BAB 3

DIAGNOSA DAN TATALAKSANA TUMOR NEUROENDOKRIN

Bab ini akan membahas diagnosa dan tatalaksana tumor neuroendokrin
berdasarkan asalnya, dan membatasi pada NET pada saluran cerna.
3.1. Diagnosa NET
Pasien dengan tumor neuroendokrin bisa memiliki gejala akibat
hipersekresi hormonal, namun pada beberapa pasien asimptomatik. Pasien
dengan gejala hormonal dianggap memiliki tumor "fungsional", dan orangorang tanpa gejala dianggap memiliki tumor "nonfungsional".15
3.1. 1. Manifestasi klinis NET
Manifestasi klinis NET

sangat beragam. Berikut kami

rangkumkan beberapa manifestasi klinis pada NET (Tabel 3.1) :

Tabel 3.1. Manifestasi klinis NET33
Manifestasi klinis
Flushing
Diare
Penyakit Jantung
Bronkokonstriksi
Myopati
Pigmentasi
Artropati
Hiper/hipoglikemia
Penyakit ulser
Dermopati

Kekerapan insidensi
84%
79%
34%
17%
7%
5%
5%
<1%
<1%
<1%

3.1.11. Sindroma Flushing

Sindroma flushing merupakan manifestasi klinis NET. Ada
dua jenis flushing pada sindrom karsinoid:
a. Midgut karsinoid: flushing biasanya berwarna pink pucat
hingga merah pada wajah dan tubuh bagian atas sejauh garis
puting susu. Flushing

awalnya dipicu oleh alkohol dan

makanan yang mengandung tiramin (misalnya, keju biru,

15

16

coklat, sosis, anggur merah). Seiring dengan waktu, flushing

terjadi secara spontan dan tanpa provokasi. Ini biasanya
berlangsung hanya beberapa menit dan dapat terjadi berkalikali per hari dan tidak meninggalkan perubahan warna
permanen.33

Gambar 3.1. Flushing syndrome midgut NET.

Dikutip dari Nashr C. Flushing. Deitz J. Neuroendocrine
Symtoms and disease associated with carcinoids syndrome.
http://www.carcinoid.org/wp-content/uploads/2015/10/Dr.Justina-Deitz-NJCCN-Presentation-November-2013.pdf
b. Tumor foregut : Flushing lebih sering/ intens, dengan durasi
yang lebih lama, dengan rona keunguan diikuti dengan
telangiektasia dan bisa didapat pada seluruh tubuh (lihat
gambar

3.2).

Tungkai

dapat

menjadi

acrocyanotic,

penampilan hidung menyerupai rhinophyma. Kulit wajah

sering mengeras, dan mengasumsikan fasies singa (leonine
facies ) menyerupai yang terlihat pada kusta dan akromegali
(lihat gambar 3.3).33

17

Gambar 3.2. Flushing pada NET foregut.

Dikutip dari : Almumtin. Carcinoid tumours. Slide share.
http://www.slideshare.net/amomtan/carcinoid-tumour
31521090

Gambar 3.3. Facies leonine

Dikutip dari: Chaves MY, Perez PU. Cutaneous Alerts in
Systemic Malignancy: Part I. http://www.actasdermo.org/
en/cutaneous-alerts-in-systemic-malignancy/articulo/
S1578219013000619/
3.1.1.2. Diare
Watery sindrom diare (WDHHA), yang disebabkan
oleh tumor sel islet pankreas, pertama kali diidentifikasi oleh
Verner dan Morrison pada tahun 1958. Seperti tersirat oleh
namanya, karakteristik utama adalah diare berair. Perbedaan

18

membedakan penting dari Zolinger Ellison (ZE) adalah tidak

adanya hiperasiditas dan hipokalemia. Diare pada ZE
meningkatkan dengan penghambatan sekresi asam, sedangkan
di WDHHA tidak.17
Karakteristik diare pada sindroma karsinoid sebagai
berikut :
1. diare banyak/profuse dengan berwarna seperti teh pucat
2. hipokalemia dan asidosis hiperkloremik
3. awalnya diare intermiten, kemudian menjadi terus menerus
sesuai dengan pertumbuhan tumor
4. diare bersifat sekretorik (yaitu, tidak hilang bahkan setelah
puasa selama 48 jam)
5. Tidak adanya hiperasiditas lambung (gambaran utama yang
membedakan WDHHA dari ZE)
6. gastritis atrofik atau anemia pernisiosa atau jenis karsinoid
lambung tipe 1
7. hipoklorhidria dihasilkan dari efek penghambatan VIP
lambung
8. sekresi HCO3 dan K + menyebabkan hilangnya elektrolit
dalam feses
9. peningkatan motilitas usus serta sekresi menambah diare
10. hiperkalsemia bukan karena PTH atau PTHrP
11. hiperglikemia atau toleransi glukosa yang abnormal
12. pelebaran kantong empedu
13. flushing
14. penurunan berat badan33
3.1.1.3. Dermopati
Dermopati terjadi pada sindrom glukagonoma yang

juga

dikenal dengan singkatan 4D, yang merupakan singkatan dari

dermatosis, diare, DVT, dan depresi. Erupsi seperti pellagra

19

terjadi pada karsinoid sebagai akibat dari defisiensi niasin, dan

peningkatan pigmentasi terjadi dengan MSH berlebih.33
Karakteristik dermopati ini adalah :
1. Ruam khas necrolitic migratory erythema (NME) (82%)
2. Ruam pellagra membentuk kalung dan lengan pigmentasi
dengan bentuk seperti ubin
3. Peningkatan pigmentasi di daerah yang terpapar sinar
matahari dengan kelebihan MSH
4. glositis yang nyeri, stomatitis pada sudut bibir
5. anemia normositik normokromik (61%)
6. penurunan berat badan (90%)
7. diabetes mellitus ringan (80%)
8. Hipoaminoasidemia
9. DVT (50%)
10. Depresi (50%)33

20

Gambar 3.4. necrolitic migratory erythema

Dikutip dari Professor Raimo Suhonen. Used by DermNetNZ
with

permission.

http://www.dermnetnz.org/c

ommon/image.php?path=/systemic/img/s/glucagon1.jpg
3.1.2. Marker Imunohistokimia
Marker imunohistokimia yang digunakan untuk diagnosia NET
adalah chromogranin A, sinaptosin, sitokeratin dan Ki-67 (MIB-1) serta
laju mitosis sebagaimana yang telah dijelaskan pada bab 2.15
3.1.3. Marker hormonal (darah)

21

Marker hormonal pada NET gastrointestinal dirangkum pada tabel

3.4. berikut di bawah ini :

Tabel 3.3. Marker terkait NET15

Jenis NET
Tumor karsinoid
NET pankreas

Marker lain

Marker
5-HIAA(urin 24 jam)
Kromogonin A
Kromogonin A
Gastrinoma (gastrin)
Insulinoma (proinsulin, rasio
insulin/glukosa, C-peptide)
VIPoma (VIP)
Glucagonoma (glukagon, CBC, gula
darah)
Tumor pankreas lain(somatostatin,
polipeptida pankreas, kalsitoni, peptida
terkait PTH)
CgA
Neurokinin A (NKA)
Pancreastatin
Substance P
Octreotide
Lanreotide

Pada pemeriksaan marker darah, dianjurkan puasa 8 jam

sebelumnya dengan diet khusus, misalnya kromogonin A : terpengaruh
terapi gangguan ginjal dan fungsi hepar, proton pump inhibitor juga bisa
meningkatkan kadar kromogonin. Pemeriksaan urin 5 HIAA : pasien harus

22

menghindari makanan seperti alpukat, pisang, terong, nanas, plum, tomat,

kacang, kiwi, kurma, anggur, melon, walnut, anggur merah, keju, hot-dog,
coklat, vanila,custard, singkong kopi, alkohol, dan merokok selama 48 jam
sebelum pengambilan sampel urin. Follow up marker NET bisa dilakukan
secara periodik setiap 3 bulan setelah terdiagnosa15,33
Berikut dirangkumkan manifestasi klinis, sindroma yang muncul,
lokasi NET dan marker hormon yang bisa diperiksa (tabel 3.4) :

Tabel 3.4. Klinis,sindrom, jenis tumor,lokasi,hormon 68,69

Presentasi Klinis
Flushing

Sindrom
Karsinoid

Tipe tumor
Karsinoid

Lokasi
Midgut/foregut
Adrenal medulla
gastrik

Diare

Karsinoid,
WDHHA, ZES,
PP, MCT

Diare/
steatorhea

Sebagaimana
yang diatas,
pankreas,sel
mast,tiroid
Pankreas,
duodenum

wheezing

Somatostatin
Perdarahan
saluran cerna
Karsinoid

Karsinoid,
VIPoma,
gastrima,
Ppoma, MCT
Somatostatin,
neurofibromat
osis
Karsinoid

Ulkus/dispepsia

ZES

gastrinoma

hipoglisemia

Trias triad

Dermatitis

Sweet syndrome
Pellagra
Sweet syndrome
Glukagonoma
Somatostatin

Insulinoma,sar
koma,
hepatoma
Glukagonoma
karsinoid
Glukagonoma
Glukagonoma
somatostatino
ma
somatostatino

Demensia
Diabetes

DVT,

Somatostatin

Hormon
Serotonin, NKS,
TCT, PP, GCRP,
VIP
SP
Sebagamana yang
diatas, VIP,
gastrin,PP,
kalsitonin
somatostatin

Gaster/pankreas/
paru
Pankreas/duode
num
Pankreas,
retroperitoneal
Liver
Pankreas
midgut
Pankreas
Pankreas
Pankreas

SP,CGRP,
serotonin
gastrin

Pankreas

somatostatin

Insulin,IGF1,IGF-11
Glukagon
serotonin
Glukagon
Glukagon
somatostatin

23

steatorhoe,kolelitia
sis
Neurofibromatosis
Tidak ada gejala,
adanya metastase
liver
Akromegali

ma

Tidak ada gejala

PPoma

Duodenum
Pankreas

Akromegali
Gigantisme
Cushing
Pigmentasi
Hiperkalsemia

NET

Pankreas

PP

GHRH

Cushing
NET
pankreas
CRH,ACTH
Pigmentasi
NET
Pankreas
MSH
Anoreksia, nausea,
NET
Pankreas
PTHrp
vomitus, nyeri
abdomen
CRH mengindikasikan cortikotropin-releasing hormones, MSH,melanocyte-stimulating
hormones, WDHHA, watery diare, hipokalemia, hiperclorhidria dan asidosis

Berikut

akan

diuraikan

secara

detail

mengenai

NET

gastrointestinal sesuai regio anatomi, yaitu NET Forgut (gaster, duodenum,

pankreas), tumor midgut (usus halus (jejunoileum), apendiks, kolon, dan
tumor hindgut(rektum).
3.3. NET Gaster
NET gaster dipisahkan menjadi tiga kelompok yang berbeda
berdasarkan karakteristik klinis dan histologis. Tipe I berhubungan dengan
gastritis atropik kronis dengan atau tanpa anemia pernisiosa. Atropi gastrer
disebabkan hipergastrinemia karena PH gaster netral menyebabkan
stimulasisel G pada antral untuk memproduksi gastrin.40,42 Sel-sel ECL
sensitif terhadap aksi tropik gastrin dan mengakibatkan pertumbuhan
hiperplastik, meskipun akan menyebabkan

proliferasi displastik dan

neoplastik (ECLomas) dalam waktu sekitar 15-tahun.42

NET gastrik berhubungan dengan sindrom Zollinger-Ellison (tipe
II) yang muncul secara ekslusif pada pasien dengan MEN tipe I.37
3.3.2. Gambaran Klinis dan Diagnosis

24

Kebanyakan NET lambung tidak menunjukkan gejala.

Presentasi klinis karsinoid tipe I atau II lambung bervariasi.
Gejalanya meliputi muntah, diare, perdarahan gastrointestinal, atau
obstruksi lambung intermiten. Sindroma karsinoid yang dihasilkan
dari pelepasan histamin atau bradikinin terkait peptida jarang dengan
tumor ini.45 ini memiliki ruam eritematosa atipikal geografis dengan
diare minimal. Seperti disebutkan sebelumnya, tingkat gastrin serum
meningkat pada tumor tipe I dan II. Mukosa lambung atropi pada
tumor tipe I dan hiperplastik pada tumor tipe II. 46 Pada pasien dengan
tumor tipe I tes sekretin negatif (tidak ada peningkatan dari gastrin)
dan positif pada pasien dengan tumor tipe II. 46 Tes sekretin
negatif(tidak ada peningkatan gastrin) pada pasien dengan tumor type
I dan positif pada pasien dengan tumor tipe II. 8
Pasien dengan tumor tipe III biasanya juga didapati
adenokarsinoma lambung. Namun, 30 sampai 50% dari pasien-pasien
ini dapat dengan manifestasi sindrom karsinoid yang bervariasi
termasuk flushing/kemerahan yang diinduksi makanan-atau alkohol,
berkeringat, gatal, dan lakrimasi.39,45
Berikut adalah gambar endoskopi pasien dengan NET gaster
tipe II.

25

Gambar 3.6. Gambaran endoskopi pada pasien dengan tumor

neuroendokrin gaster tipe II.
Dikutip dari Brunaud l, Clark OH. Neuroendocrine Tumors of the
Gastrointestinal System (Carcinoid Tumors).In: Clark OH, Duh QY,
Perrier ND, Jahan TM. Atlas of clinical oncology endocrine tumors.
BC Decker London: 2003.Pp. 223-239
3.3.3 Sistem Staging NET Gaster
Tabel 3.4. Sistem staging TNM NET pada Lambung berdasarkan
pedoman klasifikasi WHO 2010
TX
T0
T1
T1a
T1b
T2
T3

Tumor Primer
Tumor primer tidak bisa dinilai
Tidak ada tumor primer
Tumor menginvasi lamina propia atau submukosa dan
tidak lebih dari 2 cm
Tumor ukuran kurang dari 1 cm
Tumor ukuran 1-2 cm
Tumor menginvasi muskularis propia atau lebih besar dari
2 cm
Tumor menginvasi subserosa atau peritonealized pericolic
atau jaringan perirectal

26

T4

Nx
N0
N1
M0
M1

Tumor memperforasi peritoneum dan menginvasi organ

lain
Limfonodi Regional (N)
Limfonodi regional tidak bisa dinilai
Tidak ada metastasis limfonodi regional
Metastase limfonodi regional
Metastase jauh (M)
Tidak ada metastasis jauh
Ada metastasis jauh

3.3.4. Terapi NET Gaster

Polipektomi endoskopi sesuai untuk pengelolaan tumor tipe I
dan II, asalkan kurang dari 3-5 lesi non-invasif dengan ukuran lebih
kecil dari 1 cm.46 Namun, beberapa jenis NET gaster tipe II mengalami
regresi spontan atau setelah pengobatan jangka panjang dengan
somatostatin analog.45,46 Berikut alur diagnosa dan terapi NET lambung
sesuai NCCN 2012 :

27

Bagan 3.1. Alur terapi NET Gaster

Dikutip dari: Kulke MH, Benson AIB, Bergsland E, Berlin JD,
Blaszkowsky LS, Choti MA, et al. Principles of pathology for
diagnosis and reporting of neuroendocrine tumors. JNCCN, Journal of
the National Comprehensive Cancer Network : 10(6);2012 : 742
3.3.5. Prognosa
Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk semua jenis
karsinoid lambung adalah sekitar 49-64%.51,52 Tumor tipe I biasanya
jinak, dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun dari 78%.40,53 Pasien

28

dengan jenis tumor tipe III sporadis memiliki prognosis buruk, dengan
tingkat kelangsungan hidup 5 tahun secara keseluruhan biasanya di
bawah 50%. 39
3.4. NET Duodenum
NET duodenum merupakan NET yang langka dengan kejadian <2%
dari semua jaring gastrointestinal. Ada lima jenis tipe utama dari NET yang
telah diidentifikasi di duodenum, tumor yang memproduksi gastrin paling
sering ditemukan.51 Distribusi dan lokasi NET duodenal disajikan pada
gambar 3.7 di bawah ini:
Tumor yang memproduksi gastrin (60%)
Diseluruh usus
1/3 tumor fungsional
Bulbus duodenum
2/3 tumor non fungsional

Tumor yang memproduksi somatostatin (20%)

Ampula vatery
1/3 berhubungan dengan penyakit Recklinghausens

Ganglionik paraganglioma

NET dg deferensiasi buruk

Regio Ampula

Ampula vatery

Di sisi luar Ampula vatery

NET duodenal yang memproduksi serotonin, PP atau cacitonin

Gambar 3.7. Distribusi dan lokasi tumor neuroendokrin

duodenum (jarAng) .PP = polipeptida pankreas.
Dikutip dari Brunaud l, Clark OH. Neuroendocrine Tumors of the
Gastrointestinal System (Carcinoid Tumors).In: Clark OH, Duh QY,

29

Perrier ND, Jahan TM. Atlas of clinical oncology endocrine tumors.

BC Decker London: 2003.Pp. 223-239
3. 4.1. Sistem Staging
Tabel 3.5. Sistem staging TNM NET pada Usus Halus
(duodenum dan ileum) berdasarkan pedoman klasifikasi
WHO 2010
Tumor Primera
TX
Tumor primer tidak bisa dinilai
T0
Tidak ada tumor primer
T1
Tumor menginvasi lamina propia atau
submukosa dan tidak lebih dari 2 cm
T1a
Tumor ukuran kurang dari 1 cmb
T1b
Tumor ukuran 1-2 cm
T2
Tumor menginvasi muskularis propia atau lebih
besar dari 2 cm
T3
Tumor
menginvasi
subserosa
(tumor
jejunal/ileal) atau menginvasi pancreas atau
retroperitoneum (tumor ampula/duodenal)
T4
Tumor memperforasi peritoneum visceral
(serosa) dan menginvasi organ lain atau struktur
penunjang
Limfonodi Regional (N)
Nx
Limfonodi regional tidak bisa dinilai
N0
Tidak ada metastasis limfonodi regional
N1
Metastase limfonodi regional
Metastase jauh (M)
M0
Tidak ada metastasis jauh
M1
Ada metastasis jauh
a untuk semua T, ditambah (m) jika ada tumor multipel
b Tumor terbatas pada ampulla Vateri untuk ampullari gangliositik
paraganglioma

30

3.4.2. Tatalaksana NET Duodenum

Tatalaksana

lesi ini ditentukan berdasarkan kasus per

kasus dan simptom.54 Prognosis negatif termasuk ukuran tumor > 2

cm, keterlibatan propria muskularis, adanya gambaran mitosis, dan
metastase lokal atau jauh. 51
Berikut dirangkumkan tatalaksana NET duodenum pada
bagan 3.2. di bawah ini :

Bagan 3.2. Alur Diagnosis dan tatalaksana NET Duodenum

Dikutip dari Dikutip dari: Principles of pathology for diagnosis and
reporting of neuroendocrine tumors. JNCCN, Journal of the National
Comprehensive Cancer Network : 10(6);2012 : 742
3.5. Tumor Neuroendokrin Pankreas
NET pankreas jarang ditemukan.10 NET pankreas (karsinoid) dan
tumor endokrin pankreas (tumor sel islet) adalah dua entitas yang
terpisah; namun NET mempunyai banyak fitur biologis yang sama,
termasuk pola pertumbuhan, kemampuan untuk menyebabkan sindrom

31

klinis, patologi, dan tatalaksana.54 Secara klinis, pasien dengan NET

pankreas biasanya merasa nyeri dan diare. Sindroma karsinoid jarang
ditemukan(6%). NET pankreas mempunyai kelangsungan hidup 10 tahun
dari 0 sampai 15%. Prognosis makin buruk jika sudah didapatkan
metastasis saat terdiagnosis.39 Sistem Staging Tumors Neuroendokrin
Pankreas disajikan pada tabel 3.8 berikut dibawah ini :
Tabel 3.5. Sistem staging TNM NET pada Pankreas 56(lanjutan)
AJCC

ENET

Stadium

Stadium

0
IA
IB
IIA
IIB
III
IV

Tis
T1
T2
T3
T1,T2,T3
T4
Semua T

N0
N0
N0
N0
N1
Semua N
Semua N

M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1

I
IIA
IIB
IIIA
IIIB
IV

T1
T2
T3
T4
Semua T
Semua T

N0
N0
N0
N1
Semua N

M0
M0
M0
M0
M0
M1

Grade

Jumlah Mitosis a

Indeks Ki-67

G1
G2
G3

<2
2-10
>20

2
3-20
>20

AJCC=American Joint Committe on Cancer, ENETS=European Neuroendocrine Tumor

Society
a 10 lapang pandang besar, minimal 40 lapag pandang(pembesaran 40kali) dievaluasi pada
daerah dengan densitas mitosis tertinggi
bMIB1 antibody, % dari 2000 sel-sel tumor pada daerang yang terlabel nukleus tertinggi
Alur tatalaksana terapi NET pankreas dirangkum pada bagan berikut
(bagan 3.2) :`

32

Pankreas

Usus halus
(karsinoid)

Bisa direseksi

Tidak bisa direseksi/metastase

Fungsional:
gejala endokrin

Tidak bisa direseksi/metastase

G1/G2
Somatostatin analog
Ki-67<2-10%

rekuren

Bisa direseksi
R0 baru/R1

Non Fungsional:
gejala endokrin

Interferon
Ki-67: <10%

gejala endokrin
Sitoreduksi
Pembedahan

Streptosocin
5FU/Doxorubicin
(Ki-67:5-20%)

Everolimus
(Ki-67: 10-20%)

G2
Sitoreduksi
Pembedahan

Carboplatin+
Etoposide
(Ki-67 : >20%)

G1/G2
Terapi simptomatik
PPI: gastrinoma
Everolimus
SS analog: semua EPT fungsional

177Lu-DOTATE
90Y DOTATOC (Ki-67<30%)

Everolimus
Sunitinib
Ki-67: 2-20%

G1/G2

Temozolomide
(Ki-67>10%)

G2/G3

Carboplatin+
Etoposide
(Ki-67 : >10%)

G3

G1/G2

Somatostatin analog

G3

G1/G2
177Lu-DOTATE
90Y DOTATOC (Ki-67<30%)

Bagan 3.3. Alur tatalaksana NET Pankreas menurut ESMO57

Dikutip dari Yao JC,Evans DB. Pancreatic neuroendocrine tumors. In:
Devita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, editors. Cancer: principles&
practice of oncology.10 th ed.Philadelphia: Wolter Kluwer Health;
2011.p.1205-1217
3.6. Tumor Neuroendokrin pada usus kecil(jejunum-ileum)
Usus kecil merupakan perkembangan dari midgut. NET
midgut berasal dari sel kecil enterochromafin pada usus yang
merupakan sel endokrin intraepithelial yang memproduksi serotonin.

33

Usus kecil sekitar 28% dari semua NET.51 Tumor ini sering multisenter
(sekitar 28%) dan terjadi terutama di ileum distal. Karena NET usus
kecil umumnya terkait dengan sindroma karsinoid, dan sering
dilaporkan secara klinis, namun NET midgut juga dilaporkan tidak
pernah menimbulkan gejala klinis tetapi ditemukan pada otopsi.41,58

Gambar.3.8. Barium enema usus halus yang menunjukkan NET

Dikutip dari Brunaud l, Clark OH. Neuroendocrine Tumors of the
Gastrointestinal System (Carcinoid Tumors).In: Clark OH, Duh QY,
Perrier ND, Jahan TM. Atlas of clinical oncology endocrine tumors.
BC Decker London: 2003.Pp. 223-239
3.6.1. Patologi Tumor Neuroendorin pada usus kecil(jejunum-ileum)
NET Midgut primer biasanya terletak di ileum dan terlihat
kecil, datar, fibrotik, tumor submukosa dengan ukuran rata-rata 1
cm.57 Sebagian besar NET usus kecil adalah tumor ileum klasik
dengan produksi serotonin dan substansi P, dan 85% dengan
chromogranin positif, Leu-7, NSE, dan serotonin. Beberapa polip

34

karsinoid kecil dapat dideteksi di daerah sekitar usus pada 30%.

Metastasis mesenterika sering dan terjadi terlepas dari ukuran lesi
asli. Metastasis ini tumbuh mencolok lebih besar dari tumor primer
dan khas ditandai dengan fibrosis mesenterika.58 Sekitar 50% dari
pasien dengan midgut NET memiliki metastasis pada saat
diagnosis.58
3.6.2. Manifestasi klinis
Tumor ini mempunyai empat pola yang berbeda: yang
pertama adalah efek lokal massa tumor, yang kedua adalah sindrom
karsinoid, yang ketiga adalah fibrosis, dan yang terakhir tapi cukup
sering adalah temuan tak terduga (sekitar 50%) saat dilakukan biopsi
atau operasi .61
Pasien

paling

sering

mengeluh

nyeri

perut

yang

menunjukkan adanya obstruksi.37,51 Karena sel-sel tumor tersebut

mengeluarkan serotonin, tachykinins, dan peptida lain serta amin,
NET usus kecil sering menimbulkan sindroma karsinoid ( sekitar 20
sampai 50%).51,58 Kebanyakan pasien dengan sindrom karsinoid
memiliki metastasis hepar.61 Iskemia atau kongesti vena usus (sekitar
30% dari NET midgut tahap lanjut) disebabkan oleh kompresi
pembuluh mesenterika oleh tumor dan jaringan fibrosis serta terjadi
angiopati yang spesifik (sclerosis pembuluh darah yang elastis), yang
terdiri dari proliferasi jaringan elastis di tunika adventisia arteri dan
vena mesenterika. Diare bisa muncul ketika iskemia mempengaruhi
segmen tertentu dari dari usus kecil. Diare watery berat dapat terjadi
jika melibatkan vena mesenterika.58 Karena ukuran yang moderat
dan tumor primer terletak pada submukosa, pendarahan usus jarang
terjadi dan jika terjadi maka tumor telah menginvasi usus besar.58

35

3.6.4. Diagnosis
Diagnosis biokimia tumor karsinoid midgut didasarkan
adanya ekskresi 5-HIAA pada urin 24 jam dengan kadar tinggi.
Marker lain adalah dengan didapatkan kadar serotonin trombosit
yang tinggi.60 Meningkatnya kadar chromogranin A plasma
merupakan cara lain untuk mendiagnosa midgut NET, namun
sensitivitasnya relatif rendah (sekitar 60%). 37,59
CT scan sangat membantu dalam menentukan tumor
primer di sekitar 55% kasus. Adanya massa mesenterika dengan
densitas beradiasi menunukkan adanya keterlibatan mesenterika pada
karcinoid midgut.58 CT scan pada tumor yang lebih besar sering
membantu menentukan ukuran tumor mesenterika terutama jika ada
invasi ke arteri mesenterika superior, dan kemungkinan meluas ke
retroperitoneal atau di atas pankreas. Untuk pasien dengan gejala
obstruksi usus, direkomendasikan CT scan dengan kontras.8
Angiografi arteri mesenterika selektif dan tidak diterapkan
secara rutin karena kerusakan usus NET midgut biasanya melibatkan
vena perifer yang sering tidak bisa terlihat dengan angiografi.
Skintigrafi reseptor somatostatin memiliki akurasi 83% dan nilai
prediksi positif 100%. Karena kepekaan dan kemampuan yang tinggi
untuk mendeteksi metastasis lokal dan jauh, pemeriksaan ini
merupakan prosedur pencitraan yang penting.62
Scanning tomografi emisi positron direkomendasikan
untuk pasien yang NET gagal untuk diidentifikasi dengan scanning
somatostatin. Studi awal membandingkan skintigrafi reseptor
somatostatin dan tomografi emisi positron tampaknya menunjukkan
sensitivitas yang lebih tinggi.62

36

3.6.5. Sistem Staging sesuai dengan sistem staging pad tabel 3.6
3.6.6.Terapi
Tujuan pembedahan adalah untuk reseksi tumor primer
secara luas, termasuk reseksi mesenterium radikal dan kelenjar getah
bening regional.51 Prosedur bedah tergantung pada tingkat ekstensi
tumor pada mesenterika yaitu disepanjang pembuluh mesenterika
utama. Tahap I terdiri dari tumor yang terletak dekat dengan usus,
tahap II tumor yang melibatkan cabang arteri dekat arteri
mesenterika, tahap III tumor membentang sepanjang batang arteri
mesenterika superior, dan tahap IV tumor yang meluas ke
retroperitoneal atau melibatkan arteri jejunum proksimal di sisi kiri
arteri mesenterika superior.59
Pada tumor tahap I bisa diambil secara konvensional
dengan mengambil jaringan tumor pada mesenterika dan reseksi usus
kecil, sedangkan tumor stadium II biasanya membutuhkan kolektomi
sisi kanan. Pembedahan tumor tahap III biasanya membahayakan
sirkulasi ke seluruh usus kecil. Namun, pembedahan pada pembuluh
mesenterika tetap dianjurkan. Sebagian besar metastase ini berasal
dari lesi terminal ileum dan karena itu cenderung ditemukan di
bagian kanan arteri mesenterika.58 Tumor stadium IV umumnya
dengan menyisakan minimal 1,5 sampai 2 m usus halus.59
Risiko terjadinya sindrom short bowel akan mempersulit
pengelolaan karena pasien sudah mengalami sindroma karsinoid.51
Sekitar 80% pasien mengalami kambuh setelah 20 tahun.
Diagnosis dini kekambuhan berdasarkan serum chromogranin A atau
pengukuran urin 5-HIAA.58 Operasi ulang kadang diperlukan pada

37

pasien dengan tumor tahap lanjut karena keluhan nyeri perut kronis
akibat obstruksi usus atau iskemia usus segmental.58
Berikut disajikan alur diagnosis dan terapi sesuai dengan
pedoman NCCN (Bagan 3.4):

Bagan

3.4.

Alur

Diagnosis

dan

tatalaksana

NET

jejunum/ileum/kolon
Dikutip dari Dikutip dari: Principles of pathology for diagnosis and
reporting of neuroendocrine tumors. JNCCN, Journal of the National
Comprehensive Cancer Network : 10(6);2012 : 742
3.6.Prognosis
Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun pada pasien dengan NET
tersebut adalah sekitar 55%. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun pasien
dengan metastase hepar sekitar 30% .51

3.7. NET Usus buntu (Apendiks)

38

Insiden NET

apendiks tidak diketahui secara pasti, namun

diperkirakan 5 sampai 6 per 1.000 kasus apendiktomi.51 Berbeda dengan

karsinoid usus kecil, tumor ini diduga berasal dari sel endokrin subepitel
pada lamina propria dan submukosa dari dinding apendiks.41
Tumor jarang menimbulkan keluhan klinis (sekitar 10%), nyeri
merupakan

tanda-tanda klinis yang paling sering. Ukuran tumor

merupakan prediktor prognosis terbaik. Sekitar 75 sampai 90% NET

apendiks yang diameternya berukuran lebih kecil dari 1 cm hampir tidak
mempunyai risiko metastasis (<3%); tumor ini dapat ditatalaksana dengan
apendektomi sederhana.41,58 Hemikolektomi harus dipertimbangkan pada
pasien dengan tumor <2 cm atau ketika ada invasi vaskular, keterlibatan
mesoappendiks, atau nodus menyebar atau ketika tumor karsinoid
melibatkan basis apendiks di dekat cecum.51
Kolektomi kanan atau ileokolektomi dan diseksi kelenjar getah
bening direkomendasikan untuk pasien dengan tumor karsinoid apendiks >
2 cm untuk mencegak kekambuhan. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun
untuk lesi lokal, penyebaran regional, dan metastasis jauh adalah 94%,
85%, dan 34%.51
3.7.1. Sistem staging TNM NET Apendiks
Berikut disajikan sistem staging TNM NET pada Apendiks (tabel 3.7) :

Tabel 3.6. Sistem staging TNM NET pada Apendiks berdasarkan pedoman
klasifikasi WHO 201013

39

TX
T0
T1
T1a
T1b
T2

Tumor Primer
Tumor primer tidak bisa dinilai
Tidak ada tumor primer
Tumor tidak lebih dari 2 cm pada dimensi terbesarnya
Tumor ukuran kurang dari 1 cm
Tumor ukuran 1-2 cm
Tumor ukuran lebih dari 2 cm namun kurang dari 4 cm dan

T3
T4

menginvasi coecum
Tumor ukuran lebih dari 4 cm dan menginvasi ileum
Tumor memperforasi peritoneum atau menginvasi jaringan

Nx
N0
N1
M0
M1

penunjang organ lain misalnya dinding abdomen dan otot skeletal

Limfonodi Regional (N)
Limfonodi regional tidak bisa dinilai
Tidak ada metastasis limfonodi regional
Metastase limfonodi regional
Metastase jauh (M)
Tidak ada metastasis jauh
Ada metastasis jauh

3.7.2. Tatalaksana NET Apendiks

Berikut dirangkumkan tatalaksana NET apendiks pada bagan 3.5 di
bawah ini :

40

Bagan 3.4. Alur Diagnosis dan tatalaksana NET Apendiks

Dikutip dari Dikutip dari: Principles of pathology for diagnosis and reporting of
neuroendocrine tumors. JNCCN, Journal of the National Comprehensive
Cancer Network : 10(6);2012 : 742
3.8. Tumor Neuroendokrin Kolon/Usus Besar
Insiden terjadi pada 5% dari semua tumor karsinoid, dan sekitar
dua-pertiganya ditemukan di sisi kanan usus besar (midgut), paling sering
terjadi pada sekum (sekitar 45%), dan beberapa lesi pada sekum diduga
berasal dari apendiks.51 Tumor nonkarsinoid terjadi pada 13%. Kebanyakan
pasien tidak menunjukkan gejala sampai kondisi tumor tahap lanjut. Gejala
yang muncul adalah nyeri perut, penurunan berat badan, dan kelemahan.
Kadang-kadang terjadi diare atau perdarahan rektum yang biasanya
ditemukan pada tumor yang berlokasi di distal fleksura hepatika.41,51

41

Eksisi lokal direkomendasikan untuk pasien dengan tumor

berukuran <2 cm.10 Tatalaksana yang direkomendasikan termasuk
kolektomi radikal dengan diseksi kelenjar getah bening.41 Metastasis
ditemukan pada dua-pertiga pasien dengan tumor> 2 cm. Pasien dengan
karsinoid kolon memiliki prognosis terburuk di antara semua NET
gastrointestinal (keseluruhan kelangsungan hidup 5 tahun dari 33 hingga
42%). Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun adalah 70% untuk pasien
dengan penyakit lokal, 44% dengan metastase regional, dan 20% dengan
metastase jauh (lihat tabel 3.7). 41,51
Tabel. 3.7. Angka Ketahanan Hidup (Survival) Tumor Neuroendokrin
Gastrointestinal
Lokasi
Timus
Bronkus
Lambung :

ketahanan hidup 5 tahun

30
80
55

Tipe I

80

Tipe II

80

Tipe III
Duodenum
Pankreas
Usus halus
Apendiks
Kolon
Rektum

40
55
20
55
85
40
75

Tabel 3.9. Sistem staging TNM NET pada Kolon dan Rektum
berdasarkan pedoman klasifikasi WHO 2010
TX
T0

Tumor Primera
Tumor primer tidak bisa dinilai
Tidak ada tumor primer

42

T1

Tumor menginvasi lamina propia atau submukosa dan tidak

T1a
T1b
T2
T3

lebih dari 2 cm
Tumor ukuran kurang dari 1 cmb
Tumor ukuran 1-2 cm
Tumor menginvasi muskularis propia atau lebih besar dari 2 cm
Tumor menginvasi subserosa atau non-peritoneal perikolik atau

T4
Nx
N0
N1
M0
M1

jaringan perirectal
Tumor memperforasi peritoneum atau menginvasi organ lain
Limfonodi Regional (N)
Limfonodi regional tidak bisa dinilai
Tidak ada metastasis limfonodi regional
Metastase limfonodi regional
Metastase jauh (M)
Tidak ada metastasis jauh
Ada metastasis jauh

3.8.1. Tatalaksana NET kolon

Bagan tatalaksana NET kolom berdasarkan NCCN tahun 2010 dapat
dilihat pada bagan 3.4.

3.9. Tumor Neuroendokrin Rektum

NET rektum merupakan kelompok terbesar NET gastrointestinal
terbesar ketiga dengan insiden 13 sampai 20% dari semua tumor karsinoid.
NET rektum terkait dengan tumor nonkarsinoid pada 20% kasus, sehingga
evaluasi kolon lengkap sangat penting pada semua pasien dengan tumor
ini.51,58
Tumor rektal berasal dari sel enterochromaffin menunjukkan reaksi
perak argentaffin 20% dan reaksi argyrophil positif 70%. NET rektum
ditemukan dengan ukuran kecil, mobile, submukosa, polipoid, atau nodul

43

sessile atau daerah pada penebalan submukosa fokal yang diidentifikasi

setelah episode perdarahan. NET rektum dibagi menjadi dua kelompok:
tumor soliter kecil berukuran <1 cm pada 80% kasus dan lesi yang lebih
besar dengan kemungkinan metastasis. Identifikasi imunohistokimia yang
diperlukan adalah somatostatin, glicentin, polipeptida pankreas, peptida
YY, enkephalin, endorphin dan serotonin. 51,58
Sekitar 50% dari pasien dengan tumor rektal tidak menunjukkan
gejala, pada beberapa pasien ditemukan manifestasi pendarahan anus,
sembelit, sindrom rektum, atau nyeri dubur. Sindrom karsinoid sangat
jarang terjadi.

51

Sekitar 75% dari lesi berada dalam 8 cm dari anus dan

memungkinkan di palpasi. 58
Sekitar 14% dari pasien dengan karsinoid rektum berkembang
menjadi metastasis. Eksisi lokal atau reseksi dianjurkan untuk tumor
berukuran <1 cm karena tumor ini beresiko rendah kambuhan atau
metastasis (<2%). Untuk tumor antara 1 dan 2 cm (10% kasus) tanpa bukti
metastasis kelenjar getah bening, eksisi luas dianjurkan apalagi sudah
menginvasi otot. 58
Pada kasus yang meragukan, tumor intermediet harus dianggap
sebagai tumor berukuran> 2 cm. Pasien dengan tumor 2 cm (10% kasus)
atau dengan invasi otot atau metastasis kelenjar getah bening dilakukan
reseksi anterior rendah dengan eksisi total mesorektal atau reseksi
abdominoperineal. Prognosis keseluruhan pasien dengan karsinoid rektum
adalah 72% pada 5 tahun.51,58 Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk
pasien dengan metastasis jauh adalah <10%.57
Berikut adalah tatalaksana NET rektum berdasarkan NCCN 2012
(bagan 3.5):

44

Bagan 3.5. Tatalaksana NET pada Rektum

Dikutip dari: Kulke MH, Benson AIB, Bergsland E, Berlin JD, Blaszkowsky
LS, Choti MA, et al. Principles of pathology for diagnosis and reporting of
neuroendocrine tumors. JNCCN, Journal of the National Comprehensive
Cancer Network : 10(6);2012 : 742
Rangkuman tatalaksana umum pada NET dengan sindroma karsinoid
dirangkum pada bagan 3.6.

45

Bagan 3.6. Alur tatalaksana sindroma karsinoid.

HIAA, hydroxy indoleacetic acid; CT, computed tomography; SRS.
Somatostatin receptor-based treatments and scintigraphy; RFA, radiofrequenxy
ablatio,; MRI. Magnetic resonance imaging; TACE, chemoembolization; TAE,
transarterial embolization; SPHERES, radioactive SPHERES
Dikutip dari: Yao JC,Evans DB. Pancreatic neuroendocrine tumors. In: Devita
VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, editors. Cancer: principles& practice of
oncology.10 th ed.Philadelphia: Wolter Kluwer Health; 2011.p.1205-1217
3.10. NET dengan metastase
Metastase hepar terjadi pada sekitar 85% pasien NET usus kecil
dalam waktu 10 sampai 20 tahun (lihat gambar 3.9). NET usus kecil yang

46

paling sering bermetastasis ke hepar, diikuti oleh pankreas, rektum, atau

paru.58
Beberapa teknik pembedahan yang disarankan pada NET dengan
metastasis hepar adalah: (1) Reseksi hepar dalam dua tahap untuk
metastasis difus dan (2) penghancuran tumor lokal (misalnya, frekuensi
radio, cryotherapy, atau ablasi laser).65

Tujuan dari reseksi pada

metastasis hepar adalah untuk meningkatkan kelangsungan hidup secara

keseluruhan dan untuk memberikan efektif, cepat, dan jangka panjang
menghilangkan gejala (sekitar 90% dari kasus).41,65

Gambar 3.9. Computed tomografi Scan menunjukkan

metastasis hepar pada NET usus halus
Dikutip dari Brunaud l, Clark OH. Neuroendocrine Tumors of the
Gastrointestinal System (Carcinoid Tumors).In: Clark OH, Duh
QY, Perrier ND, Jahan TM. Atlas of clinical oncology endocrine
tumors. BC Decker London: 2003.Pp. 223-239
Terapi sistemik diperlukan pada NET.

67

Sebelum terapi sistemik,

massa dioperasi dan dipetakan dengan skintigrafi octreotide dan CT

scan, serta dilakukan pemeriksaan chromogranin A plasma dan 5-HIAA
urin.41

47

Kombinasi yang paling sering digunakan adalah streptozocin dan

fluorouracil atau siklofosfamid.44 Tingkat respon kemoterapi sekitar 20%
diperoleh dengan kedua agen tunggal dan terapi kombinasi. Remisi
cenderung pendek, sekitar 3 sampai 7 bulan.67 Terapi sitoreduksi paliatif
pada NET dengan metastasis hepar sering dilakukan sebelum kemoterapi,
namun harus diawali dengan analog somatostatin untuk menghindari
komplikasi pasca perawatan karena pelepasan agen biologis aktif akibat
nekrosis tumor. 67
Terapi dengan analog somatostatin menunjukkan perbaikan gejala
pada sekitar 80% pasien. Durasi remisi, pendek, dengan median dari 8
sampai 12 bulan.67
Interferon- tunggal atau dalam kombinasi dengan analog
somatostatin dan interferon dalam kombinasi dengan fluorouracil dapat
menimbulkan respon biokimia pada 50% pasien, namun regresi tumor
dilaporkan hanya 10 sampai 20%.44
Kemoembolisasi adalah kombinasi dari embolisasi arteri hepatika
dengan kemoterapi sitotoksik lokal. Metode ini tampaknya tidak
meningkatkan kelangsungan hidup tetapi mungkin berguna untuk
mengurangi gejala. 63
Cryosurgery telah digunakan namun belum diketahui

apakah

metode pengobatan ini meningkatkan kelangsungan hidup jangka panjang

dibandingkan dengan metode sitoreduksi lain. 41,67
Radioembolisasi

hepar

masih

eksperimental

(pendekatan

menggabungkan mikrosfer yang diberi label dengan isotop radioaktif

tetapi). Radioterapi targeting terapi pada reseptor somatostatin radioterapi
juga telah diuji, namun belum ada hasil uji klinis prospektif .
Tatalaksana NET dengan metastasis jauh dirangkum pada bagan 3.8.

41,67

48

Bagan 3.8. Alur tatalaksana terapi NET dengan metastasis

Dikutip dari Kulke MH, Benson AIB, Bergsland E, Berlin JD,
Blaszkowsky LS, Choti MA, et al. Principles of pathology for diagnosis
and reporting of neuroendocrine tumors. JNCCN, Journal of the National
Comprehensive Cancer Network : 10(6);2012 : 742
3.11. Terapi Target pada NET
Pengetahuan mengenai epigenetik pada NET digunakan unuk
targeting terapi dengan harapan outcome terapi yang lebih baik. Berikut
dirangkum mengenai epigenetik NET dengan terapi targeting yang telah
diteliti (tabel 3.10).69-70
Tabel 3.10. Target molekuler pada NET69
Aksi

Golongan

Obat yang
dikembangkan

49

Inhibisi reseptor

Ocreotide

somatostatin

Lanreotide

Inhibisi

Anti VEGF monoklonal

pasireotide
Bevacizumab

angiogenesis

antibodi
Reseptor tyrosine kinase

Sunitinib

inhibitors

Soarafenib
Pazopanib
Imatinib

Inhibisi sinyal

Jenis lain
Inhibisi jalur PIK-

Vatlinib
Thalidomide
Everolimus

transduksi

3/Akt/mTOR

Tamsirolimus

Inhibisi reseptor insulin

Cixitumumab

like growth factors

Inhibisi reseptor

Delotuzumab
Gefitinib

epidermal growth factors

Imune-modulator
Inrferon
Beberapa penelitian telah dikembangkan untuk terapi targeting pada
NET gastrointestinal (tabel 3.11 dan tabel 3.12).
Tabel 3.11. Terapi Target pada NET gastrointestinal69
Obat

Target

Terapi pendamping

Bevacizuma
b

VEGF

Peg IFN-
Ocreotide
2-Methoxy-estradiol
FOLFOX
Oxaliplatin,
capecitabine
Tomozolomide

Fase
Penelitian
Fase II
Fase III
Fase I/II
Fase 1/II
Fase II
Fase II

50

Panzopanib
Motesanib
Bortezomid

Pan-VEGFR, PDDGF-R,
cKIT
VEGFR, PDDGF-R, cKIT
Proteosome inhibitor

Fase II
Ocreotide

Fase II
Fase II,
lengkap

Tabel 3.12. Penelitian eksperiemental Terapi Target pada NET

gastrointestinal yang dikembangkan 69
Kombinasi Obat

Target

Sorafenib +
Bevacizumab
Sorafenib+ metronomic
cyclophosphamide
Sorafenib+RAD001

VEGF, PDDGF, Raf,

c-KIT
VEGFR,PDDGF,Raf
c-KIT, mTOR
VEGFR,PDDGF,Raf
,c-KIT, mTOR
mTOR
mTOR-SSTR

RAD001(RAMSETE)
RAD001+pasriotide
RAD001+bevacizumab
RAD001+temozolomid
RAD001+ocreotide
LAR
AMG-479
Berbagai

Fase
Penelitian
Fase II
Fase II
Fase I
Fase II
Fase I

mTOR, VEGF
mTOR,cytotox
IGFR1-R

Fase II
Fase I/II
Fase II

IGFR1-R

Fase II

agen

terapi

target

telah

Target NET
SI-NEN
(karsinoid),PNEN
GEP NEN
SI-NEN
(karsinoid),PNEN
NF NEN
SI-NEN
(karsinoid),PNEN
Low grade NEC
PNEN
SI-NEN(karsinoid),
sel islet

dieksplorasi

termasuk

angiogenesis inhibitor (misalnya PTK787 / ZK, bevacizumab, thalidomide, dan

endostatin), tunggal dan beberapa TKI (Imatinib, gefitinib, sorafenib, dan
sunitinib), mTOR inhibitor (temsirolimus dan everolimus), SSAS yang baru
(Universal ligan pasireotide, molekul chimeric dopastatin yang menargetkan
dopamin, dan SSTR), dan lain-lain (Misalnya, triptofan hidroksilase inhibitor
(LX1606) untuk karsinoid controle syndrome, histone deacetylase inhibitor,
dan antibodi reseptor IGF untuk kontrol pertumbuhan tumor). 69

51

Pada uji coba fase II, tingkat respons obyektif yang dicapai dengan
monoterapi adalah 10% dan 25% dengan kombinasi obat. Di antara inhibitor
angiogenesis, bevacizumab adalah satu-satunya agen yang saat ini sedang
dievaluasi, sementara itu, sorafenib dan everolimus sedang diselidiki dengan
berbagai obat kombinasi. Sunitinib dan everolimus (RADIANT-3) telah
dievaluasi pada fase III plasebo-terkontrol pada NET pankreas yang progresif,
sementara everolimus dikombinasi dengan octreotide LAR juga telah dinilai
pada NET terkait dengan sindrom karsinoid (RADIANT-2). Penelitian yang
lebih besar, prospektif dengan skala internasional dan menggunakan
progression free dan survival (PFS) sebagai outcome primer dengan tingkat
remisi rendah telah dalam tahap uji klinis fase II. Penelitian PNET progresive
nonresectable menunjukkan outcome lebih baik terapi Sunitinib (37,5 mg /
hari) pada pasien (NZ171). 69
Meskipun everolimus dan sunitinib telah memperluas
spektrum agen yang tersedia dalam terapi GEP-NET, untuk bisa
digunakan

sebagai

pertimbangan

khusus.

terapi

masa

Dengan

depan

demikian,

memerlukan
dalam

kasus

beberapa TKI seperti sunitinib, aktivasi mekanisme resistensi,

pengembangan angiogenik, percepatan potensi pertumbuhan
tumor, dan ketidakcocokan dengan operasi dan obat-obatan
lainnya di terapi sekuensial harus dievaluasi.

69-70

Everolimus

dan sunitinib diberikan pada sebagian besar PNET setelah ada

kegagalan SSAS dan / atau kemoterapi sistemik. Dengan
demikian, ada tempat untuk agen ini setelah terjadi kegagalan
kemoterapi. Namun pada penelitian plasebo-terkontrol dengan
everolimus (RADIANT-3), 40% dari pasien berisiko jangka
panjang jika obat ini digunakan sebagai lini pertama. 69,72

52

Inhibitor

mTOR

bisa

mengembangkan

mekanisme

resistensi, seperti pengaktifan kembali jalur PI3K Akt dan MAP

kinase.

Pertimbangan

ditimbulkan

oleh

agen

lebih

lanjut

mTOR

adalah

terkait

risiko

dengan

yang
kondisi

imunosupresif kronis yang diinduksi obat. Potensi efek samping

yang paling penting adalah infeksi dan pneumonitis terutama
pada penggunaan jangka panjang. 69,72
Uji klinis lebih lanjut diperlukan untuk komparatif dan memperjelas
strategi terapi yang tepat. 69,73