CORTESA DEL AUTOR

La trampa de la adiccin
Drogas como la cocana y la herona bloquean, a travs de mecanismos neuronales aprendidos,
la capacidad de tomar decisiones con conocimiento de causa. Qu ocurre en las neuronas?
CHRISTIAN LSCHER

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MENTE Y CEREBRO 48 / 2011

RESUMEN

Una enfermedad
cerebral

Los mecanismos
biolgicos de apren-

dizaje hacen que se

automatice el consumo
de una sustancia o una
conducta en los drogodependientes.

Drogas como la cocana o la herona

modican ciertos recepIDILIO ENGAOSO

tores de glutamato en el

La imagen muestra una apacible casa de campo en Berna Alta tras la cosecha del heno. Mas para las

mesencfalo. Se pone en

personas adictas a la cocana signica algo ms: la contemplacin de las bolsas de plstico blancas puede

marcha una cascada de

acelerar su frecuencia cardiaca, as como desencadenar un ansia insaciable de la droga.

seales cuyo nal culmina en la enfermedad

adictiva.

ontemple por un momento el paisaje que se

muestra en estas pginas. Apacible, cierto?
Incluso puede que le resulte relajante. No obstante, las personas adictas a la cocana reaccionan
de otra manera frente a la misma instantnea:
se les acelera el pulso, sus manos se humedecen
y experimentan un ansia insaciable de droga.
Dicho efecto lo observ el investigador en drogadiccin Daniele Zullino, del Hospital Universitario de Ginebra, en varios de sus pacientes al
mostrarles la imagen de marras.

MENTE Y CEREBRO 48 / 2011

La explicacin del ensayo es sencilla: las bolsas blancas de plstico llenas de heno recuerdan
a los afectados el envoltorio usual de la cocana.
En mltiples ocasiones bastan tales imgenes
para despertar un ansia poderosa de droga, incluso a veces para provocar una recada.
El experimento pone sobre el tapete el problema bsico de la adiccin: ciertas asociaciones con el consumo de droga pueden llevar a
una prdida de control y, con ello, a un consumo forzoso. A menudo, la asociacin se halla

La activacin de los
receptores metabo-

trpicos de glutamato
impide la plasticidad
sinptica mediada por las
drogas y, con ello, quiz
tambin la aparicin de
la adiccin. Es posible que
los tratamientos futuros
acten sobre esta diana.

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Siguientes pasos
Los investigadores pretenden
desarrollar modelos animales
optimizados, de manera que
representen el proceso de la
adiccin de forma ms completa, adems de ser accesibles a
tcnicas genticas, moleculares
y de biologa celular. Los nuevos
mtodos como los canales
inicos que se activan por la luz
y que pueden introducirse de
manera selectiva en las neuronas del centro de graticacin
deberan facilitar mediante
dichos modelos una vericacin
ms able de las hiptesis.

tan arraigada que ni siquiera el sujeto adicto

la percibe. En Europa, 37 millones de personas
sufren dependencia de alguna sustancia; las drogas ms habituales son la nicotina, el alcohol,
la cocana y la herona. A ellos hay que sumar
los millones de adictos al juego o a la comida.
Desde el punto de vista clnico, todos comparten una caracterstica: la prdida de control. A
pesar de la repercusin negativa, las personas
afectadas preeren el consumo de una sustancia o un determinado comportamiento a cualquier otra actividad. Una curacin completa es
por ahora difcil, armacin que, por otro lado,
denota una clara misin para la neurobiologa
experimental, puesto que la adiccin representa
una enfermedad del cerebro.
En los diez ltimos aos, los neurobilogos
han descubierto algunos procesos corporales
que explican el trastorno. Hoy sabemos que la
activacin excesiva de una pequea parte del
mesencfalo puede ocasionar la adiccin: el rea
tegmental ventral. Experimentos como el des-

crito al inicio del artculo, adems de investigaciones con animales, indican que la adiccin se
genera a travs de un aprendizaje patolgico en
el que el rea tegmental ventral desempea una
funcin capital.
Para entender el fenmeno de la adiccin, hay
que ocuparse primero de una cuestin esencial:
qu ocurre cuando la persona toma decisiones
soberanas? Dicha facultad aparece muy limitada
entre los adictos. Los humanos y los animales
poseen dos sistemas complementarios de toma
de decisiones que se asientan en lugares anatmicos diferentes del cerebro segn la decisin
sea planeada o automtica.
La decisin sopesada persigue obtener el mejor resultado. Para ello exige comparar diversas
opciones, proceso que a su vez requiere tiempo.
Se trata de un procedimiento muy exible; segn las circunstancias, pueden tomarse decisiones diferentes.
En una decisin automtica, en cambio, el
estmulo lleva de inmediato a una reaccin,

Dependencia y adiccin, diferentes

En el lenguaje coloquial se usan, de manera indistinta, los trminos dependencia y adiccin. Sin embargo, desde el punto de vista neurobiolgico, deben diferenciarse.
La dependencia se dene como la aparicin de un sndrome de abstinencia en cuanto
deja de administrarse la sustancia txica. El sndrome de abstinencia resulta muy acusado
en el caso de la herona y otros opiceos, puesto que aparece horas despus de la ltima
dosis. La dependencia puede tratarse con xito a travs de un programa de desintoxicacin.
La adiccin, por el contrario, designa un estado persistente en el que, a pesar de toda
la repercusin negativa, se consume la sustancia o se adopta una determinada conducta.
Esto tambin signica que, tras una desintoxicacin satisfactoria, la persona deja de ser
dependiente, pero sigue siendo adicta. En cuanto vuelve a tomar la droga, pierde de nuevo
el control en muy poco tiempo.
Mientras algunas drogas, como los opiceos (la herona, entre otras), crean una dependencia rapidsima, no todas las personas dependientes son en absoluto adictas. En
el caso de los opiceos, la adiccin se da en un porcentaje reducido de consumidores;
de hecho, con la droga ms adictiva, la cocana, solo una quinta parte cumple los criterios diagnsticos de adiccin. Lo mismo ocurre con comportamientos y acciones como
los juegos de azar. Segn los estudios epidemiolgicos, la ludopata afecta a menos de
un uno por ciento de las personas que han jugado alguna vez en su vida. La inmensa
mayora de los individuos puede acudir sin temor al casino, ya que podr abandonarlo
sin problemas.
La diferencia entre adiccin y dependencia, adems de la observacin de que, incluso
tras una exposicin repetida, solo una minora pierde el control de su conducta, ha llevado a plantear dos preguntas fundamentales en la investigacin moderna de la adiccin:
sobre qu estructuras cerebrales actan las drogas?; qu alteraciones producen all?
Tambin debe averiguarse en qu grado se diferencian las alteraciones entre las personas
que realmente padecen adiccin.

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Los tres caminos hacia la adiccin

El rea tegmental ventral del mesen-

que se les ofreca. Cuando Uwe Maskos,

llenen de dopamina. De esta manera, se

cfalo es una acumulacin de cuerpos

del Instituto Pasteur de Pars, restaur la

eleva la concentracin de dopamina den-

de clulas nerviosas (ncleo nervioso) con

subunidad b2 en las clulas nerviosas del

tro de la neurona y se invierte en ltima

dos tipos de neuronas: por un lado, las

rea tegmental ventral de los mridos,

instancia el sentido de transporte de di-

neuronas de proyeccin liberan el neu-

estos empezaron a consumir la nicotina

cho neurotransmisor: la clula absorbe

rotransmisor dopamina hacia la porcin

ofrecida.

menos dopamina y libera ms hacia la

sinapsis. Como las anfetaminas, el xtasis

ventral del estriado (en concreto, al ncleo accumbens) y hacia la corteza pre-

3) La cocana, la anfetamina y el xtasis

tambin entra dentro de la clula y con

frontal. Las interneuronas, por su parte,

modican el transportador de dopamina

ello destruye las neuronas, a diferencia

descargan el transmisor inhibidor GABA

que vuelve a captar la dopamina liberada

de la cocana.

al rea tegmental ventral y frenan as la

en el espacio sinptico entre dos neuro-

actividad de las neuronas de proyeccin.

nas, de manera que bloquean el proceso

Las drogas como la dietilamina del ci-

Todas las drogas adictivas incrementan las

normal. Las anfetaminas penetran hasta

do lisrgico (LSD) no aumentan, sin em-

cifras de dopamina del ncleo accumbens

el interior de la clula nerviosa, donde

bargo, las cifras de dopamina; por este

(las bases moleculares se han descubierto

impiden que las vesculas sinpticas se

motivo, tampoco producen adiccin.

en los ltimos aos con ratones genticamente modicados). Hoy, los investigadores diferencian tres mecanismos.

rea tegmental ventral

1. Inhibicin
de interneuronas
(opiceos,
cannabis, GHB,
benzodiacepinas)

1) Algunas drogas inhiben las interneuronas y potencian, con ello, la actividad

de las neuronas dopaminrgicas. A este
grupo pertenecen los opiceos, el cannabis, el gammahidroxibutirato (GHB) y,
probablemente, tambin las benzodiacepinas, aunque en estas ltimas todava

Regin ventral
del cuerpo estriado
3. Bloqueo
de la recaptacin
de dopamina (cocana,
anfetamina, xtasis)

GABA
Interneurona

2. Activacin directa
(nicotina)

falta la comprobacin experimental.

2) La nicotina activa directamente las
receptores de acetilcolina a4b2. As se

GEHIRN & GEIST / ART FOR SCIENCE

neuronas dopaminrgicas a travs de los

Dopamina

ha comprobado en un experimento con

ratones que carecan de la subunidad
b2 del receptor: los animales no mani-

Neuronas
de proyeccin

festaron inters alguno por la nicotina

con la ventaja de que las acciones discurren de

forma inconsciente. Ello permite dirigir al mismo tiempo la atencin hacia otras actividades,
como cuando se conduce un vehculo mientras
se conversa con el copiloto.
Los experimentos conductuales con mridos revelan que las drogas causantes de adiccin conectan entre s los dos sistemas con una
consecuencia: la automatizacin del consumo. El sujeto no decide de manera voluntaria
sobre el consumo de la droga, sino que se ve
obligado a consumirla. Para validar tal hiptesis, David Belin, del Laboratorio Barry Everitts de la Universidad de Cambridge, seccion

MENTE Y CEREBRO 48 / 2011

Dopamina

las vas nerviosas que comunican entre s los

dos sistemas decisorios del cerebro en ratas
cocainmanas. Acto seguido, los animales desplegaron mucho menos inters por el polvo
blanco; se interrumpi la automatizacin del
consumo.
En 2001, Mark Ungless, del Laboratorio de
Antonello Bonci, y Robert Malenka, de la Universidad de California en San Francisco, desarrollaron una observacin trascendente: una
sola dosis de cocana refuerza determinadas
sinapsis del rea tegmental ventral. Dicho efecto, de varios das de duracin, se halla mediado por iones de calcio que entran en la clula

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La cocana
en la memoria
de los ratones
Se introduce el ratn en una
jaula con dos mitades diferentes. Se graba al animal con una
videocmara durante 15 minutos. Tras administrarle cocana,
se aprecia una preferencia del
mrido por el lado del habitculo en el que se le inyect
la droga; en este caso, el
izquierdo. En la imagen inferior

CORTESA DEL AUTOR

aparece el recorrido del ratn.

a travs de los receptores NMDA (receptores

ionotrpicos del neurotransmisor glutamato).
El aumento de la concentracin de calcio pone
en marcha una cascada de reacciones bioqumicas, cuya consecuencia es la modicacin
de otro tipo de receptores de glutamato, los
receptores AMPA.

Mecanismo de aprendizaje fatal

Entre tanto, algunos grupos de investigacin han
conrmado tal observacin, incluso con otras
drogas adictivas. Estas sustancias modican los
lugares de contacto entre las clulas nerviosas
del cerebro. Los neuroinvestigadores hablan de
plasticidad sinptica, un proceso neuronal que
se desarrolla siempre que aprendemos.
En nuestro laboratorio de Ginebra tratamos
de seguir la pista al mecanismo molecular que
genera la adiccin. Mi colaboradora Camilla Bellone se centr en los receptores de glutamato de
tipo AMPA. De este modo comprob que la sntesis de tales receptores experimentan cambios
sustanciales cuando se potencia la transmisin
de la seal: en lugar de contener una subunidad
GluR2 y otra GluR1, solo contienen subunidades
GluR1.
Este juego de variaciones afecta por partida
doble en la funcin de la sinapsis. Los receptores reaccionan entonces con ms sensibilidad
en consecuencia, la respuesta neuronal se
potencia y, adems, siguen mostrndose permeables a los iones de calcio, los cuales no solo
actan como neurotransmisores para la plasticidad sinptica, sino que regulan otras muchas
funciones esenciales de la neurona.

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En nuestro laboratorio, Manuel Mameli investig la posibilidad de revertir la plasticidad

producida por las drogas. Aisl cortes nos de
encfalos de ratn en placas de Petri y comprob, a travs de mediciones elctricas, que
se necesita para ello otro tipo de receptores
de glutamato, los metabotrpicos. A los pocos
minutos de su activacin, se producen nuevos
receptores AMPA que contienen GluR2 y se incorporan a la sinapsis. En otros experimentos,
Mameli comprob que el mecanismo ocurre en
cortes cerebrales y en ratones vivos.
Los receptores metabotrpicos de glutamato
representan, pues, una especie de sistema defensivo contra la adiccin, lo que explicara por
qu un pequeo porcentaje de todos los consumidores de drogas sufren una adiccin clnica:
es posible que estas personas presenten una vulnerabilidad especial debido a que sus receptores
metabotrpicos se activen con dicultad.
La plasticidad originada por las drogas no
se limita al rea tegmental ventral, tambin se
presenta en la corteza cerebral o en el ncleo
accumbens, ambos conectados directamente
con el rea tegmental ventral. Para que ocurra
esta modicacin cerebral en una rata, debe administrarse de forma repetida la droga durante
al menos una semana, a diferencia del efecto
nico caracterstico en los receptores de glutamato NMDA del rea tegmental ventral.
Tal secuencia temporal lleva a pensar que las
distintas formas de plasticidad inducidas por
las sustancias txicas se relacionan entre s, de
tal manera que suman juntas una reaccin en
cadena. As, las modicaciones sinpticas del
rea tegmental ventral podran, con el tiempo,
determinar cambios en las neuronas del ncleo
accumbens. Solo entonces, la toma de decisiones
pasara al modo automtico que llevara a una
conducta compulsiva.
Con el n de comprobar tales supuestos pueden efectuarse pruebas conductuales en ratones;
no obstante, la complejidad de la adiccin no
puede simularse en toda su extensin en este
tipo de modelos experimentales. Por tal motivo, los investigadores se concentran en algunos
aspectos como la activacin de la conducta adictiva a travs de los contenidos de la memoria.
En este tipo de experimentos se introduce a
un ratn en una jaula dividida en dos mitades
(izquierda y derecha) con paredes de diferente
color o cenefa. Una cmara de vdeo registra,
durante un cuarto de hora, los movimientos
espontneos del mrido; tambin se anota la
trayectoria que lleva a cabo.
MENTE Y CEREBRO 48 / 2011

Hipocampo

Corteza
orbitofrontal

Lbulo
parietal

Corteza cerebral

Tlamo

Tlamo

Decisin
planeada

Decisin
automtica

Globo plido

Cuerpo estriado

Mesencfalo

Globo plido

Ncleo
accumbens

Porcin dorsal
del cuerpo estriado

rea tegmental
ventral

Sustancia
negra

Cuerpo estriado
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Corteza cerebral

Mesencfalo

DIFERENCIA DECISIVA
Las decisiones conscientes y planicadas se originan en la porcin ventral
del cuerpo estriado (ncleo accumbens), en el hipocampo y en la corteza
orbitofrontal. Las decisiones automticas, en cambio, activan otras regiones
dorsales del lbulo parietal y del cuerpo estriado. Los dos sistemas son

BIBLIOGRAFA
COMPLEMENTARIA

regulados por la dopamina; por un lado, desde el rea tegmental ventral,

por otro, desde la sustancia negra.

COCAINE-EVOKED SYNAPTIC
PLASTICITY: PERSISTENCE IN
THE VTA TRIGGERS ADAPTA-

Dosis pequea, larga accin

Tras inyectar una dosis de cocana al ratn, se
le mantiene mediante un obstculo en la parte
izquierda de la jaula. Al da siguiente, se retira la
barrera. Sin embargo, el ratn permanece en la
mitad izquierda del habitculo, ya que al parecer
asocia el color de la pared de la izquierda con la
droga. Este efecto recordatorio dura varios das.
Incluso puede provocarse semanas despus al
administrar una nueva pequea dosis de cocana al animal. Lo mismo ocurre con los humanos
toxicmanos.
Ainhoa Bilbao, del Laboratorio de Rainer
Spanagel en el Instituto Central de Salud Mental de Mannheim, efectu en 2008 la misma
prueba con un ratn modicado genticamente. El animal careca de los receptores NMDA
en las neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral, cuya activacin representa
el disparo inicial para la drogadiccin. El resultado fue signicativo: a diferencia de los
ratones normales, una dosis nica y pequea
de cocana no ocasionaba un efecto duradero
en la memoria. En cuanto el roedor olvidaba

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la relacin entre espacio y droga, no se reactivaba el recuerdo. Es decir, no ocurra ningn

riesgo duradero de recada y, en consecuencia,
tampoco apareca ninguna adiccin en el sentido clnico.
Nuestro grupo comprob asimismo que la
plasticidad sinptica inducida por las drogas
se extiende en pocos das desde el rea tegmental ventral hasta el cuerpo estriado. As
pues, se modican crculos cada vez ms extensos del sistema de graticacin lo que, en
ltima instancia, puede llevar a una prdida
del control.
Los conocimientos crecientes de ambos mecanismos auguran que pronto entenderemos
por qu diferentes personas presentan distinta
vulnerabilidad frente a la adiccin. Es de prever
que en un perodo razonable de tiempo podr
disponerse de un tratamiento causal para este
trastorno.

TIONS IN THE NAC. M. Mameli

Christian Lscher es neurlogo, neurobilogo

y profesor en la facultad de medicina en la Universidad
de Ginebra.

publicado online el 20 de

et al. en Nature Neuroscience, vol. 12, pgs. 10351041, 2009.

DRUG-EVOKED SYNAPTIC
PLASTICITY IN ADDICTION:
FROM MOLECULAR CHANGES
TO CIRCUIT REMODELING.

C. Lscher y R. C. Malenka en Neuron, vol. 69,

pgs. 650-663, 24 de febrero de 2011.
COCAINE INVERTS RULES FOR
SYNAPTIC PLASTICITY OF GLUTAMATE TRANSMISSION IN THE
VENTRAL TEGMENTAL AREA.

M. Mameli, C. Bellone,
M. T. C. Brown y C. Lscher
en Nature Neuroscience,
febrero de 2011.

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