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Med Clin (Barc). 2012;139(Supl 2):10-12

ISSN: 0025-7753

MEDICINA CLINICA

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Volumen 139 - Extraordinario 2 - Octubre 2012

Actualizacin en enfermedad tromboemblica

Editor invitado: Manuel Monreal

La enfermedad tromboemblica venosa y la medicina

interna
M. Monreal

Actitud ante el riesgo tromboemblico en pacientes

con cncer
1

Epidemiologa de las enfermedades tromboemblicas:

fibrilacin auricular, enfermedad tromboemblica venosa
y sndrome coronario agudo
M.C. Fernndez Capitn

V. Roldn Schilling y V. Vicente Garca

R. Guijarro Merino y A. Villalobos Snchez

13

46

Novedades en la prevencin secundaria del ictus

cardioemblico
J. Masjuan

19

41

Recomendaciones de uso de los anticoagulantes orales

directos en el perodo perioperatorio
J.V. Llau, R. Ferrandis, J. Castillo, J. de Andrs, C. Gomar,
A. Gmez-Luque, F. Hidalgo y L.M. Torres

51

Nuevos anticoagulantes orales en poblaciones

especiales
F. Garca-Bragado Dalmau

Nuevas evidencias en la prevencin secundaria

de la enfermedad tromboemblica venosa
P.J. Marchena Yglesias

36

Aportacin de los nuevos anticoagulantes orales

al tratamiento del sndrome coronario agudo
D. Fernndez, D. Penela y M. Heras

Nuevos abordajes en el tratamiento de la trombosis

venosa profunda
J.A. Nieto Rodrguez

31

Papel de la medicina interna en la prevencin de ictus

en fibrilacin auricular
M. Hernndez y C. Surez

10

Profilaxis de la enfermedad tromboemblica venosa

en ciruga ortopdica mayor. Papel de los nuevos
anticoagulantes

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A.J. Trujillo Santos

Caractersticas farmacodinmicas y farmacocinticas.

Mecanismo de accin de los nuevos anticoagulantes
orales

56

24

Actualizacin en enfermedad tromboemblica

Caractersticas farmacodinmicas y farmacocinticas. Mecanismo de accin

de los nuevos anticoagulantes orales
Vanessa Roldn Schilling* y Vicente Vicente Garca
Servicio de Hematologa y Oncologa Mdica, Hospital Universitario Morales Meseguer, Universidad de Murcia, Murcia, Espaa

RESUMEN

Palabras clave:
Mecanismo de accin
Farmacodinamia
Farmacocintica
Rivaroxaban
Dabigatran

La enfermedad tromboemblica, tanto arterial como venosa, constituye una de las principales causas de
morbimortalidad en el mundo occidental. Los nuevos anticoagulantes tienen un efecto selectivo en un nico factor de la coagulacin, actuando de forma directa y reversible. Al margen de los resultados de diversos
ensayos en fase III que han demostrado la seguridad y eficacia de estos frmacos, es importante conocer el
mecanismo de accin, as como la farmacodinamia y farmacocintica para un correcto uso. A lo largo de
esta revisin, repasaremos dichos aspectos de los nuevos anticoagulantes cuyo desarrollo est ms avanzado, tanto los destinados a bloquear el factor X activo: rivaroxaban, apixaban, como la trombina (o factor II
activo): dabigatran.
2012 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

Pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics. Mechanism of action of

the new oral anticoagulants
ABSTRACT

Keywords:
Mechanism of action
Pharmacodynamics
Pharmacokinetics
Rivaroxaban
Dabigatran

Thromboembolic disease, both arterial and venous, is a major cause of morbidity and mortality in developed
countries. The new anticoagulants exert their action by selective, direct and reversible inhibition of a single
coagulation factor. Although the results of several phase III trials have demonstrated the safety and efficacy
of these drugs, their mechanism of action, as well as the pharmacodynamics and pharmacokinetics of these
drugs, need to be understood for their correct use. The present review discusses the features of the new
anticoagulants whose clinical development is more advanced, both those designed to block active factor X,
such as rivaroxaban or apixaban, and those designed to block thrombin (also active factor II): dabigatran.
2012 Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Introduccin
En los ltimos 60 aos, los frmacos antivitamina K (AVK) han
constituido la nica forma de anticoagulacin oral disponible. Aunque son frmacos de elevada eficacia para el tratamiento y prevencin de episodios tromboemblicos, tienen una serie de propiedades
farmacolgicas desfavorables, como una estrecha ventana teraputica, numerosas interferencias, tanto farmacolgicas como dietticas,
regulacin gentica que condiciona una variabilidad de dosis entre
los diferentes individuos y la necesidad de realizar controles analti-

*Autor para correspondencia.

Correo electrnico: vroldans@um.es (V. Roldn Schilling).
0025/7753$ - see front matter 2012 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados

cos peridicos. Por tanto, en los ltimos aos se ha intentado disear

nuevos anticoagulantes al menos igual de eficaces que los AVK pero
sin sus propiedades negativas, es decir, frmacos que puedan administrarse va oral, sin necesidades de controles de laboratorio y sin
interferencias farmacolgicas o dietticas.
La enfermedad tromboemblica, tanto arterial como venosa,
constituye una de las principales causas de morbimortalidad en el
mundo occidental. El sistema de la coagulacin juega un papel central en la formacin tanto de los trombos venosos como arteriales,
por lo que parece lgico buscar molculas que traten de bloquear
puntos clave de dicho sistema. A diferencia de los frmacos antitrombticos clsicos (heparina no fraccionada o de bajo peso molecular
o los frmacos AVK), los nuevos anticoagulantes tienen un efecto selectivo en un nico factor de la coagulacin, actuando de forma

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directa y reversible. As, los nuevos anticoagulantes cuyo desarrollo

est ms avanzado, y de los cuales incluso ya tenemos indicaciones
autorizadas, van destinados a bloquear el factor X activo (FXa),
rivaroxaban, apixaban, o la trombina (o factor II activo) como es el
dabigatran.
Frmacos inhibidores del factor X activo
Rivaroxaban
El FXa es una diana atractiva para el diseo de frmacos anticoagulantes. El FXa est posicionado al principio de la va comn de la
coagulacin, formando junto con el factor V, calcio y fosfolpidos el
complejo protrombinasa, el cual cataliza la conversin de protrombina en trombina, la cual a su vez permitir el paso de fibringeno a
fibrina1. Una molcula de FXa puede dar lugar a la generacin de ms
de 1.000 molculas de trombina, por lo que la inhibicin del FXa puede bloquear la fase de amplificacin de la generacin de trombina
limitando la activacin secundaria de la coagulacin y las plaquetas
que es dependiente de la trombina2.
Rivaroxaban es una pequea molcula no peptdica de 436 Da,
que se une de forma selectiva y competitiva al sitio activo del FXa
(constante de inhibicin, Ki 0,4 nmol/l) y reversible, sin necesidad de
la presencia de un cofactor. Rivaroxaban inhibe el FXa libre y tambin
el integrado en el complejo protrombinasa presente en la membrana
celular, as como el incluido en el trombo. La inhibicin por parte del
rivaroxaban permite la generacin de pequeas trazas de trombina
mejorando as su perfil de seguridad. En estudios preclnicos, rivaroxaban ha demostrado una inhibicin de FXa de forma dependiente
de la dosis junto con una prolongacin tanto del tiempo de protrombina (TP) como del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA)
in vitro e in vivo3; sin embargo, ni el TP ni el TTPA son tiles para
monitorizar su accin, ya que los tiempos van a depender del reactivo que se utilice4. No tiene efecto sobre la agregacin plaquetaria
inducida por colgeno, ADP o trombina5. En modelos animales, rivaroxaban inhibe de forma efectiva la formacin del trombo sin afectar
al tiempo de sangra.
Rivaroxaban se absorbe rpidamente tras la ingesta, con una biodisponibilidad del 80% tras la administracin de una dosis de 10 mg
y no se afecta por la dieta. La molcula es insoluble en agua y presenta una alta unin a protenas plasmticas (albmina principalmente),
de ah que no sea dializable. La concentracin plasmtica mxima se
alcanza entre las 2 y 4,5 h y la vida media del rivaroxaban es de 7 a
11 h6. El mecanismo de eliminacin es doble, un tercio del frmaco
se elimina de forma directa por el rin y los dos tercios restantes
son metabolizados por el hgado, en parte a travs de los citocromos
CYP 3A4 y CYP 2J2, adems rivaroxaban es sustrato de la protena
transportadora P-glicoprotena I. Diferentes estudios han demostrado que no hay interacciones significativas con la dieta ni con los frmacos (incluyendo cido acetilsaliclico o clopidogrel), a excepcin
de potentes inductores P-glicoprotena I, como los antimicticos azlicos o los inhibidores de la proteasa del VIH como el ritonavir, que
contraindican su uso. Los frmacos que son potentes inductores del
citocromo CYP 3A4 (rifampicina, carbamacepina, fenobarbital) deben administrarse con precaucin7.
Rivaroxaban ha mostrado un perfil farmacodinmico predecible
en sujetos sanos. En un estudio aleatorizado y controlado con placebo, 108 sujetos sanos recibieron una dosis de rivaroxaban de entre
1,25 y 80 mg o placebo, y demostr que rivaroxaban era seguro y bien
tolerado sin incrementar el riesgo de sangrado respecto al placebo8.
Los efectos farmacodinmicos (la inhibicin del FXa y la prolongacin del TP) y la concentracin plasmtica del frmaco fueron dependientes de la dosis y correlacionaron entre s, y tras dosis repetidas
en sujetos sanos no se ha observado acumulacin del frmaco9. En
pacientes sometidos a ciruga de reemplazo de cadera o rodilla se ha
estudiado las diferencias entre las caractersticas farmacocinticas y

11

farmacodinmicas cuando rivaroxaban se administra 1 o 2 veces al

da. Aunque la dosis unitaria mostr un pico plasmtico superior, as
como un rea bajo la curva tambin mayor, el 90% del intervalo fue
similar en las 2 formas de administracin del frmaco y el efecto
farmacodinmico tambin fue igual, motivo por el cual se eligi una
dosis al da de 10 mg10.
Respecto a poblaciones especiales, el rea bajo la curva de la concentracin plasmtica de rivaroxaban fue mayor en sujetos mayores
de 75 aos, aunque la concentracin mxima del frmaco no se afect. No hay diferencias entre el sexo masculino y el femenino, y el
peso no parece afectar al rea bajo la curva11-13. Las reas bajo la curva tambin son mayores en pacientes con insuficiencia renal sin apenas diferencias en la concentracin mxima del frmaco. Sin embargo, el aclaramiento del frmaco est disminuido en estos pacientes.
lo cual ocasiona un incremento en su efecto farmacodinmico, especialmente en pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento
de creatinina de 15-30 ml/min). En estos pacientes, el efecto de 10
mg de rivaroxaban es similar al experimentado por los pacientes con
20 mg y funcin renal normal14. Por ltimo, tampoco hay diferencias
significativas en la farmacodinamia y farmacocintica de pacientes
con insuficiencia heptica leve15.
Dado que rivaroxaban tiene un perfil farmacocintico y farmacodinmico predecible, su monitorizacin en el laboratorio no es necesaria, sin embargo puede ser til en determinadas ocasiones (complicaciones hemorrgicas o trombticas, ciruga urgente, etc.). En tal
caso, los mtodos de medida de FXa mediante tcnicas cromognicas
usando calibradores y controles especficos para rivaroxaban, permiten detectar un amplio rango de concentracin del frmaco (20-660
ng/ml)16. Como el resto de los nuevos anticoagulantes, rivaroxaban
no posee antdoto, as que en caso de precisar revertir su efecto, la
opcin ms adecuada parece restaurar la hemostasia con complejo
protrombnico, y posiblemente tambin con factor VII activado recombinante17.
En resumen, rivaroxaban parece un frmaco eficaz como frmaco
anticoagulante, ya que es un inhibidor directo, altamente selectivo y
reversible del FXa. Posee un perfil de seguridad y tolerancia favorable, con una farmacodinamia y farmacocintica predecibles, y su biodisponibilidad va oral una vez al da lo hace conveniente para su uso
en el mbito ambulatorio. Por ltimo, las escasas interacciones con
dieta u otros frmacos permiten la administracin a dosis fija sin precisar controles de laboratorio, todo ello le convierte en una alternativa a los frmacos AVK para la prevencin y tratamiento de la enfermedad tromboemblica.
Apixaban
Apixaban es una pequea molcula, que acta como un inhibidor
directo y reversible del FXa. Al igual que rivaroxaban, inhibe tanto el
FXa libre como el integrado en el complejo protrombinasa y el unido
al trombo. Su biodisponibilidad es mayor del 50% y el pico mximo
de concentracin plasmtica se alcanza a las 3 h. Su vida media es de
8 a 15 h y se metaboliza por el hgado (parcialmente por el citocromo
CYP 3A4). La excrecin es de un 75% fecal y un 25% renal. Al igual que
con el rivaroxaban, puede haber interferencias con los inductores potentes de P-glicoprotena I y CYP 3A418,19 (tabla 1).
Frmacos inhibidores del factor II activo (trombina)
Dabigatran
Dabigatran acta como inhibidor directo y reversible de la trombina. Es altamente selectivo por la trombina, superior a otras serinproteasas, ya que es capaz de bloquear tanto la trombina libre como
la trombina ligada al cogulo. Tras la administracin oral se absorbe
rpidamente en el estmago e intestino delgado y se convierte en
dabigatran activo por hidrlisis, inicialmente en el tracto gastrointes-

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V. Roldn Schilling et al / Med Clin (Barc). 2012;139(Supl 2):10-12

Tabla 1
Caractersticas de los nuevos anticoagulantes

Diana
Profrmaco
Biodisponibilidad
Pico plasmtico mximo
Vida media

Rivaroxaban

Apixaban

Dabigatran

Factor Xa

Factor Xa

Trombina (IIa)

No

No

> 80%

> 50%

6%

2,5-4 h

3h

2h

5-9 h (sanos)
9-13 h (ancianos)

8-15 h

14-17 h

Monitorizacin

No

No

No

Administracin

Va oral, cada 12-24 h (segn indicaciones)

Va oral, vada 12 h

Va oral, cada 12-24 h (segn indicaciones)

66% renal*
33% fecal

25% renal
75% fecal

80% renal
20% fecal

Aclaramiento
Interacciones

Inhibidores de CYP3A4
Inhibidores de P-gp

Inhibidores de P-gp

*La mitad sin biotransformar, la mitad como metabolitos inactivos.

tinal y finalmente en el hgado. La biodisponibilidad oral tras su absorcin es del 6,5%. La concentracin plasmtica alcanza su valor
mximo al cabo de 2 h. La vida media es independiente de la dosis, y
se ha establecido entre 12-14 h en voluntarios sanos y 14-17 h en
pacientes, despus de dosis repetidas. Tanto la concentracin mxima como el rea bajo la curva son directamente proporcionales a la
dosis administrada. Ello ofrece una baja variabilidad interindividual,
ya que su perfil farmacocintico es lineal y, por tanto, su efecto anticoagulante es predecible20. La eliminacin es aproximadamente en
un 80% renal y el resto por va biliar, motivo por el cual debe administrarse con precaucin en caso de insuficiencia renal.
Dabigatran y sus metabolitos no son metabolizados ni interaccionan con el citocromo P450, con lo que tiene una baja probabilidad de
interaccionar con frmacos y tampoco parece que afecte su accin
anticoagulante la ingesta de diferentes alimentos. En cambio, s hay
interaccin con los inhibidores/potenciadores de la P-glicoprotena I21
(tabla 1).
Conclusiones
Los nuevos anticoagulantes tienen ventajas evidentes sobre los
clsicos anticoagulantes orales AVK. Tienen un mecanismo rpido de
accin, un efecto predecible, apenas interacciones alimentarias ni
farmacolgicas y se administran a una dosis fija (1 o 2 veces al da)
sin necesidad de monitorizacin. Los datos clnicos conseguidos en
los ltimos aos les estn buscando un lugar preferente en la nueva
era de la anticoagulacin oral.
Conflicto de intereses
La Dra. Vanessa Roldn declara haber realizado trabajos de consultora para Bayer, Boehringer Ingelheim y Bristol-Myers Squibb. El
Dr. Vicente Vicente declara no tener ningn conflicto de intereses.
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