqueantes de la aldosterona como eplerenona, espironolactona y canrenona fueron evaluados en 15 estudios en
insuficiencia cardaca crnica y 4 estudios en insuficiencia
cardaca post-infarto de miocardio3. El anlisis demostr
que el bloqueo de la aldosterona redujo la mortalidad
de toda causa en un 20%, produjo un incremento global
de la fraccin de eyeccin del 3,1% y redujo la tasa de
hospitalizaciones.
La remodelacin cardaca es la principal causa de progresin de la insuficiencia cardaca y muerte, luego de
un infarto agudo de miocardio (IAM). Las estrategias
teraputicas dirigidas a los mecanismos fisiopatolgicos
de cicatrizacin y remodelacin, parecen ser herramientas
tiles para prevenir el deterioro progresivo funcional, las
arritmias que amenazan la vida y la insuficiencia cardaca
congestiva4,5. Despus de un IAM, las concentraciones
plasmticas elevadas de aldosterona, se asocian con eventos cardiovasculares y muerte6,7.
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hasta la muerte por cualquier causa y tiempo hasta la muerte cardiovascular o reingreso por causa cardiovascular
(insuficiencia cardaca, infarto, accidente cerebrovascular
[stroke], arritmia).
La mortalidad en el grupo asignado a eplerenona fue en el
primer ao del 11,8%, frente al 13,6% en el grupo asignado a placebo, y al final del estudio del 14,4 y 16,7%,
respectivamente; correspondiendo a una reduccin de
la mortalidad global del 15% (riesgo relativo RR=0,85;
p=0,008) (Figura 1). La reduccin de la mortalidad se
produjo exclusivamente a expensas de una disminucin
del 17% de la mortalidad cardiovascular (RR=0,83;
p=0,005). La mortalidad no cardiovascular fue idntica
en ambos grupos. Entre las diferentes causas de muerte
cardiovascular, la nica que alcanz significacin estadstica fue la muerte sbita, que mostr una reduccin
del 21% (RR=0,79; IC 95% 0,64-0,97; p=0,03). Este
efecto es an ms contundente en el subgrupo con
fraccin de eyeccin 30%, en quienes la reduccin del
riesgo de muerte sbita alcanz el 33% (RR=0,67; IC
95% 0,50-0,91; p=0,009) (Figura 2). La mortalidad de
los pacientes con tratamiento ptimo (beta bloqueantes y
IECA/ARA II) se redujo en un 27% en el grupo tratado
con eplerenona (RR=0,73; p<0,001) y fue significativamente menor an en aquellos que por algn motivo no
recibieron tratamiento con IECA o beta bloqueantes y
pertenecan a la rama activa del estudio.
Claramente, el estudio EPHESUS pudo demostrar una
reduccin de la mortalidad agregada al beneficio ya alcanzado con el tratamiento con beta bloqueantes, IECA/
ARA II. Otro hallazgo a mencionar es que el tratamiento
con eplerenona produjo una reduccin del 15% de la
necesidad de hospitalizacin por insuficiencia cardaca
(RR=0,85; p=0,003).
El anlisis de los resultados a 30 das permiti demostrar
que la introduccin del bloqueo de la aldosterona debe
realizarse lo ms precozmente posible, ya que el beneficio
es especialmente manifiesto en los primeros das de la evolucin con una reduccin de la mortalidad por cualquier
causa del 31% (RR=0,69; IC 95% 0,54-0,89; p=0,004),
del 32% de la mortalidad cardiovascular (p=0,003) y del
37% por muerte sbita, alcanzando esta ltima el lmite de
la significacin estadstica (RR=0,63; IC 95% 0,40-1,00;
p=0,051)15-16 (Figuras 3 y 4). Nuevamente, el impacto
ms significativo se verific en los pacientes con mayor
deterioro de la funcin ventricular; ya que en aquellos
con fraccin de eyeccin 30%, la reduccin de muerte
sbita fue del 58%17. La droga tambin fue efectiva en el
subgrupo de pacientes diabticos18.
Es de destacar que la reduccin de la mortalidad global se
produjo de manera muy precoz, ya que a partir de los 10
das de tratamiento se observ que las curvas de mortalidad divergan de forma significativa. Por lo tanto en estos
pacientes, se sugiere iniciar la medicacin antes del alta
hospitalaria (en cuanto la estabilidad clnica del paciente
lo permita), con estrictos controles de laboratorio a las 48
horas, a la semana, al mes y luego cada 3 meses, o en cada
visita subsiguiente, ajustando la dosis de acuerdo a los va-
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Conclusiones
En sntesis, el estudio EPHESUS permiti extender las
indicaciones de los agentes bloqueantes de la aldosterona
a aquellos pacientes con disfuncin ventricular post infarto
de miocardio e insuficiencia cardaca, constituyendo una
recomendacin de Clase I, Nivel de Evidencia A segn
las guas actuales11-13. El antagonismo de la aldosterona se
ha transformado en un componente teraputico clave de
la terapia combinada con antagonistas neuroendcrinos
(beta bloqueantes, IECA, ARAII), de manera de prevenir
en forma sinrgica la remodelacin ventricular y la progresin hacia la insuficiencia cardaca crnica.
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